6634 欣耀
股本: 3.832億
主要業務:
肝臟疾病治療及疼痛治療相關藥物研究及開發
董監持股比例: 21.7%(增加中)
外資持股比例: 0.22%(增加中)
繼續往下看...!
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產品01：SNP-610 (治療脂肪肝疾病新藥)
適應症: 非酒精性脂肪肝炎
產品優勢:
1.目前尚無標準治療藥物
2.市場首見新藥(First-in-class)
3.同時可用於酒精性和非酒精性脂肪肝
4.無安全性問題
市場: 非酒精性脂肪肝炎全球市場每年約350-400億美元。
競爭力:
1.多重作用機轉:治療及預防脂肪肝炎
2.直接作用於肝臟，治療脂肪肝炎，降低肝脂
3.可提出罕藥申請，應用於治療妊娠急性脂肪肝
研發階段:
1.已通過USFDA及TFDA審查進入臨床二期
2.臨床療效及新治療機轉驗證
療效分析：
1.第一期臨床試驗：結果顯示人體使用安全，性質良好
2.第二期臨床試驗其中分析：17位NASH 病人 (p=0.009)
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產品02：SNP-630
適應症:非酒精性脂肪肝炎
產品優勢:
1.為優化(Optimized)之新化學實體(NCE)
2.市場首見新藥(First-in-class)
3.同時可用於酒精性和非酒精性脂肪肝
4.作為第一代產品上市後的接續佔有市場之產品
市場: 非酒精性脂肪肝炎全球市場每年約350-400億美元。
競爭力:
1.多重作用機轉:治療及預防脂肪肝炎
2.直接作用於肝臟，治療脂肪肝炎，降低肝脂
3.優化的療效強度、作用時間
4.無安全性問題
研發階段:
1.臨床前
2.預定申請美國FDAIND、快速通道(fasttrack)。
3.申請美國突破性治療(breakthrough therapy)的認定。
療效分析：
1. 目前在動物上以不同劑量進行試驗，結果顯示 p<0.05
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產品03：SNP-810 (無肝毒性止痛新藥、解毒劑)
適應症: 無肝毒性乙醯胺酚止痛藥 (解熱鎮痛劑)
產品優勢:
1.安全化合物新組合、無肝毒性
2.解決迫切醫療需求 (Important urgent unmet medical needs)
3.有劑型專利，安全範圍大，可修改或刪除FDA肝毒警語可增加劑量
市場: 乙醯胺酚僅在美國一年就有40億美元的市場
競爭力:
1.市場上無類似無肝毒性之競爭藥物
2.可攻佔廣大市場（NSAID, COX-2 抑制劑、Opioids類止痛藥市場）
3.可省除訴訟費、教育訓練費
研發階段:
1.已完成低劑量、高劑量臨床試驗
2.已申請USFDA樞纽臨床試驗、將申請突破性審查/快速通道
3.無肝毒性乙醯胺酚解毒劑成分，已申請查驗登記用之臨床試驗
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產品04：SNP-830/ SNP-840
適應症: 無肝毒性乙醯胺酚止痛藥複方(治療中、重度疼痛)
產品優勢:
1.無肝毒性乙醯胺酚的複方
2.有劑型專利，安全範圍大，可修改或刪除FDA肝毒警語，可增加劑量
市場: 乙醯胺酚處方藥在美國一年就有27億美元的市場
競爭力:
1.市場上無類似無肝毒性之競爭藥物複方
2.複方已由美國FDA要求降劑量低於325毫克，將影響療效
3.有使用專利，可修改或刪除FDA肝毒警語
4.可增加乙醯胺酚劑量
（由325mg 回復至500 mg甚至更高，會較有效）以增加療效，或減少Opioids劑量，降低成癮副作用
5.二者擇一授權
6.可增加市佔率
研發階段:
1.SNP-810取得藥證後，進行臨床試驗含相等性試驗
SNP-830 不是 新成分 的新藥，所以不需要進行第一，二及三期臨床測驗
等 SNP-810 拿到藥證後，以 新療效複方進行臨床試驗含相等性測驗 就可以獲得藥證
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SNP-8 系列 療效分析：
1. 在動物上以不同劑量進行試驗，結果顯示 p<0.005
1. 已經完成之人體試驗，結果顯示 p<0.005
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未來目標授權主力產品：
1. 脂肪肝藥：SNP-610 和 SNP-630 各有優點，目標為全球授權
2. 止痛藥(OTC): SNP-810, 目標為美國及全球授權
3. 止痛藥(處方藥): SNP-830 及 SNP-840, 在動物上皆有正面的結果，目標為全球授權
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目前公司與國際大型藥廠正在談技術授權和合作計劃
我看過公司官網和所提供的資料，覺得公司很用心在經營，而且資料也很詳細
對公司發展很有自信，未來股價值得期待，有機會是 下一個 合一 飄股
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以上資料 都參考 股東會議事錄.pdf 和 公司官網 (有興趣著歡迎再深入研究與討論)
FGF21->脂聯素-AMPK-FOXO-激活[[覆蓋]] CYP2E1引發的 JNK1-激活，延遲 NASH 發作-->前半[因]後半[果]還是前半[果]後半[因]???
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器官串擾的機制是由脂肪細胞中 JNK 調節的FGF21 [自分泌] 信號引起的 [前饋調節]WAT 環介導的，該信號促進脂肪因子 [脂聯素] 的表達增加以及隨後激素 FGF21 的肝臟表達。器官串擾機制將循環脂聯素置於脂肪細胞表達的 [自分泌]FGF21 下游和肝細胞表達的 [內分泌]FGF21 上游。
有趣的是，最近的研究已經開始描述 FGF21 和脂聯素之間的積極相互作用。
[CYP2E1的缺乏] 對於 PPARα-FGF21 軸的激活是必要的!
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2022.10.3-www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9576513/
脂肪組織
有趣的是，最近的研究已經開始描述 FGF21 和脂聯素之間的積極相互作用。
雖然肝臟是 FGF21 循環水平的主要貢獻者，但 WAT 是對 FGF21 代謝作用做出重大貢獻的目標。
令人驚奇的是，該研究發現，[JNK缺乏誘導的脂肪細胞 FGF21 上調觸發了肝臟 - WAT 軸中的前饋迴路]
[JNK缺乏誘導的脂肪細胞 FGF21 上調觸發了肝臟 - WAT 軸中的前饋迴路]
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/7/22 上午 09:04:08第 3311 篇回應
脂聯素是FGF21成效關鍵???
(89bio 席醫療官 Hank Mansbach 醫學博士說 “這些數據增強了我們對 pegozafermin 在我們正在進行和未來的 NASH
試驗中顯示出強大有益效果的潛力的信心，”)
link.springer.com/article/10.1007/s12272-022-01419-w
CYP2E1 水平可能對 FGF21 表達很重要；[CYP2E1的缺乏][CYP2E1的缺乏][CYP2E1的缺乏] 對於 PPARα-FGF21 軸的激活是必要的...(因為CYP2E1過表達激活JNK-->抑制PPARα-->沒法激活FGF21)
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欣耀必要驗證這篇論文提出的機制:SNP610(CYP2E1抑制-->激活PPARα-FGF21)。
CYP2E1抑制--->激活PPARα<--->激活FGF21這條通道可能就是NASH成功之路!?
1.FGF21--->脂聯素-AMPK-FOXO-激活[[覆蓋]] CYP2E1引發的 JNK1-激活，延遲 NASH 發作!!!
[目前}看來FGF21是最有效的]，其次是瑞美隆、吡格列酮、FGF19、索馬魯肽和奧貝膽酸
2.剪不斷的複雜級聯反應，PPARα是FGF21的主要激活劑，JNK抑制PPARα，CYP2E1激活JNK。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4794343/
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評:幾支PPAR藥物臨床數據遜於FGF21的原因，或可能是頭上激活的JNK要先滅!
2023.6.21-w--ww.postersessiononline.eu/173580348_eu/congresos/ILC2023/aula/-FRI_521_ILC2023.pdf
SNP-630抑制纖維化ACTA2(α-SMA)基因表達: P<0.0001，P<0.0001， P<0.0001
SNP-630抑制纖維化TIMP-1基因表達:P<0.01，P<0.01， P<0.01
幾項大型全基因組關聯研究表明，PNPLA3以及較小程度的TM6SF2和MBOAT7是 ALD 風險和嚴重程度的重要遺傳決定因素。
1.2015.10.19- 一項全基因組關聯研究證實PNPLA3並確定TM6SF2和MBOAT7是酒精相關性肝硬化的風險位點
www.nature.com/articles/ng.3417
2.2021.11.23-TM6SF2/PNPLA3/MBOAT7 功能喪失遺傳變異對患者和體外模型中 NAFLD 發生和進展的影響’
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34823063/
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2022/10/29 下午 01:23:28第 2645 篇回應
SNP-6(CYP2E1抑製劑)探討治療酒精性脂肪炎療效!
2022.3月30日 酒精性肝病敘事回顧：從纖維化到癌症
dmr.amegroups.com/article/view/8093/html
...近 40 年來，我們實驗室一直在研究細胞色素 P4502E1 (CYP2E1) 在 ALD 和酒精介導的致癌作用中的作用。
...此外，CYP2E1 在 ALE 中的作用在 CYP2E1 敲除小鼠中得到了令人印象深刻的證明..
最近一項對近 100 名 ALD 患者進行肝活檢的研究表明，CYP2E1 和 ƐdA 之間以及 CYP2E1 和肝纖維化程度之間存在高度顯著的相關性
最後，最近的一項隨機臨床試驗令人信服地證明，CMZ 在 10 天內對 CYP2E1 的抑製作用通過 α 動員肝脂肪和降低血清轉氨酶活性顯著改善了 ALD ( 175 )。
CYP2E1 在 ALD 和酒精介導的癌症中的作用可總結如下：(II) CYP2E還參與多種致癌物的激活和RA的降解，這也有助於癌症的發展。
[由於 CMZ 具有成癮性，因此不能長期服用，因此是時候尋找無毒的 CYP2E1 抑製劑了。]
[由於 CMZ 具有成癮性，因此不能長期服用，因此是時候尋找無毒的 CYP2E1 抑製劑了。]
[由於 CMZ 具有成癮性，因此不能長期服用，因此是時候尋找無毒的 CYP2E1 抑製劑了。]
2020.3.1-NASH患者肝臟PNPLA3表達及肝纖維化嚴重程度的代謝調控(人類肝活檢標本(n = 26)
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7318357/
1.重要的是，在纖維化發展過程中，與PNPLA3 C/C攜帶者相比，PNPLA3 G/G基因型患者的活化 HSC 標記物 α-SMA 的相對定量顯著增加，PNPLA3 相對定量與纖維化階段顯著相關（對於 C/C，R = 0.793，P < .001，對於 PNPLA3 G/G，R = 0.579，P = .006），[並且與獨立於基因型的 α-SMA 組織表達顯著相關]
[並且與獨立於基因型的 α-SMA 組織表達顯著相關]
2.值得注意的是....過表達I148M變體(PNPLA3 G/G)的LX-2[高度分泌TIMP-1][高度分泌TIMP-1]這一證據強化了我們的發現，因為我們報告脂質暴露的肝細胞誘導 HSC 中 PNPLA3 增加和 TIMP-1 表達，因此我們可能推測當 HSC 表達 I148M PNPLA3 時，TIMP-1 分泌會更加明顯。
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2023.6.21-
www.postersessiononline.eu/173580348_eu/congresos/ILC2023/aula/-FRI_521_ILC2023.pdf
SNP-630抑制纖維化ACTA2(α-SMA)基因表達: P<0.0001，P<0.0001， P<0.0001
SNP-630抑制纖維化TIMP-1基因表達:P<0.01，P<0.01， P<0.01
欣耀F4(肝硬化)加油!!!
....PNPLA3 I148M 變異還被發現與血清轉氨酶(ALT)水平升高
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202.9.21-www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9349489/
本研究旨在通過將 NAFLD 患者與健康對照進行比較，研究 PNPLA3 基因（脂聯素）的遺傳變異在非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 易感性中的作用，並研究 PNPLA3 基因變異對自然健康的影響。病程。
材料和方法
該隊列由 174 名經活檢證實患有 NAFLD 的患者和 151 名健康對照者組成。從外周血中提取DNA，並使用PCR-DNA測序評估rs738409 C>G單核苷酸多態性。
結果
NAFLD 患者中 GG 基因型的頻率分佈顯著高於對照組 (p=0.01)。在 NAFLD 患者中，GG 基因型與血小板計數較低 (p=0.001)、脂肪性肝炎 (p=0.04) 和肝纖維化 (p=0.016) 相關。在調整年齡、性別、肥胖和糖尿病後，GG 基因型是顯著肝纖維化的獨立預測因子（調整後的比值比 =3.031 p=0.012）。從基線到連續肝活檢，GG 基因型 NAFLD 患者的 NAS 進展略高於 CC 和 GG 基因型 (p=0.18)。
結論
PNPLA3 GG 基因型是 NAFLD 患者發生肝脂肪變性的誘發因素，並與更嚴重的肝臟疾病相關
PNPLA3 GG 基因型是 NAFLD 患者發生肝脂肪變性的誘發因素，並與更嚴重的肝臟疾病相關
-->SNP-612:PNPLA3 genetype CC or CG, n=19--Sig. 0.009，GG, n=16---Sig.<0.001
SNP-612 www.postersessiononline.eu/173580348_eu/congresos/ILC2023/aula/-FRI_521_ILC2023.pdf
PNPLA3(cc/CG/GG) ，BMI ，Type 2 diabetes or pre-diabetes<-->這3項Sig.連結底下資料想想看!
1.2022.9.13-(Cell report)-人肝細胞[PNPLA3-148M]加劇嵌合小鼠非酒精性脂肪肝疾病的快速發展
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124722011457
...其中CYP2E1在 td148M(PNPLA3-148M)肝臟中轉錄上調最多
2. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6163162/
...2008年，Romeo及其同事首次報導了一項全基因組關聯研究，以探索與熱射病易感性相關的基因。他們表明，
[PNPLA3I148M] 遺傳變異與肝臟脂肪含量增加密切相關，並且在調整[BMI]、[糖尿病]...這種關聯仍然非常顯著。此
外，PNPLA3 I148M 變異還被發現與血清轉氨酶水平升高
在我們的研究中，US 圖像顯示 GG 攜帶者比 CC 攜帶者更常見嚴重 HS（肝脂肪變性3級）（74% vs. 11.3%，p <
0.001，OR 21.8）。該結果可與其他研究結果進行比較，這些研究證明了 PNPLA3 多態性與 HS（肝脂肪變性）組織學嚴
重程度之間的關聯。
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2023.2.16-嬌生棄37億美元合作案！歸還非酒精性脂肪肝RNAi療法
news.gbimonthly.com/tw/article/show.php?num=56273
SNP-612: PNPLA3 genetype CC or CG, n=19--Sig. 0.009 / GG, n=16---Sig.<0.001
VS.
www.natap.org/2022/HCV/121222_03.htm
... and the inhibition was consistent across subjects with the PNPLA3 rs738409 CG or GG genotypes
...mean changes in alanine aminotransferase (ALT) from baseline at Day 71 were -7.7% (25 mg), -39.3% (100 mg), and -42.3% (200 mg) (p<0.001 for pooled cohorts).
結論:沒有比較香，已退回Arrowhead.
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2021/11/26 下午 11:03:33第 1487 篇回應
小分子藥物與RNA療法地數據:SNP-610 ALT、AST显著下降
mops.twse.com.tw/nas/STR/663420190724M001.pdf
VS
2021.11.23---GSK砸10億美元攜手Arrowhead 開發非酒精性脂肪肝RNAi療(預付1.2億美元)
www.drugtimes.cn/2021/11/26/10yimeiyuangskyinjinarowheaddenashrnailiaofa/
100mg以上剂量组，ALT、AST显著下降
2014論文: www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1410741111
人類受試者之間的 LD 蛋白質組學:
有趣的是，一組細胞色素 P450 家族蛋白，如 cyp2E1、cyp4A11 和 cyp2C9，也被發現與 LD 相關，並在脂肪肝中上調，這可能表明這些細胞色素 P450 酶參與了 NAFLD 的發展。
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2022/12/3 下午 01:47:05第 2700 篇回應
GSK的10億美元授權金，重要原創者在2014年發表的論文居然有[彩蛋]驚喜! 彩蛋P values <0.01:
retinol metabolism:ARO-HSD是針對這一靶點設計的RNAi療法，可以抑制這一基因表達的HSD17β13蛋白(肝臟視黃醇脫氫酶)的產生--->GSK的10億美元授權金!
metabolism of xenobiotics by cytochrome P450, drug metabolism--->SNP-610與SNP-630
....
2. 2014論文: www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1410741111
... Interestingly, a group of cytochrome P450 family proteins, such as cyp2E1, cyp4A11, and cyp2C9, was also found to be associated with the LDs and up-regulated in fatty liver, perhaps suggesting that these cytochrome P450 enzymes are involved in the development of NAFLD
...there was an enrichment in 4 KEGG pathways with P values <0.01 (i.e., retinol metabolism, metabolism of xenobiotics by cytochrome P450, drug metabolism, and linoleic acid metabolism) (SI Appendix, Table S8). In the retinol metabolism pathway, 11 enzymes involved were up-regulated in the LDs of fatty livers
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不同試驗，脂滴觀察到同樣有趣的事!!!
1.2020年-journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpgi.00213.2020
[脂滴均位於CYP2E1陽性區域]，表明脂肪變性導致纖維化，而CYP2E1促進脂肪變性和纖維化
2.2008年-細胞色素P450 2E1導緻小鼠乙醇誘導的脂肪
aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/hep.22222
... 乙醇餵養兩週後，在野生型小鼠中觀察到小脂滴，但在CYP2E1基因敲除小鼠中沒有觀察到。
乙醇餵養3週後，觀察到更大、更多的脂滴，主要集中在野生型小鼠的中央靜脈周圍；然而，沒有看到脂滴
在CYP2E1基因敲除小鼠中。
乙醇餵養4週後，野生型小鼠中觀察到大量脂滴，而敲除小鼠中僅觀察到少量微小脂滴...
同行實驗結果檢視:
2023.2.13-非酒精性脂肪性肝炎肝細胞 [脂滴] 中甘油三酯過氧化的進展
rem.bioscientifica.com/view/journals/rem/2023/1/REM-22-0024.xml
方法:收集C57BL/6J 小鼠的肝臟，餵食標準飲食或缺乏膽鹼的 l-氨基酸定義的高脂肪飲食 1、3 或 6 週，以評估纖維
化、 脂肪變性、炎症、肝損傷結果...
結果:...我們的數據表明，氧化甘油三酯(oxTG)是由線粒體衍生的活性氧在[脂滴] 中的脂質過氧化作用產生的。
結論:這些結果表明脂滴過氧化在非酒精性脂肪性肝炎進展中的重要性，並可能有助於未來非酒精性脂肪性肝炎治療方法的開發。我們發現，氧化甘油三酯 (oxTG) 水平在 NASH 發展的早期階段顯著升高。此外，人們發現oxTGs在脂滴中產生，可能有助於親電子醛的形成，而親電子醛是NASH發展中重要的脂毒性因子。這些結果表明 oxTG 在 NASH 進展中具有新的生理意義。
2.2020.11.03-journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpgi.00213.2020
研究發現脂滴中發生脂肪變性、纖維化和3-NT形成簇，
[脂滴均位於CYP2E1陽性區域]，表明脂肪變性導致纖維化，而CYP2E1促進脂肪變性和纖維化
[脂滴均位於CYP2E1陽性區域]，表明脂肪變性導致纖維化，而CYP2E1促進脂肪變性和纖維化
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SNP-6系列雙管齊下DGAT1 與 Cyp2e1(抑制脂滴從頭合成到儲存) ,或有機會在膠質母細胞瘤GBM大放異彩!?
DGAT1的表達量與GBM病人的整體存活時間呈負相關<->2023.6.21 SNP-630 (抑制DGAT1 mRNA 的表達,P<0.05)
DGAT1的表達量與GBM病人的整體存活時間呈負相關<->2023.6.21 SNP-630 (抑制DGAT1 mRNA 的表達,P<0.05)
DGAT1的表達量與GBM病人的整體存活時間呈負相關<->2023.6.21 SNP-630 (抑制DGAT1 mRNA 的表達,P<0.05)
DGAT1的NASH臨床接連敗在胃腸副作用，藥效愈強，病人不耐受噁心嘔吐拉肚子副作用!!!
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2020.06.29 Cell Metab：郭德良团队揭示调节脂肪酸储存酶DGAT1为新的抗胶质母细胞瘤靶点
该研究首次揭示调节脂肪酸储存酶——DGAT1——是人体恶性胶质母细胞瘤关键的脂质平衡调节因子，并揭示DGAT1是一个非常
有希望治疗恶性胶质母细胞瘤的新的药物靶点。
[该研究首次揭示了甘油三酯和DGAT1在胶质母细胞瘤病人组织标本中高表达][且DGAT1的表达量与病人的整体存活时间呈负
相关] ...抑制DGAT1阻止了脂肪酸转化成甘油三酯，从而打破了脂质平衡...
基本面我不比前輩們懂，但技術面稍了解(雖然興櫃不看技術面 哈哈)
老生重談，會不會重演合一的戲??併了泉勝再炒一波
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dk大還在嗎?偶然回來看一下，還真不妙
評:乔海灵教授团队的Q11(CYP2E1抑制劑)可明显抑制胶质瘤增殖，并优于阳性对照药替莫唑胺的作用機制
替莫唑胺:臨床治療惡性腦膠質細胞瘤的標準一線化療藥。(從底下研究結果，Q11作用可能是間接抑制DGAT1???)
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1.2019.12.20-多形性膠質母細胞瘤中的脂質積累和氧化 www.nature.com/articles/s41598-019-55985-z
對 GBM 患者腦組織的分析表明，[脂滴]在腫瘤組織中高度富集，而在正常腦組織中檢測不到.....
2.膠質母細胞瘤中的脂質代謝：從頭合成到儲存-GBM 細胞通過將多餘的脂質動態儲存到脂滴（LD）中，通過增加(DGAT1)
和(SOAT1)的表達來防止脂毒性並維持腫瘤生長
脂滴（LD）是中性脂質的重要儲存庫，在維持細胞能量平衡、脂質穩態和信號傳導方面發揮著關鍵作用。
與正常細胞相比，癌細胞表現出更高的代謝活性，顯示出增強的脂質攝取和合成。
癌細胞具有一個顯著的特徵，即具有大量的細胞脂滴 LD。
靶向LDs為腫瘤治療提供了巨大的研究前景。
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SNP-6系列雙管齊下DGAT1 與 Cyp2e1(抑制脂滴從頭合成到儲存) ,有機會在膠質母細胞瘤GBM能大放異彩???
www.postersessiononline.eu/173580348_eu/congresos/ILC2023/aula/-FRI_521_ILC2023.pdf
1. 2023.6.7-第4個學術論文檢視[乔海灵教授团队的Q11(CYP2E1抑制劑)可明显抑制胶质瘤增殖，并优于阳性对照药替莫唑胺]的作用機制-->前人開路，後人行!
2.2023.5.7-www.nature.com/articles/s41574-023-00845-0
...某些癌症和病毒感染，脂滴促進細胞生長和病毒複製。在這裡，破壞脂滴生物發生可能是一種有效的治療策略。例如，
針對 DGAT1（在脂滴積聚的膠質母細胞瘤組織中高表達....
3.2023.7.6--脂肪吞噬在中樞神經系統疾病中的調節作用www.nature.com/articles/s41420-023-01504-z
4.2023.7.20-脂滴：癌細胞中至關重要的細胞器www.nature.com/articles/s41420-023-01493-z
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2021/4/22 下午 04:02:21第 1054 篇回應
DGAT1也曾是治療NASH的熱門靶點，但是幾家大藥廠的臨床接連敗在胃腸副作用，DGAT1也被認為不能成藥，
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2021/4/24 下午 02:27:37第 1062 篇回應
2020.05.13 赫赫有名的美女科學家(美國藝術與科學院外籍院士)，顏寧課題組1個月時間內4篇頂刊。
揭示脂肪合成關鍵酶DGAT1結構及催化機制
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Nature：重磅！科學家首次揭示人類機體製造甘油三酯的分子機理！
...研究者發現，DGAT1能在膜中形成一種大的“暗槽”，這讓研究人員非常不可思議，這種“反應槽”能在膜內分離出一個空間，從而幫助進行甘油三酯的酶類合成。反應物會在“反應槽”中相遇從而發生反應，隨後甘油三酯就會從[[脂滴]][[脂滴]][[脂滴]]的膜中產生，而脂滴能將甘油三酯帶到細胞需要它們的地方。此前研究人員並未詳細揭示過DGAT1的3-D結構及其作用機制。
2020.06.29
Cell Metab：郭德良团队揭示调节脂肪酸储存酶DGAT1为新的抗胶质母细胞瘤靶点 www.x-mol.com/news/457072
classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03868566?term=SNP-612&draw=2&rank=1
Recruitment Status : Terminated (recruitment difficulties due to Covid-19)
SNP-630的代謝物SNP-612預計招收90人，因Covid-19只收35人.
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1.[SNP-630 inhibited de novo lipogenesis]--抑制肝臟[從頭脂肪生成]
2.PNPLA3 genetype CC or CG, n=19--Sig. 0.009 / GG, n=16---Sig.<0.0013 -->(PNPLA3)也稱為脂聯素(ADPN)
欣耀F4(肝硬化)加油!!!
SNP-630, a novel compound with multiple mechanisms, reverses liver inflammation and fibrosis in preclinical models and NASH phase 2 clinical trial
www.postersessiononline.eu/173580348_eu/congresos/ILC2023/aula/-FRI_521_ILC2023.pdf
[SNP-630 inhibited de novo lipogenesis], inflammation and fibrosis in in vitro
[SNP-630 inhibited de novo lipogenesis],
[SNP-630 inhibited de novo lipogenesis],
SNP-612 achieves the primary endpoint of an improvement in ALT after 12-weeks treatment in the mITT population
1.F0/1 (kpa<7), n=12 Sig. 0.037
2.F2/3 (7≤kpa<10.3), n=14 Sig.0.016
3.F4 (kpa≥10.3), n=9 Sig. 0.021
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PNPLA3 genetype
CC or CG, n=19--Sig. 0.009
GG, n=16---Sig.<0.001
1.FGF21 的作用可能是間接的，例如由脂聯素介導???
2.肝臟基因表達的主調節因子 Hnf4a 可能介導[脂聯素]在關鍵代謝基因調節中的作用。
3. HNF-4a 在 CYP2E1 基因表達中起著關鍵作用。
4. 2020-Nature子刊:直靶脂聯素，顯著抑制[線粒體功能基因]CYP2E1
脂聯素-AMPK-FOXO-[保肝信號]傳導可能是抑制CYP2E1作用介導???
FGF21 的作用可能是間接的，例如由脂聯素介導???
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FGF21--->脂聯素-AMPK-FOXO-激活覆蓋[CYP2E1引發的 JNK1-激活]，延遲 NASH 發作!!!
欣耀必要驗證這篇論文提出的機制:SNP610(CYP2E1抑制-->激活PPARα-FGF21)。
脂聯素很早就被認為是對 NAFLD 有益的脂肪因子；然而，[很難生產具有功能活性的重組脂聯素][很難生產具有功能活性的重組脂聯素]，因為其分子需要復雜的翻譯後修飾才能具有活性。因此，[上調內源性脂聯素][上調內源性脂聯素]的藥物被認為對 NAFLD 很重要。
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academic.oup.com/jcem/article/107/1/e57/6357632
近期另一支FGF21類似物LLF580(已改名BOS-580)，脂聯素脂聯素增加了 103%（95% CI，68-146；P < 0.001）。與安慰劑相比
...LLF580 減少肝脂肪可能是由於 FGF21 對抑制肝臟[從頭脂肪生成]、增加脂肪氧化或抑制脂肪酸從脂肪組織到肝臟的流動的直接影響，隨後脂肪變性和脂毒性損傷的減少促進了肝功能的改善，這一點得到了轉氨酶和纖維化標誌物 N 末端 pro-C3 血清水平降低的支持。或者，FGF21 的作用可能是間接的，例如由脂聯素介導，脂聯素本身可以激活肝星狀細胞，在體外具有抗纖維化作用，體內脂聯素可減少肝腫大和脂肪變性、炎症和 ALT，同時改善脂質代謝
Cyp2e1主要分佈在粒線體內膜或是內質網上。肝細胞內存在大量的內質網，許多肝臟相關疾病均與內質網應激有關。
2020-Nature子刊 www.nature.com/articles/s41467-020-19668-y
直靶脂聯素，顯著抑制[線粒體功能基因]CYP2E1，可顯著減少肝纖維化:
...JT003通過改善ER-線粒體軸恢復NASH.............這些數據得到 JT003 治療小鼠研究的支持，表明 ER 線粒體軸可能對於抑制 NAFLD 進展至關重要。
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/5/3 下午 07:01:29第 3152 篇回應
2016.8.31-BI-1通過調節CYP2E1對胰島素抵抗的影響(BI-1是一種內質網應激調節劑)
www.nature.com/articles/srep32229
...[CYP2E1 和 CPR 之間的電子解偶聯被認為是 ROS 的來源，可能與肝細胞中胰島素抵抗的失調有關。]
...並且還表明 ER 和線粒體之間的 ROS 信號傳導可能通過 CYP2E1連接....這表明 ER 蛋白質折疊機制電容可能受到影響，導致 ER 應激和相關的生理/病理變化，[特別是肝臟脂質代謝異常][特別是肝臟脂質代謝異常][特別是肝臟脂質代謝異常]
[脂聯素-AMPK-FOXO-激活] 覆蓋 [CYP2E1引發的 JNK1-激活]，延遲 NASH 發作!!!
直靶脂聯素，顯著抑制線粒體功能基因(CYP2E1)，可顯著減少肝纖維化:
2020-Nature子刊 www.nature.com/articles/s41467-020-19668-y
JT003顯著抑制了NASH中與線粒體功能障礙相關的基因（CYP2E1、、、 、）的上調...經JT003脂聯素肽治療後，
肝臟中AMPK和PPARα表達增加 ....
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有趣的是，CYP2E1特异性抑制剂(DDC）可以[激活肝脏PPARα-FGF21信号通路][激活肝脏PPARα-FGF21信号通路][激活肝脏PPARα-FGF21信号通路]
FGF21--->脂聯素-AMPK-FOXO-激活覆蓋[CYP2E1引發的 JNK1-激活]，延遲 NASH 發作!!!
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2013的研究在89bio與Akero精彩演出後(脂聯素肝保護通路)，欣耀CYP2E1能當下半場(肝損傷的JNK1通路)主角?
2:54:00 ~胡P自個兒說平台(SNP810/SNP610技術平台)背後是他....
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走了一個小仙，大神在廟怎倒?
classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03451487?term=Sinew+Pharma&draw=2&rank=7
最高劑量連續使用7天無肝毒性（Q6H，共28劑，56片）<---> 4g/天*7天 (總計28g)
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臨床設計依據
1. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548162/
[肝毒性][肝毒性][肝毒性]:研究發現，每天 4 克劑量的對乙酰氨基酚長期治療會導致部分受試者的血清轉氨酶水平短暫升高，通常在 3 至 7 天后開始，並且 39% 的受試者的峰值升高超過 3 倍。
(89bio 席醫療官 Hank Mansbach 醫學博士說 “這些數據增強了我們對 pegozafermin 在我們正在進行和未來的 NASH
試驗中顯示出強大有益效果的潛力的信心，”)
1. Pegbelfermin的[脂聯素]低於其他2支，因此失敗???
FGF21類似物pegbelfermin 對脂肪組織中 FGFR1c 信號下游最大 [脂聯素] 反應的誘導似乎較弱，比報導的其他 FGF21
類似物在相當或更低 FGF21 摩爾數下的作用要弱。
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589555922001355#bib28
2. BIO89-100 似乎能提供介於 efruxifermin 和 pegbelfermin 之間的相對肝臟脂肪減少效果
BIO89-100 據報導在體外是 FGF21 受體的平衡激動劑，但與 efruxifermin 相比，對脂聯素的影響較小
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2020.601290/full
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FGF21 Stimulants:
a. BIO89-100 - 89bio
b. Efruxifermin (EFX) - Akero Therapeutics
c. Pegbelfermin - Bristol Myers Squibb/Ambrx Inc
FGF21--->脂聯素-AMPK-FOXO-激活覆蓋[CYP2E1引發的 JNK1-激活]，延遲 NASH 發作!!!
FGF21--->脂聯素-AMPK-FOXO-激活覆蓋[CYP2E1引發的 JNK1-激活]，延遲 NASH 發作!!!
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1. [2022年]--89bio(Pegozafermin)通過新的激素數據[脂聯素]對 NASH 治療更有信心!!!
www.fiercebiotech.com/biotech/89bio-gains-little-more-confidence-nash-treatment-new-
hormone-data
新數據顯示，該藥物使脂聯素提高了 87%。脂聯素是一種胰島素增敏激素，可以幫助調節脂質和葡萄糖代謝，同時
在肝臟中提供抗炎和抗纖維化作用。
89bio 席醫療官 Hank Mansbach 醫學博士說 “這些數據增強了我們對 pegozafermin 在我們正在進行和未來的 NASH
試驗中顯示出強大有益效果的潛力的信心，”
2. 今年[2023.6.24]-Pegozafermin 可改善纖維化，有望成為 NASH 的“主要治療方法”
www.healio.com/news/gastroenterology/20230624/pegozafermin-improves-fibrosis-shows-
promise-as-mainstay-treatment-for-nash
3.2016 Nature子刊 www.nature.com/articles/srep29423
[脂聯素-AMPK-FOXO-激活] 覆蓋 [CYP2E1引發的 JNK1-激活]，延遲 NASH 發作：治療意義
不是75 是破70
國防肥貓不演，上演逆轉勝?
笑死人!!
基本底氣都還沒準備好，就想著要繼續畫更多大餅?
這跟選舉前畫一堆大餅讓選民心動，選後放爛擺爛有87分像!
越說感覺跟某黨越像，反正募資的錢(選票)都到手(選舉完)了，
接著就放爛不管，反正上面的躺著賺，賺到退休(政黨輪替)也都飽了~
正式更名將強調代謝功能障礙在脂肪肝及其相關疾病發生髮展中的重要性
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新的代謝領域戰場(NASH改稱MASH)
2022.9.20公告
...本公司無肝毒性乙醯胺酚止痛新藥SNP-810(安泰拿疼)已取得第三方驗證單位美國著名毒理試驗公司Charles River Laboratories的正式試驗報告，試驗編號：No.8003774，證實SNP-810無肝毒性。
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classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03451487?term=Sinew+Pharma&draw=2&rank=7
隨機、單盲、平行組和多劑量設計研究 [對乙酰氨基酚毒性] [對乙酰氨基酚毒性][對乙酰氨基酚毒性] 藥品：必理痛® 藥物：SafeTynadol®
首次提交日期 ICMJE 2018 年 2 月 24 日 首次發布日期 ICMJE 2018 年 3 月 1 日
實際研究開始日期 ICMJE 2022 年 5 月 19 日 (4年在發楞???)
評:大藥廠除了第三方驗證單位的無肝毒驗證(2022.9.20)，不看[對乙酰氨基酚毒性]人體臨床數據(2022.5.19)???
在這項精心設計和監測的對乙酰氨基酚治療的前瞻性隨機對照試驗中，每天口服 4 克對乙酰氨基酚的 106 名患者中，有 81 名 (76%) 的 ALT 水平至少升高到正常上限 (ULN) 以上 （即 >40 U/L）； 53% 的 ALT 水平峰值超過 ULN 的 2 倍 (>80 U/L)，39% 的 ALT 水平超過 3 倍 (>120 U/L)
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SafeTynadol®與 Panadol®對比數據估計快公布了!
classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03451487?term=Sinew+Pharma&draw=2&rank=7
結果衡量
去 部分
主要成果衡量標準:
研究期間 ALT 峰值水平相對於基線的百分比變化 [時間範圍：在第 2-7 天（給藥前）收集血樣]
給藥後血液中 ALT 峰值水平
次要成果衡量標準:
- 研究期間 ALT 峰值升高 > 1X ULN 的發生率；[時間範圍：第 1-7 天]
ALT 的血液濃度。
- 研究期間 ALT 峰值升高 > 2X ULN 的發生率；[時間範圍：第 1-7 天]
ALT 的血液濃度。
- 研究期間 ALT 峰值升高 > 3X ULN 的發生率；[時間範圍：第 1-7 天]
ALT 的血液濃度。
- 研究期間 ALT 峰值升高 > 5X ULN 的發生率；[時間範圍：第 1-7 天]
ALT 的血液濃度。
- 研究期間 ALT 峰值升高 > 8X ULN 的發生率；[時間範圍：第 1-7 天]
ALT 的血液濃度。
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臨床設計依據
1. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548162/
肝毒性:研究發現，每天 4 克劑量的對乙酰氨基酚長期治療會導致部分受試者的血清轉氨酶水平短暫升高，通常在 3 至 7 天后開始，並且 39% 的受試者的峰值升高超過 3 倍。
在這項精心設計和監測的對乙酰氨基酚治療的前瞻性隨機對照試驗中，每天口服 4 克對乙酰氨基酚的 106 名患者中，有 81 名 (76%) 的 ALT 水平至少升高到正常上限 (ULN) 以上 （即 >40 U/L）； 53% 的 ALT 水平峰值超過 ULN 的 2 倍 (>80 U/L)，39% 的 ALT 水平超過 3 倍 (>120 U/L)
2.2009-在存在危險因素的情況下，治療劑量(4g/天)的對乙酰氨基酚可能誘發暴發性肝炎
academic.oup.com/bja/article/103/6/899/336397
...她每天四次靜脈注射酮咯酸（30 毫克）和對乙酰氨基酚 1 克。第三天，總攝入對乙酰氨基酚 11 g 後，她出現伴有多器官衰竭的急性肝衰竭...
classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03451487?term=Sinew+Pharma&draw=2&rank=7
Panadol®口服劑型（500mg*2片=1000mg）在每個多劑量研究期間（Q6H，共28劑，56片）每天每6小時用240ml水口服給藥。
SafeTynadol®口服劑型（500mg*2片=1000mg）將在每個多劑量研究期間（Q6H，總共28個劑量，56片）每天每6小時用240ml水口服給藥。
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/2/9 下午 03:23:16第 2861 篇回應
...7.多劑量七天臨床試驗:.....結果符合預期，最高劑量連續使用7天無肝毒性
結果符合預期，最高劑量連續使用7天無肝毒性
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會員：向前行10140498 發表時間:2023/2/13 下午 08:11:14第 2912 篇回應
R大
這些敘述是公司那天上架沒多久又下架的內容
那時您也po了用藥7天的資訊 到底是什麼？要問朱董！又為什麼又下架？是不是去年這個公告試驗結果！
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/2/13 下午 03:23:28第 2911 篇回應
會員：向前行10140498 發表時間:2023/2/12 下午 08:40:35第 2909 篇回應
....810的樞鈕試驗，從「多劑量分組，每組14人，最少6人次，已完成12人次」「用藥7天，不傷肝，結果符合預期」
「試驗報告纂寫中」等等，推估數據正向，極有機會在短期間內公告結果。
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上面應該是指111/10/20的公告:
...本試驗屬於本公司SNP-810[樞紐性臨床]驗證試驗之一，試驗設計是多劑量、單盲、單中心
及口服給與普拿疼或無肝毒性止痛新藥SNP-810之臨床安全驗證試驗，投與劑量4-8克，
該試驗劑量已超過現行乙醯胺酚(Acetaminophen)藥品說明書核准使用每日最大劑量，
預計完成36位受試者，取得臨床安全結果後，再向衛福部食藥署諮詢新藥核准上市。
SafeTynadol®與 Panadol®對比數據估計快公布了!
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classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03451487?term=Sinew+Pharma&draw=2&rank=7
首次提交日期 ICMJE 2018 年 2 月 24 日
首次發布日期 ICMJE 2018 年 3 月 1 日
最後更新發布日期 2023 年 7 月 18 日
實際研究開始日期 ICMJE 2022 年 5 月 19 日
實際主要完成日期 2022 年 12 月 31 日（主要結果指標的最終數據收集日期）
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聽說被挖角移民國外，以前就被挖過幾次~
上週2家剛吃完~但不是治療肝病
2023.6.28-Xentria和 Meitheal宣布達成 XTMAB-16 在[北美]的獨家許可協議
www.pharmaceutical-technology.com/news/xentria-meitheal-licensing-deal/
XTMAB-16 是 Xentria 的主要候選藥物，也是一種抗 TNFα 單克隆抗體。
4500 萬美元的預付款以及高達 3500 萬美元的監管提交和批准..該公司還有資格獲得超過 6 億美元的基於里程碑的許可使用費。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3603175/
TNF-α 抑製劑可改善動物模型的損傷，由於TNF-α在肝細胞增殖中發揮重要作用(肝移植後，細胞需要TNF-α增值恢復)，
因此完全抑制TNF-α在治療肝缺血再灌注損傷中並不理想...
2.2020.1.27(Nature子刊)TNF-α的濃度決定其對肝損傷的保護或破壞作用 (表明TNF-α的作用是濃度依賴性的)
www.nature.com/articles/s41419-020-2264-z
3.CYP2E1過表達 :刺激Kupffer cells產生TNF-α(濃度增加)，使肝臟對 TNF-α 毒性敏感，將肝細胞TNF-α的反應從 [增
殖] 轉變為[凋亡和壞死] 。
4.2021.10.29-(Nature子刊) www.nature.com/articles/s41419-021-04307-1
...缺血再灌注（IR）損傷是一種潛在的手術並發症.[新的報告表明 ROS 和 IIR 病理學之間存在很強的相關性]
5.2022.5.6--(Nature子刊)CYP2E1使用空氣通風常溫機器灌注預測循環死亡後捐獻的肝功能恢復
www.nature.com/articles/s41598-022-11434-y
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鑑定 TNF-α/TNFR1 信號轉導途徑中的特定中間體以及直接靶向促凋亡和促凋亡事件可能是開發肝 I/R 損傷藥物治療的策略。
CYP2E1會是解開這串人體密碼的致富關鍵???
評:1.沒有提供聯藥減肥數據，目的不在減肥?!
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聯藥目的:
FGF21可將骨髓前體細胞分化為脂肪細胞而不是成骨細胞...從而導致骨質流失，GLP-1顯示骨代謝的有益作用，可能減輕FGF-21 對骨骼和心血管疾病可能產生的不利影響。
按目前數據，第1支在[非肝硬化]F2~F3與[ 肝硬化]F4大滿貫取證的是Akero的Efruxifermin機率較大。
欣耀F4加油!!!
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2022/7/8 下午 01:28:48第 2208 篇回應
...F4藥物的研發有單獨的guideline，和單獨F2-F3 NASH不同(所以FDA核准的藥證適應症也會分成2區塊)
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2019年FDA發布[代償期]肝硬化非酒精性脂肪性肝炎藥物開發的業界指南www.fda.gov/media/127738/download
嗜酸性白血球≥300/uL，2藥物存有生物標誌差異化，患者族群不同)
1.憂心競爭激烈！Connect Biopharma異位性皮膚炎新藥二期達標股價卻跳水55% ...
www.genetinfo.com/international-news/item/54206.html
2. Madrigal的Resmetirom在NASH P2(36週)的臨床結果，纖維化的改善是沒有統計學意義!
Resmetirom三期临床设计中，Madrigal做對了什麼？
...結論:调整了肝纤维化重度患者的比例+ 加長治療期 (二期治療期 36週 ，三期治療期 52週有統計學意義)。
評: 天大提到004的2B EASI基線偏高(疾病嚴重度高)，接近Dupilumab 3期水準。那麼3期臨床設計如何再提高EASI與IGA的應答率，做到2 針/月變為1針/月的差異化優勢。後面的三期得花鉅資，觀察募資情況而定。
ASLN公司 美國時間7月6日、早上八點30分(台灣時間今日晚上8點半)舉行ASLAN004 2b 臨床解盲數據討論會．
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R大怎麼解讀這次數據
資本市場看來不買單