6634 欣耀
股本: 3.832億
主要業務:
肝臟疾病治療及疼痛治療相關藥物研究及開發
董監持股比例: 21.7%(增加中)
外資持股比例: 0.22%(增加中)
繼續往下看...!
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產品01：SNP-610 (治療脂肪肝疾病新藥)
適應症: 非酒精性脂肪肝炎
產品優勢:
1.目前尚無標準治療藥物
2.市場首見新藥(First-in-class)
3.同時可用於酒精性和非酒精性脂肪肝
4.無安全性問題
市場: 非酒精性脂肪肝炎全球市場每年約350-400億美元。
競爭力:
1.多重作用機轉:治療及預防脂肪肝炎
2.直接作用於肝臟，治療脂肪肝炎，降低肝脂
3.可提出罕藥申請，應用於治療妊娠急性脂肪肝
研發階段:
1.已通過USFDA及TFDA審查進入臨床二期
2.臨床療效及新治療機轉驗證
療效分析：
1.第一期臨床試驗：結果顯示人體使用安全，性質良好
2.第二期臨床試驗其中分析：17位NASH 病人 (p=0.009)
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產品02：SNP-630
適應症:非酒精性脂肪肝炎
產品優勢:
1.為優化(Optimized)之新化學實體(NCE)
2.市場首見新藥(First-in-class)
3.同時可用於酒精性和非酒精性脂肪肝
4.作為第一代產品上市後的接續佔有市場之產品
市場: 非酒精性脂肪肝炎全球市場每年約350-400億美元。
競爭力:
1.多重作用機轉:治療及預防脂肪肝炎
2.直接作用於肝臟，治療脂肪肝炎，降低肝脂
3.優化的療效強度、作用時間
4.無安全性問題
研發階段:
1.臨床前
2.預定申請美國FDAIND、快速通道(fasttrack)。
3.申請美國突破性治療(breakthrough therapy)的認定。
療效分析：
1. 目前在動物上以不同劑量進行試驗，結果顯示 p<0.05
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產品03：SNP-810 (無肝毒性止痛新藥、解毒劑)
適應症: 無肝毒性乙醯胺酚止痛藥 (解熱鎮痛劑)
產品優勢:
1.安全化合物新組合、無肝毒性
2.解決迫切醫療需求 (Important urgent unmet medical needs)
3.有劑型專利，安全範圍大，可修改或刪除FDA肝毒警語可增加劑量
市場: 乙醯胺酚僅在美國一年就有40億美元的市場
競爭力:
1.市場上無類似無肝毒性之競爭藥物
2.可攻佔廣大市場（NSAID, COX-2 抑制劑、Opioids類止痛藥市場）
3.可省除訴訟費、教育訓練費
研發階段:
1.已完成低劑量、高劑量臨床試驗
2.已申請USFDA樞纽臨床試驗、將申請突破性審查/快速通道
3.無肝毒性乙醯胺酚解毒劑成分，已申請查驗登記用之臨床試驗
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產品04：SNP-830/ SNP-840
適應症: 無肝毒性乙醯胺酚止痛藥複方(治療中、重度疼痛)
產品優勢:
1.無肝毒性乙醯胺酚的複方
2.有劑型專利，安全範圍大，可修改或刪除FDA肝毒警語，可增加劑量
市場: 乙醯胺酚處方藥在美國一年就有27億美元的市場
競爭力:
1.市場上無類似無肝毒性之競爭藥物複方
2.複方已由美國FDA要求降劑量低於325毫克，將影響療效
3.有使用專利，可修改或刪除FDA肝毒警語
4.可增加乙醯胺酚劑量
（由325mg 回復至500 mg甚至更高，會較有效）以增加療效，或減少Opioids劑量，降低成癮副作用
5.二者擇一授權
6.可增加市佔率
研發階段:
1.SNP-810取得藥證後，進行臨床試驗含相等性試驗
SNP-830 不是 新成分 的新藥，所以不需要進行第一，二及三期臨床測驗
等 SNP-810 拿到藥證後，以 新療效複方進行臨床試驗含相等性測驗 就可以獲得藥證
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SNP-8 系列 療效分析：
1. 在動物上以不同劑量進行試驗，結果顯示 p<0.005
1. 已經完成之人體試驗，結果顯示 p<0.005
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未來目標授權主力產品：
1. 脂肪肝藥：SNP-610 和 SNP-630 各有優點，目標為全球授權
2. 止痛藥(OTC): SNP-810, 目標為美國及全球授權
3. 止痛藥(處方藥): SNP-830 及 SNP-840, 在動物上皆有正面的結果，目標為全球授權
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目前公司與國際大型藥廠正在談技術授權和合作計劃
我看過公司官網和所提供的資料，覺得公司很用心在經營，而且資料也很詳細
對公司發展很有自信，未來股價值得期待，有機會是 下一個 合一 飄股
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以上資料 都參考 股東會議事錄.pdf 和 公司官網 (有興趣著歡迎再深入研究與討論)
2 型糖尿病的治療歷來著重於改善血糖濃度、促進運動和減肥，而不是專門以實現 2 型糖尿病的緩解為目標。然而，正如上面廣泛討論的那樣，2 型糖尿病不應再被視為一種慢性、難治性、進行性疾病。這種範式轉變是基於病理生理學見解，並得到一系列臨床研究和觀察的證實，這些研究和觀察闡明了導致2 型糖尿病的重要（新）機制：個人脂肪閾值假說表明，
因此，肝臟和胰臟內過多脂肪的累積似乎是導致第 2 型糖尿病的主要潛在機制。越來越多的證據表明....
早期預防/減少肝臟和胰臟異位脂肪堆積可能成為第二型糖尿病管理的主要治療目標。
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國際大藥廠下個追逐標的:減少胰臟脂肪藥物治療T2D!
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10472166/
個人脂肪閾值假說假設，無論體重指數如何，第2型糖尿病患者都將表現出相同的病理生理機制，並且可能在減重後恢復到非糖尿病血糖控制。這是非常重要的，因為它表明這種常見疾病不具有依賴體重的異質性致病機制。
[非肥胖]族群能量攝取正常化後 2 型糖尿病逆轉 (ReTUNE) 研究的目的是明確測試個人脂肪閾值假設。這個假設先前的預測是，BMI 正常或接近正常的人可以透過減重來實現 T2D 緩解，並且這將透過相同的潛在病理生理變化來實現
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[非肥胖]2型糖尿病者，也能透過減重來實現 T2D 緩解!
個人脂肪閾值假說解釋了 T2D 中與體重相關的明顯異質性以及代謝安全庫中脂肪儲存能力的個體差異。白話就是外表看起來不肥，但肝胰臟太肥!
www.diabetes.org.uk/about-us/news-and-views/weight-loss-can-put-type-2-diabetes-remission-least-five-years-reveal-latest-findings
人們通常會體重反彈並不再緩解。
新的研究結果表明，有些人可以在五年內保持緩解狀態，但我們也發現這對大多數人來說是不可能的。許多減掉的體重又恢復了。
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既然維持長期減重難，那能將脂肪移出肝臟與胰臟的藥物???(欣耀的脂肪胰藥物)
「對於第 2 型糖尿病患者來說，好消息是，我們的研究表明，即使您患有這種疾病 10 年，您可能能夠透過將所有重要的微量脂肪移出 [胰臟] 來逆轉病情。目前，這只能透過大幅減肥來實現」
2016 年發表的 Counterbalance 研究表明，大多數人的 2 型糖尿病在長達 10 年內都是可逆的，而且只要體重不反彈，正常的新陳代謝就會長期持續。
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2型糖尿病就是長期過量的[胰臟]脂肪浸潤傷害胰島β细胞的一種可逆性代謝異常疾病。
1.大幅減肥-->減少肝臟和胰臟的脂肪(胰島β细胞重新啟動)--GLP-1糖尿病藥物.
2.將脂肪移出[胰臟]來逆轉病情(胰島β细胞重新啟動)--欣耀的治療[脂肪胰]藥物
堅持使用GLP-1受體激動劑藥物可能並不容易。因為其中有些人會出現噁心、嘔吐、腹瀉和便秘等副作用。多項臨床試驗顯示，使用司美格魯肽的參與者中有近75%曾經歷了胃腸道不適，當然，其中大多數副作用是輕度至中度的....
1.2024.4.22-知名減肥藥面臨副作用、病人負擔與停藥風險，下一步該何去何從?
根據一份研究顯示，美國從2021年開始服藥的病人中，高達2/3在1年內停藥....
2.“减肥神药”司美格鲁肽并非一直有效，当停药时会发生什么？
news.bioon.com/article/20e58220254f.html
....停藥一年後，許多人減掉的體重會回復約三分之二。
在莫依索夫就任前不久，麻州綜合醫院的哈本能從鮟鱇魚身上選殖出升糖素前驅蛋白（preproglucagon）基因，其中包含升糖素及一段功能不詳的序列（即GLP-1）。GLP-1和葡萄糖依賴性促胰島素肽（GIP）有部份序列一樣；GIP是當時所知唯一的腸泌素，雖能促進胰島素分泌，但用來治療第二型糖尿病患者始終沒有成效。GLP-1和GIP有幾分相似又和升糖素似乎有關，會不會另有功效？莫依索夫和哈本能英雄所見略同，都決定進一步研究GLP-1。
GLP-1是由37個胺基酸組成，莫依索夫基於之前對升糖素的了解，判斷GLP-1若有作用，應該是7-37這段序列。她耗費心力做出對應的抗體之後，和哈本能進行合作，果然在實驗鼠的腸內發現GLP-1的7-37片段，代表它應該也是一種腸泌素。再來就要確認GLP-1（7-37）是否真的會促進胰島素分泌？這項實驗由莫依索夫負責合成GLP-1，哈本能的團隊再將之注射到實驗鼠體內，結果不但證實了這一點，還驚喜發現只要很少的劑量就夠了。
三氯蔗糖可能導致 [T細胞受體] 的空間距離更大，從而中斷訊號傳輸，抑制CD4+ CD8+ T 細胞增殖!
2024.7.24-抗原驅動的 CD8 + T 細胞克隆擴增是人類和小鼠 MASH 的一個顯著特徵
journals.lww.com/hep/fulltext/9900/ag_driven_cd8__t_cell_clonal_expansion_is_a.978.aspx
總之，這些數據提供的證據表明，活化的 T 細胞透過 MASH 中T細胞受體 (TCR) 的參與，在肝臟中進行克隆性擴增和累積。
我們證明，克隆擴增的 CD8 + T 細胞在患有 MASH 的人類和小鼠的肝臟中累積。這些發現表明抗原活化CD8+ T 細胞在 MASH 發病機制中的潛在作用。
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2024/7/14 下午 10:36:57第 3914 篇回應
會員：ROGER588910148151 發表時間:2024/7/5 下午 05:46:20第 3884 篇回應
英國同行去年發表的[三氯蔗糖]機制幫了欣耀大忙!!!
高濃度的三氯蔗糖可能導致PLC-γ1與(活化的）T細胞受體的空間距離更大，從而中斷訊號傳輸，[抑制CD4+ CD8+ T 細胞增殖]
關於糖尿病斷根和逆轉這回事，如果嚴格來說，是 [不可能] 發生的。當踏入糖尿病的那一刻，基因就已經改變，將大幅提升糖尿病遺傳機率，後續只能透過飲食來「控制」。
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上面的認知已過時，Roy Taylor 教授探討第 2 型糖尿病的病因-他的發現證明了 T2D 的[可逆]性
2023.10.30-Roy Taylor 教授探討第 2 型糖尿病的病因
from.ncl.ac.uk/discovering-cause-of-type-2-diabetes-roy-taylor
Roy Taylor 教授的開創性發現已被 NHS(英國國家醫療服務體系)接受，這不僅意味著科學突破，也標誌著我們認知和治療 2 型糖尿病 (T2D) 方式的轉變。他的發現證明了 T2D 的可逆性，已成為成千上萬人的希望燈塔，使患者能夠改變自己的生活。
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透過減少胰臟脂肪逆轉第 2 型糖尿病(研究人員表明，透過減肥減少不到一克的脂肪可以逆轉糖尿病)
www.ncl.ac.uk/press/articles/archive/2015/12/pancreasstudy/
世界糖尿病大會上發表。研究員泰勒教授(Professor Roy Taylor)在大會上說：「第二型糖尿病患者減重之後，可以減少胰臟的多餘脂肪，促使胰臟功能恢復正常。因此，如果你問我，病人需要減少幾公斤才能改善糖尿病，答案就是1公克。不過，這1公克必須是來自胰臟的脂肪。」
對減少胰臟內脂肪沉積的藥物的探索已有四分之一個世紀的歷史。雖然尚未批准用於治療胰臟脂肪變的特定藥物，但藥物的重新利用在減輕最常見的胰臟疾病的負擔方面顯示出希望。這篇主要文章概述了迄今為止已研究的 12 類藥物，旨在減少胰臟內脂肪沉積。
源自內部胰臟脂肪的胰臟疾病 (PANDORA) 假說將胰臟學的多學科領域提升到了一個新的水平，
將胰臟的脂肪變化確定為改變糖尿病、胰臟炎和胰臟癌自然病程的基本目標
將胰臟的脂肪變化確定為改變糖尿病、胰臟炎和胰臟癌自然病程的基本目標
將胰臟的脂肪變化確定為改變糖尿病、胰臟炎和胰臟癌自然病程的基本目標
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潘朵拉假說認為胰臟的[脂肪變化] 是所有胰臟[非遺傳性]疾病的共同驅動力。
[孟德爾隨機化]類似於自然的「隨機對照試驗」--因果關係是鐵證如山!
胰脂肪--2型糖尿病與「癌王」胰臟癌-[因果][因果][因果]關係是鐵證如山無可辯駁!
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2024/7/10 下午 07:28:56第 3901 篇回應
在孟德爾隨機化和前瞻性隊列研究中，胰臟內脂肪會增加胰臟癌的風險。這為脂質與胰臟癌症之間的因果關係提供了有說服力的人類證據，[證實了潘朵拉假說的預測]。
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胰臟致命的脂肪--2型糖尿病與「癌王」胰臟癌
[孟德爾隨機化]被認為類似於「自然的隨機對照試驗」---因果關係是鐵證如山無可辯駁!
透過減少胰臟脂肪逆轉第 2 型糖尿病(研究人員表明，透過減肥減少不到一克的脂肪可以逆轉糖尿病)
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2024/7/10 下午 04:31:01第 3898 篇回應
www.sinewpharma.com/Upload/download/20240606-video.MP4
40分:開發治療脂肪[胰]新用途新藥
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透過減少胰臟脂肪逆轉第 2 型糖尿病(研究人員表明，透過減肥減少不到一克的脂肪可以逆轉糖尿病)
www.ncl.ac.uk/press/articles/archive/2015/12/pancreasstudy/
世界糖尿病大會上發表。研究員泰勒教授(Professor Roy Taylor)在大會上說：「第二型糖尿病患者減重之後，可以減少胰臟的多餘脂肪，促使胰臟功能恢復正常。因此，如果你問我，病人需要減少幾公斤才能改善糖尿病，答案就是1公克。不過，這1公克必須是來自胰臟的脂肪。」
www.sinewpharma.com/Upload/202312/news_2023122509345208.pdf
Type 2 diabetes or pre-diabetes
Present, n=18
Not present, n=17
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SNP-610招收患者:Type 2 diabetes or pre-diabetes
37分40秒~朱董說口頭報告[2個]題目!
......Also exploring a case study of this in a phase 2 [oral insulin] versus placebo study?
[oral insulin] => 這個應該是這間會議室另一報告人 Miriam Kidron ( Oramed Pharmaceuticals )的主題。
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SNP-810 在OTC是一個可關注的點，但因無肝毒性而開拓的 APAP 中、高劑量聯合止痛用藥臨床也值得期待。
SNP-810 目前的關鍵，個人覺得是在 US-FDA 無肝毒臨床安全性的態度，若 US-FDA 同意執行無肝毒臨床，其意義非凡。
diabetesjournals.org/diabetes/article/72/Supplement_1/615-P/150427/615-P-Effect-of-Nonnutritive-Sweetener-Sucralose
結果：對完成研究的 115 名參與者（對照組，n=42 和干預組，n=73）的數據進行了分析。與對照組相比，介入組的腰圍（p = 0.02）、脂質累積產物（p = 0.02）和內臟肥胖指數（p = 0.02） [顯著] 減少
結論：研究表明，用 NNS替代添加糖(三氯蔗糖)可以使成人2 型糖尿病的肥胖指數發生[有利]的變化。
等欣耀9月高峰會公布的[甘露醇+三氯蔗糖]的2 型糖尿病臨床數據，再來檢視。
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第八屆波士頓MASH藥物開發高峰會-朱董口頭報告:
......Also exploring a case study of this in a phase 2 [oral insulin] versus placebo study?
[oral insulin]口服胰島素，糖尿病???
2023 年 6 月 5 日
凱倫史密斯 (Karen Smith)是 Catie’s Cause 的創始人，這是一個非營利慈善機構，致力於提高人們對安全使用非處方止痛藥的認識。在她的女兒凱蒂因過度使用泰諾而導致肝衰竭去世後，凱倫創立了這個組織，旨在揭示容易獲得這些藥物所帶來的意外和有意的副作用。
凱倫解釋說：「研究表明，有四個主要群體受到對乙醯氨基酚中毒的影響。年輕人肯定是一個很大的群體，通常是因為他們獨自一人，並且沒有意識到藥物的危險。有些人他們中的一些人確實開始濫用它，而且他們太頻繁地使用它，可悲的是，大約50% 的死亡是自殺造成的，所以顯然是有意的，但其中50% 是無意的。
「另一群人是幼兒，因為當他們的孩子頭痛時，父母往往會驚慌失措，他們會過度用藥。第三個受影響的群體是老年人，因為他們難以閱讀警告標籤或正在服用大量其他藥物，他們的藥物肝臟可能已經受到損害。
「最後一組是那些獲得醫療保健的機會有限的人。這主要是因為他們沒有人警告他們如果過度使用這種藥物會發生什麼。他們傾向於去藥房而不是去看醫生然後拿起架子上的任何東西。
大藥廠「下不了台」更艱難地一天，讓訴訟律師撿到槍，能期待不發生大事???
訴訟律師/消費者/學者/評論家/法官在賣場架上看見SAFETYNADOL(無肝毒)，隔壁的Tylenol(有肝毒)
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2020年的Tylenol中毒意外!
catiescause.org/blog/
凱蒂的故事
凱蒂是我的女兒，她是一個充滿活力的 20 歲女孩，對生活充滿熱情，是一位多才多藝的藝術家和馬術運動員，是同理心和努力工作的化身。有時我得停下來思考，這種事怎麼會發生在她身上，發生在我們身上？凱蒂過著充實的生活。然而，她的旅程發生了意想不到的轉折，她不幸死於急性肝衰竭，這是泰諾中毒造成的毀滅性後果。她從未想到這件事會奪走她的生命。
圖1:肝毒性APAP 4g治療劑量產生的AAP-Cys 濃度圖表
VS.
12g無肝毒SNP-810的AAP-Cys的圖表-2024.6.6-法說會影音檔 23分39秒
千言萬語不若圖表清晰!!!
12g無肝毒SNP-810的AAP-Cys的濃度?--->數據:2024.6.6-法說會影音檔 23分39秒
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2024/6/1 下午 01:00:55第 3748 篇回應
無肝毒SNP-810(12g) VS. 有肝毒APAP(4g)的[橫向比較]:
....肝毒性之代謝物AAP-Cys adducts濃度及AAP-Cys濃度於所有劑量組均未達肝毒性標準-->如能公布數據更好!
因為APAP-CYS是APAP暴露的特異性生物標記。 APAP-CYS 濃度>1.1 nmol/ml已被建議作為 ALT >1000 IU/L 患者對乙
醯氨基酚過量導致肝損傷的標記。
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002916522031860?via%3Dihub
結論
與阿斯巴甜、rebA 和三氯蔗糖相比，蔗糖和糖精消耗量顯著增加體重，而與糖精、阿斯巴甜和 rebA 消耗量相比，三氯蔗糖的體重變化呈負方向且較低
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美國同行研究(第2組)
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3820882/
這項研究剩下的最有趣的問題是 [脂肪組織]中甜味受體的生理作用（如果有的話）。儘管我們是[第二個]描述它們的小組，但對於這些受體的功能尚未達成共識....總而言之，這些數據揭示了人工甜味劑在脂肪生物學中的新作用，並表明甜味受體可能代表比目前認識更廣泛、更複雜的受體群。
日本研究還能抗脂肪形成
1.2014--胰臟 β 細胞中表達的甜味感受受器：甜味分子充當偏向激動劑
www.e-enm.org/journal/view.php?doi=10.3803/EnM.2014.29.1.12
各種甜味分子是否在β細胞以外的細胞中扮演偏向激動劑？這是一個有趣的問題，我們已經有了一些答案。....
三氯蔗糖在 [脂肪細胞] 中的作用與在 [β細胞]中的作用 [明顯不同]。鑑於偏向激動作用以細胞型特異性方式發生...甜
味分子也在脂肪細胞中扮演偏向激動劑。
2.2013--甜味敏感受體在 3T3-L1 細胞脂肪分化的新調節功能 (三氯蔗糖抗脂肪形成)
journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0054500
在本研究中，我們證明了甜味傳感受體在分化脂肪細胞中的表達，其在3T3-L1細胞的脂肪形成分化中發揮負調節作用，從
而為甜味傳感受體的 [新型非味覺功能]提供了證據...
這種獨特的甜味感應受體可能成為治療肥胖相關疾病（如第 2 型糖尿病和代謝症候群）的標靶。
這種獨特的甜味感應受體可能成為治療肥胖相關疾病（如第 2 型糖尿病和代謝症候群）的標靶。
這種獨特的甜味感應受體可能成為治療肥胖相關疾病（如第 2 型糖尿病和代謝症候群）的標靶。
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2024/7/10 下午 04:12:14第 3896 篇回應
2024.9.24-第八屆波士頓MASH藥物開發高峰會-朱董口頭報告:
......Also exploring a case study of this in a phase 2 [oral insulin] versus placebo study?
[oral insulin]口服胰島素，糖尿病???
2型糖尿病和NAFLD 患者的[ALT下降]與 [肝臟脂肪減少] 有關....(SNP-610降低29.5 U/L)
www.nature.com/articles/s41366-023-01336-y
長期食用阿斯巴甜、糖精和減肥飲料與腹部脂肪儲存和肌肉內脂肪增加有關。然而，研究發現[三氯蔗糖]與這些脂肪體積測量之間沒有顯著關聯。
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2022/7/7 下午 02:00:43第 2200 篇回應
結論:可注意張子文博士成立的免疫功坊(跟隨大牛走錯不了)
會不會成為第1家授權前10大藥廠的新藥公司，拭目以待!
“1年5倍者如過江之鯽、5年1倍者卻寥若辰星”(悟不出? 回想一下國鼎融斷上300.....)
我既看空就不做多也不做空，記不清是那年廢了融資券資格。
致富之道，快就是慢，慢就是快，無懼波動，[堅持自我判斷]
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台股史詩級崩跌，過江之鯽今猶在?
[慢就是快]的欣耀致富美夢能成真?
2024.6.6-法說會影音檔 www.sinewpharma.com/Upload/download/20240606-video.MP4
真實.務實.平實
FDA的黑框肝損傷警告能加註當然也能刪除--->FDA 有動機批准創新和有效的藥物，特別是當這些藥物解決了未滿足的需求或代表相對於其他治療替代品的重大進步時。
[相同的藥物機轉]:[安立生坦]刪除肝損傷警告，市佔率大增! VS.[波生坦]不能刪除肝損傷警告，市佔率大減!
刪除肝損傷警告後銷售大增的2支藥物(ambrisentan 安立生坦與伐尼克蘭Chantix)，第3支氯氮平等FDA同意刪除黑框警告估計銷售額也會大增。
1.FDA 藥物安全通訊：Letairis（ambrisentan 安立生坦）片劑中刪除肝損傷警告(安立生坦的利用率大幅增加，波生坦的利用率下降）
www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-liver-injury-warning-be-removed-letairis-ambrisentan-tablets
2.2024.7.18--准入與安全－FDA 藥物審批難題
jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2821345
FDA 有動機批准創新和有效的藥物，特別是當這些藥物解決了未滿足的需求或代表相對於其他治療替代品的重大進步時。另一方面，FDA 需要降低風險，以便總的來說，使用具有潛在安全問題的個別藥物是有必要的。
...作者發現，隨著時間的推移，取消對安立生坦的監測要求對整個ERA 藥物類別市場份額產生了重大影響
（安立生坦的利用率大幅增加，波生坦的利用率下降），同樣（在較小程度上）影響了對安立生坦的監測。
戒菸藥物伐尼克蘭（Chantix；輝瑞）的情況有所不同。 2006 年獲得批准後，人們最初熱情高漲，並得到了廣泛關注。到 2008 年，有關開始服用伐尼克蘭後出現自殺念頭和企圖自殺的報告導致 FDA 收到了幾份安全諮詢通知，並最終發出了黑框警告。隨後伐尼克蘭的使用急劇減少，處方率持續下降，直到隨後對伐尼克蘭的安全性評估並未證實自殺風險增加，FDA 於2016 年12 月取消了黑框警告。率大幅增加
FDA 正在重新評估目前氯氮平 REMS 要求的風險和益處....與[安立生坦]的情況一樣，我們希望測試要求的變化將導致 TRS 患者大量使用氯氮平。
2021.5.18--對乙醯氨基酚中毒引起的高氨血症
www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15563650.2021.1933512
對乙醯氨基酚引起的[肝毒性]可導致[高氨血症]，但尚不清楚氨濃度升高是否預示著腦病變。
...總共納入 102 位患者，其中 75 位出現氨濃度升高。就診時，40% (30/75) 的患者濃度高於 100 µmol/L。
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2018.1.10--腸道甘露醇對急診高氨血症、氧化壓力和肝性腦病變嚴重程度的影響
結論:腸內[甘露醇]對於減少急診室 CLD 患者的 [高氨血症]、氧化壓力和肝性腦病變與常規治療一樣有效且安全。同
樣，甘露醇比傳統治療有更好的耐受性。
2022.7.21-血漿 [氨] 水平可預測臨床穩定的肝硬化門診患者因肝臟相關併發症而住院的情況和死亡率
www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(22)02947-6/fulltext
方法
我們研究了來自 3 個獨立肝臟單位的 754 名臨床穩定的肝硬化門診患者。將基線氨水平校正至參考實驗室的正常上限 (AMM-ULN)。主要終點是因肝臟相關併發症而住院（細菌感染、靜脈曲張出血、明顯肝性腦病或腹水新發或惡化的複合終點）。使用快速統一隨機森林進行多變量競爭風險脆弱性分析來預測併發症和死亡率。使用獨立三級肝臟中心 130 名肝硬化患者的前瞻性數據進行了外部驗證。
結論
氨是臨床穩定的肝硬化門診患者因肝臟相關併發症和死亡率住院的獨立預測因子，在預測併發症方面比傳統預後評分錶現更好。
SNP-6:肥胖型(BMI>30)Sig.0.0051 / [非] 肥胖型(BMI<30)Sig.<0.001
關鍵可能在[甘露醇降氨]機制:(做個紀錄，日後檢視用)
1.2023.4.25-[氨]在 NAFLD 中的作用：一個不尋常的嫌疑人
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10326708/
多重器官症狀以及 NAFLD 從輕度脂肪變性轉變為脂肪性肝炎、肝硬化和肝細胞癌的機制尚不完全清楚。
NAFLD 中尿素循環活性受到損害，可能是由於表觀遺傳變化和肝細胞老化增加導致高氨血症。
高氨血症有廣泛的負面影響，導致肝纖維化、肌少症、免疫反應受損、致癌性增加和認知障礙。
我們認為尿素循環活性降低導致的氨累積會導致 NAFLD 的症狀和進展。
降氨可能是控制 NAFLD 症狀和預防進展的一種新的治療策略。
2.2022.3.1-非酒精性脂肪肝的肝損傷與尿素循環酵素失調有關
www.nature.com/articles/s41598-022-06614-9
肝臟是負責從血液中移除氮以合成尿素以便排出體外的主要器官。當 [氨]未能成功地從生物體中清除時，[高氨血症]可能
會導致從肝臟到大腦的不同結果。
[氨]是可能參與 NAFLD 進展的關鍵分子，更具體地說，透過肝星狀細胞活化參與肝纖維化發展。
3.2022.3.17-氨清除劑可恢復....
www.frontiersin.org/journals/nutrition/articles/10.3389/fnut.2022.808497/full
經過 20 週的建模後，HFD 組的所有小鼠不僅出現 NASH，還出現肌肉減少性肥胖。儘管這些小鼠的體重沒有明顯變化，
但它們表現出體脂量增加和肌肉明顯減少，這與 [非肥胖] NAFLD的特徵相似。
我們的數據表明，脂肪性肝炎引起的[高氨血症] 可能在肌少症的發生中發揮作用。
4.2018.1.10--腸道甘露醇對急診高氨血症、氧化壓力和肝性腦病變嚴重程度的影響
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0735675718300329
結論:腸內[甘露醇]對於減少急診室 CLD 患者的 [高氨血症]、氧化壓力和肝性腦病變與常規治療一樣有效且安全。同
樣，甘露醇比傳統治療有更好的耐受性。
補充說明這段(三氯蔗糖快速顯著增加細胞內ATP水平)....
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1.2024.2.8--ATP 透過調節單體構象來防止[蛋白質聚集]
www.cell.com/biophysj/abstract/S0006-3495(23)01231-6
研究人員發現ATP不僅可以防止新的蛋白質聚集體，還可以溶解先前存在的蛋白質聚集體，
2.2023.10.20-三磷酸腺苷 (ATP) 和蛋白質聚集在年齡相關的視力威脅性眼部疾病中的作用
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10609282/
高 ATP 濃度存在的情況下，ATP 作為生物水溶助長劑發揮作用，從而防止蛋白質聚集並維持蛋白質溶解度。
結論:快速顯著增加細胞內ATP水平-->防止蛋白質聚集體與溶解蛋白質聚集體!
三氯蔗糖這機制與甘露醇用在阿茲海默症、帕金森氏症和 2 型糖尿病的抑制與溶解蛋白質聚集效果???
Parkinsons-Disease.htm
Arkadir 博士，您能描述一下您在帕金森氏症患者中測試甘露醇的經驗和計劃嗎？
大衛·阿卡迪爾（David Arkadir），醫學博士；哈達薩醫療中心和希伯來大學，以色列耶路撒冷
人們不斷提出非專利物質，例如甘露醇，有可能減緩帕金森氏症的進展，甚至逆轉帕金森氏症。這些建議是基於患者和醫生的個人經驗、理論假設、流行病學研究以及體外或體內動物實驗。在努力有力地測試此類物質對人體的真實效果之前，需要有「臨界質量」的證據。但即使累積了足夠的證據，在許多情況下，一些非專利物質也永遠不會被測試。從甘露醇的故事中我們可以了解非專利物質可能的命運。
2.2021.6.23-甘露醇，一種糖，讓我重獲新生！
parkinsonsnewstoday.com/forums/forums/topic/mannitol-a-sugar-has-given-me-back-my-life/在這個網站上閱讀了有關甘露醇的實驗後，我決定嘗試一下。幾週後，我的一些帕金森症狀消失了。就像我走路時再次自動擺動手臂一樣。在經歷了十年的帕金森撲克臉之後，我的表情又回來了。我的字跡再次清晰可辨。 我酸痛的身體感覺好多了。
我意識到，由於這種糖已獲得 FDA 批准並且可以在櫃檯購買，因此公司幾乎沒有動力測試和銷售甘露醇....
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結論:1.沒專利保護，藥廠當然沒興趣!
2.單藥18g劑量高，胃腸道症狀讓人承受不了 (複方應該效果更顯著且能改善甘露醇高量導致的胃腸道症狀)
www.frontiersin.org/journals/neurology/articles/10.3389/fneur.2021.716126/full
甘露醇是一種天然酒精糖，最近被建議作為帕金森氏症的潛在疾病緩解劑。
胃腸道症狀限制了劑量的增加。
帕金森氏症患者每天口服 18 克甘露醇是安全的，但只有三分之二的患者能夠耐受這項最大劑量。在設計未來的療效試驗時應考慮這些發現。
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胃腸道症狀限制了劑量的增加--->副作用嘔吐拉肚子....
甘露醇可以防止大腦中有毒蛋白質的聚集。
1.2013-english.tau.ac.il/impact/mannitol
特拉維夫大學分子微生物學和生物技術係以及Sagol 神經科學學院的Ehud Gazit 和 Daniel Segal以及他們的同事 Ronit Shaltiel-Karyo 博士和博士生 Moran Frenkel-Pinter 發現甘露醇還可以防止蛋白質結塊α-突觸核蛋白在大腦中形成－這個過程是帕金森氏症的特徵。
2.2019-基於甘露醇的新型小分子可抑制巴金森氏症中 α-突觸核蛋白澱粉樣蛋白的聚集
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6438916/
3.2024.1.18-普渡大學的研究人員創造了分子化合物來抑制與阿茲海默症、帕金森氏症和 2 型糖尿病相關的蛋白質聚集
「在第 2 型糖尿病中，大約 70% 的病例涉及一種稱為胰島澱粉樣多肽 (IAPP) 的激素，它會在胰腺中積聚，」Fortin 說。 「阿茲海默症和帕金森氏症分別與 tau 蛋白和 α-突觸核蛋白在大腦特定區域積聚的團塊有關。某些形式的失智症的特徵是大腦中同時存在 tau 蛋白和 α-突觸核蛋白聚集。 2 型糖尿病和神經退化性疾病之間也存在關聯：最近的研究發現胰腺和大腦中存在不止一種聚集蛋白，表明這些畸形蛋白具有所謂的“交叉播種”效應。
....研究人員可以將普渡大學開發的這些化合物與[乳糖、甘露醇和微晶纖維素] 等藥物載體結合起來，透過多種途徑給藥。
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/10/22 上午 09:59:53第 3494 篇回應
最近的研究表明，甜味受體異二聚體T1R2+T1R3 在認知功能中發揮著至關重要的作用，這表明甜味受體訊號傳導功能障礙
可能是某些大腦病理中認知障礙的基礎。
1.2018--T1R3敲除小鼠的學習、記憶和社會行為改變與神經元功能障礙有關www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5500814/
2.2015-甜味受體訊號網絡：對認知功能的可能影響www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4306214/
3. 2021.11.28-DIGMBIO 的 DM3100 針對阿茲海默症的“味覺感受器(靶向T1K3)
...在臨床前研究中，麥麩萃取物顯示出神經保護和抗失智作用。它減弱了 SH-SY5Y 人類神經母細胞瘤細胞中 β-澱粉樣
蛋白誘導的細胞毒性和細胞凋亡，也恢復了三重基因轉殖動物模型（3xTg AD 小鼠）的認知障礙。在一項對 70 名有主觀
記憶障礙的老年人進行的小型隨機對照試驗中，它改善了視覺記憶。
DM3100計畫於2021年5月被韓國失智症研究中心選為治療的臨床前研究之一。
同時，該公司計劃在明年完成臨床前研究後，於2023年啟動DM3100治療AD的一期臨床試驗....
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/5/4 上午 11:26:12第 3154 篇回應
2023.5.4-衰退速度減緩35% 禮來阿茲海默症新藥將速送審!
阿爾茨海默病的[鈣]假說!!!
澱粉樣蛋白的粘性蛋白質塊通常是導致阿爾茨海默病的罪魁禍首。但根據發表在研究期刊《細胞》和《神經元》上的兩項研究，真正的罪魁禍首可能是鈣。
內質網和線粒體之間的Cyp2e1或 鈣 或 ROS 串擾。
英國同行去年發表的[三氯蔗糖]機制幫了欣耀大忙!!!
高濃度的三氯蔗糖可能導致PLC-γ1與(活化的）T細胞受體的空間距離更大，從而中斷訊號傳輸，[抑制CD4+ CD8+ T 細胞增殖]
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1.2020.1.8-Nature主刊-研究揭示CD8 T細胞在阿茲海默症中的作用www.nature.com/articles/s41586-019-
1895-7
.... 單細胞 RNA 定序顯示，這些細胞中的TCR訊號傳導[增強]。值得注意的是，透過在第三組中使用多種單細胞 TCR
定序策略，我們在阿茲海默症患者的腦脊髓液中發現了克隆擴增的 CD8 + T EMRA細胞。
2. 2023.9.22-T細胞耗竭與阿茲海默症的認知狀態和澱粉樣蛋白累積有關www.nature.com/articles/s41598-
023-42708-8
令人驚訝的是，我們觀察到澱粉樣蛋白陽性、認知正常的受試者中功能性 CD4 +和 CD8 + T 細胞增加，而澱粉樣蛋白
陽性輕度認知障礙受試者的功能性CD4 + 和CD8 + T 細胞則[顯著增加]。重要的是，當將 T 細胞功能與 MMSE 確定的
認知狀態進行比較時，得分最低的患者的耗竭細胞數量最多。
個人結論:三氯蔗糖可能導致T細胞受體(TCR)[中斷]訊號傳輸，抑制CD4+ CD8+T細胞分化與增殖的機制能治療阿茲海默症!
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CD8 + T 細胞中[AMPK的缺乏] 會透過誘導蛋白磷酸酶介導的細胞死亡來[抑制]其[抗腫瘤]功能
www.oncotarget.com/article/3501/text/
...在眾多抗 NASH 標靶中，ACC 被視為最有前途的候選藥物之一，因為根據 FDA 定義的 NASH 藥物開髮指南，其抑制劑似乎達到了最高終點（即解決脂肪性肝炎和改善纖維化）....
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ACC 抑制劑確實有臨床療效，但副作用過大了些。
甘露醇顯著增加AMPK->顯著增加ACC磷酸化(失去活性)的副作用應該較低。
三氯蔗糖(抑制CD4+ CD8+ T 細胞增殖)+ 甘露醇顯著增加ACC磷酸化(失活) 促進 CD8 + TIL [持久性和腫瘤控制]
SNP-6控制從頭的脂肪(DNL)生成-->These preclinical and phase 2 clinical data demonstrated that SNP-630 and its metabolites can suppress NASH fibrosis through DNL inhibition and inflammation.
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2024/6/27 下午 01:25:35第 3861 篇回應
甘露醇可能恢復具有多功能性和腫瘤清除能力的CD8 + T 細胞機制???
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1.2024.3.14-ACC阻礙腫瘤微環境中CD8 + T細胞脂質利用
www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00055-X
抑制 ACC 促進 CD8 + TIL 持久性和腫瘤控制
ACC 控制著從頭的脂肪生成(DNL)
ACC 抑制重新連接 CD8 + T 細胞代謝
我們的數據揭示了ACC調節的LD(脂滴)儲存和累積是腫瘤中CD8 + T 細胞功能障礙的驅動因素。
2.ACC透過可逆磷酸化快速調節；磷酸化使 ACC 失去活性，而去磷酸化則活化此酵素
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7915280/
我們的數據表明，D-甘露醇顯著增加 AMPK 的表達和磷酸化....顯著增加了ACC的磷酸化和UCP1的表達
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甘露醇顯著增加UCP1-AMPK表達產熱調節!
FDA 尚未批准任何一種產熱調節劑(減肥)!
禮來與諾和諾德不可能 絕對不可能 看上治療肥胖的 [生熱途徑] 中最熱門的標靶???
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禮來早就看上治療肥胖的[生熱途徑]標靶!!( UCP1-AMPK治療是增加產熱散發熱量就像運動減肥，與GLP-1抑制食慾更健康安全!)
1.2022.10.12-受到禮來青睞！與Nimbus 合作研發代謝疾病的AMPK 藥物(授權金4.96億美元)
2.2023.4.10--》Amplifier Therapeutics 推出首個AMPK活化劑(更健康的替代品)來取代GLP-1減肥藥!
www.genetinfo.com/international-news/item/68226.html
2.2009--這些結果表明甘露醇具有降低體內脂肪積累的作用
www.jstage.jst.go.jp/article/jnsv/55/3/55_3_242/_article/-char/en
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2024/7/11 下午 09:38:52第 3905 篇回應
2023.11.17-一種新發現的活化 UCP1 的化合物可抑制肥胖及其相關代謝紊亂onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/oby.23948
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這2篇都是日本團隊發表(不確定成員關聯性)，估計是2009年沒瘋減肥藥，近年減肥藥咧[起痟]再次研發!
一藥富，一藥窮。
杨秀伟团队在代谢酶生理性功能研究方面取得进展
研究进一步证实，Cyp2e1基因敲除小鼠血清FGF21的水平显著升高...产热基因 [Ucp1等的表达显著增高]。
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/5/22 下午 09:28:53第 3204 篇回應
CYP2E1表達與UCP1....的表達呈負相關!
1.2023.5.19--UCP1 陽性脂肪細胞中的Ctnnb1 /β-連環蛋白失活增強了白色脂肪組織的褐變
2.2022-王昕课题组在Biochem Pharmacol发表研究论文：细胞色素P450 2E1基因敲除或抑制通过调节能量消耗预防高脂饮
食诱导肥胖
Cyp2e1缺乏可以通過促進脂肪酸代謝和增加脂肪細胞的產熱作用來預防飲食誘導的肥胖及其相關的脂肪肝和胰島素抵抗。
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甘露醇增加了CPT1 和 UCP1 的表達。眾所周知，CPT1 和 UCP1 會增加[粒線體活性] ，透過[褐變]增加能量消耗，降低脂肪消化率和體脂肪累積和胰島素抵抗!!!
日本團隊一種新發現的活化 UCP1 的化合物???
禮來與諾和諾德不可能 絕對不可能 看上治療肥胖的 [生熱途徑] 中最熱門的標靶???
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2023年9月--UCP1 活化：利用合成和天然來源的分子治療肥胖的生熱途徑中最熱門的標靶
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1359644623002337
結果
我們確定了一種活化 UCP1 的候選化合物。該化合物的其他表徵表明，它能誘導脂肪細胞中的細胞產熱，且細胞毒性可忽略不計。在隨後的飲食誘導肥胖模型中，使用這種化合物治療的小鼠表現出體重增加速度較慢、胰島素敏感性改善和能量消耗增加。機理研究表明，該化合物透過提高最大呼吸來增加粒線體生物合成，這部分是由蛋白激酶 A (PKA)-p38 絲裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 信號通路介導的。...
結論:所鑑定的化合物可作為治療肥胖及其相關代謝紊亂的潛在治療藥物。
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將日本團隊的研究(上)
套入韓國團隊(下)D-甘露醇透過 β3-腎上腺素受體依賴性機制誘導棕色脂肪樣表型
個人估計日本團隊的研究也是甘露醇!
1.2021.1.13--D-甘露醇透過 β3-腎上腺素受體依賴性機制誘導棕色脂肪樣表型
www.mdpi.com/2073-4409/10/4/768
甘露醇誘導小鼠模型中白色脂肪細胞褐變
此外，D-甘露醇還增加了重要粒線體標記物的表達，例如 CPT1 和 UCP1。眾所周知，CPT1 和 UCP1 會增加粒線體活性，從而增強棕色脂肪細胞中的脂肪酸氧化
2.2009--這些結果表明甘露醇具有降低體內脂肪積累的作用
www.jstage.jst.go.jp/article/jnsv/55/3/55_3_242/_article/-char/en
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2022/5/27 上午 11:15:56第 2021 篇回應
底下1&2的論文確認CYP2E1 缺乏會激活白色脂肪[褐變]。(褐變:白色脂肪-->褐色脂肪)
......最近的研究集中在調節非顫抖產熱以治療肥胖症...調節產熱[脂肪褐變]。這項研究的一個驚人發現是 CYP2E1 缺乏會激活白色脂肪[褐變]，伴隨著核心溫度和能量消耗的增加
2.2020.10.28 Nature這篇:www.nature.com/articles/s41586-020-2856-x
...數據表明Aldh1a1 / Cyp2e1 +細胞表達一種旁分泌因子，它抑制棕色脂肪細胞的產熱功能。
3.減肥新方法！將脂肪「褐變」可增燃脂效率
β細胞 KATP 通道的葡萄糖調節：是時候建立新模型了!!!(糖尿病治療機制)
2013.5.17-脂氧素A₄介導的[KATP鉀通道活化]導致[囊性纖維化]氣道上皮修復
journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajplung.00058.2013
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2024/6/17 下午 04:33:45第 3829 篇回應
不看60年的ATP舊文。
看2024.5.17的線上視頻(5位肥胖和糖尿病學者) www.youtube.com/watch?v=Fo0pWsnDgwA
β 細胞 KATP 通道的葡萄糖調節：是時候建立新模型了!!!
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新舊模型有爭議，深奧不懂正常。
補充:甘露醇活化mKATP通道提供心臟保護作用。www.mdpi.com/1422-0067/22/5/2395