台灣未上市股票 財經網 

未上市  

未上市股票行情,興櫃股票買賣,未上市櫃股票查詢,快速掌握未上市股票買賣脈動

歡迎來到必富網 手機版 加入會員 登入 首頁
未上市櫃股票行情查詢,未上市股票買賣過戶,興櫃股票行情查詢∼免付費專線:0800-035-178
討論區>心悅生醫
心悅生醫產品線與競爭對手     發表新話題 回覆本文 回討論區1頁
會員:Cliff10135274  發表時間:2017/5/7 下午 11:02:30
「心悅生醫以病患的需要為優先考量,專注於中樞神經疾病領域,醫療需求尚未被滿足的部份進行新藥研發。」

期許版上諸賢,以心悅產品的基本面、市場競爭對手動態等訊息提供探討,與另一個「心悅生醫籌碼追蹤帖」版做出區隔,也歡迎另開「技術分析版」與「聊天版」,讓各版屬性更明確,以便版友讀取。

鑑於可能對中樞神經系統(CNS)運作感到陌生,建議先具備相關基本認識後較能漸入佳境。

且礙於本版無法顯示圖型解說,建議先參考以下資料。

「liaw6575」:「http://liawbf.pixnet.net/blog」。感謝遠在南台灣發聲的廖大大辛勤的耕耘。

「SNOOPY講古」:(原址已關閉;但網址保留在此不刪除,是為了感謝老史大大曾經無私的付出。)「mychannel.pchome.com.tw/channels/s/n/snoopychiang/content.htm?page=1&ord=v&vol=100」

會員:猜想10148412  發表時間:2020/2/3 下午 06:41:01第 749 篇回應
廖兄對公司省錢的專論

燒錢容易 , 省錢難

liawbf.pixnet.net/blog/post/49270667

公司致力幫股東省錢 , 我們股東很感激

不過如何在省錢與臨床速度間取得折衷 , 相信股東也很在意

或許在股東會時 , 公司與股東雙方可以討論出大家都可接受的平衡點 , 應更圓滿

謝謝廖兄

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2020/1/30 下午 07:01:47第 748 篇回應
首先恭喜心悅第二次私募成功!

β澱粉樣蛋白才是導致阿爾茨海默病的元兇!

來源: 生物谷 2020-01-30

med.sina.com/article_detail_103_1_77058.html

Wang及其同事們發現Aβ低聚物劫持了大腦神經元中的去甲腎上腺素信號,從而錯誤地重新定向這種信號來激活一種稱為GSK3β的激酶。這種活化的激酶接著導致tau蛋白高度磷酸化,從而使得它對神經元有毒。

在G蛋白偶聯受體中,已知變構配體通常會改變這種受體的信號轉導,這是正常生理的一部分。在這些研究人員認識到變構結合後,他們進行了搜索,以發現哪種激酶可能被這種結合激活,這就是他們鑑定GSK3β的方式。

這個GSK-3β 我們在本版第745篇也談過

同時 Alzforum 也對此論文提出評論

www.alzforum.org/news/research-news/shot-adrenaline-amyloid-v-sparks-tau-cascade

寫道 :

Next, the researchers injected Aβ oligomers into the brains of non-transgenic mice, with or without blocking GSK-3β or α2AARs. On their own, Aβ oligomers activated GSK-3β, resulting in tau hyperphosphorylation in the hippocampus. In the presence of lithium, a GSK-3β inhibitor, or idazoxan, an α2AAR blocker, both GSK-3β activation and tau hyperphosphorylation were curbed. The findings implicated the adrenergic pathway in the instigation of tau hyperphosphorylation by Aβ oligomers.

接下來,研究人員將Aβ寡聚體注射到非轉基因小鼠的大腦中,無論是否阻斷GSK-3β或α2A AR。Aβ寡聚物單獨激活GSK-3β,導致海馬中tau過度磷酸化。在鋰(一種GSK-3β抑制劑)或idazoxan(一種α2AAR阻滯劑)的存在下,GSK-3β的活化和tau蛋白的過度磷酸化都被抑制。該發現暗示腎上腺素途徑與Aβ寡聚體引起的tau過度磷酸化有關。

又 心悅獲得美國的專利中 ( United States Patent : 10,149,845 )

Sorbic and benzoic acid and derivatives thereof enhance the activity of a neuropharmaceutical

[ Claims ] :

1. A method for alleviating a symptom of dementia or mild cognitive impairment, the method comprising: administering orally to a subject in need thereof benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof at an amount of 200 mg to 2000 mg per day.

...

5. The method of claim 1, wherein the subject is administered with a pharmaceutical acceptable salt of benzoic acid, which is sodium benzoate, potassium benzoate, calcium benzoate, or lithium benzoate.

...

lithium benzoate 赫然在列 , 這是減輕癡呆或輕度認知障礙的專利

在治療精神分裂的方面 , 亦同

United States Patent : 10,039,730

Sorbic and benzoic acid and derivatives thereof enhance the activity of a neuropharmaceutical

[ Claims ] :

1. A pharmaceutical composition for mitigating a symptom associated with schizophrenia, comprising: 500 milligrams to 10 grams of a first active ingredient, which is benzoic acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and an effective amount of a second active ingredient, which is selected from the group consisting of olanzapine, aripiprazole, clozapine, amisulpride, chlorpromazine, flupenthixol, haloperidol, quetiapine, sulpiride, ziprasidone, and zotepine.

...

7. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the first active ingredient is a pharmaceutically acceptable salt of benzoic acid, which is selected from the group consisting of sodium benzoate, potassium benzoate, calcium benzoate, and lithium benzoate.

最後一個就是 lithium benzoate

非常湊巧地

第745篇談GSK-3 之於精神分裂

今日就有報導 GSK-3β 和AD的關係

就此猜測 , 對於治療SCZ和AD , lithium benzoate ( 苯甲酸鋰 )或比苯甲酸鈉來得佳?

只不過 , 鋰的治療濃度很窄 , 為了配合鋰合宜的濃度 , 若因而使得苯甲酸的濃度不足

或許會用 [苯甲酸鈉+苯甲酸鋰] 也說不定

張冠李戴的說法 仍請大家指導指正

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2020/1/26 下午 05:10:32第 747 篇回應
TA另一種無關心悅的用途

台灣專家學者的研究

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1142193/

SARS-CoV是嚴重急性呼吸道綜合症(SARS)的病原體。據推測,病毒編碼的3C樣蛋白酶(3CL Pro)對於SARS-CoV在受感染宿主細胞中的病毒複製至關重要。

在這項研究中,我們篩選了由720種化合物組成的天然產物庫,該庫具有針對3CL Pro的抑制活性。

庫中發現有兩種化合物具有抑製作用:

單寧酸(IC 50 = 3 µM)和3-isotheaflavin-3-gallate (TF2B)(IC 50 = 7 µM)。

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2020/1/24 上午 08:27:44第 746 篇回應
祝福

大家在鼠年中有鼠不盡的收穫

新藥類股有鼠一鼠二的漲勢

大家財源滾滾鼠不完

新年快樂

鼠年好運連連

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2020/1/23 下午 03:57:41第 745 篇回應
這是否又是心悅的一個寶?

苯甲酸鋰

日昨nature 刊載台、法學者合作的論文

Lithium for schizophrenia: supporting evidence from a 12-year, nationwide health insurance database and from Akt1-deficient mouse and cellular models

鋰用於精神分裂症:來自12年全國健康保險數據庫以及Akt1缺陷型小鼠和細胞模型的證據

www.nature.com/articles/s41598-019-57340-8

. 越來越多的證據表明,AKT1和DRD2-AKT-GSK3信號傳導參與了精神分裂症。AKT1活性還需要GSK3抑制劑---鋰來調節與情緒有關的行為。值得注意的是,GSK3抑制劑可顯著緩解Akt1 -/-的行為缺陷雌性小鼠,而典型/非典型抗精神病藥沒有作用。

. 總的來說,我們的發現支持鋰在精神分裂症治療中的治療潛力以及Akt1-Gsk3作為治療靶標的重要性。

為了了解這個機制 我們來看看下列幾篇論文

AKT/GSK3 signaling pathway and schizophrenia

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3304298/

Beaulieu等人表明,多巴胺D2受體的激活可以通過一種arrestin依賴性但與G蛋白無關的通路抑制AKT活性(Beaulieu等人,2005年,2007年)。這個有趣的觀察揭示了D2受體阻滯劑的抗精神病作用機制。換句話說,抗精神病藥物可以通過阻斷多巴胺D2受體來阻止βarrestin-2的招募(Klewe等人,2008年;馬斯裡等人,2008年),以及隨後AKT的激活。鋰也表現出類似的功能,它本質上是一種情緒穩定劑,而不是抗精神病藥物。鋰已被證明能破壞β-arrestin2/AKT/PP2A複合物,從而防止與逆轉安非他明引起運動有關的AKT多巴胺引起的脫磷酸化(Beaulieu等人,2005年)。

糖原合酶激酶3(GSK3)底物在情緒障礙和精神分裂症中的作用

febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/febs.12407

. 精神分裂症患者的Akt1水平降低,同時GSK3磷酸化降低,因此GSK3活性增加

. 單胺能信號,特別是多巴胺能和血清素能信號的缺陷,與情緒障礙和精神分裂症的發病機理密切相關,因為許多抗抑鬱和抗精神病治療方法都將其作為目標,以糾正情緒和精神病症狀。這些信號網絡已顯示出差異調節GSK3活性。例如,已證明長期服用幾種抗精神病藥會增加GSK3的磷酸化並降低其活性(例如氟哌啶醇,氯氮平和利培酮)。甚至電痙攣性休克(一種精神分裂症的替代治療方法)也顯示可增加Akt1磷酸化並抑制GSK3 。

. 總之,情緒障礙和精神分裂症中的GSK3過度激活可能是通過涉及DISC1和/或PI3K–Akt信號傳導的機制引起的血清素能和多巴胺能信號傳導失調引起的(圖 1)。這些途徑被當前的精神療法靶向的事實支持了這一點。

Lithium antagonizes dopamine-dependent behaviors mediated by an AKT/glycogen synthase kinase 3 signaling cascade

鋰拮抗由AKT /糖原合酶激酶3信號級聯介導的多巴胺依賴性行為

www.pnas.org/content/101/14/5099

多巴胺(DA)是一種神經遞質,參與控制運動、情緒、認知和獎勵。眾所周知,鋰鹽通過未知機制抑制實驗動物模型中DA的相關行為。在這裡,我們使用一種藥理遺傳學方法表明,DA可以通過作用於涉及Akt/PKB和糖原合成酶激酶3(GSK-3)的鋰敏感信號級聯來發揮其行為效應。在小鼠紋狀體中,由於安非他明的給予或缺乏DA運輸工具導致Akt失活和GSK-3α和GSK-3β的活化導致DA神經傳導增加。這些生化變化不受cAMP通路活化的影響,但通過抑制DA合成、D2受體阻斷或鋰鹽的分管而有效逆轉。

The Akt-GSK-3 signaling cascade in the actions of dopamine.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17349698

Figure 1. Dual role of β-arrestins in GPCR-mediated slow synaptic transmission.

Figure 2. Regulation of Akt and GSK-3 by drugs affecting monoamine systems and related signaling events.

(看了圖1 , 圖2 將有助於理解該路徑的級聯機制)

. Involvement of Akt and GSK-3 in the action of psychotropic drugs

.. 典型的抗精神病藥物,如 haloperidol,被認為通過阻斷D2類受體來發揮他們的大部分作用,從而支援多巴胺神經傳導在精神分裂症病因中的作用。此外,精神分裂症患者的大腦也顯示AKT活性或表達水準降低

..由於多巴胺刺激紋狀D2類受體會導致Akt 的抑制,精神分裂症中Akt1功能部分喪失可能導致對D2類受體刺激的加劇反應,與在Akt1-敲除小鼠中觀察到的一樣。同樣,經典抗精神病藥物可以通過阻止D2類受體進一步防止減少Akt活性來糾正這種不平衡(圖2)。此外,所謂的非典型抗精神病藥最近被證明可以活化Akt ,或者通過增加其基質GSK-3a和GSK-3b的磷酸化來類比Akt活性。

.. 非典型抗精神病藥物在功能上與典型的抗精神病藥物可以區分為D2受體的親和力降低和特異性降低。許多非典型抗精神病藥物對5-羥基三甲胺(5-HT)2A受體表現出很強的親和力。非典型抗精神病氯氮平增強細胞培養系統中的Akt_GSK-3信號。多種非典型抗精神病藥物(包括risperidone, olanzapine, clozapine, quetiapine and ziprasidone)的急性或慢性治療,導致不同大腦區域的GSK-3b抑制。此外,影響5-HT神經傳導的藥物,如選擇性5-H再吸收抑制劑、單胺氧化酶抑制劑和三環類抗抑鬱藥,放大了非典型抗精神病藥物對GSK-3b 的作用。

.. Akt和GSK-3與情緒穩定劑鋰的作用有關。鋰是GSK-3的直接抑制劑,通過涉及Akt活化的間接機制(圖2)也可以抑制這種激酶在細胞中的活性。鋰的急性和慢性施用抑制小鼠大腦GSK-3活性,這從增強的N-終端領域磷酸化中顯露出來。此外,GSK-3抑制劑和減少的GSK-3b表達都再現了齧齒動物中鋰的一些行為行為,包括其對多巴胺依賴性運動多動的抑制作用

.. 雖然鋰調節Akt和GSK-3活性的機制尚不清楚,但這些觀察表明,直接或間接抑制GSK-3可能有助於鋰的心理藥理作用,至少部分地抑制了多巴胺反應。

小弟的異想天開:

苯甲酸 + 鋰

苯甲酸依然是DAAO抑制劑的功能 , 同時也能如前篇所述明顯增加磷酸化-mTOR蛋白的含量 , 增進SCZ患者的認知

鋰或如前述 , 活化SCZ患者Akt , 並抑制GSK-3活性 , 就如同典型和非典藥物的作用

這是否會反映一個個人的猜想? 那就是

用鋰替代典型和非典藥物 , 來消弭D2受體抗拮的副作用

意即 , 僅用苯甲酸鋰單劑治療SCZ , 不必如苯甲酸鈉需要加成治療

同時 , 鋰尚能加強活化Akt , 對Akt-m TOR路徑或許又有增強效應 , 增進認知

當然 , 這仍然需要臨床的驗證

用苯甲酸鋰單劑治療 或者 苯甲酸鋰加成治療 , 來比較孰優

若苯甲酸鋰單劑治療就能顯現療效 , 那將是心悅的一個至寶!

蔡教授在申請苯甲酸鋰共晶的專利時

就已想到把SCZ列為苯甲酸鋰的治療選項

不知道蔡教授怎麼來規劃這個產品?是躁鬱症優先? 還是SCZ ?

以有限零星的知識來猜測高度專業的科學 , 是件愚蠢的行為

這樣做 , 就是想請大家來吐槽並糾正個人錯誤的觀念

當然 , 個人還是希望苯甲酸鋰單劑治療SCZ能夠成功 , 那將皆大歡喜

僅供參考

謝謝大家!

附註 : 若谷歌或微軟翻譯難懂 , 請參閱原文

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2020/1/23 下午 03:49:08第 744 篇回應
苯甲酸鈉對於治療精神分裂症(SCZ)在機制上又來了一個寶?

美國學者Radhika Chadha and James Meador-Woodruff分別發佈於 2019年5月15日及2020年1月17日的論文

F179. Abnormalities in the AKT-mTOR Signaling Pathway in Schizophrenia

www.biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223(19)30866-2/fulltext

Downregulated AKT-mTOR signaling pathway proteins in dorsolateral prefrontal cortex in Schizophrenia

www.nature.com/articles/s41386-020-0614-2

. 認知功能障礙在大多數精神分裂症 (SCZ) 患者中觀察到。AKT-mTOR 信令級聯對於認知功能至關重要。

. 我們的發現表明,AKT-mTOR信號通路在SCZ 背外側前額葉皮層(DLPFC)中處於低調狀態。鑒於這種途徑在突觸可塑性中的重要性,通過調節蛋白質合成和細胞骨骼組織,這些異常可能代表一種在SCZ認知功能障礙的機制。

. 我們發現來自22對SCZ和相匹配的比較對象的DLPFC其AKT和mTOR蛋白表達和/或磷酸化狀態降低。我們還發現GβL(兩種mTOR複合體共有的亞基蛋白)的蛋白表達降低。我們進一步研究了mTOR複合物特異的亞基組成和磷酸化狀態,並在SCZ DLPFC的兩個複合物中發現了異常的mTOR表達。

. 具體來說,mTOR通過磷酸酯-3激酶(PI3K) 整合來自NMDA受體,腦源性神經營養因子和多巴胺能受體的信號,所有這些都與SCZ有關。總之,這些發現表明,中斷的AKT-mTOR信號可能導致蛋白質合成減少和異常神經元形態,並導致SCZ的大腦網路連接減少。

而在2011年中國醫藥大學基礎醫學研究所曾雪芬小姐的學位論文

探討急性施予苯甲酸鈉後在大鼠生物化學分子及行為特徵之影響

Effect of Acute Administration of Sodium Benzoate on Biochemical and Behavioral Characterization of Rats

www.airitilibrary.com/Publication/alDetailedMesh?docid=U0013-2107201114052700

我們實驗結果發現,Sodium Benzoate可能具有改善憂鬱症以及改善精神分裂之症狀。在免疫分析結果亦顯示海馬迴NMDA受體、AMPA受體與P-mTOR蛋白含量,於零小時犧牲後,相較於正常老鼠組有明顯增加,P-PTEN蛋白表現相較於正常老鼠組則有明顯減少。

就是這一句: 在免疫分析結果亦顯示海馬迴NMDA受體、AMPA受體與P-mTOR蛋白含量,於零小時犧牲後,相較於正常老鼠組有明顯增加,P-PTEN蛋白表現相較於正常老鼠組則有明顯減少。

因為磷酸化的mTOR蛋白含量有明顯增加 , 可能就代表著AKT-mTOR路徑的增強 , 或能夠挽救SCZ患者AKT-mTOR功能低下趨於正常?

此外

典型和非典藥物所造成部分患者的四大副作用

. 錐體外症候群(Extrapyramidal symptoms,EPS )

. 泌乳素升高

. 遲發性運動障礙 (tardive dyskinesia, TD)

. 代謝症候群

前三者幾乎由阻斷多巴胺D2受體所引起

我們之前也提過 ,依日本學者的研究 , 苯甲酸可以減輕錐體外症候群(EPS )

對同樣機制引起的副作用 , 苯甲酸既可以減輕錐體外症候群 , 是否也可以減緩其他兩個副作用 ?

又SND-13的賦形劑為單寧酸 , 我們也多次提及它對於治療代謝綜合徵的效果

所以SND-13是否可以增強療效 , 又同時減輕四大副作用 , 應非屬過於期待?

僅供參考

謝謝大家!

附註 : 若谷歌或微軟翻譯難懂 , 請參閱原文

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2020/1/21 下午 03:35:46第 743 篇回應
廖兄在這個豬年歲末為我們細數他多年來的文章 , 為我們整合

SB , TA 與 ReCODE終結阿茲海默療法的關聯

liawbf.pixnet.net/blog/post/49267099

文章後頭有滿滿的祝福 , 還叮嚀我們將自己腦袋身體顧好 , 才有更好的品質享受未來

謝謝廖兄

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2020/1/18 下午 06:00:18第 742 篇回應
我們來加個power

t值 = 5/SQRT(100*(1/72+1/72))= 3 ; p = 0.003189 ( 小於0.05 ); 效果量 = 5/SQRT(100) = 0.5 , power=84.6%

當以期中分析的樣本數174 , 即兩組樣本數各為36來計算

t值 = 5/SQRT(100*(1/36+1/36))= 2.121 ; p = 0.03747( 一樣小於0.05 ) ; 效果量 = 5/SQRT(100) = 0.5

但是 power只有55% , 必須效果量高於0.67 , power才會達到80%

另外

one sample variance ( S )=120.88 ( 即pooled variance σ2= 114.632 ) 時

t值 = 5/SQRT(114.632*(1/72+1/72))= 2.802 ; p = 0.005799 ( 小於0.05 ); 效果量 = 5/SQRT(114.632) = 0.467 , power=79.5%

效果量大於0.471時 , power會大於80%

當以兩組樣本數各為36來計算

t值 = 5/SQRT(114.632*(1/36+1/36))= 1.981 ; p = 0.05152( 很接近0.05 ) ; 效果量 = 5/SQRT(114.632) = 0.467 , power=49.8%

效果量大於0.671時 , power會大於80%

所以重點在效果量

而由效果量的公式=兩組平均差異△/SQRT(pooled variance) ,

就知道△(療效)越大越好 , pooled variance越小(機率分佈圖越陡峭) , 都會使得效果量越大

然而我們都知道 SND-13 2a期的兩組平均差△高達 12.7

所以2b+3期的真正△值 , 公司應該不會只以5 為滿足 , 只求過關而已

必也希望盡可能衝高 , 以利行銷

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2020/1/17 下午 07:13:10第 741 篇回應
對不起! 忙中有錯 , 小弟第740篇貼文更改如後:

心悅SND-13即將期中分析 , 卻又趕在期中分析前再次私募

這到底有著甚麼意涵?

或許其中牽涉著應募人對期中分析好壞和心悅市價的判斷

假若期中分析如預期的好 , 現買低價正當時

倘使期中分析沒預期好(需增樣本數) , 或許他們認為這個價格也還合理

所以在期中分析前先行卡位 , 比起均價的九折 , 應募人每股足足多買了10元

為何他們仍然同意?

這次私募讓小的再度燃起對SND-13期中分析探討的興趣

也藉此和大家討論小的分析是否存在誤謬偏頗?

大家都知道SND-13計算樣本數的參數

• Phase II/III registrational trial is designed to detect an ES >= 0.5 with 85% power

• A sample size reassessment and adjustment will be performed prior to enrolling the remaining patients to be able to detect an ES >= 0.2* with 80% power on the entire trial

*ES=0.2 is the minimally clinical meaningful treatment effect.

(摘自心悅2018/04簡報 廖兄的存檔 drive.google.com/file/d/1LIuw7n1lcTiQcy1O5Rx969XDlIotSAko/view P.23 )

假設原規劃參數: 兩組平均差△1=5 , pooled variance σ1=100

α=0.05 , β=0.15 , z(1-α/2) ≒1.96 , z(1-β) ≒1.037

所以原規劃樣本數(每組) N1=2*(1.96+1.037)^2*100/5^2≒72 , 總樣本數=2*72=144

( 若假設原先對照組反應率=35% , 掉隊率=15% , 則SND-13的總收案數=144/0.75/0.65/0.85≒348 )

此時

t值 = 5/SQRT(100*(1/72+1/72))= 3 ; p = 0.003189 ( 小於0.05 ); 效果量 = 5/SQRT(100) = 0.5

當以期中分析的樣本數174 , 即兩組樣本數各為36來計算

t值 = 5/SQRT(100*(1/36+1/36))= 2.121 ; p = 0.03747( 一樣小於0.05 ) ; 效果量 = 5/SQRT(100) = 0.5

期中分析時 detect an ES >= 0.2* with 80% power on the entire trial

令期中分析的 one sample variance 為 S(即將兩組合一所算得的變異數) , pooled variance σ2≒S – (△1)^2/4

現在 我們來反推當不必增加樣本數時的最大S值 ( 此時的α=0.05 ,β=0.2 , z(1-α/2) ≒1.96 , z(1-β) ≒0.842 )

72=2*( S – 5^2/4)*(1.96+0.842)^2/5^2

==> S=120.88

==> pooled variance σ2=( S – 5^2/4) ≒ 114.632

效果量ES=5/SQRT(114.632)=0.467 大於 0.2

所以 , 是否可以這樣說 : 當期中分析時所計算出的one sample variance ( S )小於120.88時 , 都不用增加樣本數???

此時 ( 即pooled variance σ2= 114.632 )

t值 = 5/SQRT(114.632*(1/72+1/72))= 2.802 ; p = 0.005799 ( 小於0.05 ); 效果量 = 5/SQRT(114.632) = 0.467

當以兩組樣本數各為36來計算

t值 = 5/SQRT(114.632*(1/36+1/36))= 1.981 ; p = 0.05152( 很接近0.05 ) ; 效果量 = 5/SQRT(114.632) = 0.467

以上分析是以兩組平均差△1=5 , pooled variance σ1=100為基礎參數所得到的結果

然而我們都知道 SND-13 2a期的兩組平均差△高達 12.7

2b+3期的真正△值 , 若在5之上 , 則 P值和效果量ES 都將比上述分析來得好(假定pooled variance σ1不大於100 (或114.632) )

本想下個結論 , 但恐有誤導之虞 , 還是請大家自行判斷

( 參考文件 : Blinded Sample Size Adjustment www.researchgate.net/publication/241646347_Blinded_Sample_Size_Adjustment )

以上說法或有誤解統計原理或當初臨床設計的原意

所以請大家用力討論批判 , 讓真理越變越明

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2020/1/17 下午 12:38:03第 740 篇回應
心悅SND-13即將期中分析 , 卻又趕在期中分析前再次私募

這到底有著甚麼意涵?

或許其中牽涉著應募人對期中分析好壞和心悅市價的判斷

假若期中分析如預期的好 , 現買低價正當時

倘使期中分析沒預期好(需增樣本數) , 或許他們認為這個價格也還合理

所以在期中分析前先行卡位 , 比起均價的九折 , 應募人每股足足多買了10元

為何他們仍然同意?

這次私募讓小的再度燃起對SND-13期中分析探討的興趣

也藉此和大家討論小的分析是否存在誤謬偏頗?

大家都知道SND-13計算樣本數的參數

• Phase II/III registrational trial is designed to detect an ES >= 0.5 with 85% power

• A sample size reassessment and adjustment will be performed prior to enrolling the remaining patients to be able to detect an ES >= 0.2* with 80% power on the entire trial

*ES=0.2 is the minimally clinical meaningful treatment effect.

(摘自心悅2018/04簡報 drive.google.com/file/d/1LIuw7n1lcTiQcy1O5Rx969XDlIotSAko/view P.23 )

假設原規劃參數: 兩組平均差△1=5 , pooled variance σ1=100

α=0.05 , β=0.15 , z(1-α/2) ≒1.96 , z(1-β) ≒1.037

所以原規劃樣本數(每組) N1=2*(1.96+1.037)^2*100/5^2≒72 , 總樣本數=2*72=144

( 若假設原先對照組反應率=35% , 掉隊率=15% , 則SND-13的總收案數=144/0.75/0.65/0.85≒348 )

此時

t值 = 5/SQRT(100*(1/72+1/72))= 3 ; p = 0.003189 ( 小於0.05 ); 效果量 = 5/SQRT(100) = 0.5

當以期中分析的樣本數174 , 即兩組樣本數各為36來計算

t值 = 5/SQRT(100*(1/36+1/36))= 2.121 ; p = 0.03747( 一樣小於0.05 ) ; 效果量 = 5/SQRT(100) = 0.5

期中分析時 detect an ES >= 0.2* with 80% power on the entire trial

令期中分析的 one sample variance 為 S(即將兩組合一所算得的變異數) , pooled variance σ2≒S – (△1)^2/4

現在 我們來反推當不必增加樣本數時的最大S值 ( 此時的α=0.05 ,β=0.2 , z(1-α/2) ≒1.96 , z(1-β) ≒0.842 )

72=2*( S – 5^2/4)*(1.96+0.842)^2/5^2

==> S=120.88

效果量ES=5/SQRT(120.88)=0.455 大於 0.2

所以 , 是否可以說 當算出的one sample variance ( S )小於120.88時 , 都不用增加樣本數?

假若這個說法可以成立 , 由上列分析的t值 , p值來看, 當然S以小於100為佳 ( 因為… )

以上說法或有誤解當初臨床設計的原意

所以請大家用力討論批判

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:尋覓10132258  發表時間:2020/1/17 上午 11:53:08第 739 篇回應
看來收案應該在今年初有機會公告期中分析!

這幾年投資生技股的股東真的辛苦了!

回覆本文 回討論區1頁
會員:seniorbbs10144999  發表時間:2020/1/17 上午 09:06:48第 738 篇回應
真的再一次私募,這一次是52元

----------------------------------------------------

1.董事會決議日期:109/01/16

2.私募有價證券種類:普通股

3.私募對象及其與公司間關係:

本次私募普通股之對象以符合證券交易法第43條之6及金融監督管理委員會

91年6月13日(91)台財證一字第 0910003455號令規定之特定人為限。

4.私募股數或張數:

本次董事會決議發行私募4,532仟股,佔得私募額度20,000仟股之22.66%。

5.得私募額度:

於普通股20,000仟股數(含)內之額度,於108/06/03股東會決議之日起一年內

授權董事會分4次辦理。

本次董事會決議發行私募4,532仟股,加計前次私募3,500仟股,合計8,032仟股,

佔得私募額度20,000仟股之40.16%。

6.私募價格訂定之依據及合理性:

本次私募普通股實際價格之訂定,以不低於參考價格之九成為訂定私募價格之依據。

參考價格為下列二基準計算價格孰高者定之:

a、定價日前 30 個營業日興櫃股票電腦議價點選系統內該興櫃股票普通股之每一營業

日成交金額之總和除以每一營業日成交股數之總和計算,並扣除無償配股除權及配息,

暨加回減資反除權後之股價。

b、定價日前最近期經會計師查核簽證或核閱之財務報告顯示之每股淨值。

7.本次私募資金用途:本次私募資金擬運用於充實營運資金,例如:臨床實驗。

8.不採用公開募集之理由:本公司考量目前資本市場狀況,為掌握募集資本之時效性

及可行性等因素,於短期限內取得所需之資金,擬透過私募方式辦理增資。

9.獨立董事反對或保留意見:無。

10.實際定價日:109/01/16

11.參考價格:每股新台幣46.26元。

12.實際私募價格、轉換或認購價格:每股新台幣52元。

13.本次私募新股之權利義務:

本次私募新股之權利義務與本公司已發行之普通股相同,惟依證券交易法第 43 條之8

規定,本次私募之有價證券於交付後三年內,除符合法令規定之特定情形外不得自由

轉讓,本公司擬於該私募有價證券交付滿三年後,依相關法令規定向主管機關補辦

公開發行及申請本次私募有價證券興櫃或上市櫃交易。

14.附有轉換、交換或認股者,其換股基準日:不適用。

15.附有轉換、交換或認股者,對股權可能稀釋情形:不適用。

16.其他應敘明事項:

(1)董事會決議定價日之日起十五日內需完成股款收足,本次實際增資基準日擬授權

董事長依實際情形另行訂定之。

(2)本次私募普通股,若因法令修正或主管機關規定及基於營運評估或客觀環境之影響

須變更或修正時,提請董事會授權董事長全權處理。

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2020/1/17 上午 09:06:43第 737 篇回應
心悅私募4,532張 , 52元

www.genetinfo.com/investment/company-news/item/33957.html

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2020/1/15 上午 07:30:28第 736 篇回應
seniorbbs大

錢真的越燒越快,每十天的平均花用速度,Q2: 300萬;Q3:400萬;Q4:500萬

但這是否也代表著收案速度越來越快?

公司在第一次私募後,到目前爲止還沒有動靜

到底是股價低不願低價私募?還是還在找應募人?還是在等授權成熟?

難道大家都在等期中分析的結果再做定奪嗎?

期中分析174人的收案到底完成了沒?

公司也還沒用重訊或新聞稿週知

我們是否可懇請公司不要這麼低調,該讓市場知道的還是要讓市場知道

否則市場怎麼知道公司努力的成果,而來共襄盛舉

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:seniorbbs10144999  發表時間:2020/1/14 下午 09:39:23第 735 篇回應
燒錢速度燒得還蠻快的,以這種速度 109Q2就用完了, 然後呢?再私募一次嗎?

==========

心悅私募資金運用情況 ( 新台幣元)

108 Q2 : $3,166,161

108 Q3 : 36,736,468

108 Q4 : 44,368,144

小計 : $84,270,773

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2020/1/14 下午 07:25:32第 734 篇回應
廖兄的新文章

回顧2018舊聞

liawbf.pixnet.net/blog/post/49264694

顯示越來越多的專家 加入sodium benzoate 加成治療SCZ的行列

謝謝廖兄的分享

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2020/1/10 下午 08:40:31第 733 篇回應
心悅私募資金運用情況 ( 新台幣元)

108 Q2 : $3,166,161

108 Q3 : 36,736,468

108 Q4 : 44,368,144

小計 : $84,270,773

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2020/1/5 上午 11:02:35第 732 篇回應
蔡教授在 ACNP(American College of Neuropsychopharmacology)第58屆年會(2019/12/8 ~11)所發表的論文

W148

Lithium Sarcosine Delays Disease Onset, Prolongs Survival and Reduces Neurological Deficits in a Transgenic Mouse Model of Amyotrophic Lateral Sclerosis by Its Synergistic Dual Therapeutic Mechanisms

( 肌氨酸鋰通過其協同雙重治療機制,在肌萎縮性側索硬化症 (ALS) 的轉基因小鼠模型中延緩疾病發作,延長生存期並減少神經系統缺陷)

www.nature.com/articles/s41386-019-0547-9#Sec434

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/31 下午 04:46:32第 731 篇回應
廖兄幫我們介紹 SNG-3 對治躁鬱症

liawbf.pixnet.net/blog/post/49259863

謝謝廖兄的分享

謝謝大家!

並祝大家 新年快樂

2020 新藥股開始走向陽光

回覆本文 回討論區1頁
會員:求知若渴10148579  發表時間:2019/12/27 下午 10:29:49第 730 篇回應
謝謝猜想大的回覆,也請不要這樣說,

小弟的疑問通常都是還沒找到資料的問題,因此尋求版上先進與猜想大的指點,

SND-13試驗規劃設計得較複雜,有資料後仔細解讀用意能理解,

而SND-12小弟是就猜想大與廖大的IIa資料仔細想後,發現不出用意何在,

因此尋求解答,您所提供的「SND-12第二階段才是[假設檢驗](Hypothesis testing)」,

對小弟已有幫助,但身為股東,一定也會希望SND-12第一階段的數據可以達顯著且FDA直接認可,

而對規劃設計的第二階段,單純只是有疑問罷了。

再次謝謝猜想大能提供資訊。

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/27 上午 08:19:22第 729 篇回應
謝謝求知若渴大的指正

也向大家說聲對不起

小的日昨關於SND-12的說法是錯誤的 , 因為誤解了SND-12的臨床試驗設計

正確的應是 , SND-12第二階段才是[假設檢驗](Hypothesis testing) , 第一階段的結果並不納入統計

因此在錯誤的基礎上所引伸出的說法 , 當然就是不正確的

再次謝謝求知若渴大的討論 , 才能糾正小的以前錯誤的認知

所以請大家多多參與 , 以集思廣益

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:求知若渴10148579  發表時間:2019/12/26 下午 10:42:19第 728 篇回應
謝謝猜想大回復。

對於SND-12試驗規劃小弟認為的與猜想大的意思有點像,但是,

小弟想的是,SND-12分為2g/1g/安慰劑等3組,規劃時如僅一階段,人數到達即期中分析,

再以期中分析評估是否增加人數,狀況好數據達顯著可解盲,即可申請藥證;

以IIa來看,加長試驗時間及增加各組人數,是比較妥當的,

各57病患不夠再增,人數所需較少,還可得到可貴的不同劑量組生理數據比較,

會比現行2階段規劃,57病患選出劑量後,再次做各58人,如還未達顯著還要再增加人,直到可解盲了,

小弟認為,試驗前就要先經FDA同意規劃方式,既已規劃為兩階段,不用做第2階段是否有可能?

或許第2階段做58人與第1階段某劑量組數據相似,可能FDA認可可以合併統計而數據達顯著,就已是不錯的優待?

一方面招募患者這件事本身就是成本,時間也是成本,結果安慰劑組還做了2次,

為降低安慰劑效益患者還篩過,又不是如SND-13安慰劑組下階段再納試驗組方式,

小弟認為SND-12試驗規劃是資源浪費。

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/26 上午 08:53:45第 727 篇回應
對不起!再補充幾句話

上則做夢的想法 , 主要是植基於 adaptive 設計彈性的作法

既然這種試驗是針對樣本數可以彈性調整的設計

我們以前都只想到若藥效不如當初所設定的水準 , 樣本數要增加來讓兩組差距達顯著

但若藥效超乎當初所設定的水準很多 , 低樣本數就能達標 , 照理樣本數應該也可以減少呀!?

以上想法 有請大家補充指正

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/26 上午 08:34:09第 726 篇回應
求知若渴大的觀點 , 突然引起小的作夢的想法

那就是

假如SND-12在第一階段(57人)的臨床結果 , 就有1g組或2g組 和對照組的差距達到顯著水準

這樣的結果是否就可以提早結束臨床申請藥證 ?

就和SND-13一樣 , 在期中分析時 , 就和對照組拉開差距達到顯著水準 , 可否就此提早結束臨床申請藥證的狀況是相同的 ?

因為SND-12和13都獲有BTD , 只要一個3期的數據達標 , 就可以申請藥證 , 況且可以和FDA隨時諮詢溝通

若有提早達標的情況 , 公司應可以試著向FDA爭取

搞不好這種提早結束臨床的狀況 , 公司早就和FDA達成協議 , 也說不定?

純粹做夢的想法

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/25 下午 11:10:56第 725 篇回應
求知若渴大

您的疑問 , 小弟的觀點如下 :

1.

歐洲的收案情況 , 小弟並不清楚 , 公司有說臨床用藥即將寄出(上個月問的)

2.

SND-12基本上也是一種adaptive 的設計 , 必須在前段57人完成試驗後 , 再由DSMC評判 , 是否第二階段需要比預期的58人還要多的人數 , 以及推薦1g 或2g 誰佳

此設計在於彈性調整 , 可以避免若前段表現不如預期時 , 還有調整補救的機會

至於不用2a的漢人數據 , 或許在於考慮種族的差異性

您提的 {又難治型精神分裂因普遍藥效不好,IIa時即顯示可能樣本數大一些及試驗期間長一些,可能顯現效果較佳,而第2階段各58人(或是由DSMC建議增加),這不是多浪費這階段的時間嗎?

小弟認為 , 蔡教授設計試驗時 , 就已用 ES=0.4(小弟上則貼文) 算得 230人的總樣本數

兩組各(57+58)人 , 現在只是把它拆成兩個階段 , 就是adaptive 的設計 , 求彈性調整而已

以上淺見 有請大家補充指正

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:求知若渴10148579  發表時間:2019/12/25 下午 10:06:07第 724 篇回應
感謝猜想大的回復,

從之前即已獲益於猜想大及廖大分享的各試驗資料,再次謝謝您的分析。

另延伸請教,氯氮平美國管制而歐洲無,歐洲使用人數較多,

從今年開始歐洲收案,不知猜想大還是哪位先進有這些時日歐洲收案人數資料?

又小弟一直想不通,SND-12於IIa時即已進行2g/1g/安慰劑組小樣本試驗,

III期又再做一次較大樣本數2g/1g/安慰劑組試驗,因是由氯氮平患者進行,則選出其中效果較大一組階段時,

其效果應已可判別搭配Naben較安慰劑效果達顯著,但何以不以此作為試驗終點,而還要再以分組試驗,

如不幸再分組時安慰劑效益攪局,不是弄巧成拙?

又難治型精神分裂因普遍藥效不好,IIa時即顯示可能樣本數大一些及試驗期間長一些,可能顯現效果較佳,

而第2階段各58人(或是由DSMC建議增加),這不是多浪費這階段的時間嗎?

不知以上小弟表達的是否夠清楚,再請猜想大及知道的先進指點。

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/25 下午 01:48:20第 723 篇回應
求知若渴大

對不起! 再補充一點

您的[PANSS的變化設定多少才屬過關]

小弟上則貼文的資料

•Existing therapies have a mean effect size~=0.3 (total score).

•*ES=0.2 is the minimally clinical meaningful treatment effect.

兩組PANSS變化的差距是否過關 , 應該是以和FDA協商的顯著水準為準則 , 比如:p <= 0.05 , power >= 80%

或許療效還要有最低的臨床意義 ES=0.2

就以剛拿藥證的ITI-007來看

第3期試驗的ITI-007-301 : PANSS total 各組平均的差距△=4.2 , 兩組差距達顯著 , 效果量effect size [ES]=0.30 , p=0.022

第2期試驗的ITI-007-005 : PANSS total 各組平均的差距△=5.8 , 兩組差距達顯著 , ES 及 p值不知

兩組差距達顯著水準 , 不在於△的絕對差距 , 而在p值和power值 (當然△越大 , p值會越小 , power越大 , ESu也越大)

以上補充 , 有請大家指正

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/25 上午 09:34:43第 722 篇回應
求知若渴大

在廖兄的部落格裡存檔了2018/04心悅的簡報資料

drive.google.com/file/d/1LIuw7n1lcTiQcy1O5Rx969XDlIotSAko/view

在P.23 有提到SND-13試驗的細項 , 包括 :

• Phase 2 trial for NaBen® (Lane et al;2013) demonstrated a treatment effect size (ES) ~ 1.53

• Phase II/III registrational trial is designed to detect an ES >= 0.5 with 85% power

• Registrational trial has a double blind enrichment and 2-stage adaptive trial design

• An interim analysis will be conducted when 50% patients have completed 8 weeks double blind

• A sample size reassessment and adjustment will be performed prior to enrolling the remaining patients to be able to detect an ES >= 0.2* with 80% power on the entire trial

附註:

•Existing therapies have a mean effect size~=0.3 (total score).

•*ES=0.2 is the minimally clinical meaningful treatment effect.

但SND-12沒有附帶這些數據

依照SND-12的試驗設計 , 雙盲的兩組人數共 (57+58)*2 = 230

用G*POWER軟體試算 ES約設在 0.397 ( alpha=0.05 , power=85% , 雙尾 )

我們約略可見 , 樣本數的估算 , 初期以2期的數據為本, 然後再依期中分析的結果來調整

至於您所提合併治療 , 現存藥物減少劑量的討論

小弟未曾聽聞 , 若可如此 , 那將可減低這些現存藥物的一些副作用

SND-11 ~ 13 的臨床設計都沒有減少這些藥物的劑量 , 畢竟減少劑量對臨床試驗有一種不確定的風險

或許 , 等藥證拿到後 , 再來開設減少劑量的臨床試驗較為穩當合理

若由SND-13 2a期的臨床數據來看 , 搭配的現存藥物其劑量或真有減少的空間

以上粗淺看法

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:求知若渴10148579  發表時間:2019/12/24 下午 10:51:11第 721 篇回應
感謝猜想大分享近期通過的藥證資訊,也因此小弟想到一些小問題,

SND-12是氯氮平與Naben的加成療效試驗,對照組是安慰劑,主要指標是PANSS的變化,

試驗分1、2階段內容皆可於clinicaltrials.gov查到,但似乎查不到PANSS的變化設定多少才屬過關,

先前猜想大曾分享SND-13設定的效果量ES大於0.5,(似乎還有提及設定的PANSS下降值或比例)

請教這些資訊要於何處查找?是否可分享。

另印象中以往蔡教授提及,Naben可作為其他已通過之精神病藥物合併治療用藥,

有利於減少該已通過藥的使用量(因現有藥的副作用皆很多)及提升療效,

但從最直接的SND-12試驗僅見招募對象為已有使用氯氮平患者,未見試驗有減少氯氮平用量之對比,

則要請教可減少原用藥量說法從何而來?是否有資料。

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/24 下午 06:19:59第 720 篇回應
FDA 對ITI-007的核准 , 還真有彈性

ITI-007 只做了兩個3期臨床 , ITI-007-301過關 , 但ITI-007-302失敗

然而FDA (竟然)允許 ITI-007 用二期臨床數據 + 1個過關的3期數據來申請藥證 ,而不是要求再做另一個過關的3期臨床

FDA是看到了哪一點?

是治療精神分裂的上市藥物太少用來增加患者的多樣選擇? 還是小的少見多怪?

請看 FDA的文件

www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/209500s000lbl.pdf

14 CLINICAL STUDIES

CAPLYTA was evaluated for the treatment of schizophrenia in two placebo-controlled trials.

Study 1 (NCT01499563)…A total of 335 patients were randomized to…

Study 2 (NCT02282761)…A total of 450 patients were randomized to…

再看臨床試驗官網

clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=Schizophrenia&term=ITI-007&cntry=&state=&city=&dist=

第3 及 第5 就是Study 1 (NCT01499563)( Phase 2) 和 Study 2 (NCT02282761) (Phase 3)

既然FDA如此有彈性

SND-11 ~ 13加油了 , 尤其SND-13可以做提早完成臨床申請藥證的夢嗎?????????

期待SND-13爭氣---療效有霸氣

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/24 下午 12:52:45第 719 篇回應
ITI-007的兩個3期臨床試驗結果

1.

ITI-007-301試驗

Intra-Cellular Therapies Announces Positive Top-Line Results From the First Phase 3 Trial of ITI-007 in Patients With Schizophrenia and Confirms the Unique Pharmacology of ITI-007 in a Separate Positron Emission Tomography Study

Sep 16, 2015

ir.intracellulartherapies.com/news-releases/news-release-details/intra-cellular-therapies-announces-positive-top-line-results

Primary and Key Secondary Efficacy Endpoints

ITI-007 60 mg met the primary efficacy endpoint by demonstrating a statistically significant improvement versus placebo on the PANSS total score, in the intent-to-treat (ITT) study population (least squares [LS] mean change from baseline -14.5 points, effect size [ES]=0.30, p=0.022 versus -10.3 points change from baseline for placebo). ITI-007 showed a dose-related improvement in symptoms of schizophrenia with the 40 mg dose approximating the trajectory of improvement seen with the 60 mg dose, but the effect with 40 mg did not reach statistical significance on the primary endpoint (-12.9 points, ES=0.18, p=0.164). The pre-specified primary statistical analysis used a Mixed-Effect Model Repeated Measure (MMRM) method for handling missing data in the ITT study population and was corrected for multiple comparisons.

ITI-007 60 mg met the key secondary endpoint demonstrating a statistically significant improvement versus placebo on the CGI-S, a well-established and clinically useful rating tool to determine a global level of illness severity (ES=0.39, p=0.003). ITI-007 40 mg also demonstrated a statistically significant improvement versus placebo on the CGI-S (ES=0.30, p=0.025), though not formally tested against placebo since it did not separate on the primary endpoint.

2.

ITI-007-302試驗

Intra-Cellular Therapies Announces Top-Line Results from the Second Phase 3 Trial of ITI-007 in Patients with Schizophrenia (Study ‘302)

Sep 28, 2016

ir.intracellulartherapies.com/news-releases/news-release-details/intra-cellular-therapies-announces-top-line-results-second-phase

ITI-007 60 mg and 20 mg demonstrated a change from baseline on the PANSS total score of -14.6 points and -15.0 points respectively versus a -15.1 point change in placebo. Risperidone, the active control, demonstrated a change from baseline on the PANSS total score of -20.5 points.

In the context of the ITI-007 development program, ITI-007 60 mg improved symptoms of schizophrenia with the same magnitude of change from baseline on the PANSS total score across all three studies (-13.2 points in Study ‘005, -14.5 points in Study ‘301 as compared with -13.2 points at week 4 and -14.6 points at week 6 in Study ‘302). The magnitude of change for ITI-007 60 mg was similar to the active control, risperidone (-13.4 points) in Study ‘005. The trajectory of improvement with ITI-007 60 mg was similar across all three studies.

An unusually high placebo response was observed in this study compared with previous studies (-15.1 point change from baseline on PANSS total score in Study ‘302 in contrast to -7.4 points in Study ‘005 and -10.3 points in Study ‘301).

第三個找不到 , 不曉得是否以二期的數據(收案數335人)替代

ITI-007-301的試驗 : PANSS總分差異 , 兩組達顯著 , 效果量effect size [ES]=0.30 , p=0.022

ITI-007-302的試驗 : PANSS總分差異 , 由於安慰劑效應太高 , 兩組未達顯著

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/24 上午 11:27:44第 718 篇回應
Lumateperone ( ITI-007 ) SCZ藥證獲批

FDA Approves Intra-Cellular Therapies’ Novel Antipsychotic, CAPLYTA® (lumateperone) for the Treatment of Schizophrenia in Adults

Dec 23, 2019

ir.intracellulartherapies.com/news-releases/news-release-details/fda-approves-intra-cellular-therapies-novel-antipsychotic

(Google 翻譯 , 有需要的大大 請參原文)

在兩項安慰劑對照試驗中證實了CAPLYTA 42 mg的療效,在主要終點陽性和陰性綜合徵量表(PANSS)總分上顯示出與安慰劑的統計學差異。推薦劑量的CAPLYTA與安慰劑相比,最常見的不良反應(≥5%,是安慰劑的兩倍)是嗜睡/鎮靜(24%vs. 10%)和口乾(6%vs. 2%)。

在短期研究的匯總數據中,CAPLYTA和安慰劑之間體重增加,空腹血糖,甘油三酸酯和總膽固醇相對於基線的平均變化相似。CAPLYTA的錐體外系症狀發生率為6.7%,安慰劑為6.3%。

重要安全信息

盒裝警告:使用抗精神病藥治療的患有癡呆症相關精神病的老年患者死亡風險增加。CAPLYTA未獲准用於治療與癡呆相關的精神病患者。

禁忌症: CAPLYTA禁忌於對Lumateperone或CAPLYTA的任何成分過敏的患者。

警告和注意事項:據報導,抗精神病藥可引起:…

臨床數據 :

ACNP 58th Annual Meeting: Poster Session III

www.nature.com/articles/s41386-019-0547-9#Sec590

W201

Efficacy and Safety of Lumateperone 42 Mg in the Treatment of Schizophrenia: A Pooled Analysis of Randomized Clinical Trials

在3項急性加重性精神分裂症患者的隨機,雙盲,安慰劑(PBO)對照研究中評估了Lumateperone。在2項研究中,Lumateperone 42 mg(ITI-007 60 mg)在陽性和陰性綜合徵量表(PANSS)的總得分中均較PBO顯著降低。在一項研究中,由於PBO應答較高,42 mg Lumateperone與PBO相比未觀察到統計學上的顯著差異。但是,PANSS總分的改善幅度與兩個陽性研究相似。在所有3項研究中,lumateperone的耐受性均良好。

從2項陽性研究中收集療效數據。從所有3項研究中收集安全性數據。主要功效終點是PANSS總評分從基線到第28天的變化。

結果:意向性治療人群(功效分析)包括520例患者(221例,PBO; 224例,盧美哌酮42毫克; 75例,利培酮4毫克)。42 mg Lumateperone顯著降低PANSS總分(相對於PBO的最小二乘均方差[LSMD] = -4.76; P <.001),療效與利培酮4 mg(LSMD = -4.97; P = .014)相似。相對於PBO,Lumateperone在CGI-S評分(LSMD = -0.29; P <.001)和多個PANSS量表的變化方面顯示出顯著改善。Lumateperone 42 mg與PBO的PANSS反應率顯著相關。當合併這三項研究時,第三項研究的陰性結果並不影響42 mg的Luperperone與PBO明顯分離的能力。

附註 :

3個臨床試驗 , 2個過關 , 1個沒達標

兩組平均差 △≒ - 4.76

老實說來 , 療效並不突出 , 但也獲得FDA藥證

這樣是不是讓我們更有信心呢 ?

SND-11 ~ 13 趕快加油了!

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:fantasize10140160  發表時間:2019/12/23 下午 11:13:31第 717 篇回應
無盡的感激 猜想 大大

祝福您有一個愉快、美好、溫馨的平安夜與聖誕節。

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/23 下午 09:52:51第 716 篇回應
fantasize大

NABEN 就是密碼

謝謝您

回覆本文 回討論區1頁
會員:fantasize10140160  發表時間:2019/12/23 下午 08:55:31第 715 篇回應
請教 猜想 大大 可否分享「 廖兄高瞻遠矚發人深思的大文 」網址的密碼呢?萬分的感激您。
回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/18 下午 04:13:52第 714 篇回應
廖兄高瞻遠矚發人深思的大文

科學試驗一定要成功比較重要 , 還是試驗快點完成比較重要 ?

liawbf.pixnet.net/blog/post/49252305

點出了心悅價值的資產 , 還有SND-13試驗成功對心悅的重要性及後續的發展

如果您是心悅的股東 , 請務必前往體會

謝謝廖兄的分享

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/16 下午 06:03:08第 713 篇回應
蔡教授 2014年的文章提到

The authors discuss the involvement of NMDAR mediated neurotransmission in a variety of CNS disorders including schizophrenia [1], cognitive deficits in schizophrenia [2, 3], depression [4], aging [5], mild cognitive impairment and Alzheimer’s dementia [6], attention deficit hyperactivity disorder [7], frontal lobe synaptic plasticity [8] as well as autism spectrum disorder [9].

作者討論了NMDAR介導的神經傳遞所涉及的多種中樞神經系統疾病,包括:精神分裂症[1],精神分裂症的認知缺陷[2,3],抑鬱症[4],衰老[5],輕度認知障礙和阿爾茨海默氏癡呆[6],注意缺陷多動障礙[7],額葉突觸可塑性[8]以及自閉症譜系障礙[9]。

...

In developing the NMDA treatment for CNS disorder, we predicted DAAO inhibition could be the last missing approach in regulating the grand regulator of CNS, NMDAR-mediated neurotransmission.

在開發用於中樞神經系統疾病的NMDA治療方法時,我們預測DAAO抑制可能是調節中樞神經系統大調節因子NMDAR介導的神經傳遞的最後遺漏方法。

Regulating the CNS Grand Regulator; N-methyl-D-aspartate Receptor-Mediated Neurotransmission

www.eurekaselect.com/120179/article

蔡教授既是這樣認為 , 所以一直在研發 DAAO 抑制劑

從SND-1 (11 ~ 14 ) ===> SND-51 ===> 化合物(美國專利號碼 : 10,336,724 ) ===> 化合物24 (公開號碼 : 20190367??? ) ===> ???

試著把心悅推向在這個領域的翹楚

會不會有眉目 , 或許就在這幾個月?

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:seniorbbs10144999  發表時間:2019/12/15 下午 08:10:57第 712 篇回應
目前期中分析人數到底多少人,公司都沒有公佈...

何時公佈期中分析,也不知道.....唉...

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/15 下午 04:40:28第 711 篇回應
三姝爭艷 , 何者搶先?

期中分析所需樣本數

SND-11 : 76 人

SND-12 : 171 人

SND-13 : 174 人

希望三個期中分析 , 都能加快且有好的結果

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/12 下午 05:57:50第 710 篇回應
澳洲學者的論文---精神分裂症NMDAR功能低下的又一例證

Molecular evidence of N-methyl-D-aspartate receptor hypofunction in schizophrenia

精神分裂症患者 N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)功能低下的分子證據

www.nature.com/articles/mp2012137

在健康人體封鎖N甲基D天冬氨酸受體(NMDAR)會產生類似精神病症狀的行為和精神分裂症的認知缺陷,並且在精神分裂症患者加劇症狀。

...

這些發現為精神分裂症中NMDAR功能障礙的多方面模型以及精神分裂症認知障礙的病理生理學中的NMDAR功能低下提供了支持。我們的結果支持,增強NMDAR信號可能代表著精神分裂症認知障礙潛力新療法的神經生物學彙聚點(convergence point)。

詳情請參閱原文

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/12 上午 09:36:17第 709 篇回應
藍林兩位醫師在nature發表的最新論文

Polymorphism in the LASP1 gene promoter region alters cognitive functions of patients with schizophrenia

LASP1基因啟動子區域的多態性 , 改變精神分裂症患者的認知功能

發佈時間: 2019年12月11日

www.nature.com/articles/s41598-019-55414-1

精神分裂症的發病機理仍然難以捉摸。認知功能障礙是精神分裂症的內表型和預後指標。LIM和SH3域蛋白(LASP1)蛋白是CNS突觸和樹突棘的組成部分,與N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)功能障礙假說和精神分裂症有關。

據我們所知,這是第一個研究表明LASP1的遺傳變異可能與精神分裂症患者的整體認知功能,類別口語流利度和空間工作記憶有關。

這一發現也為精神分裂症的NMDAR功能障礙假說提供了支持。( The finding also lends support to the NMDAR dysfunction hypothesis of schizophrenia. )

小弟也是看不懂 , 但有最後一句的結論---這一發現也為精神分裂症的NMDAR功能障礙假說提供了支持---也就夠了

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/11 下午 03:19:30第 708 篇回應
前面的論文說

<<<

具有精神分裂症風險的常見遺傳變異在東亞和歐洲祖先之間具有非常相似的作用(遺傳相關性= 0.98±0.03)。

>>>

這是對於東西方人種是否存在精神分裂症風險遺傳變異的差異所做的結論

現在

我們再引述一篇倫敦國王學院學者的薈萃分析

看看精神分裂症是否存在著對現今藥物無反應的亞型

The efficacy and heterogeneity of antipsychotic response in schizophrenia: A meta-analysis

抗精神病藥在精神分裂症中的療效和異質性:薈萃分析

發佈時間: 2019年8月30日

www.nature.com/articles/s41380-019-0502-5

精神分裂症對於抗精神病藥物治療的反應似乎有所不同,因此,有人提出存在不同亞型的精神分裂症,這具體取決於治療的反應。

研究人員比較了從開始到2018年11月30日在PubMed,EMBASE和PsycINFO中列出的精神分裂症急性治療 , 安慰劑和抗精神病藥物的比較隨機對照試驗。

在個別的患者數據集裡(N  = 522名患者),接受抗精神病藥治療的患者的任何症狀均未顯示出明顯的變異性,並且沒有證據表明反應存在雙峰分佈。與安慰劑相比,抗精神病藥物治療可大幅改善總症狀,陽性症狀和陰性症狀,並且變異性較小。這與抗精神病藥物存在著無反應的精神分裂症亞型的假設相反。取而代之的是,我們的發現提供了---抗精神病藥物治療以改善精神分裂症狀是相對均一的證據。(This is contrary to the hypothesis that there is a subtype of antipsychotic non-responsive schizophrenia. Instead our findings, provide evidence for a relatively homogeneous effect of antipsychotic treatment in improving symptoms of schizophrenia. )

這篇論文意味著甚麼?

或許表示著 : 精神分裂症幾乎不存在對現今藥物無反應的亞型

現存藥物幾乎都有療效

那SND-11 ~ 13 的附加療法 , 是否也具有同樣的結果---不存在無反應的亞型呢?

又前篇論文說---東亞與歐洲人種幾乎不存在精神分裂症風險遺傳變異的差異

一個是在精神分裂症的領域裡 , 沒有亞型的區別

一個是跨人種的幾無差異

也就是現存藥物都可以在治療精神分裂症的範圍裡一藥打通關 , 沒有存在無效的亞型 , 也幾乎沒有東西方人種的差別

我們好奇和期待的是

SND-11 ~ 13 的附加療法 , 是否也可以同樣複製這種結果 ?

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/11 上午 08:18:00第 707 篇回應
昨天的論文說

<<<

具有精神分裂症風險的常見遺傳變異在東亞和歐洲祖先之間具有非常相似的作用(遺傳相關性= 0.98±0.03),表明精神分裂症的遺傳基礎及其生物學在人群中廣泛共享。

>>>

我們是否可作如下的推論?

既然典型和非典藥物因為精神分裂症的遺傳基礎及其生物學在人群中廣泛共享的關係 , 可以有效地及於東亞人種

那麼 , SND-11 ~ 13 在東亞人種有效 , 是否也可因為這項原因的關係 , 而推及於西方人種的有效性?

小的是否做了過度的引申?

有請大家來批判

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/10 下午 07:47:59第 706 篇回應
遺傳相關性( genetic correlation ):

A genetic correlation of 0 implies that the genetic effects on one trait are independent of the other, while a correlation of 1 implies that all of the genetic influences on the two traits are identical.

遺傳相關性為0表示一個性狀的遺傳效應與另一性狀無關,而相關性為1則表示對該兩個性狀的所有遺傳影響均相同。

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/10 下午 05:59:08第 705 篇回應
東方和西方人種在精神分裂症是否存在差異?

這篇超過50位東西方學者所聯合研究的論文是否可以幫我們解答? 但由於太過專業 , 小弟是有看沒有懂

希望版上的高手大大若有了解 , 可否簡略分享您的看法 , 謝謝!

Comparative genetic architectures of schizophrenia in East Asian and European populations

東亞和歐洲人群精神分裂症的比較遺傳結構

發佈時間: 2019年11月18日

doi.org/10.1038/s41588-019-0512-x

摘要 : (Google 譯 , 原文請參上列連結)

精神分裂症是一種使人衰弱的精神疾病,全球範圍內約有1%的終生風險。大規模的精神分裂症遺傳研究主要報導了歐洲血統樣本,可能缺少重要的生物學見解。在這裡,我們報告了迄今為止東亞參與者最大的一項研究(22,778精神分裂症病例和35,362對照),確定了19個基因位點中21個全基因組重要關聯。賦予精神分裂症風險的常見遺傳變異在東亞和歐洲祖先之間具有非常相似的作用(遺傳相關性= 0.98±0.03),表明精神分裂症的遺傳基礎及其生物學在人群中廣泛共享。...

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/9 上午 05:28:09第 704 篇回應
對不起!

忘了告訴大家

Compound 24 是心悅最新申請的DAAO抑制劑專利

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/8 下午 06:55:08第 703 篇回應
化合物24 vs. 富集單寧酸(SND-51)

. 化合物24 的急性毒性研究,化合物24的最大耐受劑量(MTD)被確定為 4,500 mg / kg。

. 親脂性是確定藥物是否能夠穿過血腦屏障(BBB)並在大腦中發揮藥物治療作用的重要因素。已經設計了正辛醇/水分配係數的對數,也稱為 logP,以確定親脂性。logP 正值較高的化合物通常具有較高的親脂性,預期其具有較高的細胞膜通透性。

. 化合物24 在小鼠腦中的沉積和富集

實驗的目的是比較腹膜內(ip)給藥後小鼠腦中化合物24 和富集單寧酸的濃度。通過US 10105378的富集方法10製備富集單寧酸。將14週齡的C57BL / 6J小鼠分成兩組,每組3只。每隔兩天一次分別給I和II組的小鼠腹腔注射30 mg / kg的化合物24 和15 mg / kg的富集單寧酸。

酶水解成沒食子酸後,通過高效液相色譜-質譜法(HPLC-MS)分析小鼠腦中化合物24 和富集單寧酸的含量。

表4顯示了小鼠腦中化合物24 和富集單寧酸的濃度。與富集單寧酸的組相比,化合物24 的劑量高出2倍,但化合物24 的大腦濃度比富集單寧酸高約9倍以上。該結果表明,化合物24 比富集單寧酸具有更好的腦分佈或通透性,

總之,腦部濃度和治療效果的發現,具有較高logP值的式(I)化合物有望穿過BBB達到較高的水平。在大腦中的濃度較高,因此比天然單寧酸產生更好的治療效果。

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/6 下午 04:00:34第 702 篇回應
如何理解阿爾茨海默病新藥的詳細數據---藥明康德對Biogen治療AD新藥aducanumab的深度解讀

來源:藥明康德 2019-12-06

med.sina.com/article_detail_100_2_75095.html

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/6 下午 03:42:33第 701 篇回應
一日之內 , 有人失敗 , 有人成功 , 是運氣的好壞 , 還是憑著自己的藥效?

癡呆症復發風險降低 , 創新療法3期試驗達到終點

來源:藥明康德 2019-12-06

med.sina.com/article_detail_100_2_75096.html

今日,Acadia Pharmaceuticals公司在第12屆阿爾茨海默病臨床試驗(CTAD)大會上宣布,其血清素受體反向激動劑pimavanserin,在治療癡呆症相關精神病(dementia-related psychosis)患者的關鍵性3期試驗HARMONY中,達到主要終點和關鍵性次要終點。

美國約有800萬癡呆症患者,其中30%患有癡呆症相關精神病,症狀通常包括幻覺和妄想。嚴重或持續性癡呆症相關精神病,可導致重複入院、過早進入療養院護理、癡呆症快速進展、發病率和死亡率增加等嚴重後果。目前,尚無美國FDA批准治療癡呆症相關精神病的藥物上市。

Pimavanserin是一款選擇性血清素受體反向激動劑(SSIA),能夠選擇性地靶向5-HT2A受體,降低它的基礎活性。在人體中,5-HT2A受體的活躍程度與幻覺相關。當它受到迷幻藥物或其他激動劑的刺激後,中樞神經系統就會由於興奮產生迷幻現象。而pimavanserin結合5-HT2A受體後能減弱它的活性,從而減少中樞神經系統的興奮程度,降低出現幻覺或妄想的風險。2016年,FDA批准該藥上市,用於治療與帕金森病有關的幻覺和妄想。此前,FDA曾授予pimavanserin突破性療法認定,用於治療癡呆症相關精神病患者。

“HARMONY研究旨在尋求三個非常重要問題的答案。首先,在12周治療期內,pimavanserin的治療使5種常見癡呆症亞型患者表現出明顯的症狀緩解。其次,在26週的雙盲期間,與安慰劑相比,pimavanserin治療組中患者的疾病復發風險降低了近三倍。第三,pimavanserin表現出良好的耐受性

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/6 上午 11:39:40第 700 篇回應
SNG-12 治療MDD和自殺意念的大機會來了

真的被老史大說中了

SAGE-217治療MDD臨床三期失利

Sage宣布Zuranolone在Mountain的三期臨床失敗

來源:美中藥源 作者:路人丙 2019-12-06

med.sina.com/article_detail_100_1_75075.html

今天Sage宣布其GABA受體陽性調控劑Sage217(又名Zuranolone)在一個叫做Mountain的三期臨床失敗。這個試驗招募581位重症抑鬱(MDD)患者,分別使用安慰劑、20、30毫克兩個劑量的Sage217,一級終點是第15天的HAM-D分值差異。結果三組HAM-D改善分別為11.2、11.5、和12.6,區分未能達到統計顯著、錯過試驗終點。今天Sage遭重創、股票下滑60%。

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/6 上午 08:12:22第 699 篇回應
眾所矚目的Biogen Aducanumab第3階段臨床報告終於出爐

12TH CLINICAL TRIALS ON ALZHEIMER’S DISEASE (CTAD) DECEMBER 4-7, 2019 - SAN DIEGO, USA

1.

Biogen Inc. (BIIB) Aducanumab Phase 3 Topline Results Conference (Transcript)

(Biogen Inc.(BIIB)Aducanumab第3階段臨床主要成果會議(文字稿))

美國東部時間2019年12月5日下午6:29

seekingalpha.com/article/4310945-biogen-inc-biib-aducanumab-phase-3-topline-results-conference-transcript?part=single

2.

Biogen’s aducanumab showed mixed results in Alzheimer’s studies

Dec. 5, 2019 11:41 AM ET|About: Biogen Inc. (BIIB)|By: Douglas W. House, SA News Editor

seekingalpha.com/news/3524067-biogens-aducanumab-showed-mixed-results-in-alzheimers-studies

3.

Biogen在Aducanumab上的CTAD演講引起混合反應

本辛加 尚蒂·雷沙林 ,本辛加 •2019年12月6日

finance.yahoo.com/news/biogens-ctad-presentation-aducanumab-elicits-190107465.html

另外今天的新聞

Wild Biotech Day Sparks $7.6 Billion Shuffle for Neurology Trio

(Wild Biotech Day為神經學三重奏帶來76億美元的洗牌)

彭博社 貝利·利普舒茲(Bailey Lipschultz),彭博 •2019年12月6日

finance.yahoo.com/news/wild-biotech-day-sparks-7-195056150.html

Biogen的演示文稿與Sage Therapeutics Inc.和Acadia Pharmaceuticals Inc.的關鍵研究數據相結合,使這三家公司的總價值轉移了76億美元。

Biogen公司的市值增加了約20億美元。儘管Biogen取得了進步,但華爾街的一些分析師仍持懷疑態度,其中包括瑞穗(Mizuho)的薩利姆·賽義德(Salim Syed),他稱數據“並不令人印象深刻”,並補充說“舊問題仍然存在,又浮出新問題。”

對於Sage而言,週四的交易行為值得忘記。這家位於馬薩諸塞州劍橋市的公司的股價暴跌了約60%。彭博數據顯示,這筆交易的價值高達46億美元,因為一些投資者迅速指出,該公司在市場上銷售的唯一藥物(指SAGE-547)的年銷售額預計不到5億美元。

阿卡迪亞(Acadia)是一家專注於開發藥物以解決中樞神經系統疾病未滿足的醫療需求的公司,在數據在華爾街引起廣泛讚譽之後,成為當天的大贏家。在周三晚上針對癡呆症患者的會議上提供的數據好於預期後,該公司的市值增加了10億美元。

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/5 下午 08:24:15第 698 篇回應
廖兄的導讀專文 , 超ㄅㄧㄤˋ的!

期中分析之模擬想像圖 , 假如我是DSMB成員

liawbf.pixnet.net/blog/post/49242280

謝謝廖兄的指導

求知若渴大

小弟個人認為

假如因為藥效超好而使得DSMB建議提前終止試驗 , 那當然是超級利多

假如期中分析結果是不用增加樣本數 , 那是不是表示效果量ES大於0.5 且整體變異數(One sample variance)小於試驗前的設定值

依小弟的認知(不一定對) , 348個樣本數就可以讓兩組差異達於顯著 , 且檢定力(Power)大於80%

那豈不隱含著過關的機率是非常高的(除非後來收案的患者反應不如前半段的患者) , 所以這當然也是大利多

假如有參加今年股東常會的大大就會知道蔡教授怎麼形容這種情況了

現在最大的問題是收案的速度不如想像快

我們知道 348個樣本數並非是雙盲階段的樣本數 , 參加雙盲階段的樣本數可能只有144個(若依小弟之前的估計)

然而這也牽涉到Run-in階段安慰劑組的反應率和掉隊率

假如這個反應率和掉隊率沒有預期的高 , 個人認為這個348人是可以調降的 , 但反之亦然

公司也知道這個問題

所以採取因應措施 , 除了大家都耳熟能詳的大數據公司和增加歐洲試驗據點外

據了解 , 公司亦在規劃(或已在進行?)再增闢(北美?)臨床據點 , 以加快收案速度

小弟之前呼籲公司預為判斷收案數來規劃所欲增加的臨床據點數 , 就是希望畢其功於一役 , 一次就將人數收齊

千頭萬緒 , 公司已經很努力地解決癥結

督促公司很重要 , 但我們也要給公司掌聲 , 謝謝公司的努力

不成熟的見解

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:求知若渴10148579  發表時間:2019/12/5 下午 07:00:42第 697 篇回應
感謝猜想大先前提供的期中分析資訊,解了小弟部分疑慮,

一直以來以為DSMB是公司部分成員與外部專家組成,所以一直不明白,

要維持雙盲,要如何確定療效良好,而要如何建議提前結束試驗。

但如先前小弟於另一討論串所說的,除非真的出現藥效良好DSMB建議提前終止試驗(與建議提前解盲無異),

公司當然為了保險,可再收案一部分,則到完成收案即解盲,可能不用再等2年以上,

否則到公司所規劃可以解盲的收384例,又歷來進度一直延遲之下,到解盲完成可能再2年都無法達成。

因此,對已經抱得很久的大家來說,先前小弟會說除了提前解盲,即使宣布不用再增收,都不算是好消息.....

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/5 下午 06:07:41第 696 篇回應
心悅今日申請的第二款DAAO抑制劑專利內文所引用的論文

美國華盛頓大學以及哈佛大學學者Joseph T. Coyle(蔡教授老師)於2015年所發表的

Global Biochemical Profiling Identifies β-Hydroxypyruvate as a Potential Mediator of Type 2 Diabetes in Mice and Humans

全面的生化分析確定β-羥基丙酮酸為小鼠和人類2型糖尿病的潛在介體

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4375086/

這篇論文以小的程度難懂也

另外一篇加拿大學者的評論文章 , 比較容易入手

β-Hydroxypyruvate: A New Diabetogenic Factor?

β-羥基丙酮酸:新的致糖尿病因子?

diabetes.diabetesjournals.org/content/64/4/1099

增加的β-羥基丙酮酸水平可能是引起GSIS損傷和T2DM發生的原因。這些小鼠中β-羥基丙酮酸水平升高的潛在機制是什麼?d-氨基酸氧化酶(DAO)將d-絲氨酸脫氨為β-羥基丙酮酸,苯甲酸酯抑制DAO的活性(圖1)。...在人類中,β-羥基丙酮酸和d-絲氨酸之間存在顯著的負相關。因此,至少一些β-羥基丙酮酸衍生自d-絲氨酸經由DAO。

(Increased β-hydroxypyruvate levels may be causative in initiating impairments in GSIS and the development of T2DM. What is the potential mechanism underlying the increased β-hydroxypyruvate levels in these mice? d-amino acid oxidase (DAO) deaminates d-serine to β-hydroxypyruvate and benzoate inhibits the activity of DAO (Fig. 1). ... There was a significant inverse correlation between β-hydroxypyruvate and d-serine in humans. Thus, at least some β-hydroxypyruvate is derived from d-serine via DAO.)

β-羥基丙酮酸/ d-絲氨酸比率與對xenin-25的反應之間的相互關係支持DAO活性變化通過改變d-絲氨酸和β-羥基丙酮酸水平影響胰島素分泌的可能性(圖1)。β-羥基丙酮酸增加如何引起T2DM?β-羥基丙酮酸治療可降低小鼠胰島的胰島素含量,並減少豚鼠小腸中分離的腸系膜神經元的興奮性(5)。因此,增加的β-羥基丙酮酸有可能至少部分地通過引起胰腺腸神經元功能的損傷和減少胰島素的產生來促進T2DM的發展(圖1)。

未來的研究應包括β-羥基丙酮酸,d-絲氨酸和苯甲酸酯水平以及β-羥基丙酮酸/ d-絲氨酸比和DAO活性的測量。如果β-羥基丙酮酸水平升高有助於T2DM的發展,那麼降低β-羥基丙酮酸水平可能有助於逆轉糖尿病的胰腺功能障礙和高血糖症。該策略可能包括抑制DAO和增加苯甲酸酯水平。有趣的是,口服肉桂粉可增加小鼠苯甲酸鈉的血清水平(11),食用肉桂粉可降低T2DM患者的血糖水平(11)。12)。這些發現進一步支持了降低β-羥基丙酮酸水平是恢復T2DM患者胰腺功能和血糖控制的有價值且可測試的策略的想法。

(中文乃GOOGLE翻譯 , 原文請參原著)

假如這個機制重要且確定 , 心悅是否也要介入二型糖尿病的市場?

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/5 下午 03:57:14第 695 篇回應
繼2019/07/02 的10,336,724獲得除NABEN外第一劑的DAAO抑制劑化合物專利以來

今日(2019/12/05)又申請第二劑的DAAO抑制劑化合物專利

D-氨基酸氧化酶(DAAO)的抑製劑及其用途

本文提供式(I)的化合物及其在抑制D-氨基酸氧化酶(DAAO)的活性或治療與DAAO相關的疾病或失調中的用途,例如中樞神經系統(CNS)失調,肥胖症,糖尿病或高脂血症。本公開中還提供了合成本文所述的式(I)化合物的方法。

據報導,DAAO參與包括D-絲氨酸在內的腦D-氨基酸的代謝以及谷氨酸能神經傳遞的調節。這樣,DAAO是用於治療與D-絲氨酸和/或谷氨酸能神經傳遞有關的中樞神經系統(CNS)疾病的靶標。此外,DAAO還可以將D-絲氨酸降解為3-羥基丙酮酸,這可能是II型糖尿病的介導因子(Zhang,2015)。這表明DAAO抑製劑可用於治療肥胖,糖尿病和高脂血症。

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:RF10147837  發表時間:2019/12/5 下午 02:58:50第 694 篇回應
謝謝猜想大的回覆.
回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/5 下午 02:45:39第 693 篇回應
漫遊者兄

您所言甚是

在第688篇的貼文中

小弟也已提醒大家

<<<

... 兩組是否已經拉開或拉得多開 , 得看安慰劑效應高不高來決定 , 畢竟現在仍處雙盲尚未解盲 ...

>>>

小弟上述的[已經拉開]或相當於您所說的[有效] , 也就是兩組差異達到顯著

而小弟所說[有效訊號]的原意 , 僅在說PANSS分數往下走而已(相對於PANSS分數往上走) , 並不意味兩組差異已達到顯著 , 畢竟還沒解盲 , 誰也沒辦法說得上實際差異是如何

請大家原諒小弟生性樂觀 , 連帶的分析和言詞也偏向樂觀

至於實際狀況如何? 大家就等期中分析或解盲的結果了

再次向大家致歉

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:漫遊者10144096  發表時間:2019/12/5 下午 01:41:52第 692 篇回應
猜想兄,

PANSS分數往下不等於已顯露出有效,這沒有任何意義。說不定安慰劑組改善幅度更大,說不定兩組沒差異,不應過度解讀

Simon

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/5 上午 10:35:57第 691 篇回應
RF大

是SND-13的雙盲階段 , 但小弟不清楚有多深

小弟怕傳遞解讀有誤

所以僅供參考喔!

謝謝您!

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:RF10147837  發表時間:2019/12/5 上午 10:04:13第 690 篇回應
Hi 猜想大

您在688篇提到:因為從雙盲階段PANSS的分數往下走 , 就大致知道SND-13已顯露出有效的訊號,這句話指的是SND13的雙盲階段,還是澳洲CADENCE-BZ的苯甲酸鈉臨床結果,麻煩您撥空解答了,謝謝

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/5 上午 06:23:34第 689 篇回應
本版第657篇貼文 我們曾談過

J.F.Betts等學者證明,透過鼠體內微量滲析研究 , 在DAAO抑制劑 ( 苯甲酸鈉 ) VTA ( ventral tegmental area腹側被蓋區 )內給藥後,在額葉內側皮質的多巴胺及其代謝產物水平升高。 因此,通過抑制DAAO增強皮質多巴胺的釋放可能對認知/負性症狀具有治療作用。

而在近日出版的日澳學者的論文

Altered levels of dopamine transporter in the frontal pole and dorsal striatum in schizophrenia

精神分裂症額葉和背側紋狀體中多巴胺轉運蛋白(DAT)水平的變化

Published: 02 December 2019

www.nature.com/articles/s41537-019-0087-7

則利用死後人腦組織測量了精神分裂症患者和對照者的皮質和紋狀體中DAT的水平。來驗證多巴胺假說 , 這個假說認為精神分裂症患者的前額葉皮層有低多巴胺能狀態,紋狀體有高多巴胺能狀態。( The dopamine hypothesis proposes that there is a hypodopaminergic state in the prefrontal cortex and a hyperdopaminergic state in the striatum of patients with schizophrenia. )

他們的結論是

These data raise the possibility that high levels of DAT in BA 10 (Brodmann’s area 10) could be contributing to lower synaptic cortical dopamine, whereas lower levels of DAT could be contributing to a hyperdopaminergic state in the dorsal striatum.

這些數據增加了這個可能性 : 即BA 10中高水平的DAT可能有助於降低突觸皮質多巴胺,而較低水平的DAT可能導致背側紋狀體高多巴胺能狀態。

日澳學者用人體的分子機制來驗證多巴胺假說

而J.F.Betts等學者用的是鼠體內的反應來證明苯甲酸鈉的能耐

我們知道

過量的紋狀體多巴胺會有潛在的陽性症狀,以及中腦皮質多巴胺途徑功能減退(低水平多巴胺)導致認知/陰性症狀

昨日我們得知SND-13在人體顯示的初步有效反應

從BDNF的增多 到 皮質多巴胺途徑功能復甦 再到 NMDAR增強

到底SND-13這種多管齊下的機制 , 對於治療精神分裂有多大的潛力 ? 我們都很好奇

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/4 下午 03:59:49第 688 篇回應
那天小弟懷著忐忑的心請教公司期中分析 , 記得公司是這樣跟小弟講的

期中分析是由DSMB(資料安全監測委員會)檢視資料分析後 , 再通知公司結果。完全顛覆小弟以為是由公司主持的想法。

小弟查了DSMB的設立:

1.主席與委員(DSMB chair and members)

2.至少三人(minimal number is 3 people)

3.醫師,統計學專家,生物倫理專家,其他(experts including scientists, physician(s),statistician(s), bioethicist(s), and others)

4.獨立(Independent to related organization is better.)

The DSMB will convene at predetermined intervals (depending on the type of study) to review unblinded results. The DSMB has the power to recommend continuation or termination of the study based on the evaluation of these results. There are typically three reasons a DSMB might recommend termination of the study: safety concerns, outstanding benefit, and futility.

(摘自 en.wikipedia.org/wiki/Data_monitoring_committee )

(Microsoft® 翻譯)

DSMB 將按預定的時間間隔召開會議(取決於研究類型),以審查未盲結果。DSMB 有權根據這些評估的結果建議繼續或終止研究。DSMB 建議終止研究通常有三個原因:安全問題、傑出療效和沒有益處。

這麼說來 , DSMB的委員們是知道沒有盲性的數據的

之前 , 小的天天查詢澳洲CADENCE-BZ的苯甲酸鈉臨床結果的報告

為的是要了解苯甲酸鈉對於西方人士的治療效果有無人種差異

現在 , 不用了 , 因為從雙盲階段PANSS的分數往下走 , 就大致知道SND-13已顯露出有效的訊號 , 只是兩組是否已經拉開或拉得多開 , 得看安慰劑效應高不高來決定 , 畢竟現在仍處雙盲尚未解盲 , 希望SPCD的臨床設計能將安慰劑效應降到低點

DSMB的分析結果 , 或許可以給我們一個大大的提示 , 到底SND-13有效到甚麼程度?

大家可有另外的分享資訊麼?

資訊傳遞解讀或有誤

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/3 下午 06:19:49第 687 篇回應
突破性療法標籤已成為藥物獲批風向標:獲批比率已達45%

來源:CPhI製藥在線 2019-12-03

作者:1°C

med.sina.com/article_detail_103_2_74923.html

百濟神州全球創新藥澤布替尼創造多個紀錄,快速通道、突破性療法、優先審評,3個月便加速批准

非常值得注意的是,以美國突破性療法為例,對於那些擁有突破性療法的藥物,藥物獲批的概率從<10% 飆升至45%!!!毫無疑問,突破性療法標籤已經成為藥物獲批風向標。

總體看,已獲批的336項突破性療法認定中,150項已經獲批上市,獲批比例45%

(附註: 所以336項突破性療法認定中 , 並非獲批率只有45% , 而是已有150項獲批上市 , 其餘或許尚在臨床中 , 統計失敗率也許比較能夠看出BTD的優勢)

又今天經濟日報名家觀點/生技業要向哪裡借東風?

2019-12-03 00:19 林榮錦

udn.com/news/story/7241/4201366?from=udn_ch2cate6644sub7241_pulldownmenu

林董事長分析 :

國際大藥廠寧願用數十億美元買一個近乎零風險的產品,也不願在早期冒險

北極星大動作30萬張私募

亞獅康發佈初期數據 , 來捍衛自己公司的價值(市值)

心悅的兩個BTD 在台灣的市場並沒有獲得應有的重視

我們希望公司也能夠週知市場SND-13雙盲階段PANSS降點的平均數 , 讓市場可以評估SND-13有效性的深淺和兩組拉開的潛力性如何?

在此謝謝蔡教授及全體員工的努力

我們期盼公司在努力之餘 , 成果也能讓大眾看得到

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/26 下午 02:32:07第 686 篇回應
心悅今日獲得美國專利(可能是SNA-1)

Salts of cycloserine compounds and applications thereof

United States Patent 10,485,790

November 26, 2019

本文所述的鹽具有改善的性質,包括大大提高的穩定性和降低的吸濕性。本發明中還提供了用於治療和/或降低神經精神疾病和/或細菌感染性疾病(例如,結核病)的風險的方法,包括給予需要的受試者包含式[A] [B]的鹽的組合物。

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/26 上午 09:47:57第 685 篇回應
既然市場不給力 就讓我們再來溫習SND-13 2a 試驗報告的[ 討論 ]

看看蔡 藍兩位教授怎麼看待及評論NaBen的表現

jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/1746121

This study demonstrated that sodium benzoate, a DAAO inhibitor, can improve a wide variety of symptom domains of schizophrenia. After 6 weeks of benzoate treatment, PANSS total scores decreased by a mean of 21%. This decrement would be less than clinically significant for patients with acute exacerbation[REF 61].However, it is beneficial for patients with a high level of symptoms who had been stabilized with antipsychotics for 3 months or longer in this study, as reflected by the improvement of CGI severity scores from 4.6 to 3.5. The ESs observed (Table 2 and Table 3) are larger than those in other trials of NMDA-enhancing agents, with most less than 0.4.11 The large ESs could be due to the good central nervous system bioavailability of benzoate (vs the other small polar amino acids and DAAO inhibitors tested before) to raise the D-amino acid pool by the inhibition of DAAO. It is encouraging that benzoate treatment improves schizophrenia in those who are still highly symptomatic despite treatment with antipsychotics. It remains to be determined whether the treatment is beneficial for the entire spectrum of symptom severity.

這項研究表明,DAAO抑製劑苯甲酸鈉可以改善精神分裂症的多種症狀。苯甲酸酯治療6週後,PANSS總分平均下降21%。對於急性發作的患者,這種減量將小於臨床意義[參考文件61]。但是,對於本研究中使用抗精神病藥穩定了3個月或更長時間的症狀在高水平的患者而言,這是有益的,這反映在CGI嚴重程度評分從4.6改善到3.5上。觀察到的ES(表2和表3)比在其他NMDA增強劑試驗中的ES 大,大多數小於0.4。11較大的ESs可能是由於苯甲酸酯具有良好的中樞神經系統生物利用度(與之前測試的其他小極性氨基酸和DAAO抑製劑相比),可通過抑制DAAO 來提高D-氨基酸庫。令人鼓舞的是,苯甲酸酯的治療仍能改善那些儘管使用抗精神病藥治療但仍處於高度症狀的精神分裂症患者。治療是否對整個症狀嚴重性有益仍待確定。

Nevertheless, any add-on therapy that outperforms placebo may be attributed to counteracting the adverse effects of antipsychotic drugs. Future studies with a prospective design and a larger sample size are needed to clarify this issue.

然而,任何優於安慰劑的附加療法都可歸因於抵消抗精神病藥的副作用。未來需要進行前瞻性設計和更大樣本量的研究來闡明這個問題。

附註:[參考文件61]

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15982856

In treatment refractory patients even a small improvement of symptoms such as a 20% or better a 25% PANSS reduction may be clinically important. However, in acutely ill, non-refractory patients a 50% criterion (i.e. clinically much improved) seems to be a more appropriate reflection of clinically meaningful improvement, because such patients usually respond well to antipsychotic drugs (Cole, 1964).

在治療難治患者,即使是症狀的輕微改善,如20%或更好的25%PANSS減少可能是臨床上的重要。然而,在急性疾病、非難治症患者中,50%的標準(即臨床上有了很大改善)似乎是更適當的反映臨床上有意義的改善,因為這些患者通常對抗精神病藥物反應良好(Cole,1964年)。

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/22 下午 12:38:41第 684 篇回應
炎症促發阿爾茨海默病再添力證 炎性小體激活引發tau蛋白異常

來源:藥明康德 2019-11-22

med.sina.com/article_detail_103_2_74474.html

日前,IFM Therapeutics公司的研發人員在《自然》雜誌上發表最新研究,證明在阿爾茨海默病(AD)和tau蛋白引發的神經退行性疾​​病中,NLRP3炎性小體(inflammasome)的激活是驅動tau蛋白病理的重要因素。這一研究意味著這些患者可能從NLRP3拮抗劑中獲益。

今年4月,諾華公司斥資約16億美元,收購了該公司旗下的子公司IFM Tre。IFM Tre的研發重心是NLRP3拮抗劑,其中一款拮抗劑已經進入臨床試驗階段。

附註 :

中國學者的論文

Tannic acid inhibits NLRP3 inflammasome-mediated IL-1β production via blocking NF-κB signaling in macrophages

單寧酸通過阻斷巨噬細胞中的NF-κB信號傳導 , 抑制NLRP3炎性體介導的IL-1β產生

18 September 2018

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006291X18317807

亮點:

. TA無細胞毒性,但抑制了BMDMs中LPS誘導的促炎性細胞因子分泌。

. TA抑制LPS誘導的炎症和炎性細胞因子的產生。

. TA抑制NLRP3炎性體激活和IL-1β分泌。

. TA通過抑制NF-κB/ P65核定位來抑制NF-κB信號激活。

. 我們的結果表明,單寧酸可能是NLRP3驅動疾病的有效抑製劑。

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/19 下午 08:46:02第 683 篇回應
不知道SND-13雙盲8週PANSS降幅分數的總平均值如何?

因為還沒解盲 , 只知道總平均值

這個降幅分數的總平均值 , 公司應該知道的

不曉得蔡教授願不願意公佈給投資大眾參考?

個人認為只要安慰劑效應別超乎尋常(對照組PANSS降幅分數平均值大於10 , 總平均值15就可以接受了(當然pooled變異數不要大於200 ) , 15以上當然更好

這時候的 t值 = (20-10)/SQRT(200*(1/36+1/36))= 3 ; p = 0.003737 ; 效果量 = (20-10)/SQRT(200) = 0.707 ( 這是以兩組的樣本數各為36計算的)

若是以兩組的樣本數各為72來計算

則 t值 = (20-10)/SQRT(200*(1/72+1/72))= 4.243 ; p = 3.96E-05 ; 效果量 = (20-10)/SQRT(200) = 0.707

當pooled變異數=100 時

這時候的 t值 = (20-10)/SQRT(100*(1/36+1/36))= 4.243 ; p = 3.96E-05 ; 效果量 = (20-10)/SQRT(100) = 1.00 ( 這是以兩組的樣本數各為36計算的)

若是以兩組的樣本數各為72來計算

則 t值 = (20-10)/SQRT(100*(1/72+1/72))= 6 ; p = 1.56E-08 ; 效果量 = (20-10)/SQRT(100) = 1.00

另外

是否可請公司在規劃臨床擴點時

用過去的經驗 , 以每個臨床點的平均收案數 , 來計算規劃應該再擴增的臨床地點數

比如 , 每個臨床點的平均收案數若為5人 , 則需348/5=70臨床點

為避免再擴點準備期的曠日費時且畢其功於一役 , 一次就擴足所需的臨床數 ,來儘早完成收案

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/19 下午 08:19:06第 682 篇回應
廖兄最新文章 , 介紹氘化的D-絲胺酸 ( CTP-692 ) 二期臨床的網路傳播演講(有演講幻燈片連結)

liawbf.pixnet.net/blog/post/49218047

一期臨床的最大劑量達到每天4克 , 大概和之前用D-絲胺酸的臨床換算而來

這埵酗@篇加拿大學者的論文

D-Serine: Potential Therapeutic Agent and/or Biomarker in Schizophrenia and Depression?

06 February 2019

www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2019.00025/full#h6

提到D-絲氨酸治療精神分裂症的臨床研究

. 以劑量30 mg / kg / d的D-絲氨酸用以改善疾病的陰性和認知症狀的治療效果,結果並不一致,在60 mg / kg / d或更高的劑量下,治療效果一致。可能需要更高劑量的D-絲氨酸,以充分增強NMDA受體介導的受體激活,並獲得足夠的血清水平和隨後的腦濃度預測升高。

. 有趣的是,向氯氮平中添加D-絲氨酸不會增加氯氮平的療效(99);(有別於 SND-12 )

. 用D-絲氨酸治療精神分裂症症狀的問題之一是其被DAAO快速代謝,降低其生物利用度並需要大劑量給藥,這可能導致周圍神經病變( peripheral neuropathies )。(附註: 至於D-絲胺酸存在腎毒性的擔憂,由CTP-692的一期臨床結果 , 據稱或無此憂慮)

謝謝廖兄分享

小弟所做補充 , 亦請大家指正補充

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/18 下午 04:51:58第 681 篇回應
以前談過的舊文欣賞

口服單寧酸對PSAPP轉殖鼠的動物試驗

[ PSAPP轉殖鼠 : www.alzforum.org/research-models/psapp ]

Tannic Acid Is a Natural β-Secretase Inhibitor That Prevents Cognitive Impairment and Mitigates Alzheimer-like Pathology in Transgenic Mice

單寧酸是一種天然的β-分泌酶抑製劑,可預防認知障礙並減輕轉基因小鼠的阿爾茨海默氏症樣病狀

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3307267/

重點標題 :

. 口服單寧酸治療可減輕PSAPP小鼠的過度活躍和認知障礙

. 單寧酸的治療 改善了腦澱粉樣變性小鼠模型中的Aβ病理(用單寧酸治療的PSAPP小鼠可減輕腦實質β-澱粉樣蛋白沉積)

. 單寧酸處理的PSAPP小鼠腦澱粉樣蛋白APP代謝被抑制

. 單寧酸減少神經元樣細胞中Aβ的產生並抑制澱粉樣蛋白APP代謝

. 單寧酸可減輕PSAPP小鼠的神經炎症

本篇論文由日本學者所發表 , 頗值一讀

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/17 下午 06:35:13第 680 篇回應
沒食子酸是單寧酸的代謝物

在單寧酸不知是否可以穿透BBB的同時 , 已有報導在腦中偵測到沒食子酸

目前在小弟找不到單寧酸治療AD動物試驗報告的情況下

或許中國大陸學者這篇有關沒食子酸治療AD動物實驗的報告 , 可以讓我們略知一二

Gallic Acid Disrupts Aβ1-42 Aggregation and Rescues Cognitive Decline of APP/PS1 Transgenic Mouse

www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2018/02/02/258848.full.pdf

. 阿茲海默症 (AD) 的治療是最大未滿足醫療需求之一。在這裡,我們表明,沒食子酸(GA)經由減少Aβ1-42聚集和神經毒性,能夠緩解APP/PS1轉基因小鼠的認知衰退。

. 口服GA不僅改善了早期AD小鼠(4個月大)的空間參考記憶和空間工作記憶,而且顯著減少了晚期AD小鼠(9個月大)的空間學習、參考記憶、短期識別和空間工作記憶等較為嚴重的缺陷。同時在GA治療的晚期APP/PS1 AD小鼠中,海馬的長期增強(LTP)也顯著升高。

前篇的單寧酸在該論文所評估天然分子與AChE之間的相互作用,顯示出有前途的結果。

本篇的沒食子酸治療AD動物實驗的有力佐證

希望在人體中一樣有強大療效 , 讓我們心中有笑

加油! 期待趕快進行SND-51臨床

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/17 上午 10:33:05第 679 篇回應
美印學者的論文

Comparative biophysical characterization: A screening tool for acetylcholinesterase inhibitors

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6544338/

Published online 2019 May 31

. 阿爾茨海默氏症(AD)是癡呆症的主要原因,佔所有癡呆症病例的75%。AD進展的病理生理過程涉及神經元和突觸變性,其主要特徵在於膽鹼能障礙( cholinergic impairment )。此功能使乙酰膽鹼酯酶抑制劑(AChEi)成為當前用於治療AD癡呆期的主要藥物,其中加蘭他敏 ( galantamine )是唯一的天然物質。

. The study aims to evaluate the interactions between natural molecules and AChE by Surface Plasmon Resonance (SPR). The molecules like alkaloids, polyphenols and substrates of AChE have been considered for the study with a major emphasis on affinity and kinetics. To better understand the activity of small molecules, the investigation is supported by both experimental and theoretical approach such as fluorescence, Circular Dichroism (CD) and molecular docking studies. Amongst the screened ones tannic acid showed promising results compared with others.

本研究旨在通過表面等離子體共振(SPR)評估天然分子與AChE之間的相互作用。該研究得到了實驗和理論方法的支持,例如熒光,圓二色性(CD)和分子對接研究。在篩選的諸多化合物中,與其他相比,單寧酸顯示出有前途的結果。

. 在臨床上,AChEI主要還用於治療各種疾病,例如青光眼,重症肌無力和路易體癡呆。為了有效治療,有效的抑制劑必須與酶的活性位點可逆結合,因為不可逆的結合可能會導致嚴重的後果,最終導致受體活性喪失和明顯的毒理作用[ 5 ]。因此,可逆的AChE抑制劑已成為AD治療中越來越重要的角色。

. 許多天然來源的非生物鹼分子,例如多酚,類黃酮,丹寧,花青素,都是有效的AChEI,起著重要的抗氧化劑和強大的金屬螯合劑 (robust metal chelator) 的作用,可能有助於減輕受AD所影響組織的氧化應激.

. 在目前對非生物鹼的研究中,單寧酸與其他小分子相比具有較高的效價和較慢的解離速率。分子與標靶的緩慢解離或較高的停留時間在臨床中顯示出更好的療效[ 57 ]。

. 根據目前的情況,與其他合成藥物分子相比,天然產物(如多酚)的並發症最少,並且可能對阻止AD的進展有益。在這些當前的研究中,已證明與生物鹼相比,多酚是抑制AChE的有前途的分子。綜上所述,AChE對各種分子表現出不同的親和力,其中單寧酸具有最高的親和力,其次是卡巴膽鹼,ATCI,鄰苯三酚 ( pyrogallol ,單寧酸代謝物 ),咖啡因,巴豆菌素,槲皮素,兒茶素水合物,鹽酸lycorine,蘆丁水合物,galamer4和加蘭他敏氫溴酸鹽 ( galanthamine hydrobromide )。

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/15 上午 11:19:31第 678 篇回應
柳葉刀子刊:降壓藥可降低阿爾茨海默症和癡呆症的患病風險

來源: 生物探索 作者:杜姝 2019-11-15

med.sina.com/article_detail_103_1_74137.html

SND-14 和 SND-51 都有降血壓的功能 , 這又是諸多機轉之一嗎?

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:RF10147837  發表時間:2019/11/15 上午 09:07:29第 677 篇回應
謝謝猜想大的回覆,謝謝.
回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/14 下午 07:01:26第 676 篇回應
RF大

小弟非常外行 , 所以僅就查得的資料簡述如下

苯甲酸鈉是不是鐵螯合劑(Iron chelators) , 我不清楚

但是苯甲酸鈉是羥基自由基清除劑

A second hydroxyl radical scavenger, sodium benzoate, and an iron chelator, deferoxamine, had similar protective effects on renal function. …

books.google.com.tw/books?id=_3mmDwAAQBAJ&pg=PT571&lpg=PT571&dq=Iron+chelators+sodium+benzoate&source=bl&ots=tgKB3lGWIf&sig=ACfU3U2aIhDSJ6M049L8i7j4hwdQDyoxKA&hl=zh-TW&sa=X&ved=2ahUKEwjW8JSxp-nlAhXlFqYKHdteBBkQ6AEwDnoECAcQAQ#v=onepage&q=Iron%20chelators%20sodium%20benzoate&f=false

在之前的論文埵陷ㄗ

As people age, iron deposits in different areas of the brain may impair normal cognitive function and behavior. Abnormal iron metabolism generates hydroxyl radicals through the Fenton reaction, triggers oxidative stress reactions, damages cell lipids, protein and DNA structure and function, and ultimately leads to cell death.

異常的鐵代謝會經由Fenton反應生成羥基自由基,觸發氧化應激反應,破壞細胞脂質,蛋白質和DNA結構與功能 …

( www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6139360/ )

所以個人認為

鐵螯合劑從上游去除游離鐵 , 苯甲酸鈉由下游除去羥基自由基

直觀之

或許由上游著手直接去除游離鐵而免於導致連串下游反應的鐵螯合劑 , 效果會比較好 , 但也許還要考慮通過BBB的問題

所以那個藥效好 , 就必須經由臨床 , 由身體的機制反應來評判

至於SND51的動物實驗數據 , 小弟沒有該論文

只能由專利文件去了解

COMPOSITIONS CONTAINING TANNIC ACIDS AND USES THEREOF

Description :

patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=US246621780&tab=PCTDESCRIPTION&_cid=P20-K2YKPS-40812-1

Drawings :

patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=US246621780&tab=DRAWINGS&_cid=P20-K2YKPS-40812-1

以上說法或離事實甚遠 , 敬請大家指正補充

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:RF10147837  發表時間:2019/11/14 下午 03:47:03第 675 篇回應
請教猜大,

那苯甲酸鈉(SND14)算是鐵螯合劑(Iron chelators)嗎?還有SND51的動物實驗有數據看得到了嗎?謝謝.

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/14 上午 10:51:14第 674 篇回應
這樣用私募資金的速度還可以嗎?

mops.twse.com.tw/mops/web/t116sb01

108Q2 : 3,166,161 元

108Q3 : 36,736,468 元

108上半年研發費用 7,100萬元

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/13 下午 04:17:57第 673 篇回應
等待中 , 讓我們來讀一點書

繼昨日的鐵靶點

一些AD與鐵關係的論文 , 大家若有興趣請自行前往參考

1.

Iron in Neurodegeneration – Cause or Consequence?

鐵在神經退行性疾病中–原因還是後果?

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6405645/

在線發佈於2019年3月1日

we summarize the modes of action by which iron might act as primary or secondary disease trigger in neurodegenerative disorders.

鐵的積累是許多神經退行性疾病的標誌性特徵。圖1描繪了神經變性中與鐵積累共定位的功能障礙途徑。在這裡,我們回顧了鐵對神經變性的關鍵機制的貢獻,並評估了其對發病機理的影響。

2.

Iron Deposition Leads to Hyperphosphorylation of Tau and Disruption of Insulin Signaling

鐵沉積會導致Tau過度磷酸化並破壞胰島素信號

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6593079/

Published online 2019 Jun 19

3.

Cellular Senescence and Iron Dyshomeostasis in Alzheimer’s Disease

阿爾茨海默氏病中的細胞衰老和鐵動態失衡

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6630536/

Published online 2019 Jun 19.

鐵的積累使衰老的組織易於遭受氧化應激,該氧化應激可導致細胞功能障礙和鐵依賴的細胞死亡方式(例如,肥大症)。進一步,腦鐵升高與AD的進展和認知能力下降有關。升高的腦鐵表現出AD的特徵

4.

Brain iron is associated with accelerated cognitive decline in people with Alzheimer pathology

腦鐵與阿爾茨海默氏病患者的加速認知下降有關

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6698435/

在線發佈於2019年2月18日

Cortical iron has been shown to be elevated in Alzheimer’s disease (AD).

Thus, cortical iron might act to propel cognitive deterioration upon the underlying proteinopathy of AD, possibly by inducing oxidative stress or ferroptotic cell death, or may be related to an inflammatory response.

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/12 下午 08:09:35第 672 篇回應
今天在偶然的情況下 , 看到一篇由麻省總醫院精神病學系和哈佛醫學院神經化學實驗室學者的論文

Alzheimer’s Disease and Its Potential Alternative Therapeutics

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6777730/

提到了幾種分子標靶與AD的病理生理有關,例如tau(τ)蛋白,澱粉樣β(Aβ),澱粉樣前體蛋白(APP),還有許多 ; 並且在疾病進展中還觀察到了幾種反應,例如神經發生( neurogenesis ) 減少,神經炎症,氧化應激和鐵超負荷( iron overload )。

在耳熟能詳中最陌生的 , 此刻也最引發我們興趣的 , 大概就屬 : 鐵超負荷

Iron and Alzheimer’s Disease: From Pathogenesis to Therapeutic Implications

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6139360/

. 隨著年齡的增長,大腦不同區域的鐵沉積可能會損害正常的認知功能和行為。

. 阿爾茨海默氏病(AD)中的鐵穩態失衡。鐵過多會導致β-澱粉樣蛋白的沉積和神經原纖維纏結的形成,進而促進AD的發展。因此,以鐵為靶的治療策略已成為一個新的方向。鐵螯合劑( Iron chelators ),受到了廣泛的關注,並在科學實驗和一些臨床試驗中取得了良好的效果。

. 腦中許多重要的生理活動都與鐵有關。如果在大腦發育過程中缺乏鐵,它將導致不可逆的發育延遲;但是,如果大腦中的鐵超負荷也具有神經毒性作用,則會損害大腦的正常生理活動。大腦中的鐵含量隨著年齡的增長而逐漸增加。有趣的是,使用磁共振成像(MRI)發現AD患者大腦中的鐵含量顯著增加。基於與鐵有關的各種發現,研究人員意識到鐵在AD的發生中起著極其重要的作用。因此,以鐵為標靶的研究已逐漸成為科學家探索AD發病機理的新方向。

. 儘管Aβ和tau變性被認為是AD的關鍵因素,但鐵質異位穩態越來越多地被報導為AD病理生理的潛在原因。鐵可以用作AD進展的生物標誌物,以檢測AD的發生並反映AD的嚴重性嗎?因此,鐵作為AD的生物標誌物已成為科學家的研究熱點。

. 金屬螯合劑可通過螯合劑分子與金屬離子的強結合作用將金屬離子結合到螯合劑內部,從而成為具有較大分子量的穩定化合物,從而防止金屬離子起作用。由於鐵超負荷在AD的發生和發展中起著重要作用,因此使用金屬螯合劑來減少AD患者大腦某些區域的過量鐵,以達到緩解甚至治療AD的策略已得到越來越多的應用。

以前我們曾經談過單寧酸 和 沒食子酸 , 對於治療AD的眾多靶點都具有功能

今日又多知道了一個靶點---鐵

而單寧酸(SND-51) 和 沒食子酸(SND-51代謝物)都是鐵螯合劑 , 似乎又增添

一道治療AD的鐵靶點?

希望SND-51快啟動2期臨床 , 讓我們盡快見識它的療效是否如動物試驗般優異?

穿鑿附會之文 , 敬請指正補充

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/8 下午 12:51:28第 671 篇回應
RF大

被您這麼一問 , 我也迷糊看不懂了

第一 , 我想在歐洲招收受試者和人數 , 應該要FDA同意?

再者 , 小弟剛剛查了EEA和EU成員國 , 除了幾個國家外 , 幾乎重疊

德 , 英(尚未正式脫離EU) , 波蘭 , 保加利亞 , 均屬EEA和EU的成員國

招募數分EEA和EU登錄 , 或易有誤會? 所以實際招募的分布狀況 , 我想只能請教公司了

另外 , SND-12 的德 , 英資料明顯有所矛盾 , 收案地點一個含括台灣 ,另一個未列

我們可否請公司再檢查一下SND-11 ~ 13 的資料, 讓它們回歸正確

有請大家指正和補充

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:RF10147837  發表時間:2019/11/8 上午 11:13:12第 670 篇回應
請教猜大:

所以SND13只預計在歐洲收案70人?

F.4.1 In the member state 20

F.4.2 For a multinational trial

F.4.2.1 In the EEA 70

F.4.2.2 In the whole clinical trial 348

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/8 上午 10:05:48第 669 篇回應
看起來

蔡教授打算將SND-11的剩餘收案數在歐洲完成

www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-001168-39/PL

F.4 計劃包括的受試者數

F.4.1 在會員國 : 40

F.4.2 進行跨國試驗

F.4.2.1 在歐洲經濟區 : 80

F.4.2.2 在整個臨床試驗 : 126

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/5 下午 03:16:52第 668 篇回應
假如 SND-13 在台灣增開臨床試驗

除了加快收案速度外(台灣幅員小且心悅具一定的知名度)

這是否代表著 台灣的藥證也將一併申請?

附註 : www.rootlaw.com.tw/LawArticle.aspx?LawID=A040170040005300-1081007

藥品查驗登記審查準則第三十八條之一

申請新成分新藥查驗登記,除依第三十九條規定外,另應提供下列資料:

一、研發階段在我國進行第一期( Phase I)及與國外同步進行第三期樞紐性臨床試驗( Phase III Pivotal Trial),或與國外同步在我國進行第二期臨床試驗( Phase II)及第三期樞紐性臨床試驗(Phase III Pivotal Trial)。

二、上市後風險管理計畫。

三、經中央衛生主管機關認有實施國外查核之必要者,應配合其查核要求,且備齊相關資料。

前項第一款試驗之結果,應經中央衛生主管機關審查通過,試驗設計應符合下列規定:

一、試驗性質屬第一期( Phase I),如藥動學試驗(PK study)或藥效學試驗(PD study)等,我國可評估之受試者人數至少十人為原則。

二、第二期(Phase II)之臨床試驗,我國可評估之受試者人數至少二十人為原則。

三、第三期樞紐性臨床試驗( Phase III Pivotal Trial),我國可評估之受試者人數至少八十人為原則,且足以顯示我國與國外試驗結果相似。

四、前三款或其他對藥品品質安全、療效有顯著改進,或造福我國民眾、或特殊情況,經中央衛生主管機關認定者,得視實際情況調整執行試驗數目及受試者人數。

SND-13 2a期臨床試驗係在國內進行 , 有52名受試者參與 , 且療效卓著 , 或可依前述第四款規定 , 與中央衛生主管機關協商調整

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/5 上午 09:58:41第 667 篇回應
SND-13 計畫在台灣開臨床嗎?

E.8.6.1 Trial being conducted both within and outside the EEA : Yes

E.8.6.2 Trial being conducted completely outside of the EEA : No

E.8.6.3 If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned : Bulgaria

Canada

Germany

Poland

Taiwan <<<==============

United Kingdom

United States

www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-001169-26/GB

但台灣藥品臨床試驗網尚未登錄

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/4 下午 04:21:42第 666 篇回應
上海綠谷製藥的GV-971獲中國大陸要監局批准治療AD , 造成一陣騷動

褒獎有之 , 質疑也不少

虎嗅網刊登一篇名為

<<< 中國阿爾茨海默病新藥爭議:別高興太早,也別忙著質疑 >>>

由吳靖、吳曄婷兩位作者所撰寫

m.huxiu.com/article/324479.html

內容分幾個小標題 :

AD新藥研發屢戰屢敗,過去17年無藥獲批

九期一® 作用機理:靶向腦-腸軸機制

臨床試驗數據:可改善患者認知功能障礙

有條件批准:上市後進一步提交試驗數據

質疑是自然的 , 雖然是歷史性的消息,但九期一®存在諸多爭議

臨床試驗存在諸多疑點

36週的試驗還不夠,需要更長時間驗證

請有興趣的大大 自行前往了解

或許也可以留給有往AD發展的心悅 國鼎參考

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/2 下午 07:12:35第 665 篇回應
市場規模預測 :

1.

www.coulterpartners.com/neuroscience-and-cns-therapeutics/

CNS治療學:獨特且不斷發展

世界衛生組織最近報告說,到2020年,約有14.1%的全球人口將患有某種形式的神經系統疾病。儘管全球對中樞神經系統(CNS)疾病療法藥物(用於治療多種精神病和神經退行性疾​​病,包括抑鬱症,精神病,癲癇病和阿爾茨海默氏病)的需求日益增長 ;據報導,與其他藥物相比,這些藥物的研發需要一年以上的時間,並且獲得上市許可的可能性不到一半。從人類疾病的動物模型中預測療效很難,而且臨床試驗冗長而昂貴。

儘管存在這些挑戰,但製藥公司仍在繼續進行投資,重新制定戰略,並將重點放在疾病改良和長期症狀管理上,而到2020年,CNS市場估計將達到1290億美元。

2.

www.globenewswire.com/news-release/2019/09/16/1916030/0/en/Antipsychotic-Drugs-Market-Size-to-Reach-USD-20-539-5-Million-by-2026-Schizophrenia-Segment-to-Witness-Rapid-Growth-says-Fortune-Business-Insights.html

www.fortunebusinessinsights.com/industry-reports/antipsychotic-drugs-market-101390

到2026年,抗精神病藥物市場規模將達到205.395億美元; 《Fortune Business Insights》稱,精神分裂症細分市場見證了快速增長

2019年9月16日,浦那(GLOBE NEWSWIRE)-精神分裂症領域2018年在全球抗精神病藥物市場上佔據主導地位。由於該疾病的患病率上升,該領域在同一年獲得了全球抗精神病藥物市場驚人的45.2%的份額。該信息在《Fortune Business Insights》報告中發表,題為“抗精神病藥物:2019- 2026年全球市場分析,洞察和預測”。根據該報告,2018年全球市場價值149.635億美元。但是, 《財富商業見解(Fortune Business Insights)》預測,到2026年,全球市場將達到205.395億美元,在預測期內的複合年增長率為4.0%。

3.

www.medgadget.com/2019/08/antidepressant-drugs-market-size-share-current-trends-opportunities-competitive-analysis-and-forecast-to-2019-2025.html

2018年 抗抑鬱藥市場價值為136.9 億美元,預計到2025年將達到158.8 億美元,在預測期內的複合年增長率為2.15%。

然而新機轉新藥的上市 , 會不會更加推進市場的規模呢?!

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/10/27 上午 08:24:40第 664 篇回應
廖兄介紹兩位專家的專文

甘胺酸運輸體抑制劑的介紹

liawbf.pixnet.net/blog/post/49176695

該專文對我們大部分的人來說 應該可以學到不少該領域的專業知識

謝謝廖兄的分享

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/10/18 上午 08:46:59第 663 篇回應
謝謝

求知若渴大

小幸運大

國家新創獎官網提到 , 林藍兩位醫師的論文是2014年出版的

innoaward.taiwan-healthcare.org/AwardDetail.php?REFDOCTYPID=0mgfrvtcrys9qdy4&NumID=0p1lkwrgh3xd87nk&REFDOCID=0p20xbarej6io3ju

至於籌碼問題 , 小弟不研究久矣 , 現在只注重基本面的發展

心悅最近的大事應是SND-13的期中分析 , 期中分析的結果或將主導未來一兩年的走勢

小弟猜測公司對於SND-13期中分析樣本數的增減 , 或許早已胸有成竹

以下看法是小弟最近對SND-13 期中分析的思考

目前規劃的收案數348人 , 小弟認為是用效果量ES( effect size ) = 0.5 , power = 0.85 , 還有run-in階段的安慰劑組反應率=30% 退出率=15% 所計算而得

至於最大收案數1,374人 , 應是用效果量≒0.25 , 其餘power …等條件不變下的計算結果

蔡教授用了2a期效果量(=1.53)的三分之一作為初始收案數的規畫基準 , 又用了2a期效果量的六分之一作為最大收案數的最低標準

而蔡教授的初始歸畫△值, 會用2a期△值(= 12.7)的1/3 ~ 1/2(也就是4.2 ~ 6.35 )中的何值呢?

當公司可以知道盲樣的PANSS療效(即知道PANSS的降值 , 但不知該樣本屬於何組 ) 即可計算出整體變異數 ( 把兩組當作一組計算的變異數 ) 再估計出pooled變異數 ( ≒ 整體變異數 – (△^2)/4 )

以這樣的邏輯 , 蔡教授命題NaBen做答 , 公司對於SND-13期中分析應在規畫之中 , 除非NaBen對西方人種適應不良

小弟一直炒冷飯 , 就是缺乏大家的腦力激盪 , 轉不出自己僵固的思維

實在有賴大家的參與 , 讓版面多樣活潑化

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:小幸運10141538  發表時間:2019/10/18 上午 07:51:06第 662 篇回應
近期林藍醫師發表苯甲酸鈉對失智症的研究新聞...

對照心悅相關的新藥SND14早期失智症及SND51失智症合併精神症狀..是否臨床有新進度?

至於股權增減...目前看來是散戶人數一直減少...誰接走了...

回覆本文 回討論區1頁
會員:求知若渴10148579  發表時間:2019/10/17 下午 10:33:07第 661 篇回應
感謝猜想大的回復!

猜想大提供廖大該篇有很好的參考性,不過該篇是2年前的文章,且該文有提到蔡董與2014發表此2部分,

則該篇是否非近期林藍醫師新聞所指的成果?

另猜想大提供的股權分散查詢網站,剛好也是小弟愛用網站,

可見10/4該週突然少了2個持股400-600張級距的大股東,故小弟也很好奇是哪2大戶減碼,

而恰逢股價於期間小反彈,時機正好(倒貨?)是否有特別因素,故而請教,

也好奇以往所知大戶退出、早期即投資的幾個生技製藥公司減碼,是如何能很快知道減碼消息。

再次感謝猜想大不吝指教,也希望有其他先進能指教,一同加入討論。

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/10/16 上午 08:48:07第 660 篇回應
求知若渴大

小弟試著回答您的問題

1. 廖兄整理的報告 : liawbf.pixnet.net/blog/post/47570421

密碼 : Dementia

2. 小弟不清楚王副總和蔡教授的淵源

心悅董事會的介紹 : www.syneurx.com/board/

3. 小弟只知道有這個網站 : norway.twsthr.info/StockHolders.aspx?stock=6575

4. SND-13期中分析 , 若不需增加樣本數的情況下 , 蔡教授說將依原來規劃的收案數 ( 348 ) 繼續臨床 (我想 , 若在不需增加收案數的情況 , 可能代表著不必348人就能達到預期的結果 , 用348人去臨床 , 數據會比較好看 ) 解盲時程或許跟收案的速度有關

以上簡單回答 , 若有未盡之處 , 請海涵 !

有請大家指導指正及補充

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:求知若渴10148579  發表時間:2019/10/15 下午 11:22:06第 659 篇回應
小弟有些找不到答案的小問題,想請教猜想大及各位先進,

一、先前新聞談到的藍/林醫師減緩失智症的試驗,依報導所說「證實」有效果來看,

其應是II期試驗已完成,請問是否可找到及分享該試驗的各效果數據。

二、另先前廖大分享的專利查找篇顯示,SyneuRx專利大多是蔡董與及王景正副總同列發明人,

請教王景正副總與SyneuRx的相關性背景,其為共同研究人/研發主管/同師門或其他。

三、從公開資訊觀測站可查找董監與關係人持股資訊,

另偶爾可見討論到個人大股東或其他公司投資SyneuRx的持股變化,

但小弟較無法查到公司法人、個人大股東等投資者持股的即時資訊或近期資訊(例如幾週更新1次),

請教是否有何處可查到該資訊。

四、小弟查找了可得資訊,有看過透漏SND-13期中分析時間點資訊,

但從未看過提及解盲時間點資訊,另解盲與試驗療程所需時間有關,

有些藥因試驗療程較長,期中分析後再到解盲時間會到1、2年,

請教就SyneuRx各藥進程,期中分析後如不須增加收案數,是否蔡董曾透露大約多久解盲,

或是從歐美新藥開發經驗可推估出。

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/10/12 下午 03:16:05第 658 篇回應
SND-13 臨床試驗在英國啟動

www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-001169-26/GB

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/10/11 下午 06:20:43第 657 篇回應
苯甲酸鈉 vs. 思覺失調症

幾十年來,思覺失調症的理論都集中在多巴胺(dopamine)這種神經傳遞物質上。多巴胺理論認為,思覺失調症的幻覺及妄想症狀(正性症狀),是由於重要腦區有過量的多巴胺釋放所造成。

然而,近25年來的研究顯示, 多巴胺含量的缺失只不過是整個故事的一部份而已;對許多人來說,主要的問題並不出在多巴胺,而是谷胺酸(glutamate)神經傳遞物的缺失。

蔡教授的老師 Joseph T. Coyle 教授在2019年初回顧了思覺失調症谷氨酸能神經傳遞改變的證據,特別是N-甲基-d天冬氨酸受體(NMDAR)功能可能是思覺失調症的重要病因。

廖兄幫我們介紹的牛津大學J.F.Betts博士也說 , 思覺失調症是一種既涉及NMDA受體又涉及多巴胺能功能障礙的疾病。並表明思覺失調症的多巴胺能障礙是複雜的,紋狀體的多巴胺過多是造成正性症狀的原因,而中皮層多巴胺投射功能減退 則導致認知/負性症狀。

自從50多年前發現氯丙嗪以來,開發基於所有抗精神病藥的多巴胺D2受體(D2R)活性阻斷的藥物治療 已普遍成為思覺失調症患者的主要治療手段。透過引入5-羥基色胺2(5-HT2)受體在抗精神病藥物結構中的阻斷活性,第二代抗精神病藥物(SGA)的開發顯著降低了引起錐體外徑神經系統副作用的傾向。臨床研究表明,延誤治療與不良預後相關。因此,D2R阻斷方法為思覺失調症患者提供了巨大的好處。然而,消極和認知症狀是難治的,這與持續的殘疾 ( persistent disability ) 相關。

所以 , 蔡教授嘗試用苯甲酸鈉加現行藥物來治療思覺失調症的可能機制或包括但不限於 :

1. DAAO是負責D-絲氨酸分解代謝的主要酶,對苯甲酸的抑制敏感。抑制DAAO可能會增加D-絲氨酸的利用率。活絡NMDAR , 可能治療消極和認知症狀

2. 苯甲酸鈉加現行藥物 , 對於正性症狀的治療可能有加成效果?(由SND-13 2a ES=1.53推論)

3. J.F.Betts等學者證明,透過體內微量滲析研究 , 在DAAO抑制劑 ( 苯甲酸鈉 ) VTA ( ventral tegmental area腹側被蓋區 )內給藥後,在額葉內側皮質的多巴胺及其代謝產物水平升高。 因此,通過抑制DAAO增強皮質多巴胺的釋放可能對認知/負性症狀具有治療作用。

4. Joseph T. Coyle教授認為苯甲酸鈉還可以誘導人原代神經元和星形膠質細胞中的腦源性神經營養因子(BDNF)表達,這可能是苯甲酸鈉減輕思覺失調症狀的另一種途徑。

另外 , DAAO抑制劑(苯甲酸鈉)也可以減緩這些多巴胺拮抗劑所造成的副作用嗎 ?

目前抗精神病藥物主要有兩類:「多巴胺拮抗劑」──也就是典型的抗精神病藥物;另外一類是「血清素-多巴胺拮抗劑」,這就是非典型的抗精神病藥物。

多巴胺拮抗劑會造成錐體外徑症候、 遲發性運動障礙、 靜坐不能、乳房變大、高泌乳素血症。此外,也有體重增加,高脂血症,葡萄糖耐受不良,2型糖尿病和代謝綜合症等不良副作用的風險,尤其是SGA。

這些副作用既多為多巴胺D2受體抗拮所引起 , 而DAAO抑制劑的苯甲酸鈉會讓多巴胺及其代謝產物水平升高。由日本學者的研究證明,透過激活黑紋狀體多巴胺能途徑,刺激NMDA受體的甘氨酸結合位點可以減輕抗精神病藥誘導的EPS(錐體外徑症候),這個研究結果讓我們有理由聯想 , 既然對D2受體抗拮所引起的EPS有減輕功能 , 是否對其他也由D2受體抗拮所引起的副作用也有減緩的功效 , 實在令人好奇 ! 而之前我們談過的NABEN的賦形劑單寧酸 , 是否劑量足以達到減輕體重增加,高脂血症,葡萄糖耐受不良,2型糖尿病和代謝綜合症等不良副作用的效果? 也頗令人期待 !

再由 SND-13臨床試驗的其他成果指標 , 有著專門針對錐體外徑症候、 遲發性運動障礙、靜坐不能的三個量表(辛普森-安格斯錐體外系副作用(SAS)量表、異常非自願運動量表(AIMS)、Barnes Akathisia評分量表(BARS)) , 來評估64週時三個量表的變化百分比 , 蔡教授的用意當然是用以監測該三種副作用到底是會增加 、持平亦或改善 , 若依前述學者的研究 , 我們是否可猜測以傾向改善的層面較大 , 而可當作未來若新藥成功後的另一個宣傳賣點 , 一如日本學者所言──不僅有益於療效,而且還有益於副作用的改善甚或消弭。

1994年諾貝爾經濟學獎得主John F. Nash,Jr. 提醒,思覺失調症藥物的開發其最終目的不是開發能夠抑制某些症狀(例如抗精神病藥)的藥物,而是開發能夠糾正基本病理學以恢復思覺失調症患者所被竊取的愉悅感和活躍性的藥物。廖兄的提示腹側被蓋區 ( VTA ) 是愉悅系統或是報償迴路(reward circuit,獎勵作用與行為刺激的主要來源)的一部分 , 苯甲酸鈉是否有此激越愉悅感的功能呢?

Joseph T. Coyle教授寫道 , 越來越多的證據表明,了解思覺失調症中的谷氨酸能失調可能為開發“治愈性”療法提供前進的道路。

( Mounting evidence suggests that understanding the glutamatergic dysregulation in schizophrenia may provide a way forward in developing ‘curative’ treatments. )

東拼西湊的聯想 , 雖有那麼一點邏輯性和可能

然臨床結果未揭示前 , 仍是一種猜測的想法

切勿做為您投資的依據

且請大家指導指正和補充

僅供參考

謝謝大家!

參考資料和文獻 :

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4014674/

onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/pcn.12823

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28671605

www.reangel.com/Article.php?LI=109

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/10/9 上午 08:14:54第 656 篇回應
匯總歐盟各國臨床開點情況

SND-11 : 波蘭

適應性IIb / III期,雙盲,隨機,安慰劑對照,多中心研究,一種D-氨基酸氧化酶抑製劑NaBen®(苯甲酸鈉)的安全性和有效性,可作為一種附加治療青少年精神分裂症。

www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-001168-39/PL

SND-12 : 德國 及 英國

適應性II / III期,雙盲,隨機,安慰劑對照,兩部分,劑量查找,多中心研究,一種D-氨基酸氧化酶抑製劑NaBen®(苯甲酸鈉)的安全性和有效性,作為氯氮平的附加藥物,用於治療成人難治性精神分裂症的殘留症狀

德國 : www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-001170-42/DE

英國 : www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-001170-42/GB

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/10/8 上午 08:56:10第 655 篇回應
www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-001168-39/PL

An Adaptive, Phase IIb/III, Double-Blind, Randomized, Placebo- Controlled, Multi-Center Study of the Safety and Efficacy of NaBen® (sodium benzoate), a D-Amino Acid Oxidase Inhibitor, as an Add-on Treatment for Schizophrenia in Adolescents.

Date on which this record was first entered in the EudraCT database: 2019-10-07

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/10/6 下午 04:50:18第 654 篇回應
來了! 好牛來了!

廖兄又幫我們介紹一篇好牛的論文 , 連帶廖兄自己的心得也好牛

牛津大學SB(苯甲酸納)對多巴胺的博士論文 真是牛B

liawbf.pixnet.net/blog/post/49153383

現行正性藥物都(?)作用在多巴胺系統 , 到底SB和多巴胺有甚麼互動

通通在廖兄的大文

謝謝廖兄

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/10/5 下午 08:17:38第 653 篇回應
再補充一組數據

假設兩組PNASS改善分數的平均差 △= 7 分 (用整體變異數取代pooled變異數) , ( 括符中的數字為需招募人數= 所需樣本數*348/144 ) , (α = 0.05 )

當整體變異數=050 , 檢定力=80% , 則效果量=0.99 , 所需樣本數= 036 (087) <=========

當整體變異數=075 , 檢定力=80% , 則效果量=0.80 , 所需樣本數= 052 (126) <=========

當整體變異數=100 , 檢定力=80% , 則效果量=0.70 , 所需樣本數= 068 (165) <=========

當整體變異數=125 , 檢定力=80% , 則效果量=0.62 , 所需樣本數= 084 (203) <=========

當整體變異數=150 , 檢定力=80% , 則效果量=0.57 , 所需樣本數= 100 (242) <=========

當整體變異數=175 , 檢定力=80% , 則效果量=0.52 , 所需樣本數= 120 (290) <=========

當整體變異數=200 , 檢定力=80% , 則效果量=0.49 , 所需樣本數= 134 (324) <=========

附註 :

2a 期臨床的兩組平均差 △= 12.7 , pooled變異數(Sp)=68.9 , 效果量(ES)= 1.53

摘算自 : greenlab.npih.ucla.edu/Publications/Lane%20et%20al.%20JAMA%20-%20Psychiatry%202013.pdf

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/10/5 下午 06:47:26第 652 篇回應
今天 , 我們由一個例子說起

Simple procedures for blinded sample size adjustment that do not affect the type I error rate.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14652861

這篇論文中 , 舉了一個治療焦慮症樣本重估的例子

<<<

在一項為期5週的隨機、安慰劑對照雙盲研究中,在使用苯並二氮雜卓預治療後 , 卡瓦-卡瓦特別提取物WS1490對焦慮症的療效進行了研究。主要終點是基線和治療結束後漢密爾頓焦慮量表(HAMA)的總分變化。以前所使用的HAMA評分對焦慮症的卡瓦-卡瓦研究 , 在設置、研究患者和治療長度等重要設計特徵上是不同的。因此,在最近的一次系統審查中,觀察到的HAMA分數的變異數在各研究之間相差2.5倍也就不足為奇了。所以,在設計具有樣本量重估的即將進行試驗似乎是謹慎的。規格 : α= 0.025(單側),1-β= 0.80,△=5.5 分和假定的標準差 8 分,算得初始樣本大小為 68 例。舉個例子,在完成30名患者的盲樣檢查後 , 算得的整體樣本標準差為 S1(os) = 6.0,調整後的整體樣本標準差為 S1(adj) = 5.3,相應的重新計算樣本大小分別為 38 或 30。

>>>

(Microsoft® 翻譯 , 若中譯難嚥 , 有請自行閱讀原文)

附註 :

釋例中 , α= 0.025(單側),檢定力(power)= (1-β)= 0.80,

效果量(ES)=5.5/8 = 0.6875 , 所需樣本數= 68

經期中分析盲樣檢查後

整體樣本標準差為 S1(os) = 6.0 , ES= 5.5/6 = 0.9167 , 所需樣本數= 38

調整後的整體樣本標準差為 S1(adj) = 5.3 ,ES= 5.5/5.3 = 1.038 , 所需樣本數= 30

整體樣本標準差就是把試驗組和對照組看成一組所算得的標準差

調整後的整體樣本標準差近似於計算效果量所用的pooled標準差

所以 , 我們在用整體樣本標準差取代pooled標準差時 , 所需樣本數會偏保守 , 即比較多

現在我們只知道蔡教授初始歸畫的ES=0.5 , 並不知道平均差△=多少 , pooled標準差Sp=多少

然而小弟認為SND-13的初始△值 以在 4 ~ 6 分最有可能

下表即為該等△值的試算表

假設兩組PNASS改善分數的平均差 △= 4 分 (用整體變異數取代pooled變異數) , ( 括符中的數字為需招募人數=

所需樣本數*348/144 ) , (α = 0.05 )

當整體變異數=050 , 檢定力=80% , 則效果量=0.56 , 所需樣本數= 104 (252)<==

當整體變異數=075 , 檢定力=80% , 則效果量=0.46 , 所需樣本數= 152 (368)

當整體變異數=100 , 檢定力=80% , 則效果量=0.40 , 所需樣本數= 200 (484)

當整體變異數=125 , 檢定力=80% , 則效果量=0.35 , 所需樣本數= 260 (629)

當整體變異數=150 , 檢定力=80% , 則效果量=0.32 , 所需樣本數= 310 (750)

當整體變異數=175 , 檢定力=80% , 則效果量=0.30 , 所需樣本數= 352 (851)

當整體變異數=200 , 檢定力=80% , 則效果量=0.28 , 所需樣本數= 404 (977)

假設兩組PNASS改善分數的平均差 = 5 分 (用整體變異數取代pooled變異數) , ( 括符中的數字為需招募人數=

所需樣本數*348/144 ) , (α = 0.05 )

當整體變異數=050 , 檢定力=80% , 則效果量=0.70 , 所需樣本數= 068 (165)<==

當整體變異數=075 , 檢定力=80% , 則效果量=0.57 , 所需樣本數= 100 (242)<==

當整體變異數=100 , 檢定力=80% , 則效果量=0.50 , 所需樣本數= 128 (310)<==

當整體變異數=125 , 檢定力=80% , 則效果量=0.44 , 所需樣本數= 166 (402)

當整體變異數=150 , 檢定力=80% , 則效果量=0.40 , 所需樣本數= 200 (484)

當整體變異數=175 , 檢定力=80% , 則效果量=0.37 , 所需樣本數= 232 (561)

當整體變異數=200 , 檢定力=80% , 則效果量=0.35 , 所需樣本數= 260 (629)

假設兩組PNASS改善分數的平均差 = 6 分 (用整體變異數取代pooled變異數) , ( 括符中的數字為需招募人數=

所需樣本數*348/144 ) , (α = 0.05 )

當整體變異數=050 , 檢定力=80% , 則效果量=0.84 , 所需樣本數= 048 (116)<==

當整體變異數=075 , 檢定力=80% , 則效果量=0.69 , 所需樣本數= 068 (165)<==

當整體變異數=100 , 檢定力=80% , 則效果量=0.60 , 所需樣本數= 090 (218)<==

當整體變異數=125 , 檢定力=80% , 則效果量=0.53 , 所需樣本數= 114 (276)<==

當整體變異數=150 , 檢定力=80% , 則效果量=0.48 , 所需樣本數= 140 (339)<==

當整體變異數=175 , 檢定力=80% , 則效果量=0.45 , 所需樣本數= 158 (382)

當整體變異數=200 , 檢定力=80% , 則效果量=0.42 , 所需樣本數= 180 (435)

雖說SND-13期中分析時 , 檢測的效果量>= 0.2 即可, 但效果量在低水準時 , 必須增加樣本數來達到所需的檢定力 ( >= 80% )

又由試誤法得到 , 當效果量=0.471時 , 在檢定力=80%的水準上 , 所需樣本數恰為 144

所以當觀察的效果量大於 0.471時 , 不必增加樣本數 , 反之 , 則需增加

有請大家指導指正及補充

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/10/2 下午 05:37:33第 651 篇回應
廖兄給我們一次看個夠

SyneuRx 的專利

liawbf.pixnet.net/blog/post/49146724

廖兄還附有LENS.ORG查詢結果的連結網址

謝謝廖兄的分享

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/10/2 上午 09:59:59第 650 篇回應
小弟有一個比較偏頗想法

若一個物質已被發現久遠 , 大家都沒有化合物的專利

就像苯甲酸鈉 , 以前大家只拿它來當防腐劑

現在蔡教授發現它有治療某些CNS疾病的用途 , 在申請專利獲准後 , 他人就無法在這些用途的範疇內再去應用

只能在這些用途以外去尋找其他的運用

然當有所杆格時 , 誰擁有優先權(誰研發在先)將成為法庭攻防重點

擁有優先權的公司 , 在龐大商業利益和股東權益的考量下 , 自不會與他公司分享市場利潤 , 除非專利被攻陷

以前我們曾說過一個例子 , 可當苯甲酸鈉的範例

那就是Biogen研發用於治療MS的富馬酸二甲酯Tecfidera

kknews.cc/zh-tw/news/294q36z.html

希望NaBen將來也能在CNS領域大放異彩

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:求知若渴10148579  發表時間:2019/10/1 下午 10:20:39第 649 篇回應
對於先前討論苯甲酸鈉用在失智症領域的專利權一事,

小弟認為專利為一種商業手段,擁有專利者應會儘量以可達成有商業價值的方式運用,

否則維持專利亦須開銷,又本可換取利益(雖可能比獨佔少)卻放等專利過期,有違人性,

當A公司擁有「某物質作為藥物」專利,B公司擁有將該藥物「用於某治療用途」專利,

如都不授權,則A公司無權將該藥應用該領域,B公司藥物要上市也造成侵權,

合則兩利,則B公司應先談妥該物質藥物授權再進行第3期的大規模臨床,

否則開銷太大,等待專利過期後風險亦太大(可能另有新藥物),

不知以上各位先進如何看?

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/10/1 下午 07:22:03第 648 篇回應
蔡教授真的有在規劃長效製劑喔!

. Compositions containing tannic acids and uses thereof 的專利範圍有

14. The method of claim 9, wherein the subject is administered the composition at a frequency of three times a day to one time every two months.

專利內文述及

在其他實例中,本文所述的藥物組合物可以配製成緩釋形式。緩釋製劑的合適實例包括含有單寧酸的固體疏水性聚合物的半透性基質,該基質呈定型製品的形式,例如薄膜或微膠囊。持續釋放基質的實例包括聚酯,水凝膠(例如,聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯或聚乙烯醇)),聚丙交酯(美國專利3,773,919),L-谷氨酸和7-乙基- L-谷氨酸,不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯,可降解的乳酸-乙醇酸共聚物,例如LUPRON DEPOT.TM。(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林組成的可注射微球),蔗糖醋酸異丁酸酯和聚-D-(-)-3-羥基丁酸。

. Compositions containing benzoate compound and tannic acid for treating central nervous system disorders 的專利範圍有

23. The method of claim 15, wherein the subject is administered the composition four times per day to one time per month.

專利內文同樣也說 :

在其他實例中,本文所述的藥物組合物可以配製成緩釋形式。緩釋製劑的合適實例包括含有單寧酸的固體疏水性聚合物的半透性基質,該基質呈定型製品的形式,例如薄膜或微膠囊。持續釋放基質的實例包括聚酯,水凝膠(例如,聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇),聚丙交酯(美國專利號3,773,919),L-谷氨酸和7-乙基-氨基甲酸酯的共聚物。 L-谷氨酸,不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯,可降解的乳酸-乙醇酸共聚物,例如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和乙酸亮丙瑞林組成的可注射微球),蔗糖乙酸異丁酸酯和聚- D-(-)-3-羥基丁酸。

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/29 下午 04:45:34第 647 篇回應
思覺失調藥物的用途和副作用

ipep.hk/tc/psychosis/what-are-the-uses-and-side-effects-of-medication

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/29 上午 10:51:24第 646 篇回應
當個好奇寶寶 ?

心悅的專利布局或許能夠透露一些公司未來的發展方向?

好比

. Compositions containing tannic acids and uses thereof 的專利範圍有

14. The method of claim 9, wherein the subject is administered the composition at a frequency of three times a day to one time every two months.

. Compositions containing benzoate compound and tannic acid for treating central nervous system disorders 的專利範圍有

23. The method of claim 15, wherein the subject is administered the composition four times per day to one time per month.

讓人很好奇 , 蔡教授是否有在規劃長效錠劑 ?

苯甲酸鈉的共晶專利(國內已拿到 美國尚在審核) , 專利範圍提到

14.一種如請求項1-9所述之任一種共晶,或請求項10或請求項11所述之組合物用於製備一藥物之用途,其中該藥物用以治療一葡萄糖或脂質代謝疾病或降低罹患一葡萄糖或脂質代謝疾病之風險。

15.如請求項14所述之用途,其中該葡萄糖或脂質代謝疾病是選自由肥胖、糖尿病、高膽固醇血症、高血壓及高血脂症所組成的群組。

苯甲酸鈉,一d-氨基酸氧化酶抑製劑,也可減輕了HAL(haloperidol)引起的運動遲緩。

日本學者的研究:

Glycine-Binding Site Stimulants of NMDA Receptors Alleviate Extrapyramidal Motor Disorders by Activating the Nigrostriatal Dopaminergic Pathway.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28671605

本研究結果首次證明,通過激活黑紋狀體多巴胺能途徑,刺激NMDA受體的甘氨酸結合位點可減輕抗精神病藥誘導的EPS(椎體外徑症候),這表明甘氨酸結合位點興奮劑不僅有益於療效,而且還有益於副作用管理。

(The present results demonstrated for the first time that stimulating the glycine-binding sites of NMDA receptors alleviates antipsychotic-induced EPS by activating the nigrostriatal dopaminergic pathway, suggesting that glycine-binding site stimulants are beneficial not only for efficacy, but also for side-effect management.)

這會是SND-7嗎?

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/29 上午 05:45:07第 645 篇回應
謝謝Cliff大恩德的指正和指導

Cliff大恩德的結論 :

<<<

不過應該無礙於SND-14的布局。

根據了解,要等到2030年心悅的專利過期後才可能動用,否則可能會有侵權問題。

>>>

小的昨天在匆忙之間 , 忘了查詢蔡教授在台灣獲得的專利

其中2011/01/19申請 , 2014/10/11獲得的

[增強神經藥方療效的山梨酸與苯甲酸及其衍生物]

[SORBIC AND BENZOIC ACID AND DERIVATIVES THEREOF ENHANCE THE ACTIVITY OF A NEUROPHARMACEUTICAL]

twpat-simple.tipo.gov.tw/tipotwoc/tipotwkm?00F5AFB60002010100000000000500100000003E000000000^CL

專利範圍:

1.一種治療神經精神疾病的醫藥組成物,包括:一有效量之D-氨基酸氧化酶抑制劑,其係選自由苯甲酸、苯甲酸鹽、苯甲酸酯或其衍生物及山梨酸、山梨酸鹽、山梨酸酯或其衍生物所組成的一群組;以及一有效量之神經藥物藥方,其中該神經藥物藥方是抗精神病藥物;其中該D-氨基酸氧化酶抑制劑的施用量足以增加神經藥物藥方治療神經精神疾病的療效,且該施用量為0.7毫克-2.2克/公斤體重/天。

...

6.一種治療神經精神疾病的醫藥組成物,包括:一治療有效量之D-氨基酸氧化酶抑制劑,其係選自由苯甲酸、苯甲酸鹽、苯甲酸酯或其衍生物及山梨酸、山梨酸鹽、山梨酸酯或其衍生物所組成的一群組;以及一治療有效量之神經藥物藥方,其係選自由抗抑鬱劑、強迫症的治療劑、注意力缺乏過動症的治療劑以及認知障礙及/或神經退化性疾病的治療劑,其中該神經精神疾病為憂鬱症、強迫症、注意力缺乏過動症或認知障礙及/或神經退化性疾病。

...

14.一種D-氨基酸氧化酶抑制劑的用途,其係用來製備治療神經精神疾病的藥物,其中該D-氨基酸氧化酶抑制劑係選自由苯甲酸、苯甲酸鹽、苯甲酸酯或其衍生物及山梨酸、山梨酸鹽、山梨酸酯或其衍生物所組成的一群組,且其施用量為0.7毫克-2.2克/公斤體重/天。

17.如申請專利範圍第14項之用途,其中該神經精神疾病為精神分裂症、認知障礙及/或神經退化性疾病、憂鬱症、注意力缺乏過動症或強迫症。

...

18.一種D-氨基酸氧化酶抑制劑與一神經藥物藥方合併用來製備治療神經精神疾病藥物的用途,其中:該D-氨基酸氧化酶抑制劑係選自由苯甲酸、苯甲酸鹽、苯甲酸酯或其衍生物及山梨酸、山梨酸鹽、山梨酸酯或其衍生物所組成的一群組,且其施用量為0.7毫克-2.2克/公斤體重/天;該神經藥物藥方係選自由抗精神病藥物、抗抑鬱劑、強迫症的治療劑、注意力缺乏過動症的治療劑以及認知障礙及/或神經退化性疾病的治療劑所組成的一群組。

21.如申請專利範圍第18項之用途,其中該神經精神疾病為精神分裂症、憂鬱症、強迫症、注意力缺乏過動症或認知障礙及/或神經退化性疾病。

專利範圍治療項目有概括 , 也有再加強的正面表列 精神分裂症、憂鬱症、強迫症、注意力缺乏過動症或認知障礙及/或神經退化性疾病。

劑量0.7毫克-2.2克/公斤體重/天 , 也含括藍林兩位醫師專利的劑量

蔡教授的專利有優先權

所以藍林兩位醫師失智症專利若在蔡教授這個專利到期前啟動 , 恐有侵權之虞

依此 , SND-11 ~ SND-14若在台上市 , 也無問題

因此 , 昨天小弟心悅或缺在台上市這一塊的說法 , 作廢

附註:

蔡教授國內專利 : twpat-simple.tipo.gov.tw/tipotwoc/tipotwkm?@@2043439097

再次感謝Cliff大恩德的指導

有大家的參與 , 事情將越明晰 , 若只有小弟獨唱 , 只會五音不全

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:Cliff10135274  發表時間:2019/9/28 下午 11:47:57第 644 篇回應
就我所知藍、林醫師的專利除了中華民國之外還取得了新加坡的專利:

「(SG11201507188Q) USE OF BENZOIC ACID SALT IN THE MANUFACTURE OF A COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING DEMENTIA OR MILD COGNITIVE IMPAIRMENT」(patentscope.wipo.int/search/zh/detail.jsf?docId=SG153413991&_cid=P22-K13Q90-37609-1)

公布日期:2015/10/29;公布號:11201507188Q

申請人:Hsien-Yuan LANE;Chieh-Hsin LIN

不過應該無礙於SND-14的布局。

根據了解,要等到2030年心悅的專利過期後才可能動用,否則可能會有侵權問題。

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/28 下午 04:10:19第 643 篇回應
雲淡風輕大

專利的攻防 , 專業門檻奇高 , 在下實無能力回答這方面的問題

藥品與專利各國都設下管轄權 , 若不經申請核准 , 藥品無法進入該國或他國的專利在該國無效

台灣目前的規定(或有更動)

在十大先進國家上市十年藥物,若能提供使用經驗與數據佐證安全性及療效,在申請進口時,免人體臨床試驗

否則 , 在台灣都必須進行臨床三期試驗 (或包括國人有參與之多國多中心臨床試驗 , 不清楚二期臨床是否也算?)

我想 , 心悅的規畫或許在臨床試驗有透露些端倪

SND-11就有國人16人參與 , 但SND-12 及 SND-13 就沒有國人參加

這些法規的問題 , 好像我們非專業人也無法清楚的了解

小的又想

公司內部的規畫 , 應在衡量主客觀環境後 , 自有其現實考量 , 我們就信任吧!

話說回來 , 假如心悅在國際上能夠成就非凡 , 或許就比較不缺台灣這一塊 , 只是愧對患者罷了

台灣進口新藥藥價太低 , 成了某些國家比價的樣本 , 或也關係到決策?

www.commonhealth.com.tw/article/article.action?nid=66167

已上說法或失之成熟 , 或與事實不符

有請大家指導指正與補充

或許多請教公司 , 將會更有清楚的認識

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:雲淡風輕10142966  發表時間:2019/9/28 上午 08:03:01第 642 篇回應
猜想大 , 請問如果心悅未來研發成功要銷售有關苯甲酸鈉相關的新藥到台灣 , 會有專利權相關的問題嗎 , 蔡博士美國專利可以適用在台灣法規嗎 , 台灣老年精神疾病逐年增加 , 也都滿期望能受惠此新藥吧
回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/28 上午 06:24:10第 641 篇回應
謝謝雲淡風輕大的分享

也謝謝求知若渴大的問題

幾年前 ,心悅官網把合作機構中的中國醫學大學移除 , 那時小弟就很納悶

昨天這則新聞把小弟的疑問解開了

小弟以前未曾聽聞藍林兩位醫師授權給心悅的消息

但昨天的報導卻是已授權

小弟昨天查了國家新創獎的觀網 , 終於把謎底解開了

innoaward.taiwan-healthcare.org/AwardDetail.php?REFDOCTYPID=0mgfrvtcrys9qdy4&NumID=0p1lkwrgh3xd87nk&REFDOCID=0p20xbarej6io3ju

原來藍林兩位醫師是授權給科進公司(不知是否為科懋的子公司) , 目前在國內還未臨床

藍林兩位醫師是獲得國內專利 ( innoaward.taiwan-healthcare.org/data/tmp/20180124/20180124u52dz5.jpg )

所以應只為國內的授權

美國苯甲酸鈉在思覺失調和失智症的用途專利 是為蔡教授所擁有

Sorbic and benzoic acid and derivatives thereof enhance the activity of a neuropharmaceutical

United States Patent 10,149,845

United States Patent 10,039,730

United States Patent 9,675,604

United States Patent 9,649,304

對心悅的國際佈局 , 或無多大影響

這是小弟的了解

請大家指導指正和補充

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:求知若渴10148579  發表時間:2019/9/27 下午 11:43:54第 640 篇回應
苯甲酸鈉用於減緩失智症這則新聞,讓小弟產生一些疑問,請知道的先進不吝指導。

以這則新聞與SND-14試驗方向可說是相符合,又小弟一直認為,

藍醫師與SND1系列臨床試驗,具一定的關係,(例如為該藥之臨床醫院團隊)

但新聞文字檔中提及,目前此新藥已經完成技轉,(藍醫師團隊技轉予某間公司)

小弟所認知SND1系列為蔡醫師於美國求學/教學/執業與其師及同門師兄弟們累積研發成果而來,

則應該是由心悅方提出技術方向與醫師團隊/醫院合作進行試驗,

此2者方向不吻合。

還是說其實新聞揭露的是正確的,那心悅還有哪些試驗項目是以此方式,

請先進解疑,謝謝。

回覆本文 回討論區1頁
會員:雲淡風輕10142966  發表時間:2019/9/27 下午 08:24:39第 639 篇回應
www.youtube.com/watch?v=_LOLCGtInzk , 影音檔

20190927中天新聞 , 率先全球  苯甲酸鈉有效減緩失智病情

回覆本文 回討論區1頁
會員:雲淡風輕10142966  發表時間:2019/9/27 下午 04:59:48第 638 篇回應
各位前輩先進們不好意思 , 我少打ㄧ個字 , 苯甲酸鈉 , 請見諒
回覆本文 回討論區1頁
會員:雲淡風輕10142966  發表時間:2019/9/27 下午 04:55:14第 637 篇回應
國內有大醫院也認為苯甲酸有效的能夠治療失智症,等於是證實醫界也很注意失智症已經很久都沒有新藥來代替舊藥,而這個發現也讓大家知道這市場的新藥迫切需求,隨著世界人口老化嚴重,人口老化精神藥物市場,未來需求將很龐大.
回覆本文 回討論區1頁
會員:Benjamin10139027  發表時間:2019/9/27 上午 10:24:15第 636 篇回應
分享一則新聞:失智症患者新藥方! 研究︰苯甲酸鈉效用更快、更沒副作用

news.ltn.com.tw/news/life/breakingnews/2927720

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/26 下午 08:42:21第 635 篇回應
在上篇文章裡 , 苯甲酸納被歸類在 表4 的residual中

而甚麼是思覺失調的 residual 型 , 那就是常說的慢性(chronic)症狀 , 這是與急性(acute)做個區別

<<<

一些患者從急性精神分裂症發作中恢復良好。其他人則不太幸運,後來繼續發展為一種慢性疾病,其功能明顯降低。

正性症狀通常在此類患者中持續存在,但臨床表現通常以負性症狀的逐漸出現為主導,而這些通常是造成殘疾的最大原因。患有這種慢性病的疾病被稱為慢性或殘留性精神分裂症。

>>>

<<<

德國的一項自然主義研究評估了精神分裂症患者殘餘症狀的發生和特徵。幾百名出院後緩解的患者中,94%至少有1種殘留症狀,69%至少有4種殘留症狀。因此,殘餘症狀在緩解的患者中非常普遍。最常見的殘留症狀是:

遲鈍的影響

概念混亂

被動或冷漠的社會退縮

情緒退縮

缺乏判斷力和洞察力

注意力不集中

抽象思維的困難

焦慮

www.mdedge.com/psychiatry/article/132352/schizophrenia-other-psychotic-disorders/residual-symptoms-schizophrenia

>>>

上面這些殘留症狀幾乎都是負性症狀和認知缺損的範疇

看到SND-13 2a的臨床結果 若2b+3可以複製 , 那正可以對症下藥 , 造福慢性患者 , 不是嗎?

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/26 下午 04:58:33第 634 篇回應
今天看到一篇文章 , 是由英國劍橋大學出版 , 有關治療思覺失調的在研新興藥物做一個選擇性的歸納

能夠讓我們一目了然地比較這些新穎的治療思覺失調在研新藥的臨床結果

Keeping up with the therapeutic advances in schizophrenia: a review of novel and emerging pharmacological entities

Amanda Krogmann,1,† Luisa Peters,1,† Laura von Hardenberg,1 Katja Bödeker,1 Viktor B. Nöhles,1 and Christoph U. Correll1,2,3

cdn.neiglobal.com/content/cnsspectrums/cnscme/2019/19cns04_schiz.pdf

Schizophrenia remains one of the most severe medical diseases. Current dopamine modulating first-generation and second-generation antipsychotics target mainly positive symptoms, but not/inadequately negative and cognitive symptoms. Additional challenges include nonadherence and adverse effects, especially cardiometabolic dysregulation.

五個表格就把這些新藥講得很清楚了

TABLE 1.

Selected novel and emerging non-pharmacological and pharmacological treatments for schizophrenia (機轉)

TABLE 2.

Selected novel and emerging pharmacological treatments for schizophrenia targeting total (including positive and negative) symptoms (臨床結果)

TABLE 3.

Selected novel and emerging pharmacological treatments for schizophrenia targeting negative and cognitive symptoms (臨床結果)

Table 4:

Selected novel and emerging pharmacological treatments for schizophrenia targeting residual and treatment-resistant total symptoms (臨床結果)

TABLE 5.

Selected novel and emerging pharmacological treatments for schizophrenia targeting the amelioration of antipsychotic non-adherence and body weight gain (臨床結果)

看完了 大家自然心中有數 那些新藥有潛力了

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/25 下午 04:32:42第 633 篇回應
上週 , 我們用ES=0.5 , α=0.05 , β= 0.15 的連續資料常態分布的公式 , 推估樣本量=144

因為SND-13雙盲階段 , 只能觀測到總反應率(=兩組反應率的和/2)

所以 , 今天我們用樣本量=144 來反推二元資料(即有反應和未反應) 所需的△(兩組反應率的差值) , 來看看是否可以用總反應率來推斷樣本量需不需要增加?

<<<

E:試驗組反應率 (%) , C: 對照組反應率 (%) , SS : 樣本數 , △:兩組反應率差值

E-----C-----SS-----△(E%-C%)

50---25.8---144-----24.2

45---21.5---144-----23.5

40—--17.45--144-----22.55

35---13.6---144-----21.4

36.9--15----144-----21.9 <=====

30----10----144-----20 <=====

參考公式 :

Sample Size Re-estimation in Clinical Trials

University of Bath, UK

people.bath.ac.uk/mascj/talks_2016/CJ_PSI_slides.pdf

其中

P. 6/41

A two treatment comparison with binary response

Formula ( 2 )

>>>

上表中我們可以看到一個趨勢 , 就是對照組反應率越高 , △要越大 , 才能把SS保持在144

蔡教授曾舉一例 , 就是兩組反應率為50%/30% , 經SPCD後 , 可能變成 30%/10%

我們也可以想一想 , 經SPCD後 , 對照組的反應率 , 或不會太高(兩個女朋友的舉例)

我們假定對照組的反應率是10%(如蔡教授的示例) 或15% (上表中的箭號處<==== )

那差值△就是20% , 另一個是21.9%

它們的總反應率分別是 25.95% [(36.9+15)/2]和 20% [(30+10)/2]

也就是我們或可推斷 , 當總反應率在26%以上 , 或可無需增加樣本數

這樣的說法 , 也許只能當作輔助判斷連續資料常態分布的兩組平均差異是否合宜?

因為這兩種方式的樣本重估 , 當以連續資料常態分布的估算為準 , 畢竟SND-13兩組療效有無顯著差異 , 是以兩組平均差異來判定 , 而不是使用兩組反應率差異來判別

適應性連續資料常態分布的樣本重估

還必須考慮兩個重點

1.樣本重估後的α是否偏差

FDA 的 Adaptive designs for clinical trials of drugs and biologics guidance for industry

也提到期中分析的樣本重估 , 若在盲態下進行 , α的偏差可以忽略

(附註 : 若在非盲態下重估樣本數 , 則不可忽略α的偏差 , 應考慮它的影響 , 且樣本數重估是以效果量(ES)來控制 , 樣本數會和ES平方成反比)

2.還需考慮樣本重估後的檢定力(power)是否足夠 , 一般來說 , 這是控制樣本數最重要的因子

以上說法 , 切勿做為您投資依據

個人書或讀不通 , 或掛一漏萬 , 或誤解其義

還請大家指正指導和補充

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/25 下午 12:56:51第 632 篇回應
台灣失智症盛行率與人口數

udn.com/news/story/7326/4067432#prettyPhoto[pp_gal]/0/

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/19 下午 09:09:40第 631 篇回應
用參考1 的 N1 , N2 , N3 和參考2 公式所做的樣本數重估 幾無差別

α=0.05 , β= 0.15 Q= 2.997

SND-13 的 n0= 72 , △A/σA=0.5 , N=144

σA^2= 200 △A^2= 50

SB^2----N1------- N2-------- N3 ----- N=2*最大值( N1 , N2 , N3 )-----144*(SB^2/σA^2)

200 --71.9---- 67.8 ----- 67.4 --------------143.7------------------------- 144

175 --62.9---- 58.8 ----- 58.4 --------------125.7------------------------- 126

150 ---53.9---- 49.7------ 49.4 --------------107.8------------------------- 108

125----44.9---- 40.7------ 40.4---------------89.8 -------------------------- 90

100----35.9---- 31.6------ 31.4---------------71.9--------------------------- 72

75------26.9---- 22.6------ 22.5---------------53.9--------------------------- 54

50------18.0---- 13.5------ 13.5---------------35.9 -------------------------- 36

σA^2= 175 △A^2= 43.75

SB^2----N1------- N2-------- N3 ----- N=2*最大值( N1 , N2 , N3 )-----144*(SB^2/σA^2)

200 --82.1---- 78.1 ----- 77.6 --------------164.2------------------------- 164.6

175 --71.9---- 67.8 ----- 67.4 --------------143.7------------------------- 144

150 ---61.6---- 57.5------ 57.1 --------------123.2------------------------- 123.4

125----51.3---- 47.1------ 46.8---------------102.7-------------------------- 102.9

100----41.1---- 36.8------ 36.6---------------82.1--------------------------- 82.3

75------30.8---- 26.5------ 26.3---------------61.6--------------------------- 61.7

50------20.5---- 16.1------ 16.0---------------41.1-------------------------- 41.2

σA^2= 150 △A^2= 37.5

SB^2----N1------- N2-------- N3 ----- N=2*最大值( N1 , N2 , N3 )-----144*(SB^2/σA^2)

200 95.8 91.9 91.3 191.6 192.0

175 83.8 79.9 79.3 167.7 168.0

150 71.9 67.8 67.4 143.7 144.0

125 59.9 55.7 55.4 119.8 120.0

100 47.9 43.7 43.4 95.8 96.0

75 35.9 31.6 31.4 71.9 72.0

50 24.0 19.6 19.5 47.9 48.0

σA^2= 125 △A^2= 31.25

SB^2----N1------- N2-------- N3 ----- N=2*最大值( N1 , N2 , N3 )-----144*(SB^2/σA^2)

200 115.0 111.2 110.5 229.9 230.4

175 100.6 96.8 96.1 201.2 201.6

150 86.2 82.3 81.7 172.5 172.8

125 71.9 67.8 67.4 143.7 144.0

100 57.5 53.3 53.0 115.0 115.2

75 43.1 38.9 38.6 86.2 86.4

50 28.7 24.4 24.3 57.5 57.6

σA^2= 100 △A^2= 25

SB^2----N1------- N2-------- N3 ----- N=2*最大值( N1 , N2 , N3 )-----144*(SB^2/σA^2)

200 143.7 140.2 139.2 287.4 288.0

175 125.7 122.1 121.3 251.5 252.0

150 107.8 104.0 103.3 215.6 216.0

125 89.8 85.9 85.3 179.6 180.0

100 71.9 67.8 67.4 143.7 144.0

75 53.9 49.7 49.4 107.8 108.0

50 35.9 31.6 31.4 71.9 72.0

σA^2= 75 △A^2= 18.75

SB^2----N1------- N2-------- N3 ----- N=2*最大值( N1 , N2 , N3 )-----144*(SB^2/σA^2)

200 191.6 188.4 187.1 383.2 384.0

175 167.7 164.3 163.2 335.3 336.0

150 143.7 140.2 139.2 287.4 288.0

125 119.8 116.0 115.3 239.5 240.0

100 95.8 91.9 91.3 191.6 192.0

75 71.9 67.8 67.4 143.7 144.0

50 47.9 43.7 43.4 95.8 96.0

σA^2= 50 △A^2= 12.5

SB^2----N1------- N2-------- N3 ----- N=2*最大值( N1 , N2 , N3 )-----144*(SB^2/σA^2)

200 287.4 284.9 282.9 574.8 576.0

175 251.5 248.7 247.0 503.0 504.0

150 215.6 212.5 211.1 431.1 432.0

125 179.6 176.4 175.1 359.3 360.0

100 143.7 140.2 139.2 287.4 288.0

75 107.8 104.0 103.3 215.6 216.0

50 71.9 67.8 67.4 143.7 144.0

僅公參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/19 下午 07:27:26第 630 篇回應
這是湊巧還是真的?

348*3/4=261

假設反應率=30% , 退出率=15% , 共45 %

261*(1- 45%) = 144

和小弟用公式計算的 144 完全吻合

承上則貼文

假如兩組原始平均差公司是設為 6 的話, 那原始的pooled變異數會=144

依上 , 若這次期中分析算出的變異數 大於 144 就要增加樣本 , 小於等於 144 就不用增加

個人認為 , 假如是這個數值 , 就很有希望不會增加樣本數了?

大家認為如何 ?

切勿將此說法做為您投資依據

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/19 下午 06:42:47第 629 篇回應
SND-13 期中分析的樣本重估

兩個資料參考

1.

BLINDED SAMPLE SIZE ADJUSTMENT

citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.883.4985&rep=rep1&type=pdf

DAVID R. BRISTOL*

Director, Biostatistics and Statistical Programming, Purdue Pharma L.P., Stamford, Connecticut

LINDA SHURZINSKE

Senior Manager, Biostatistics, Pfizer Global Research and Development, Ann Arbor, Michigan

2.簡潔概估

Sample size re-estimation in Adaptive Trials

www.makrocare.com/WhitePapers/sample_size_re-estimation.pdf

WHITE PAPER

Rajani V, Reshma Kesavan P, Dr. A.K. Mathai

小弟推算 SND-13的初始樣本估計

單組樣本數 n=2*2.997^2*(1/0.5)^2 = 72 (ES用0.5)

總樣本數 = 2*72 = 144

因為348人必須1:3分組 , 再依未用藥組的未反應者(PANSS減值未達12.5%者)進入雙盲試驗 , 還考慮退出率

重估後的總樣本數 N = 2*n*(期中分析算出的變異數/原始估計的pooled變異數)

個人覺得 , 兩組原始平均差設為 5 是很有可能的

假如是這樣 , 那原始的pooled變異數會=100

依上 , 若這次期中分析算出的變異數 大於 100 就要增加樣本 , 小於等於 100 就不用增加

當然 , 您也可以用兩組原始平均差為4 , 5 , 6 ,7 , 8 ...去算出原始的pooled變異數後再比較

有請大家指正指導及補充

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/18 下午 02:08:29第 628 篇回應
廖兄幾乎同步地為我們報導林藍醫師團隊最新的G72與AD的研究報告

liawbf.pixnet.net/blog/post/49123492

這篇報告是刊登在Nature集團底下的Scientific Reports線上期刊

令人佩服林藍醫師團隊的研究領先全球

經由這個研究的結果 , 也顯示心悅研發團隊深刻與精準的科學背景

期待SND-14 , SND-51 ( Tannquilynne ) 也能領先全球 , 成為創新機轉的成功新藥 , 則是我輩之幸

謝謝廖兄

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/17 上午 10:23:42第 627 篇回應
廖兄幫我們解析 現今藥物治療 AD + BPSD 的效果和副作用

liawbf.pixnet.net/blog/post/49121444

非典藥物雖可穩定精神狀況 , 但卻有認知加速惡化的副作用 , 而現有抗失智藥物對 BPSD 又沒有效果 , 不能滿足患者需求

在這個未被滿足的醫療領域 , 我們期待SND-51來一統江湖

謝謝廖兄

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/12 下午 02:48:43第 626 篇回應
心悅又提出

苯甲酸鈉的多晶形態及其用途

專利的大幅擴充版

原專利已在2019/07獲得

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/11 下午 09:23:10第 625 篇回應
還是ES=0.93 ?
回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/11 下午 05:39:11第 624 篇回應
知己知彼

SAGE-217 的二期臨床報告

Trial of SAGE-217 in Patients with Major Depressive Disorder

www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1815981

End Point ***********SAGE-217 (N=45)***Placebo (N=44)** Difference ***** 95% CI****** P Value

change from baseline*** −17.4±1.3 *******−10.3±1.3 ******−7.0±1.6 ****−10.2 to −3.9*** <0.001

in HAM-D score

請教大家 , 這個兩週的臨床試驗 , 效果量(ES) 是在 0.65 附近嗎?

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/11 上午 07:41:02第 623 篇回應
雲淡風輕大

心悅公司不也認為有三大優勢嗎?

1.強而有力的藥效

2.低的開發成本

3.大的市場規模

www.syneurx.com/en/pipeline/

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:雲淡風輕10142966  發表時間:2019/9/10 下午 06:11:51第 622 篇回應
看到猜想大的文章內容,讓我覺得心悅的新藥有潛力,但是目前期中分析前,公司保持一貫低調,就靜待佳音吧,現在只希望期中分析後能夠不再增加臨床人數,那就更美好了。
回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/10 上午 11:43:44第 621 篇回應
Nuplazid失智躁狂三期臨床成功

來源:美中藥源 作者:路人丙 2019-09-10

med.sina.com/article_detail_103_1_71361.html

今天Acadia宣布其5HT2A受體反向激動劑Nuplazid在一個失智人群躁狂的三期臨床因療效明顯而提前終止。

Nuplazid是Acadia唯一上市產品、已經批准用於帕金森患者躁狂控制。這個產品去年銷售2.5億美元、今天上半年銷售1.5億美元。失智躁狂和帕金森躁狂一樣在Nuplazid之前沒有批准上市藥物。Nuplazid此前獲得FDA突破性藥物地位。

Nuplazid此前並未顯示出平台藥物潛力,已經批准上市的適應症帕金森躁狂數據也不是非常堅固、能夠上市得益於這個適應症非常缺乏新藥。Nuplazid獲得這個標籤做了三個三期臨床試驗,但只有第三個成功。這個成功的三期臨床也療效一般、而且顯示了安全性隱患,91位使用Nuplazid的病人中有5人發生嚴重不良反應,其中一人死亡、因此伴有有黑框警告。去年CNN報導一個非盈利機構發現Nuplazid上市不到一年已有244位使用該藥物患者死亡,引起不小爭議。Nuplazid雖然沒有其它精神分裂藥物的不自主運動副作用但增加頭暈引起的摔倒事件,這對老年人來說是個嚴重副作用。

今年7月Nuplazid剛剛在一個叫做ENHANCE的精神分裂三期臨床失敗,令人質疑其活性範圍。但今天這個試驗增加了Nuplazid這個產品和Acadia臨床試驗執行力的可信度。躁狂並不是一個容易治療的症狀、這也是這些症狀沒有專門批准藥物的原因之一,所以這個三期臨床能因療效明顯提前終止很不容易。過去FDA一般要求兩個三期臨床作為上市根據,但這個標準最近執行有點放鬆。這個試驗通過用藥篩選雙盲部分人群的做法似乎不是很常見,這樣一個陽性三期臨床是否足以說服FDA和其專家組有待觀察。

心悅有機會因藥效顯著而提前終止嗎?

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/10 上午 11:07:21第 620 篇回應
廖兄幫我們挑了一家公司Sunovion的產品線

liawbf.pixnet.net/blog/post/49111696

這是日本住友藥廠在10年前 , 花了780億台幣所併購的公司再和其美國部門合併所成立的新子公司

多是研發CNS領域的新藥為主 , 跟心悅還頗像的

只不過目前心悅的市值只有50多億台幣 , 研發進度也領先 , 是住友當了冤大頭 , 還是心悅市價太低估 , 就讓我們等著看

謝謝廖兄的分享

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/10 上午 08:44:53第 619 篇回應
求知若渴大

知識會因為相互切磋而有更深刻了解 , 謝謝您的腦力激盪

苯甲酸鈉用途專利的獲得 , 是蔡教授與USPTO週旋多年的成果 , 雖不全然如願在蔡教授的規劃 , 但已屬不易

其他藥廠目前看起來也沒有用苯甲酸鈉不同的晶體來做SCZ的臨床 , 大概共晶和多晶型是多(都)被心悅包了 , 或再找不出更佳的晶型

所以武田的TAK-831是以DAAO抑制劑的化合物來進行SCZ的臨床

當然 , 其他藥廠可以不在心悅的專利保護範圍 , 來對其他適應症進行臨床

心悅NaBen專利範圍的兩個適應症就很夠用了外 , 還有SND-12

況且NaBen除了有主成份苯甲酸鈉外 , 還有賦型劑加強藥效

這都是NaBen 的專利強項 , 別的藥廠是無法模仿的

其次您提到 , 試驗方式中有安慰劑無反應再分組給藥與安慰劑的機制,要如何管控,而能於過程不過度顯露出安慰劑與實驗組的分布。

雙盲就把這個疑慮消除的機制 ; 就是雙盲 , 我們無法確切知道各個樣本歸屬何組

期中分析我們可參考導入、延伸階段的藥效 , 來猜測總反應率、各個樣本PANSS降值分佈的分配

還有利用整體的變異數替代Pooled 變異數 , 來評量效果量( ES )

還是老話一句 , 希望期中分析可以不用再增加樣本數

以上乃個人的想法 , 不一定正確 , 還請大家指導指正及補充

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:求知若渴10148579  發表時間:2019/9/9 下午 11:17:35第 618 篇回應
感謝猜想大,您願意提供意見小弟就已很感激。

小弟很好奇SND-13的試驗方式中有安慰劑無反應再分組給藥與安慰劑的機制,要如何管控,

而能於過程不過度顯露出安慰劑與實驗組的分布。

另小弟所問FDA是否可能短期內核給同成分不同晶體結構且治療疾病用途不重疊的新藥,

小弟想此狀況與Opdivo vs Keytruda應不同,雖前2同為檢查點抑制劑,個別成分應有所不同,

實在希望能有瞭解此2問題的先進及高手可以給予指教。

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/8 下午 04:17:26第 617 篇回應
求知若渴大

法規和專利的問題 , 有許多細節非我等非專業人所能了解

所以您的第一道問題 , 請恕小弟無能力回答

專利的攻防牽涉很多層面 , 或許相信公司 , 讓公司去把關吧!

SND-13的期中分析並不解盲 , 只檢討樣本數在可達成功的情況下是否需要再增加 , 假如期中分析只有這次 , 那麼這次就會決定總收案數

又因為不解盲 , 所以並不知道實驗組和對照組的個別反應率 , 只知道兩組加起來的總反應率

雙盲階段的總反應率 , 各個樣本PANSS降值的分佈 , 還有整體的變異數 ( 會貼近Pooled 變異數 ) 可以讓我們粗略估算猜測藥效如何呈現

小弟模擬了很多情況 ( 請見之前的貼文 )

總覺得公司樣本數的估算保守了些 , 若依2a臨床數據來估計的話

不過總得有餘裕 , 來確保臨床的成功

希望期中分析可以不用再增加收案數 , 則甚幸!

求知若渴大 , 對不起小弟好像答非所問 , 若未滿意或新題 , 再切搓

也請有研究的大大不吝分享心得 , 並指導指正

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:求知若渴10148579  發表時間:2019/9/8 上午 12:24:32第 616 篇回應
感謝猜想大這麼快回覆。

延續先前的問題,再請教您,

如於歐盟經藥證機構通過審查並發給藥證後,可以歐盟臨床數據向FDA申請藥證,

又clinicaltrials.gov也還可查到有其他的Benzoate用於精神疾病領域臨床試驗,

請教如不侵犯專利的情形下(例如晶體結構不同),美國FDA會否短期內核給不同公司(或許治療疾病症狀不完全重疊)

相同成分用於同一領域的新藥?

另請教,公司先前表示SND-13將進行期中分析,但不用高興太早不是解盲,

公司又表示不會提前解盲,小弟遍尋不著的是,SND-13期中分析會否有明白的實驗組與對照組間的反應率/ES值?

還是如一般試驗,只會有不同組的反應率,

又實驗組與對照組如出現其一有明顯的高反應率,樣本數計算起來並可達顯著差異,

基於研發新藥的信心,一般都會認為是實驗組有高反應率,

則如FDA基於該領域治療藥物的缺乏,是否會建議提前解盲?

如會建議提前解盲,但公司不解盲,會如何?

還是FDA會給予公司機會,使其提前解盲,但保留於解盲發現樣本數稍少於可達顯著時,

繼續收案一定數量,使達數據顯著差異即可的機會?

再請猜想大解疑。感謝。

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/7 下午 05:51:07第 615 篇回應
求知若渴大

小弟非專業中人 , 只不過喜歡讓生活過得充實些而已

所以對專業理解也僅止於對自己投資有個的參考罷了

廖兄才是飽學之士 , 且勤於跟公司溝通的心悅達人

您列舉的疑問 , 小弟不才 , 就己所知 , 簡單淺見如下 , 還請大家指導補充和指正

1.

CADENCE-BZ臨床試驗已經做完了 , 分析應該也完成了

只不過這個試驗只在ANZCTR (Australian New Zealand Clinical Trials Registry ) 註冊 , 在北美找不到註冊資料

www.anzctr.org.au/Trial/Registration/TrialReview.aspx?id=367929&showHistory=true&isReview=true

況且它的期數( phase ) , 寫著 Phase 4

按照 ANZCTR 的Data field definitions www.anzctr.org.au/docs/ANZCTR%20Data%20field%20explanation.pdf

Phase 4 : post-marketing study to delineate additional information.Trials are done to monitor the toxicity, risks, utility, benefits and optimal use after the efficacy of the drug/medication or intervention has been proven.

小弟還沒弄清楚 , 它為甚麼是 Phase 4

而且它的 sponsor 是 The University of Queensland , 不是藥廠

再由專利來說

NABen 已獲得的美國專利 , 包括用途和多晶型專利

patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser?Sect1=PTO2&Sect2=HITOFF&p=1&u=%2Fnetahtml%2FPTO%2Fsearch-bool.html&r=0&f=S&l=50&TERM1=Tsai%3B+Guochuan+Emil&FIELD1=INNM&co1=AND&TERM2=&FIELD2=&d=PTXT

用途包含治療精神分裂症的add-on 組合現行藥物的專利 , 還有治療失智症專利

意思就是說 , 拿苯甲酸納來治療精神分裂症和失智症 , 只有心悅一家 , 別無分號 , 除非獲得心悅授權

多晶型專利已拿到 , 共晶型仍在USPTO審核中

所以 , 成功後 , 北美市場應無慮

2.

SND-12(Clozaben)為Benzoate與Clozapine(氯氮平)的組合 , 也已拿到美國專利

Pharmaceutical composition comprising sodium benzoate compound and clozapine, and uses thereof

patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser?Sect1=PTO2&Sect2=HITOFF&p=1&u=%2Fnetahtml%2FPTO%2Fsearch-bool.html&r=9&f=G&l=50&co1=AND&d=PTXT&s1=%22Tsai%3B+Guochuan+Emil%22.INNM.&OS=IN/%22Tsai;+Guochuan+Emil%22&RS=IN/%22Tsai;+Guochuan+Emil%22

它的 [ 權利要求 ] 項 , 重要的有 :

1.包含50至1000毫克的苯甲酸鈉化合物的,25至300mg氯氮平,和藥學上可接受的賦形劑,其中所述藥物組合物是固體劑型,並且其中所述苯甲酸鈉的藥物組合物化合物包括多晶型苯甲酸鈉,其特徵在於X射線粉末衍射圖案包括在反射角2θ處的特徵峰。大約5.9,30.2和31.2度。

3.權利要求1的藥物組合物,其中賦形劑選自硼酸,海藻酸鈉,檸檬酸鈉,透明質酸鈉,殼聚醣,硬脂酸鎂,硬脂酰富馬酸鈉,膠體二氧化矽,滑石,羥基乙酸澱粉鈉,交聯羧甲基纖維素,交聯聚維酮和單寧酸。

沒提到用途 , 就是不限用途的概括性全包

所以 , 成功後 , 北美市場應也無慮

心悅在SCZ領域有BTD

所以 , 現在競爭對手小弟只注意有BTD者

小公司的新藥要讓全世界看得見 , 唯有出色的藥效 , 尤其在未被滿足的醫藥領域更有相乘的效果

再重申一次 , 有請大家指導補充和指正

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:求知若渴10148579  發表時間:2019/9/7 下午 12:47:34第 614 篇回應
猜想大您好,很感謝您一直以來的分享,也很佩服您新藥方面知識與找研究報告的能力。

小弟沒有醫學或醫藥相關領域的專業訓練,小弟認為沒有醫藥背景又投資心悅的朋友,

最需要的就是與精神藥類或醫學的相關知識,希望您可以多多分享與指導,

有關心悅潛在對手、類似的用藥組合試驗、對手藥物上市的期程,與可能出現的專利攻防等方面的知識。

例如,您與廖兄曾分享澳洲CADENCE-BZ臨床試驗,其招募臨床試驗數從160降到100,

而SND-13的II期招募臨床試驗是52,則此一試驗結果是否會威脅到心悅,

又如不幸因如對方試驗較早完成而獲較早上市,是否影響SND-13上市,

又如前面狀況是否造成出現專利攻防,而這2者各自有什麼勝點。

又例如,請問類於SND-12(Clozaben)為Benzoate與Clozapine(氯氮平)的組合,

因Benzoate有很多研究機構也在進行臨床試驗,可否分享其他以Benzoate配合第1代或第2代精神疾病類藥物,

現已到2期臨床的對手公司/藥物,或可能成為潛在對手的公司/藥物。

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/7 上午 10:49:37第 613 篇回應
本版第 612 篇回應 , 說到 SND-13對SCZ患者的生活品質提升 74 %

然而生活品質的提升又與何種症狀相連繫 ?

UCLA學者在1996年發表被引用近4000次的論文

精神分裂症中神經認知缺陷的功能後果是什麼?

What are the functional consequences of neurocognitive deficits in schizophrenia?

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8610818

也就是說

精神分裂症的神經認知缺陷對患者日常生活有甚麼影響?

該論文提及

精神分裂症患者具有神經認知缺陷,但不知道這些缺陷如何影響患者的日常生活。該評價的目的是確定哪些(如果有的話)神經認知缺陷限制了外部世界精神分裂症患者的功能。

. 最一致的發現是,言語記憶 ( verbal memory )與所有類型的功能結果相關。

. 警覺 ( Vigilance )與社會問題解決和技能獲取有關。

. 卡片排序 ( Card sorting )預測社區功能( community functioning )

. 負性症狀與解決社會問題有關

. psychotic symptoms were not significantly associated with outcome measures(精神病症狀與結果測量沒有顯著相關性) ( 附註: 精神病症狀評定量表(PSYRATS)是一種用於量化妄想和幻覺嚴重程度的方法,通常用於研究和臨床環境,專注於精神病和精神分裂症患者。它由幻聽(AHS)和妄想子量表(DS)組成 , 所以這堛歉sychotic symptoms 或指幻聽 、妄想等SCZ的正性症狀 。 因此我們是不是可以推論 : 生活品質的提升必須著重於負性症狀和認知缺陷的改善? 正性症狀的改善對生活品質沒有顯著的助益 )

結論 :

. 言語記憶( verbal memory )和警覺( Vigilance )似乎是充分的功能結果所必需的。這些領域的不足可能會阻止患者獲得最佳適應,從而成為“神經認知的速限因素 ( neurocognitive rate-limiting factors )”。

大家或許可以比對一下,蔡教授演講的幻燈片

www.fma.org.tw/2012/PP/P-3%E8%94%A1%E6%9E%9C%E8%8D%83.pdf

P.64 ~ P.65 有關 MATRICS 的 7 個認知領域 SND-13的臨床療效

我們談過

SND-13針對正性、負性、認知等症狀改善的全面提升 , 這也就不難理解生活品質能夠提升 74 %

生活品質的大幅提升 , 或將是患者吃藥、醫生開處方的誘因所在

或許他山之石可以攻錯

我們就來看看Pfizer 的 Ibrance , 這檔CD4/6 抑制劑的小分子藥物

Ibrance在2015/02以二期臨床的優異數據(PFS增倍)獲FDA批准

2018年的銷售額就已超過40億美金 , 研究機構更估計2024年可達90億美元之譜 ( Ibrance has been generating strong sales and is a key driver of the company’s top line. The drug generated sales of $4.1 billion in 2018. With the expanded label, the drug should bring in more sales .)

科技新報對它的報導

<<<

Pfizer 的 Ibrance 在 HR+/HER2- 乳癌的地位確立

Pfizer 的 Ibrance(palbociclib)是第一款進入乳癌市場的 CD4/6 抑制劑,其在荷爾蒙療法失敗 HR+/HER2- 晚期乳癌的臨床三期(PALOMA-3 / NCT01942135)試驗,數據顯示出 Ibrance 合併 fulvestrant 組別之 OS 高於 fulvestrant 的組別(34.9m vs. 28m, p=0.043),其中對第一線荷爾蒙療法敏感的族群,Ibrance 合併療法組別之 OS 更是多出 10 個月。這是第一個 CDK4/6 抑制劑在乳癌治療的 OS 數據,顯示出 Ibrance 不僅在中介指標 PFS 有優異的效果,在可以顯現癌症治療實質效益的 OS 表現亦佳,確立了 Ibrance 與 fulvestrant 的組合邁向 HR+/HER2- 晚期乳癌的標準療法。

>>>

( 摘自科技新報: 從 2018 歐洲腫瘤學學會 ESMO 年會觀察癌症藥物最新發展趨勢

technews.tw/2018/11/23/esmo-cancer-drug-trend/ )

Ibrance 的成功之道 在於

進軍並擴充未被滿足的醫療領域還有強而有力的藥效藥效藥效 , 成為標準療法

回頭看心悅

BTD 就是突破現有藥物的藩籬 不管是療效或副作用 還是生活品質

蔡教授的選題幾乎都著重在未被滿足的醫療領域

選材都集中在具有多重功能或機轉的藥方

我們希望、期待又盼望

心悅所發展的新藥多可以達到預期的優越療效 , 往未被滿足的醫療領域建立標準療法

果能如此 , 那造福患者之餘所附加的銷售額 , 或自不待言

癡心妄想的天方夜譚 ?

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/6 上午 08:30:13第 612 篇回應
在 Wikipedia 中 Antipsychotic 的條項 , 有關精神分裂的子項 說到

en.wikipedia.org/wiki/Antipsychotic

. 一項關於精神分裂症急性精神病發作中38項抗精神病藥物試驗的大型薈萃分析顯示,效應大小(效果量)約為0.5。批准的抗精神病藥物(包括第一代和第二代藥物)的療效差異很小或沒有差異。 這些藥物的功效不是最理想的。很少有患者能夠完全消除症狀。

. 在急性精神病發作後接受維持治療的人進行的為期3年的試驗發現,33%的人獲得了持久的症狀減輕,13%的人獲得了緩解,只有27%的人獲得了令人滿意的生活質量。

我們在本版第608貼文中 , 提到SND-13 2a臨床的結果

www.fma.org.tw/2012/PP/P-3%E8%94%A1%E6%9E%9C%E8%8D%83.pdf

P.63

PANSS-total : ES = 1.76

PANSS-positive : ES = 1.83

PANSS-negative : ES = 1.44 <====================================

PANSS-general : ES = 1.29

PANSS-cognitive : ES = 1.05 <===================================

GSA : ES = 1.35

QLS : ES = 1.66 <===============================================

SANS : ES = 1.25 <===============================================

CGI : ES = 1.20

HAMD : ES = 0.84

P.62 生活品質較基期提升 74 %

生活品質的提升 , 應是藥效的綜合表現

SND-13乃針對正性 負性 認知等症狀的全面提升 , 這也就不難了解生活品質能夠提升 74 %

生活品質的大幅提升 , 或將是患者吃藥的誘因

...

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/2 下午 07:50:49第 611 篇回應
謝謝雲淡風輕大的訊息

廖兄也未卜先知呀,先行教育我們

加上公告的說明

《〈《

市場現況:失智症及併發精神異常是極度嚴重未獲滿足的醫療領域,病患人數龐

大卻又無藥可醫,潛在的藥物市場規模難以確切估算。2018年全球失智人口推估有

5000萬人,但隨著人類平均壽命不斷延長,失智症人數將急遽攀升,且近半失智症患

者伴隨精神行為異常症狀 (Behavioral and psychological symptoms of dementia,

簡稱精神異常,BPSD),例如妄想、幻覺、錯認、躁動、暴力、憂鬱等,更是加重家庭

及社會之照護負擔。然而對BPSD目前尚無核准之藥物,臨床上多以仿單外使用

(off-label use)抗精神病藥物,其卻有提高死亡率以及增加心血管多項副作用之風險

,FDA在2008年發布全面警告 (blackbox warning) 使用抗精神病藥物在老年失智症族

群增加死亡率,可說是雪上加霜。

阿茲海默失智症並非單一機轉疾病,SND51除了抑制右旋胺基酸氧化酉每(酵素)

(D-amino acid oxidase,DAAO),以提高右旋絲胺酸濃度,活化大腦NMDA系統的功能,

是新機轉新藥。不只於此,還可以拮抗類澱粉、tau 蛋白沈澱,具有抗氧化、抗發炎,

抑制乙醯膽鹼酯酉每(酵素)的多重重要機制。本公司早先透過SND14的初步人體臨床

試驗證明,抑制DAAO可恢復輕度失智症患者之認知功能,在此基礎上本公司企圖為更

棘手的失智症併發精神異常,開發出更有效的多機轉單一藥物治療。

SND51原料雖來自天然界,然本公司自行開發並掌握純化、合成、製劑等技術及多項

專利,二期臨床試驗許可以化學藥、並非植物藥申請通過。除了GMP製劑以自有技術

移轉委外生產,本公司及關係企業 SyneuRx Lifescience US Inc.獨力完成所有的

試驗及eCTD IND送件,是國內第一家不需CRO,具備技術能力、自行送件美國FDA的

新藥公司。

》〉》

使得我們更加了解現在市場的狀況

希望公司儘快完成一應作業 ,早日收案

謝謝公司團隊的努力

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:雲淡風輕10142966  發表時間:2019/9/2 下午 06:14:41第 610 篇回應
公告本公司研發中之失智及併發精神異常治療新藥SND51

(Tannquilynne),通過美國食品藥物管理局(FDA)之新藥

臨床試驗(IND)審批、核准執行二期人體臨床試驗

公開資訊觀測站剛剛發布的 請各位大大請參閱

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/2 下午 05:13:27第 609 篇回應
廖兄的好文又來了 !

SND-5 , 另謀治療失智症+精神失常之出路 , 更為有理

liawbf.pixnet.net/blog/post/49098652

廖兄說 , 失智症+精神失常是非常欠缺有效藥物的未滿足市場 , SND-5另謀出路 , 專治失智症+BPSD , 真心期待闖出治療新戰場

況且 , SND-5比SND-1有更佳的藥動與藥效特性 , 又從蔡教授對SND-5的商標命名( Tannquilynne )意涵 , 更凸顯他的珍視

謝謝廖兄的分享

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/1 上午 11:02:24第 608 篇回應
來個復古風吧 !

重新溫習蔡教授在2012/11/10在台灣醫學會的演講幻燈片

Simple Solution for Challenging Questions of CNS Disorders;

One Size Fit It All ?

www.fma.org.tw/2012/PP/P-3%E8%94%A1%E6%9E%9C%E8%8D%83.pdf

知識的累積造就了和初閱時不一樣的體會

除了理論外 , 當然就是試驗結果所透露的蛛絲馬跡

最令人矚目的 , 當然就是SND-13拿到BTD的提升正性症狀 負性症狀還有認知等精神分裂三大領域的療效

為什麼SND-13會拿到 BTD ? 就是因為它突破了現有藥物在負性症狀及認知僅有的些微效果 , 且對SCZ三大領域都產生高的效果量 (effect size )

幻燈片檔案 p.63 列舉了子項目的效果量

PANSS-total : ES = 1.76

PANSS-positive : ES = 1.83

PANSS-negative : ES = 1.44

PANSS-general : ES = 1.29

PANSS-cognitive : ES = 1.05

GSA : ES = 1.35

QLS : ES = 1.66

SANS : ES = 1.25

CGI : ES = 1.20

HAMD : ES = 0.84

各代號的意義 , 請參廖兄的專文 liawbf.pixnet.net/blog/post/47579859

GSA : Global Social Adjustment ;

Subscales rate functional impairment in relationships (with parents, spouse/partner, and friends), recreation, employment, and satisfaction.

Each subscale rates impairment on a scale from 1 to 5 (1 indicating none; 2, satisfactory or good; 3, mild or fair; 4, moderate or poor; and 5, severe or very poor).

效果量意義 , 亦請參考廖兄的系列大文 liawbf.pixnet.net/blog/category/2062005

這些子項的高效果量 , 真的讓人瞠乎其後 目瞪口呆呀!

有請大家補充指導與指正

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/8/29 下午 12:45:50第 607 篇回應
心悅又申請專利( 2019/08/29 )

CO-CRYSTALS OF SUBSTITUTED GLYCINE AND USES THEREOF

記得這個標題的專利 心悅已經拿到

或為擴充版

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/8/28 下午 05:15:08第 606 篇回應
雲淡風輕大

公司向來低調 , 不願多話

在股東常會上 , 蔡教授針對股東的提問也一一解答

當時 , 股東的問題幾乎多圍繞在SND-13臨床 , 感覺上 , 大數據公司 歐盟增辦臨床的措施 , 都只對SND-13收案慢的因應 , 對SND-12並未提及

今天查到的SND-12在歐盟啟動臨床 , 我也很訝異

以前蔡教授曾提起難治性SCZ , 在美國用氯氮平的比例僅有個位數% , 歐盟相對於美國就多得多

或許就是這個因素讓公司在SND-11 ~ 13 都順勢申請了 ? 就等歐盟公告了

公司有在收案慢的議題上做因應 , 相信收案速度將可提升 , 或許大數據公司的幫助會很大 ?

蔡教授低調 , 或許他在遵循一個原則---利多說多了 , 就疲乏了

蔡教授現在所想的 , 大概是大家琅琅上口的那句話---幾年寒窗無人問 一舉成名天下知

穿鑿附會說法

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:雲淡風輕10142966  發表時間:2019/8/28 下午 02:56:52第 605 篇回應
猜想大 公司有發佈SND12在歐洲的相關訊息嗎 怎感覺公司國內好像沒有相關新聞 都好像是國外才有新聞
回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/8/28 上午 10:12:16第 604 篇回應
SND-12 臨床試驗2019/07/12在歐盟開辦

www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-001170-42/DE

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/8/25 下午 05:31:20第 603 篇回應
謝謝廖兄的大文分享

林楊藍等3位醫師的最新研究報告 , 探討D-榖胺酸 , D-絲胺酸 , D-丙胺酸和AD與認知缺陷的關聯

liawbf.pixnet.net/blog/post/49080288

另外 , 小弟重溫蔡教授在2017接受Healthcare & Lifesciences Review的專訪

蔡教授談到

<<<

2010年有一位病人家屬找上我,這名病患深受思覺失調(Psychosis)所苦,且所有的療法都對他無效。評估這名病人的表現及病史之後,我發現唯一的機會是用電療法(shock treatment)。但這近乎天方夜譚,當時除非透過法庭決議,加州的規範禁止16歲以下的病人接受這種治療 。在走投無路的情況下,我建議嘗試我研發的化合物作為實驗性治療,而這名病人竟奇蹟式地好轉。

>>>

來源: www.syneurx.com/2017/02/10/article06/

蔡教授所說的 < 我研發的化合物 > 究竟是指 NaBen 或 sarcosine ???

蔡教授在2004年3月1日出了sarcosine附加抗精神病藥物治療精神分裂症的報告 ( www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15023571 )

在2009年4月開始在台灣進行NaBen對精神分裂症的附加治療

以這樣的時間點來推測

這個蔡教授口中的< 我研發的化合物 > 或是指 NaBen ?

假如是這樣 , 這很有可能是 NaBen 於西方治療SCZ的一個實證案例 ?

假如有大大知道實情 , 請不吝分享

僅供參考

謝謝大家

回覆本文 回討論區1頁
會員:GG10148490  發表時間:2019/8/10 下午 12:57:31第 602 篇回應
此檔消息封閉, 攤平絕對是下下策

建議:

(1) 先出場觀望, 等有明確消息再進場也不遲

(2) 守住持股, 短期別關心6575股價

回覆本文 回討論區1頁
會員:seniorbbs10144999  發表時間:2019/8/8 下午 04:09:33第 601 篇回應
子彈打得差不多了......唉.....修行三年了.........
回覆本文 回討論區1頁
會員:小亞10135608  發表時間:2019/8/8 下午 02:18:14第 600 篇回應
心悅108年6月現金增資50元,現在股價接近46元,小散戶或許可以吃一下增資大咖股東的豆腐了。
回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/8/7 上午 11:46:50第 599 篇回應
598貼文上傳後 , 才突然想起

我們或許可以從SND-13所要測定的療效項目中 , 來猜測心悅公司有無考慮用於減輕該等附加藥物副作用所需單寧酸的劑量 ?

由查看SND-13 Outcome Measures 項目 , 似乎是有喔?!

Primary Outcome Measures :

陽性和陰性症狀量表(PANSS)[時間範圍:隨機治療後8週]

PANSS總分與基線的平均變化

Secondary Outcome Measures :

陽性和陰性症狀量表(PANSS)[時間範圍:治療後8週]

PANSS總分與基線的百分比變化

陽性和陰性症狀量表(PANSS)[時間範圍:治療後8週]

在PANSS總分中從基線減少20%或更多的受試者的百分比

PANSS子量表得分和Marder PANSS因子得分[時間範圍:治療後8週]

PANSS子量表得分和Marder PANSS因子得分的百分比變化

個人和社會績效(PSP)量表[時間範圍:治療後8週]

個人和社會績效(PSP)規模的百分比變化

Other Outcome Measures :

陽性和陰性症狀量表(PANSS)[時間範圍:64週]

維持PANSS總分的治療效果

個人和社會績效(PSP)量表[時限:64週]

維持PSP量表的治療效果

精神分裂症生活質量量表(SQLS)[時限:64週]

精神分裂症生活質量量表(SQLS)中治療效果的百分比變化和維持

臨床總體印象 - 嚴重程度(CGI-S)和 - 改進(CGI-I)[時間範圍:64週]

臨床總體印象 - 嚴重程度(CGI-S)和 - 改善(CGI-I)治療效果的百分比變化和維持總體和陰性症狀

漢密爾頓抑鬱量表(HDRS)[時限:64週]

漢密爾頓抑鬱量表(HDRS)的百分比變化

血清分析[時間範圍:12週]

血清藥代動力學評估,DNA評估和神經遞質標誌物評估

治療 - 突發不良事件(TEAE)[時間範圍:64週]

TEAE的發生率和TEAE引起的研究退出發生率

辛普森 - 安格斯錐體外系副作用(SAS)量表[時間範圍:64週] <==================================

Simpson-Angus錐體束外副作用(SAS)量表的變化百分比

異常不自主運動量表(AIMS)[時間範圍:64週] <===============================================

異常不自主運動量表(AIMS)的百分比變化

Barnes Akathisia評定量表(BARS)[時限:64週](附註:靜坐不能評定量表) <=======================

Barnes Akathisia評定量表(BARS)的百分比變化

哥倫比亞 - 自殺嚴重程度評定量表(C-SSRS)[時間範圍:64週] <=================================

根據哥倫比亞 - 自殺嚴重程度評定量表(C-SSRS)評估自殺率

實驗室測量(如血液學,生物化學,尿液分析)[時間範圍:64週]

隨著時間的推移,實驗室測量(例如,血液學,生物化學,尿液分析)的變化和變化

生命體徵(如體溫,心率,呼吸率,血壓)[時間範圍:64週] <=====================================

生命體徵(例如,體溫,心率,呼吸率,血壓)隨時間的變化

體重(例如,BMI,單位為kg / m2)[時間範圍:64週] <===============================

體重變化(例如,BMI,kg / m2)隨時間的變化

心電圖(ECG)參數[時間範圍:64週]

隨著時間的推移,心電圖(ECG)參數的變化

敬請補充指導指正

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/8/7 上午 11:17:56第 598 篇回應
今天想到一個問題

SND-13 = NABEN = SB(API) + TA(塑形劑)

NABEN當量功效 > SB當量功效

上一則貼文的專利內文圖表 告訴我們單寧酸與苯甲酸鈉在療效方面的劑量配合問題

但單寧酸的功能(請詳參以前貼文)還可以緩和甚或消弭其他典型或非典藥物的副作用 , 只要劑量夠

不知心悅在設計SB與TA的組合比例時 , 有無考慮此一附帶減輕副作用的效果 ?

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/8/2 下午 05:23:28第 597 篇回應
今天恰巧看到廖兄對NABEN的解析(有悅友提問)

SND-13 = NABEN = SB(API) + TA(塑形劑)

NABEN當量功效 > SB當量功效

這是小的一直以來也想知道的答案

在心悅 Compositions containing benzoate compound and tannic acid for treating central nervous system disorders 專利中的圖表有多種組合的小鼠前脈衝抑制(PPI)試驗(點入可以放大)

維基百科說 : 精神分裂症的PPI缺乏或破壞,可能與感覺氾濫和認知碎片化過程有關。

patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=US211850832&tab=DRAWINGS&_cid=P22-JYTTFS-60461-4

這些試驗結果的圖表 , 或許可以提供我們估量苯甲酸鈉加上單寧酸後的溢出功效

謝謝廖兄

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10148412  發表時間:2019/7/28 上午 10:55:28第 596 篇回應
前天偶而看到Sigma公司sodium benzoate的廣告

點進一看 , 竟然附有苯甲酸鈉的研究論文

其中有一篇是南京醫科大學於2012 所發表的論文 , 叫做

D-Serine Regulates Proliferation and Neuronal Differentiation of Neural Stem Cells from Postnatal Mouse Forebrain

(D- Serine調節出生後小鼠前腦神經幹細胞的增殖和神經元分化)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6493339/

維基百科對 Neural stem cell (神經幹細胞)的描述

[神經幹細胞(NSCs)是自我更新的多能細胞,其首先產生放射狀神經膠質祖細胞,其在胚胎發育期間產生所有動物的神經系統的神經元和神經膠質。一些神經祖細胞幹細胞在成年脊椎動物大腦的高度受限區域中存活,並在整個生命過程中繼續產生神經元。…神經幹細胞增殖會因衰老而下降。] 詳參 : en.wikipedia.org/wiki/Neural_stem_cell

南京醫科大學的論文

簡單的說 , 是在研究D-絲氨酸對原代培養神經幹細胞(NSCs)增殖,遷移和分化的影響。

其中提到

. NSCs 自身會合成並釋放D-絲氨酸。

. DAAO, MK-801(非競爭性NMDA受體拮抗劑)都會抑制NSCs的增殖

內源性D-Serine可以減輕DAAO, MK-801對NSCs增殖的抑制 , 外源性D-Serine不能影響NSCs的增殖 , 但苯甲酸納也可以降低DAAO對NSCs增殖的抑制

. D -Serine ,DAAO和MK-801 都不影響NSCs的徑向遷移距離。

. D-絲氨酸顯著促進NSCs的神經元分化。NaB對分化沒有顯著效果。DAAO或MK-801顯著抑制神經元分化 , D-絲氨酸或NaB可以減輕DAAO誘導的NSCs神經元分化的抑制。D - 絲氨酸也可以減輕MK-801誘導的神經元分化抑制。

. DAAO抑制NSCs中谷氨酸誘導的Ca 2+瞬變

. DAAO會抑制NSCs中ERK1 / 2,CREB和GSK-3β的磷酸化等有關NSCs增殖分化途徑的信令

這篇論文是用出生的小鼠來試驗 , 且在體外

也就是說是生長中的小鼠 , 且非體內

和成年小鼠的NSCs會否有所差異?

但這個結果或許也可以提供我們對該等生化反應的一個參考

DAAO會顯著抑制NSCs的神經元增殖和分化

內源性D-絲氨酸可以減輕DAAO對NSCs神經元增殖和分化的抑制作用並且還會顯著促進NSCs的神經元增殖和分化

然而DAAO會代謝掉D-絲氨酸 ,

在健康人的體內形成一種動態平衡的穩態狀況 , 維持健康的循環

但在思覺失調患者的體內(大腦內) ,DAAO濃度顯著較健康者增加 , DAAO和內源性D-絲氨酸失衡

蔡教授的這一招 --- DAAO抑制劑 , 抑制了DAAO , 同時增加了內源性D-絲氨酸

對NSCs而言 , 不但減輕DAAO對NSCs神經元增殖和分化的抑制作用 , 同時增加的內源性D-絲氨酸也促進NSCs的神經元增殖和分化

心悅的SND-51 , SND-1系列 都是DAAO抑制劑

SND-1系列穿過BBB沒問題 , SND-51分子較大或有無法穿越的疑慮(?) , 然其代謝物沒食子酸( GA ) ,也是一種DAAO抑制劑 , 對穿越小鼠BBB亦已被偵測

patentimages.storage.googleapis.com/70/c1/b8/7dbd79cc943e44/PCTCN2016076128-appb-300005.png

patentimages.storage.googleapis.com/3e/e5/6f/d9495b32168cfb/PCTCN2016076128-appb-300009.png

內源性D-絲氨酸對神經的發生( neurogenesis )有顯著的促進功能 , 這對療效和認知有幫助嗎?

神經幹細胞增殖會因衰老而下降 , 蔡教授亦曾提示 SND-13的臨床越年輕的患者效果越好 , 但是否與此機制亦有所關係 , 也頗令人好奇

敬請大家指導指正

僅供參考

謝謝大家

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/7/23 上午 08:37:59第 595 篇回應
安心終老》日夜顛倒、暴躁、妄想…失智警訊

04:102019/07/22 中國時報 林周義

www.chinatimes.com/newspapers/20190722000473-260114?chdtv

台灣約有28萬人罹患失智症,預計將在2065年逼近90萬人,目前仍有一半以上的失智患者尚未確診。醫師分析,原因在於重度失智者可能已臥床、失能,或是輕度失智誤以為自己只是記憶不好,而未前往就醫。

persistence market research 即將出版的

Cognitive Impairment Disorders Treatment Market:Global Industry Trend Analysis 2013 to 2017 and Forecast 2018–2026

www.persistencemarketresearch.com/market-research/cognitive-impairment-disorders-treatment-market.asp

Some of the key players leading in cognitive impairment disorders treatment market are: Eli Lilly and Company, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Minerva Neurosciences, Intra-Cellular Therapies, Avineuro Pharmaceuticals, SyneuRx, Lundbeck, AB Science SA, AbbVie Inc, CHA Bio & Diostech Co Ltd, Echo Pharmaceuticals BV, Eisai Co Ltd, GlaxoSmithKline Plc, Grifols SA, Immungenetics AG, Otsuka Holdings Co Ltd, Merck & Co Inc, Kyowa Hakko Kirin Co Ltd and others.

茲舉沒食子酸(gallic acid) 對認知的論文供參(還有不少論文無以備載)

1.

沒食子酸可預防腦室內注射鏈脲佐菌素引起的記憶缺陷和氧化應激。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24036471

GA的長期施用顯著地預防了ICV-STZ大鼠的認知缺陷和生化改變。這些發現強調了GA通過增強腦抗氧化防禦系統在ICV-STZ大鼠中的有益作用。因此,它可能具有治療SDAT(散發性阿爾茨海默氏型)的治療價值。

2.

沒食子酸可改善大鼠慢性腦灌注不足引起的認知,海馬長時程增強缺陷和腦損傷。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26031016

腦低灌注缺血(CHI)在神經元損傷和行為缺陷中具有重要作用,包括記憶和長期增強(LTP)損傷。在大鼠的永久性雙側頸總動脈閉塞中檢測了沒食子酸(GA)對記憶,海馬LTP和細胞活力的保護作用。

結果表明,沒食子酸通過其抗氧化和清除自由基的特性減弱了CHI誘導的行為和電生理缺陷,並對腦細胞活力具有顯著的保護作用。

3.

沒食子酸對大鼠癡呆型阿爾茨海默病的影響:電生理學和組織學研究

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4892325/

Results:

Data showed that LTP amplitude and area under curve significantly impaired in AD rats (P<0.001), while significantly improved in AD rats treated with GA (P<0.05, P<0.01).

結論:

目前的研究結果表明,GA可以減少神經損傷和腦澱粉樣蛋白神經病理學,並通過清除自由基和抑制Aβ的寡聚化來改善認知功能,但對健康大鼠沒有影響。

4.

沒食子酸破壞Aβ1-42聚集並挽救APP / PS1轉基因小鼠的認知衰退

www.biorxiv.org/content/10.1101/258848v1

GA口服不僅改善了早期AD小鼠(4個月大)的空間參考記憶和空間工作記憶,而且顯著減少了晚期AD小鼠(9個月大)在空間學習、參考記憶、短期識別、空間識別和空間工作記憶較為嚴重的缺陷。

Microsoft® 翻譯

在GA治療的晚期APP/PS1 AD小鼠中,海馬長期增強 (LTP)也顯著升高。

分析表明,GA能減少Aβ1-42聚合所形成有毒寡聚物和纖維蛋白。

有請大家指導指正和補充

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/7/21 下午 12:34:22第 594 篇回應
本版第 589 篇我們曾提起

[

TA代謝成分子量低得多,可吸收的單寧,在包括大腦在內的各種器官中具有生物活性。

TA通過連續的酶促作用降解為沒食子酸,連(鄰)苯三酚,間苯三酚,最後降解為乙酸和丁酸。特別是 沒食子酸的口服給藥在囓齒動物約60分鐘內被腸道吸收,相當於人類的76分鐘。黃酮類化合物包括沒食子酸酯也已經顯示進入囓齒類動物的腦中。因此,沒食子酸酯部分可能是介導我們系統中TA生物活性的候選者;

]

所以 , 沒食子酸(GA),連(鄰)苯三酚,間苯三酚 有可能成為進入大腦的有效生物活性化合物

由這篇論文

Gallic acid bioavailability in humans

www.researchgate.net/publication/287308102_Gallic_acid_bioavailability_in_humans

談到

所有多酚都在我們體內結合形成O-葡糖苷酸,硫酸酯和O-甲基醚。(All polyphenols are conjugated in our body to form O-glucuronides, sulphate esters and O-methyl ethers. )

又由另篇論文中

Polyphenols journey through blood-brain barrier towards neuronal protection ( 多酚通過血腦屏障邁向神經元保護 )

www.nature.com/articles/s41598-017-11512-6

旨在模擬沒食子酸(GA)及其代謝物連(鄰)苯三酚...等O-葡糖苷酸化、硫酸化或(和)甲基化後對通過BBB的探討

他們除了自己的試驗外 , 也提到Youdim及其同事指出,一些(聚)苯酚代謝物在體外跨膜擴散(例如硫酸鹽和葡糖苷酸)溶液與它們的親脂性,其中極性較小的(例如甲基化)衍生物達到比更極性(附註:更親水性)的衍生物有更大攝取量。

這或許有助於想像蔡教授所揭示的 TA 的沒食子酸酯越多,療效越好的動物試驗結果

或為這些代謝物通過BBB的量若可以越多 , 所形成的神經保護效應越好

另外

沒食子酸(GA)有甚麼功能呢?

伊朗學者在2019/3幫我們整理GA在各領域的功能

沒食子酸在健康和疾病中的藥理作用:機理綜述

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6528712/

該文[表1]為其功能的總括

包括: 抗炎、心血管 、胃腸道、新陳代謝、神經心理、口腔健康、輻射誘發的毒性、泌尿生殖系統、皮膚、惡性腫瘤等林林總總超過百項的功效

有興趣的大大可前往參考

TA 及其代謝物GA...等或許可在我們的外周系統及大腦產生多樣化的治療預防綿密網

對於人類 AD 的治療和預防成效如何?

有待未來分曉

有請大家指導指正和補充

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/7/18 下午 04:49:10第 593 篇回應
請大家參考一下

慈濟大學藥理暨毒理學研究所李美儀博士的博士論文

論文名稱: 甜菜鹼及苯甲酸鈉調節K他命之自我給藥增強作用及復發行為

ndltd.ncl.edu.tw/cgi-bin/gs32/gsweb.cgi?randomimg=via.pS_1563437909&validpath=%2Ftmp%2F%5Enclcdr__doschk%2Fvia.pS_1563437909__ZDJlODht&validinput=d2e88m&check=%E7%A2%BA%E5%AE%9A

結果顯示甜菜鹼可取代glycine合併glutamate引起NMDA受體調節的興奮性場域電位,而苯甲酸鈉合併glutamate的起效時間則較長,與另一D-型胺基酸氧化酶抑制劑 compound 8類似,推測需要時間增加D-serine的濃度才能誘發NMDA受體調節的興奮性場域電位。在K他命自我給藥行為中顯示甜菜鹼及苯甲酸鈉能減緩K他命FR及PR shcedule自我給藥增強效應;在K他命酬賞記憶消除(extinction)、強迫戒斷(forced abstinence)期間給藥或前處理甜菜鹼及苯甲酸鈉皆可減緩K他命覓藥行為復發;然而,這兩個化合物皆不影響食物的增強效應與覓食行為,兩者具有臨床治療K他命成癮的潛力。

千里之遙的題外話:

這讓人想起 JNJ 治療抑鬱症的 ESketamine

和苯甲酸鈉不知會不會有連結?

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/7/17 下午 08:29:05第 592 篇回應
皰疹病毒跟阿茲海默症有甚麼關係?

哈佛大學的研究

HHV-6和HSV1顯著加速阿爾茨海默氏症模型中澱粉樣蛋白斑塊的產生

hhv-6foundation.org/alzheimers-disease/harvard-scientists-show-that-amyloid-plaques-are-an-antimicrobial-response-to-herpesvirus

而甚麼是HHV-6和HSV1 ?

人類皰疹病毒6(HHV-6): HHV-6A和HHV-6B是Betaherpesvirinae亞科和Roseolovirus屬中的雙鏈DNA病毒。HHV-6A和HHV-6B感染了幾乎所有已經測試過的人群。HHV-6A被描述為更具神經毒性,因此在患有多發性硬化等神經炎症疾病的患者中更常見。阿爾茨海默病患者的大腦中HHV-6(和HHV-7)水平也升高

單純皰疹病毒第一型(herpes simplex virus; HSV1) : 第一類型單純皰疹(HSV-1)與口腔周圍、眼角膜結膜炎及上半身感染的皮膚炎有關;

該文指出

哈佛大學的研究人員研究了神經元如何對皰疹病毒HSV1和HHV-6的存在做出反應,並發現這些皰疹病毒可在24至48小時內迅速誘導澱粉樣蛋白斑塊的產生。該研究的結果支持了他們早期的假設,即β-澱粉樣蛋白(Aβ)沉積和纖維化是對病原體的先天免疫反應,可以在正常情況下保護大腦。

然而,最終,Aβ功能失調的積聚可能導致斑塊和其他神經病理學的加速發展。

作者指出,隨著年齡的增長,適應性免疫和血腦屏障完整性的下降可能使HSV1通過嗅覺途徑進入中樞神經系統,並允許增加大腦中的病毒複製。

作者指出,過度活化的Aβ沉積可能導致神經炎症,神經病理學和神經元死亡加劇。因此,皰疹病毒感染引發或加劇的澱粉樣變性可能有助於AD。

論文在此

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30001512

而這跟心悅又有甚麼牽扯?

SND-51(TA)及其降解物沒食子酸( gallic acid , GA)也有抗HSV-1 和HHVs

請參如下論文:

1.

Anti-Herpes Simplex Virus Type 1 Activity of Specially Selected Groups of Tannins.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30134445

一般而言,一系列鞣花單寧顯示出對抗HSV-1複製的活性明顯強於gall單寧。六種測試的鞣花單寧表現出明顯的活性:epiacutissimin B(選擇性指數,SI> 60.6),epiacutissimin A(SI> 55.5),acutissimin A(SI> 34.8),mongolicain(SI> 32.5),VgSBuSH(SI> 24.6)和VgOMe(SI> 22.0)。四種gall單寧類化合物在較低但仍然顯著的程度上抑制HSV-1的複制:Gal-04B(SI> 35.7),Gal-04A(SI> 28.5),Gal-11M(單寧酸)(SI> 25)和Gal-05M(SI = 15.6)。

2.

Anti-HSV-1 and anti-HIV-1 activity of gallic acid and pentyl gallate.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18797755

本文研究了GA和15種沒食子酸酯對單純皰疹病毒1型(HSV-1)和人類免疫缺陷病毒(HIV-1)複製的抑製作用。在初步篩選這些化合物後,GA和戊酸沒食子酸酯(PG)似乎是最有效的抗HSV-1複製的化合物

3.

Homology Modeling of DNA polymerases of Herpesviridae family and structure-based virtual screening for inhibitor identification

皰疹菌群家族DNA聚合酶的同源建模和基於結構的虛擬篩選,用於抑制劑鑒定

www.japsonline.com/admin/php/uploads/1718_pdf.pdf

From the study it is found that alliin and gallic acid exhibit good binding affinity than acyclovir and other natural compounds. So, here we purpose that these two compounds can be potential candidates to inhibit Herpesviridae family.

研究發現,與亞麯黴素和其他天然化合物相比,阿林和沒食子酸具有良好的結合親和力。因此,在這裡,我們的目的是,這兩種化合物可以作為潛在的候選物來抑制皰疹菌家族。

請參表3

我們說了那麼多AD的可能成因

SND-51似乎都能劍及履及

唯實際臨床如何表現 讓人頗為好奇和期待

有請大家指導指正和補充

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/7/17 下午 03:19:48第 591 篇回應
廖兄又發表最新文章

台大心理系的整合神經科學與行為學實驗室發表以肌胺酸(sarcosine)對SCZ的動物模型之神經與認知的效果研究

liawbf.pixnet.net/blog/post/49028004

廖兄並附有原論文連結及個人心得

Therapeutic potential and underlying mechanism of sarcosine (N-methylglycine) in N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor hypofunction models of schizophrenia

journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/0269881119856558

謝謝廖兄的分享

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/7/15 下午 04:46:11第 590 篇回應
昨日剛提到 TA 對AD小鼠模型的試驗報告

今天新浪醫療網就報導了哈佛學者對於AD的研究觀點

治療阿爾茨海默病最佳靶點?研究揭示調節大腦炎症的基因開關

來源:藥明康德 2019-07-15

med.sina.com/article_detail_103_2_68512.html

阿爾茨海默病(AD)患者大腦中的澱粉樣蛋白沉積和tau蛋白纏結是AD患者的主要特徵之一。然而,“如果只是有澱粉樣蛋白沉積和tau蛋白纏結,你可能很長時間,甚至一生都不會患上AD。”哈佛大學醫學院的Rudoph E. Tanzi教授說。

他認為,是澱粉樣蛋白沉積和tau蛋白纏結導致的神經炎症,才是殺傷神經元的主要原因,而這會導致認知能力下降。

Tanzi博士的實驗室在2008年發現了一個與AD患者的神經炎症相關的基因,它叫CD33,編碼小膠質細胞(microglia)上的一個受體。小膠質細胞是大腦中的“清潔工”,它幫助清除大腦中的“垃圾“,包括澱粉樣蛋白和纏結。然而,2013年,Tanzi博士和他的同事們發現,如果CD33高度表達,那麼小膠質細胞會從”清潔工“變身為”神經元殺手“,激發神經炎症的產生。

CD33是打開神經炎症的開關,而TREM2是關閉神經炎症的開關。

這個結果表明,TREM2在CD33的下游控制神經炎症。“Tanzi博士說。進一步研究表明,CD33和TREM2能夠通過調節IL-1β和它的受體IL-1RN活性來提高或降低免疫細胞的活性。

附註 :

大家都看到了 最後面的敘述

[ 這個結果表明,TREM2在CD33的下游控制神經炎症。“Tanzi博士說。進一步研究表明,CD33和TREM2能夠通過調節IL-1β和它的受體IL-1RN活性來提高或降低免疫細胞的活性。]

...通過調節IL-1β...

IL-1β 似曾相識喔!

昨天本版第 589 篇貼文---TA 對AD的小鼠試驗報告提到

[ 5. 單寧酸減輕PSAPP小鼠的神經炎症

.. 口服TA減少了PSAPP小鼠的小神經膠質細胞增生,星形細胞增多和促炎細胞因子TNF-α和IL-1β的表達。]

這是說SND-51也有這個效果

本版第 577 篇貼文 , 提到 NB (SND-14)也有這個效果

[ Kalipada Pahan教授等學者 也發表了

Sodium Benzoate, a Metabolite of Cinnamon and a Food Additive, Reduces Microglial and Astroglial Inflammatory Responses

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2862570/

提到

NaB was found to inhibit LPS-induced expression of inducible NO synthase (iNOS), proinflammatory cytokines (TNF-α and IL-1β) and surface markers (CD11b, CD11c, and CD68) in mouse microglia.

Similarly, NaB also inhibited fibrillar amyloid β (Aβ)-, prion peptide-, double-stranded RNA (polyinosinic-polycytidylic acid)-, HIV-1 Tat-, 1-methyl-4-phenylpyridinium+-, IL-1β-, and IL-12 p402-induced microglial expression of iNOS. ]

這是巧合嗎?

各方學者專家致力於尋找AD的成因和治療方法

然SND-14 , SND-51的多靶點效能大部分多能與之結合

在在都說明了蔡教授選材的專業和先見

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/7/14 上午 11:06:57第 589 篇回應
雖然幾天前Novartis,Amgen停止了BACE抑制劑CNP520所進行的預防阿茲海默症臨床計劃

CNP520是他們所研發設計的非天然化合物 , 且用APP轉基因小鼠

2018出版的試驗報告並沒有認知方面的對照比較 , 詳參該試驗報告

The BACE‐1 inhibitor CNP520 for prevention trials in Alzheimer’s disease

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6220303/

但現在我們依然要來回顧單寧酸對認知的動物試驗報告

這是多位美日學者於2012共同發表的

單寧酸是一種天然β-分泌酶抑製劑,可預防認知障礙並減輕轉基因小鼠的阿茲海默症樣病理

www.jbc.org/content/287/9/6912.long

他們用的是PSAPP小鼠模型(攜帶突變型人類APP和早老素-1轉基因)

並嚴格使用從該育種策略(詳參該論文)獲得的PSAPP和WT同窩仔進行所有分析。因此,該研究使用的所有小鼠都具有遺傳可比性。

他們用六組小鼠來做對照比較 , 獲得以下結論:

1. 口服單寧酸的治療可減輕PSAPP小鼠的多動和認知障礙

.. TA可以防止與PSAPP轉基因表達相關的新物體識別障礙

.. 口服TA抑制PSAPP轉基因相關的受損空間參考學習

.. TA阻止PSAPP轉基因相關的空間記憶障礙

.. 通過TA的6個月治療方案 , 預防PSAPP小鼠的認知障礙

.. 雄性和雌性小鼠未發現差別

2. 單寧酸改善腦澱粉樣變性的加速小鼠模型的Aβ病理學

3. 單寧酸抑制了的PSAPP小鼠腦內澱粉樣蛋白APP的代謝

4. 單寧酸減少Aβ產生並抑制神經元樣細胞中形成澱粉樣蛋白的APP代謝

5. 單寧酸減輕PSAPP小鼠的神經炎症

.. 口服TA減少了PSAPP小鼠的小神經膠質細胞增生,星形細胞增多和促炎細胞因子TNF-α和IL-1β的表達。

另外學者們也提供單寧酸相關的討論

1. TA是植物衍生多酚的單寧類成員,並且存在於許多草本植物和木本植物中。

其特徵在於可變數目的沒食子酸酯 (蔡教授說數目越多效果越好)。

與其他多酚類似,單寧具有抗氧化/清除自由基,抗病毒/細菌,抗癌,抗誘變和抗炎作用。鑑於這些多效生物活性,TA已經產生了有希望的抗癌,心肌梗塞和腎衰竭的臨床結果。

2. 這項研究中,以30 mg / kg /天的TA劑量給小鼠口服。TA在囓齒動物中具有良好的耐受性,LD50高達2,260mg / kg,同樣,人體每日耐受TA的攝入量為13.6克/ 60公斤。

臨床上一直不擔心副作用,沒有觀察到與小鼠TA治療相關的不良事件的證據,包括異常行為,體重改變或食物攝入量或死亡率。

3. 重要的是要考慮TA如何發揮其生物效應。該化合物是一種高分子量分子,不易穿透細胞或自由穿過血腦屏障。儘管如此,TA代謝成分子量低得多,可吸收的單寧,在包括大腦在內的各種器官中具有生物活性。

TA通過連續的酶促作用降解為沒食子酸,連苯三酚,間苯三酚,最後降解為乙酸和丁酸。特別是 沒食子酸的口服給藥在囓齒動物約60分鐘內被腸道吸收,相當於人類的76分鐘。黃酮類化合物包括沒食子酸酯也已經顯示進入囓齒類動物的腦中。因此,沒食子酸酯部分可能是介導我們系統中TA生物活性的候選者; 然而,未來的研究有必要確定TA中的那種化學結構在減輕Aβ病理學中起關鍵作用。

小的天方夜譚的想像

TA在外周系統發揮 抗糖尿病 、抗氧化應激 、抗炎症 、抗動脈粥樣硬化 、抑制乙酰膽鹼酯酶(AChE)、預防高血壓和高脂血症肥胖…等多種功能 , 盡量降低體內引發AD的壓力

而在腦內 , 就如學者所言 , 或許用我們還不知的生化反應起著關鍵的作用

單寧酸對於鼠體來說 , 能夠預防減輕小鼠的認知障礙 , 然而對人體也能嗎?

蔡教授說

私募來的資金 , 要用來啟動二期的SND51(AD)或三期的SNG-12(MDD)

或許就私募金額來說 , 應以先著手SND51(AD)較有可能

SNG-12(MDD)的進行 , 或在有較大授權金的情況下開展

有請大家指導指正和補充

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/7/12 下午 02:28:23第 588 篇回應
Novartis, Amgen and Banner Alzheimer’s Institute discontinue clinical program with BACE inhibitor CNP520 for Alzheimer’s prevention

(Novartis,Amgen和Banner Alzheimer’s Institute停止BACE抑制劑CNP520所進行的阿茲海默症預防臨床計劃)

July 11, 2019 16:30 ET

www.finanztreff.de/news/press-release-novartis-amgen-and-banner-alzheimers-institute-discontinue-clinical-program-/16978588

After review of clinical data from the Generation Program studies, the

sponsors concluded that the potential benefit for participants taking

CNP520 no longer outweighs the risk

附註:

關於 CNP520 請參

alzheimersnewstoday.com/cnp520/

阿茲海默症真的需要多方向多靶點的治療嗎?

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/7/9 上午 08:18:07第 587 篇回應
日本學者的研究

精神分裂症早期干預的最新進展:臨床前研究的未來發展方向

首先在線: 2019年7月5日

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31278495

在過去十年中,人們越來越關注早期干預精神分裂症的潛在益處。精神分裂症患者在精神病發作之前的幾年內表現出認知障礙。

基於炎症和認知障礙在前驅狀態中的作用,使用抗炎化合物(即D-絲氨酸,苯甲酸鈉,TrkB激動劑,Nrf2激動劑,可溶性環氧化物水解酶抑製劑)的早期干預可以降低隨後轉變為精神分裂症。

這是預防的觀念嗎?

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/7/4 下午 12:45:50第 586 篇回應
單寧酸組合物及用途專利

心悅已於2019/04/23拿到美國專利 (專利號碼 : 10,265,336 )

蔡教授可能又有新發現

今天又提出修訂版

COMPOSITIONS CONTAINING TANNIC ACIDS AND USES THEREOF

United States Patent Application 20190201427

Kind Code A1

Tsai; Guochuan Emil ; et al. July 4, 2019

不知在新舊版之間 , 科學的效果有何差異?

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/7/3 上午 08:05:40第 585 篇回應
對不起! 貼個無關大消息的連結 , 雖如此 , 但也可漸漸感受到心悅的產品被人看見重視

這是有關NI Research的分析報告

NI Research是神經治療行業獨立研究的領先出版商,並為公共和私營CNS公司開發了無與倫比的信息庫。 NeuroPerspective 是神經治療領域的權威,獨立,月度評論,為開發中的治療提供關鍵分析。

www.niresearch.com/neuroperspective-reviews-schizophrenia-and-stroke/

從根本上說,精神分裂症很可能是由於異常青春期突觸“修剪”的退行性影響而加劇的神經發育障礙,可能反映了異常的神經炎症/免疫系統活動。目前的治療方法幾乎完全針對所謂的精神分裂症的陽性症狀,沒有真正成功地開發治療認知和陰性症狀的治療方法。

介紹文中特別提及心悅產品

The Company Spotlight Review covers SyneuRx, which is in PhII/III trials using sodium benzoate/NaBen for schizophrenia and dementia.

或許SyneuRx/NaBen在他們分析中有著一定程度的份量?!

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/7/2 下午 01:00:06第 584 篇回應
心悅今天又獲得兩個美國專利

1.

United States Patent 10,336,679

July 2, 2019

Polymorphic forms of sodium benzoate and uses thereof

2.

United States Patent 10,336,724

July 2, 2019

D-amino acid oxidase inhibitors and therapeutic uses thereof

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/7/1 下午 09:13:15第 583 篇回應
Patient-Centered Outcomes Research Institute (PCORI)

以病人為中心的成果研究所(PCORI)是一個美國的非政府機構,是根據“ 患者保護和平價醫療法”中的條款對“ 社會保障法”進行修改的一部分。它是一個由政府資助的組織,負責調查各種醫學治療的相對有效性。

PCORI負責通過評估現有研究並開展自己的研究來檢查不同醫學治療的“相對健康結果,臨床有效性和適當性”。

en.wikipedia.org/wiki/Patient-Centered_Outcomes_Research_Institute

這個機構在2019 三月 出版了報告

www.pcori.org/sites/default/files/PCORI-Health-Care-Horizon-Scanning-System-Status-Report-March-2019.pdf

報告的[Preface]就開宗明義地講

The PCORI Health Care Horizon Scanning System (HCHSS) conducts horizon scanning of new and emerging health care technologies and innovations with high potential for disruption to the current standard of care to better inform patient-centered outcomes research investments at PCORI.

其中Table 4.

Mental and Behavioral Health領域有 10 Topics (P.35 ~ P.41)

心悅目前的三個臨床都屏雀中選 (P.38 ~ P.40)

new and emerging health care technologies and innovations with high potential for disruption to the current standard of care

具高度潛力改造現有護理標準的新興醫療保健技術和創新

有興趣的朋友 , 可前往細讀

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/6/25 下午 12:28:26第 582 篇回應
心悅又獲得美國專利

1.

United States Patent 10,328,041

Co-crystals of substituted glycine and uses thereof

June 25, 2019

2.

United States Patent 10,328,042

Co-crystals of substituted glycine and uses thereof

June 25, 2019

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/6/24 下午 03:30:47第 581 篇回應
廖兄如史詩般的論文級鉅作

Back to Basic III部曲 , DAAO抑制劑提升認知 、 記憶與學習功能

liawbf.pixnet.net/blog/post/48991124

廖兄洋洋灑灑的列出諸多DAAO抑制劑的精彩發展典故

然迄今仍處臨床者就顯得珍稀 , 唯二而已---SND-1 在2b+3期 ; TAK-831 在2期

文長且不易閱讀 , 請大家耐心閱讀

謝謝廖兄

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/6/23 下午 01:53:22第 580 篇回應
多巴胺途(路)徑 (dopamine pathway)

doc1856.blogspot.com/2010/02/from-stahls-essential.html

精神分裂症的症狀,主要是因為中腦-邊緣系統路徑的多巴胺活性過高(引起幻聽、妄想等正性症狀),以及中腦-皮質路徑的多巴胺活性過低(引發認知障礙、負性症狀以及情緒障礙)所引起的

miyahuei.blogspot.com/2017/07/stahls-essential-psychopharmacology_16.html

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/6/23 上午 10:14:51第 579 篇回應
苯甲酸鈉治療精神分裂在NMDA之外的多巴胺

英國牛津大學和澳洲昆士蘭大學的學者在2014年發表的論文

D-amino acid oxidase is expressed in the ventral tegmental area and modulates cortical dopamine

D-氨基酸氧化酶(DAAO)在腹側被蓋區域表達並調節皮質多巴胺

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4014674/

提到

DAAO在幾種神經精神疾病中的作用越來越大,特別是精神分裂症,這是一種NMDA受體相關功能減退與病理生理學相關的疾病.

DAAO導致精神分裂症谷氨酸能功能障礙的證據有三個:它可能是易感基因 ; DAAO表達和活性增加; 和DAAO抑製劑顯示初步臨床前和臨床治療效果的證據。

精神分裂症主要是大腦皮層疾病,其中異常多巴胺能功能在病理生理學和治療中起關鍵作用。

他們研究了DAAO在大鼠VTA ( 腹側被蓋區域 ) 中的表達和定位,並對其對中皮質多巴胺系統的功能影響進行了初步研究。發現 :

. DAAO在VTA中的表達

. 抑制VTA DAAO影響皮質多巴胺

.. 體內微透析數據表明VTA DAAO確實具有功能性。因為DAAO抑制劑苯甲酸鈉的局部注射增加了細胞外多巴胺及其在內側額葉皮質中的代謝物HVA和DOPAC。

.. 研究結果共同表明,苯甲酸鈉可能通過部分或完全獨立於DAAO抑制的機制起作用。我們不知道有任何這樣的脫靶效應(例如,抑制其他酶),但苯甲酸鈉的代謝確實與另一種NMDA受體共激動劑甘氨酸的可用性相互作用(Van Hove等, 2005),一種可能以某種方式相關的互動。

. 在精神分裂症治療的意義

.. 所有現有的用於精神分裂症的許可藥物治療都是多巴胺D2受體拮抗劑,並且問題在於DAAO抑制劑是否也可以至少部分地通過多巴胺能作用起作用。我們的結果表明這是可能的。

… 精神分裂症的多巴胺能功能障礙是複雜的,過量的紋狀體多巴胺會有潛在的陽性症狀,以及中腦皮質多巴胺途徑功能減退導致認知/陰性症狀(Weinberger,1987); Davis等,1991 ; Howes和Kapur,2009年 ; Laruelle,2013年)。

… 通過DAAO抑制來增強皮質多巴胺釋放可能對認知/陰性症狀具有治療作用,但如果在紋狀體中發生類似的作用,則可能加劇陽性症狀。因此值得注意的是,NMDA受體似乎在伏隔核中的多巴胺調節中起的作用小於額葉皮層(Kalivas等,1989 ; Karreman等,1996 ; Doherty和Gratton,1997 ; Westerink等,1998 ; Mathe等,1999),提供DAAO抑制可能能夠增強皮質多巴胺功能而不顯著增加紋狀體多巴胺的可能性。這種猜測仍有待試驗測試。(附註:由SND-13 II(a) 的試驗結果推論 , 這個猜測可能是對的 )

.. 總之,DAAO存在於大鼠VTA的神經元和神經膠質中,並且提供了VTA DAAO影響中皮質多巴胺系統的初步證據,因為DAAO抑制劑注入VTA增加了額葉皮質中的多巴胺(治療認知/陰性症狀)。本研究結果提請注意DAAO與多巴胺系統之間可能的相互作用,這與DAAO抑制劑治療精神分裂症和其他疾病的持續發展具有潛在的相關性。

這篇論文給我們可能的啟示

苯甲酸鈉對NMDA的增強還有額葉皮層多巴胺的調節

雙管齊下改善 認知/陰性症狀

就如同該等學者還有過往我們所列舉的苯甲酸鈉的諸多功能

或許還有很多機制參與其中 , 來造就SND-13 II (a)期臨床的精彩結果

希望 II (b) +3期 仍能複製II (a)精彩結果 , 來造福精神分裂的患者

甚幸! 是所至盼 !

有請大家指導指正和補充

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/6/20 上午 08:05:30第 578 篇回應
前篇的 甲羥戊酸途徑(Mevalonate pathway)

zh.wikipedia.org/wiki/%E7%94%B2%E7%BE%9F%E6%88%8A%E9%85%B8%E9%80%94%E5%BE%84

甲羥戊酸途徑(Mevalonate pathway)也被稱為異戊二烯途徑(Isoprenoid pathway)或HMG-CoA還原酶(HMG-CoA reductase pathway)途徑,是存在於真核生物,古菌和一些細菌中一個重要的代謝途徑。

該途徑產生兩種被稱為五碳構件異戊二烯焦磷酸(IPP)和二甲基烯丙基焦磷酸(DMAPP),這用來產生異戊二烯,一個多樣化的類,超過30,000的生物分子例如膽固醇,血紅素,維生素K,輔酶Q10,及所有的類固醇激素。

甲羥戊酸途徑開始於乙醯-CoA,而結束於產生IPP和DMAPP。

它是一類最有名降膽固醇藥他汀類藥物的靶標。藥物立普妥(阿托伐他汀)抑制甲羥戊酸途徑中HMG-CoA還原酶。截至2015年,立普妥,仍然是以1250億美元的銷售額,為全球最暢銷的藥物。

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/6/19 下午 09:08:57第 577 篇回應
借用友版

深信並堅持大引用的論文

Farnesyltransferase Haplodeficiency Reduces Neuropathology and Rescues Cognitive Function in a Mouse Model of Alzheimer Disease

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3861644/

These results document that farnesylation and geranylgeranylation play differential roles in AD pathogenesis and suggest that specific inhibition of protein farnesylation could be a potential strategy for effectively treating AD.

這些結果證明法呢基化和香葉基香葉基化在AD發病機理中起不同作用,並表明蛋白質法尼基化的特異性抑制可能是有效治療AD的潛在策略。

深信並堅持大 說

[而ANQ是可以通過大腦的血腦屏障(BBB)而能到達腦部,並可以降低血脂,抗發炎,減少類澱粉蛋白累積,更重要是「ANQ是一種FTPase 法尼基轉移酶的抑制劑」 ( 也是抑制Ras 突變活化的重要關鍵)]

小的把ANQ用NaB取代 變為

而NaB是可以通過大腦的血腦屏障(BBB)而能到達腦部,並可以降低血脂,抗發炎,減少類澱粉蛋白累積,更重要是「NaB是一種FTPase 法尼基轉移酶的抑制劑」 ( 也是抑制Ras 突變活化的重要關鍵)

似乎也很合於研究現況 , NaB另外還可以抗朊蛋白(prion peptide)

Kalipada Pahan教授等學者 也發表了

Sodium Benzoate, a Metabolite of Cinnamon and a Food Additive, Reduces Microglial and Astroglial Inflammatory Responses

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2862570/

提到

NaB was found to inhibit LPS-induced expression of inducible NO synthase (iNOS), proinflammatory cytokines (TNF-α and IL-1β) and surface markers (CD11b, CD11c, and CD68) in mouse microglia.

Similarly, NaB also inhibited fibrillar amyloid β (Aβ)-, prion peptide-, double-stranded RNA (polyinosinic-polycytidylic acid)-, HIV-1 Tat-, 1-methyl-4-phenylpyridinium+-, IL-1β-, and IL-12 p402-induced microglial expression of iNOS.

In addition to microglia, NaB also suppressed the expression of iNOS in mouse peritoneal macrophages and primary human astrocytes.

Inhibition of NF-κB activation by NaB suggests that NaB exerts its anti-inflammatory effect through the inhibition of NF-κB.

...

Furthermore, we demonstrate that an inhibitor of p21ras farnesyl protein transferase suppressed the expression of iNOS, that activation of p21ras alone was sufficient to induce the expression of iNOS, and that

NaB suppressed the activation of p21ras in microglia.

These results highlight a novel anti-inflammatory role of NaB via modulation of the mevalonate (甲羥戊酸)pathway and p21ras.

來提供佐證

敬請指導指正和補充

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/6/15 下午 12:51:41第 576 篇回應
謝謝廖兄增廣我們的見聞

Concert製藥公司CTP-692 氘化D-絲胺酸對治SCZ

liawbf.pixnet.net/blog/post/48971836

廖兄大文還附有該公司的官網和臨床前 、一期報告的連結

Phase 1旨在評估CTP-692在健康志願者中的安全性,耐受性和藥代動力學特徵。包括三項研究:

. CTP-692與D-絲氨酸的交叉比較,單一遞增劑量研究,也評估食物對CTP-692藥代動力學的影響,以及評估CTP的多次遞增劑量試驗-692口服給藥超過七天。

. 在單次和多次遞增劑量試驗中,在總共72名志願者中,與安慰劑相比,在0.5至4克的劑量範圍內評估CTP-692。CTP-692表現出良好的安全性,耐受性和藥代動力學特徵,未報告嚴重不良事件。

. 在用CTP-692和D-絲氨酸交叉設計治療的11名健康志願者的另一項研究中,發現與D-絲氨酸相比,CTP-692具有增加的血漿暴露。

小弟也找來三篇論文 供大家參考

1.

藍教授等人在November 2005 發表的

Sarcosine or D-Serine Add-on Treatment for Acute Exacerbation of Schizophrenia

A Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Study

肌氨酸或D-絲氨酸添加治療急性加重精神分裂症

隨機,雙盲,安慰劑對照研究

jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/209027

Interventions

Six weeks of treatment with sarcosine (2 g/d), D-serine (2 g/d), or placebo and concomitant optimal risperidone therapy.

Results

The sarcosine group revealed more reductions in PANSS total scores than the placebo (P = .04) and D-serine (P<.001) groups. Sarcosine adjunctive treatment was also superior to placebo in reducing SANS-20 (P = .007) and SANS-17 (P = .003) scores and to D-serine in decreasing SANS-20 (P = .006) and SANS-17 (P = .002) scores. The PANSS-general, PANSS-cognitive, and PANSS-depressive symptoms scores and SANS-alogia and SANS−blunted affect scores improved significantly more in sarcosine-cotreated patients than in risperidone monotherapy patients (P≤.02 for all). Sarcosine adjunctive therapy also surpassed D-serine in terms of PANSS-general, PANSS-positive, PANSS-negative, and PANSS-depressive symptoms scores (P≤.04 for all). D-Serine and risperidone cotreatment did not differ significantly from risperidone monotherapy in all efficacy domains.

( 請自行參考 表2 和表3 )

Conclusions

This first short-term treatment study on NMDA receptor−enhancing agents suggests that sarcosine, superior to D-serine, can benefit not only patients with long-term stable disease but also acutely ill persons with schizophrenia. This finding indicates that a glycine transporter 1 inhibitor may be more efficacious than NMDA-glycine site agonists for adjuvant treatment of schizophrenia, at least during the acute phase. Further studies are needed.

2.

High dose D-serine in the treatment of schizophrenia

高劑量D-絲氨酸治療精神分裂症

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3111070/

Background

Double-blind studies have been performed at 30 mg/kg/day (~2 g/day) with encouraging results, but no formal dose escalation studies have been performed. We describe the first evaluation of the efficacy and safety of D-serine at doses >30 mg/kg/day; a 4-week, open-label trial of adjunctive D-serine (30, 60 or 120 mg/kg/day).

Results

Significant improvement in symptoms and neuropsychological measures was noted across doses. On the PANSS, improvement was observed for positive (p=0.006;d=0.46), negative (p<0.001;d=0.68), general (p=0.001;d=0.53), and total (p<0.0001;d=0.74) symptoms. On MATRICS, while only non-significant improvement was noted at 30 mg/kg, highly significant, large effect size improvement was noted on the composite score (p<0.01;d=1.0) for doses ≥60 mg/kg, leading to a significant dose-by-time interaction (p<0.01).

Discussion

These findings support double-blind investigation of D-serine at doses ≥60 mg/kg/d, and suggest effectiveness in treatment of both persistent symptoms and neurocognitive dysfunction.

3.

D-Serine: Potential Therapeutic Agent and/or Biomarker in Schizophrenia and Depression?

D-絲氨酸:精神分裂症和抑鬱症中潛在的治療劑和/或生物標誌物?

Published online 2019 Feb 6.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6372501/

Clinical Studies With D-Serine in Schizophrenia

Several clinical studies with D-serine have used it as a potential adjunctive drug (30–120 mg/kg/day) to antipsychotics. When added to non-clozapine antipsychotics in schizophrenia patients, D-serine has been reported to improve negative, positive, and cognitive symptoms (90–94) and to be relatively free of side effects even at high doses.

It is interesting that D-serine addition to clozapine does not increase the efficacy of clozapine (99); this may be because clozapine releases D-serine and glutamate (100) and may have agonist or partial agonist activity at NMDA receptors (99–101). It is also possible that individuals on clozapine do not respond to D-serine since they are more often older and/or treatment-resistant (99).

有趣的是,D-絲氨酸加入氯氮平不會增加氯氮平的療效(99); 這可能是因為氯氮平釋放d絲氨酸和谷氨酸(100),並且可能是NMDA受體的激動劑或部分激動劑(99 - 101)。也有可能是個體在氯氮平上對D-絲氨酸無法反應,因為它們通常更老和/或治療抗性(99)。

One of the problems of treating symptoms of schizophrenia with D-serine is the fact that it is metabolized rapidly by DAAO, reducing its bioavailability and requiring administration of high doses, which could lead to peripheral neuropathies.

用D-絲氨酸治療精神分裂症症狀的問題之一是它被DAAO快速代謝,降低其生物利用度並需要施用高劑量,這可能導致外周神經病症。

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/6/13 下午 12:45:54第 575 篇回應
SND-3 共晶及用途專利申請

苯甲酸鋰的共晶體及其用途

本公開提供了苯甲酸鋰化合物和式(I)的共成前體化合物的共晶體。本文還提供了製備共晶體的方法及其在治療和/或降低風險的用途用於神經精神病症(例如,精神分裂症,精神病症,抑鬱症,雙相情感障礙或神經退行性疾​​病)。

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/6/12 下午 03:46:11第 574 篇回應
廖兄的新作---剛出爐的可敬對手 ES-K他命三期TRD預防復發試驗報告

I don’t feel good , 來噴一下ES-K他命吧!

liawbf.pixnet.net/blog/post/48969856

謝謝廖兄的分享

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/6/8 下午 05:54:13第 573 篇回應
日本學者的研究

NMDA受體的甘氨酸結合位點激動劑對小鼠和大鼠中抗精神病藥誘導的錐體外徑症候群(EPS)的影響。

NMDA受體的甘氨酸結合位點激動劑通過激活黑質紋狀體多巴胺能通路 減輕錐體外徑運動障礙

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5535908/

提及

d-環絲氨酸(DCS)和d-絲氨酸顯著改善小鼠中氟哌啶醇(HAL)誘導的運動遲緩,而甘氨酸沒有顯示出效果。

苯甲酸鈉,d - 氨基酸氧化酶抑制劑,也減輕HAL誘導的運動遲緩。

我們首次證明,通過激活黑質紋狀體多巴胺能通路,刺激NMDA受體的甘氨酸結合位點可減輕抗精神病藥誘導的EPS,

提示甘氨酸結合位點激動劑不僅有益於療效,還有益於減低副作用。

這次試驗用的氟哌啶醇(HAL)是第一代典型的多巴胺抗拮劑 , 具有濃濃的EPS ,其他的如

. Phenothiazine: chlorpromazine (wintermine,穩他眠),triflupromazine (flurazine,富祿靜), fluphenazine (flucan,復康)

. Thioxanthenes: thioridazine (melleril,美立廉)

. Dibenzoxazepines

. Dihydroindole

. Butyrophenones: haloperidol (haldol,好度)

. Diphenylbutylpiperidine_也是

第二代非典型抗精神藥物 也有此EPS或體重增加或代謝症候的副作用 如:

. Clozapine (Clozaril)

. Risperidone (Risperdal)

. Olanzapine orodispersible (Zyprexa Zydis)

. Quetiapine (Seroquel)

. Amisulpride (Solian)

. Paliperidone (Invega)

. Aripiprazole (Abilify) 蔡教授在今年股東常會介紹高峰期每年賣到70多億美元的藥物

前天公開的專利申請說

苯甲酸鈉共晶體有治療神經精神障礙(例如,精神分裂症,精神障礙,抑鬱障礙或阿爾茨海默病)

或降低葡萄糖或脂質代謝障礙(例如,肥胖,糖尿病,高膽固醇血症,高血壓或高脂血症)風險的用途。

日本學者的這份研究 又增添了重要一項---減輕EPS( 錐體外徑症候群 )

阿哈!

SND-12 , SND-13 這種 add-on 的治療方式

就像日本學者所說的

...are beneficial not only for efficacy, but also for side-effect management.

SND-12 , SND-13 正是如此呀!

佩服蔡教授會選題又會選材!

敬請指導指正補充

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/6/6 下午 05:00:20第 572 篇回應
廖兄又來新作

NeuroRx 與 NRX-101 , 他山公司 , 值得攻錯

liawbf.pixnet.net/blog/post/48961288

謝謝廖兄的分析

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/6/6 下午 05:00:20第 571 篇回應
廖兄又來新作

NeuroRx 與 NRX-101 , 他山公司 , 值得攻錯

liawbf.pixnet.net/blog/post/48961288

謝謝廖兄的分析

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/6/6 下午 03:51:10第 570 篇回應
心悅又申請專利

苯甲酸鈉的共晶體及其用途

本發明提供了苯甲酸鈉化合物和式(I)的共成前體化合物的共晶體。本文還提供了製備共晶體的方法及其在神經精神障礙(例如,精神分裂症,精神障礙,抑鬱障礙或阿爾茨海默病)或葡萄糖或脂質代謝障礙(例如,肥胖,糖尿病,高膽固醇血症,高血壓或高脂血症)的治療和/或降低風險中的用途。

畢其功於一役?

這個太讚?

同時解決神經精神障礙和葡萄糖或脂質代謝障礙 !

這可是苯甲酸鈉喔! 還不是單寧酸ㄡ!

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/31 下午 02:13:46第 569 篇回應
單寧酸是否為 AD 的Aβ and tau prion-like activities的抑制劑?

阿爾茨海默病其實是一種雙朊(ㄖㄨㄢˇ)病毒疾病

來源: 生物谷 2019-05-31

med.sina.com/article_detail_103_1_66640.html

在一項新的研究中,來自美國加州大學舊金山分校等研究機構的研究人員發現對阿爾茨海默病病理學至關重要的兩種蛋白作為朊病毒(prion)---結構異常的蛋白通過迫使正常蛋白呈現相同的錯誤折疊形狀而像傳染病一樣在組織中傳播---發揮作用。

[

引述的論文 :

Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brain.

stm.sciencemag.org/content/11/490/eaat8462

]

又論文

Inhibition of Amyloid Fibril Formation by Polyphenols: Structural Similarity and Aromatic Interactions as a Common Inhibition Mechanism

www.tau.ac.il/lifesci/departments/biotech/members/gazit/documents/52.pdf

Tannic acid inhibits b-amyloid and prion PrPsc

Yamada and coworkers (48) characterized tannic acid as a potential inhibitor of b-amyloid fibrillization and showed a dose–response inhibition of b-amyloid assembly from monomeric b-amyloid into well-ordered fibrils. Tannic acid is a water-soluble polymeric polyphenol composed of phenolcarboxylic and gallic acids. Tannic acid did not extend the length of the lag phase, but decreased the rate of polymerization (48). Tannic acid was also described as the most potent polyphenol inhibitor of prion PrPsc (the infectious form of prion protein) by Caughey and coworkers (49).

Microsoft® 翻譯

單寧酸抑制 b-澱粉樣蛋白和Prion PrPsc (PrPSc有自動聚集的傾向,PrPSc會聚集成澱粉樣蛋白纖維)

山田和同事 (48) 將單寧酸描述為 b-澱粉樣蛋白有爆發力的潛在抑制劑, 並顯示出劑量-反應抑制b-澱粉樣蛋白聚集 , 從單體 b-澱粉樣蛋白到有序纖維。單寧酸是由酚羧酸和沒食子酸組成的水溶性聚合物多酚。單寧酸沒有延長遲滯期的時間長度, 但降低了聚合速率 (48)。單寧酸也被 Caughey 和同事 (49) 描述為 prion PrPsc (prion 蛋白的傳染性形式) 最有效的多酚抑制劑。

Tannic acid ( IC50 體外 , 單位:μM (ref))

[ Prion PrPsc ] 0.1

[ b-Amyloid 1-40 ] 0.012

[ b-Amyloid 1-42 ] 0.022

且我們熟知的

Molecular Targets of Tannic Acid in Alzheimer’s Disease.

阿爾茨海默病中單寧酸的分子靶點。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28176625

TA還在體外使神經毒性澱粉樣蛋白β(Aβ)原纖維不穩定。除了對Aβ級聯的影響外,TA還可以抑制體外聚集tau肽---細胞內神經原纖維纏結(NFTs)的核心成分。

( 抑制Aβ and tau prion-like activities ? )

所以可以說

單寧酸是 AD中 的Aβ and tau prion-like activities的抑制劑嗎 ?

TA 是否好強呀? 好像AD的甚麼機制多可參一咖 ?

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/31 上午 08:37:43第 568 篇回應
對不起 ! 增修一下

SND-13是要檢定 ES >= 0.5 , power >= 85%

n1=n2=45

Pooled 變異數 : 65.71162 標準差 : 8.11

兩組平均數差t檢定值 ------------ p 值 ( 雙尾 )-------------------- ES ( 效果量 )

3.000000000 1.75546 0.082660169801354500000000000000 0.37

4.000000000 2.34062 0.021512925122610300000000000000 0.49

5.000000000 2.92577 0.004370623525694480000000000000 0.62

5.200000000 3.04280 0.003089584121625170000000000000 0.64 <<<===

6.000000000 3.51092 0.000706669865842774000000000000 0.74

7.000000000 4.09608 0.000093147279703390700000000000 0.86

8.000000000 4.68123 0.000010278514398513600000000000 0.99

9.000000000 5.26639 0.000000975728888560859000000000 1.11

10.00000000 5.85154 0.000000081834052970207700000000 1.23

11.00000000 6.43669 0.000000006218013185253850000000 1.36

12.00000000 7.02185 0.000000000438003964185354000000 1.48

12.70000000 7.43146 0.000000000066103483698304400000 1.57

13.00000000 7.60700 0.000000000029198896305605100000 1.60

14.00000000 8.19216 0.000000000001875784299218310000 1.73

15.00000000 8.77731 0.000000000000117957344926712000 1.85

n1=n2=45 配合的 power值

n1=n2=45 , α=0.05 ( 雙尾 )(收案174時的情況)(174*0.75*0.7取90)

---ES----power

0.30----29.07%

0.40----46.69%

0.50----65.02%

0.60----80.37%

0.64----85.14% <<<===

0.65----86.20%

0.70----90.73%

0.75----94.04%

0.80----96.35%

n1=n2=90

Pooled 變異數 : 65.68115 標準差 : 8.10

兩組平均數差t檢定值 ------------ p 值 ( 雙尾 )-------------------- ES ( 效果量 )

3.000000000 2.48317 0.013947312271187300000000000000 0.37

3.700000000 3.06258 0.002535067705165960000000000000 0.46 <<<===

4.000000000 3.31090 0.001125957057843460000000000000 0.49

5.000000000 4.13862 0.000053838561586147200000000000 0.62

6.000000000 4.96635 0.000001590975952698780000000000 0.74

7.000000000 5.79407 0.000000030593163101535700000000 0.86

8.000000000 6.62180 0.000000000404832963041950000000 0.99

9.000000000 7.44952 0.000000000003902286289489770000 1.11

10.00000000 8.27725 0.000000000000028957435730735100 1.23

11.00000000 9.10497 0.000000000000000174243271532627 1.36

12.00000000 9.93270 0.000000000000000000891548306913 1.48

13.00000000 10.7604 0.000000000000000000004047625352 1.60

14.00000000 11.5881 0.000000000000000000000016926096 1.73

15.00000000 12.4158 0.000000000000000000000000067337 1.85

n1=n2=90 配合的 power值

n1=n2=90 , α=0.05 ( 雙尾 ) (收案348時的情況)(348*0.75*0.7取180)

---ES----power

0.30----51.66%

0.40----76.08%

0.45----85.14%<<<===

0.50----91.56%

0.55----95.63%

0.60----97.95%

或許大家已經察覺

在標準差一樣的情況下

ES(效果量)只和兩組平均差(藥效)有關 , 但和樣本數無關

然 P 值卻因樣本數的不同而天差地遠(雖然藥效(兩組平均差)一樣)

這我們就明白 , 有的財大氣粗廠家用人海戰術(大增樣本數)來增加P 值小於0.05的機會 , 但是ES還是不大

不過還是可以增加 power 值

敬請指教指導指正

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/30 下午 07:10:44第 567 篇回應
補充 檢定力power

Pooled 變異數 65.71162 標準差 : 8.11 ( n1=n2=45 )

兩組平均差 t 檢定值 --------- p 值 ( 雙尾 ) ----- ES ( 效果量 )

3.000000000 1.75546 0.082660169801354500 0.37

3.400000000 1.98952 0.049748591299121400 0.42

4.000000000 2.34062 0.021512925122610300 0.49

5.000000000 2.92577 0.004370623525694480 0.62

6.000000000 3.51092 0.000706669865842774 0.74

7.000000000 4.09608 0.000093147279703391 0.86

8.000000000 4.68123 0.000010278514398514 0.99

9.000000000 5.26639 0.000000975728888561 1.11

10.00000000 5.85154 0.000000081834052970 1.23

11.00000000 6.43669 0.000000006218013185 1.36

12.00000000 7.02185 0.000000000438003964 1.48

12.70000000 7.43146 0.000000000066103484 1.57

13.00000000 7.60700 0.000000000029198896 1.60

14.00000000 8.19216 0.000000000001875784 1.73

15.00000000 8.77731 0.000000000000117957 1.85

n1=n2=45 , α=0.05 ( 雙尾 )(大約收案150時的情況)(150*0.9*0.7取90)

---ES----power

0.30----29.07%

0.40----46.69%

0.50----65.02%

0.60----80.37%

0.64----85.14% <<<===

0.65----86.20%

0.70----90.73%

0.75----94.04%

0.80----96.35%

0.85---- > 97%

n1=n2=68 , α=0.05 ( 雙尾 )

---ES----power

0.30----41.18%

0.40----63.90%

0.50----82.50%

0.52----85.32% <<<===

0.60----93.49%

0.65----96.43%

0.70----98.18%

n1=n2=90 , α=0.05 ( 雙尾 ) (大約收案300時的情況)(300*0.9*0.7取180)

---ES----power

0.30----51.66%

0.40----76.08%

0.45----85.14%

0.50----91.56% <<<===

0.55----95.63%

0.60----97.95%

SND-13是要檢定 ES >= 0.5 , power >= 85%

敬請指教

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/30 下午 03:52:43第 566 篇回應
這些表格提請大家指導指正 ( 以兩組樣本數各為 45 模擬 )

Pooled 變異數 : 169.63182 標準差 : 13.02

兩組平均差 t 檢定值 --------- p 值 ( 雙尾 ) ----- ES ( 效果量 )

3.000000000 1.09259 0.277554153105974000 0.23

4.000000000 1.45679 0.148732774988454000 0.31

5.000000000 1.82099 0.072006844630945500 0.38

6.000000000 2.18519 0.031531843163060000 0.46

7.000000000 2.54939 0.012523230152946300 0.54

8.000000000 2.91358 0.004528996279133220 0.61

9.000000000 3.27778 0.001498832221455010 0.69

10.00000000 3.64198 0.000456484198698783 0.77

11.00000000 4.00618 0.000128732787002188 0.84

12.00000000 4.37038 0.000033833095199926 0.92

13.00000000 4.73457 0.000008341427671365 1.00

14.00000000 5.09877 0.000001941965420996 1.07

15.00000000 5.46297 0.000000429687373374 1.15

Pooled 變異數 : 141.13182 標準差 : 11.88

兩組平均差 t 檢定值 --------- p 值 ( 雙尾 ) ----- ES ( 效果量 )

3.000000000 1.19784 0.234194351543827000 0.25

4.000000000 1.59712 0.113822856807283000 0.34

5.000000000 1.99641 0.048980790232679700 0.42

6.000000000 2.39569 0.018708250691597500 0.51

7.000000000 2.79497 0.006371000291012050 0.59

8.000000000 3.19425 0.001946191151473640 0.67

9.000000000 3.59353 0.000537156014378807 0.76

10.00000000 3.99281 0.000135028202671890 0.84

11.00000000 4.39209 0.000031176846295564 0.93

12.00000000 4.79137 0.000006669398242214 1.01

13.00000000 5.19065 0.000001333355872936 1.09

14.00000000 5.58994 0.000000251240192027 1.18

15.00000000 5.98922 0.000000044983934661 1.26

Pooled 變異數 : 100.68889 標準差 : 10.03

兩組平均差 t 檢定值 --------- p 值 ( 雙尾 ) ----- ES ( 效果量 )

3.000000000 1.41815 0.159678976227872000 0.30

4.000000000 1.89086 0.061932714425177900 0.40

5.000000000 2.36358 0.020300974494559300 0.50

6.000000000 2.83630 0.005662886873305900 0.60

7.000000000 3.30901 0.001357856929235800 0.70

8.000000000 3.78173 0.000283323001402368 0.80

9.000000000 4.25445 0.000052146411811305 0.90

10.00000000 4.72716 0.000008587660476277 1.00

11.00000000 5.19988 0.000001283742846248 1.10

12.00000000 5.67259 0.000000176663194754 1.20

13.00000000 6.14531 0.000000022684111455 1.30

14.00000000 6.61803 0.000000002752223132 1.40

15.00000000 7.09074 0.000000000319217089 1.49

Pooled 變異數 : 74.91616 標準差 : 8.66

兩組平均差 t 檢定值 --------- p 值 ( 雙尾 ) ----- ES ( 效果量 )

3.000000000 1.64409 0.103726346095153000 0.35

4.000000000 2.19212 0.031010737203899700 0.46

5.000000000 2.74014 0.007435372372944750 0.58

6.000000000 3.28817 0.001450470245801010 0.69

7.000000000 3.83620 0.000234552393031191 0.81

8.000000000 4.38423 0.000032114227229400 0.92

9.000000000 4.93226 0.000003806784513076 1.04

10.00000000 5.48029 0.000000399482000624 1.16

11.00000000 6.02832 0.000000037917261013 1.27

12.00000000 6.57635 0.000000003321295922 1.39

13.00000000 7.12438 0.000000000273462435 1.50

14.00000000 7.67241 0.000000000021516850 1.62

15.00000000 8.22043 0.000000000001641664 1.73

Pooled 變異數 : 50.14343 標準差 : 7.08

兩組平均差 t 檢定值 --------- p 值 ( 雙尾 ) ----- ES ( 效果量 )

3.000000000 2.00958 0.047539091895395900 0.42

4.000000000 2.67944 0.008801295607126630 0.56

5.000000000 3.34930 0.001194331886986870 0.71

6.000000000 4.01916 0.000122888088936599 0.85

7.000000000 4.68902 0.000009970573298117 0.99

8.000000000 5.35888 0.000000664464717355 1.13

9.000000000 6.02874 0.000000037846973092 1.27

10.0000000 6.69860 0.000000001911869736 1.41

11.00000000 7.36846 0.000000000088546639 1.55

12.00000000 8.03832 0.000000000003870410 1.69

13.00000000 8.70818 0.000000000000163660 1.84

14.00000000 9.37804 0.000000000000006834 1.98

15.00000000 10.0479 0.000000000000000287 2.12

2a期試驗結果

cdn.jamanetwork.com/ama/content_public/journal/psych/929317/yoi130025t2.png?Expires=2147483647&Signature=gb89lKsXurBF28iTlYNC-tTtiqpI7H6vCwgZaLPDBgqfLZEuO~8rYT3b5BL0Z0HDegQytqtFI7ft-N6FT2wso8boRtMaCWQMCVdmk3EVbtheoYRjV98N~-kQKTTsFnnoZrZE73-Sc5GKqOQv0F8eNRZsEJhffWUmUQgOWi2f8~8ZEkrQOoJ46kQgmCRrmwH65ry149Pql659SZC0eMJN4dOyvTXgh6p09KIYHYqfg2UpP6kmDlT7Xc9d7eWY276nemvqED3xAFw~z3hGzwCBKGgWH5NOqTM3wUAN~RC8f-cBJIYtDlzCSR9lqzVadCHtZWEpSqbcUNO4PfQg7n1SVw__&Key-Pair-Id=APKAIE5G5CRDK6RD3PGA

兩組均差 = 12.7 ( PANSS 總分 )

t 檢定值 = 7.6

===>>> 標準誤 ( SE ) = 12.7 / 7.6 = 1.671

樣本標準差 ( SD ) 約 = ( 1.671 ) * (23.5)^0.5 = 8.101 ( 23.5 為兩組樣本平均(概算) )

效果量ES = 12.7 / 8.101 = 1.57 ( 試驗報告的數值 = 1.53 )

又用G*power軟體來估算 檢定力power

用參數 ES=0.7 , alpha=0.05 (雙尾) , 樣本數n1=n2=45

計算的檢定力power = 90.75 %

約落在 Pooled 變異數 : 100.68889 標準差 : 10.03 這組

兩組平均差(相當兩組藥效PANSS總分差距)=7.0

或許大家可隨自己想要的參數 , 看看查查想想 , 您的心裡或會有個自己想要的譜

Pooled 變異數 65.71162 標準差 : 8.11

兩組平均差 t 檢定值 --------- p 值 ( 雙尾 ) ----- ES ( 效果量 )

3.000000000 1.75546 0.082660169801354500 0.37

3.400000000 1.98952 0.049748591299121400 0.42 <<<=== p 值過關(樣本數不同 會有出入)

4.000000000 2.34062 0.021512925122610300 0.49

5.000000000 2.92577 0.004370623525694480 0.62

6.000000000 3.51092 0.000706669865842774 0.74

7.000000000 4.09608 0.000093147279703391 0.86

8.000000000 4.68123 0.000010278514398514 0.99

9.000000000 5.26639 0.000000975728888561 1.11

10.00000000 5.85154 0.000000081834052970 1.23

11.00000000 6.43669 0.000000006218013185 1.36

12.00000000 7.02185 0.000000000438003964 1.48

12.70000000 7.43146 0.000000000066103484 1.57 <<<===2a試驗結果

13.00000000 7.60700 0.000000000029198896 1.60

14.00000000 8.19216 0.000000000001875784 1.73

15.00000000 8.77731 0.000000000000117957 1.85

小的是一門外漢 , 這些都是由網路自學而來

恐有觀念錯誤的地方 , 是以請大家指導指正

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/29 上午 10:07:35第 565 篇回應
林藍醫師等研究團隊108年5月發表NaB失智症+BPSD研究報告

liawbf.pixnet.net/blog/post/48947012

謝謝廖兄的評析

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/28 下午 05:03:39第 564 篇回應
廖兄的新大作

Pahan 教授研究團隊很拼命發表 NaB 對運動神經疾病 PD 的研究

liawbf.pixnet.net/blog/post/48945804

Pahan 教授的研究可說是琳瑯滿目 , 針對NaB者如下 :

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pahan+K%5BAuthor%5D++sodium+benzoate

1。

肉桂及其代謝物通過星形膠質細胞GDNF保護帕金森病小鼠模型中的黑質紋狀體。

2。

苯甲酸鈉,一種食品添加劑和肉桂代謝物,通過STAT6介導的TGF-β上調來富集調節性T細胞。

3。

肉桂將可憐的學習小鼠轉變為優秀的學習者:改善記憶的意義。

4。

苯甲酸鈉,肉桂代謝物和食品添加劑,上調星形膠質細胞和少突膠質細胞中的睫狀神經營養因子。

5。

肉桂及其代謝產物苯甲酸鈉在阿爾茨海默病動物模型中減弱p21rac的活化並保護記憶和學習。

6.

肉桂治療上調神經保護蛋白Parkin和DJ-1,並保護帕金森病小鼠模型中的多巴胺能神經元。

7。

肉桂及其代謝產物苯甲酸鈉對神經營養因子的上調:對神經退行性疾​​病的治療意義。

8。

苯甲酸鈉是肉桂的代謝產物和食品添加劑,可上調星形膠質細胞和神經元中的神經保護性帕金森病蛋白DJ-1。

9。

肉桂代謝產物苯甲酸鈉對實驗性變應性腦脊髓炎的免疫調節作用。

10。

髓磷脂鹼性蛋白引發通過一氧化氮降低T細胞中Foxp3的表達。

11。

苯甲酸鈉是肉桂的代謝產物和食品添加劑,可減少小膠質細胞和星形膠質細胞的炎症反應。

12。

苯甲酸鈉,一種食品添加劑和肉桂的代謝產物,在多個步驟中修飾T細胞並抑制實驗性過敏性腦脊髓炎的過繼轉移。

謝謝廖兄的分享

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/28 上午 11:40:05第 563 篇回應
再仔細看一次 斯坦福學者這篇 VCAM1 的研究論文

斯坦福科學家找到阻擋大腦衰老的關鍵蛋白

來源:學術經緯  2019-05-28

med.sina.com/article_detail_103_1_66432.html

不過,在被問道是否可能將VCAM1抗體作為抗衰老的療法時,Wyss-Coray也提醒說,如果VCAM1抗體有可能會對阿爾茨海默病或其他神經退行性疾​​病有效,那也需要同時注意監測潛在的其他疾病風險。

完全阻斷的抗 VCAM1 抗體 vs. 部分阻斷的單寧酸 ( TA ) ?

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/27 下午 04:04:24第 562 篇回應
廖兄又出好文

AXS-05,不純的NMDA受體拮抗劑 , 但值得借鏡

liawbf.pixnet.net/blog/post/48943748

獲得MDD領域BTD的AXS-05 , 具有多種受體機制

且看廖兄的評析

而心悅的 SNG-12 ( sarcosine )呢 ?

謝謝廖兄的大作分享

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/27 上午 11:32:54第 561 篇回應
超強的單寧酸?

單寧酸 ( TA )治療 AD 又多了一項機轉

Nat Med:阻斷蛋白VCAM1可阻止年老小鼠的記憶喪失

來源: 生物谷  2019-05-26

med.sina.com/article_detail_103_1_66344.html

在一項新的研究中,來自美國斯坦福大學的研究人員發現阻斷一種將循環免疫細胞附著到血管壁上的蛋白---VCAM1---能夠讓年老的小鼠在記憶和學習測試中的表現與年輕小鼠一樣好。

小弟也找來了一篇刊登在nature.com的論文

Tannic acid as a plant-derived polyphenol exerts vasoprotection via enhancing KLF2 expression in endothelial cells

作為植物來源的多酚的單寧酸通過增強內皮細胞中的KLF2表達來發揮血管保護作用

www.nature.com/articles/s41598-017-06803-x

轉錄因子Kruppel樣因子2(KLF2)是血管內皮中的關鍵抗炎和抗動脈粥樣硬化分子。增強KLF2表達和活性可改善內皮功能並預防動脈粥樣硬化。然而,KLF2的藥理學和分子調節劑很少。

我們已經鑑定出單寧酸(TA),一種多酚化合物,作為一種有效的KLF2激活劑,可減輕內皮炎症。

在功能上,TA通過降低粘附分子 VCAM1 的表達顯著降低單核細胞與EC的粘附。

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/24 上午 08:12:42第 560 篇回應
廖兄又有新作

林藍兩位醫師 , 最新NMDAR藥物對阿茲海默病AD+行為心理症狀BPSD文獻回顧

liawbf.pixnet.net/blog/post/48936832

內文中附有林藍兩位醫師論文的連結

謝謝廖兄

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/23 下午 12:22:39第 559 篇回應
蔡教授又申請兩個美國專利

1.SORBIC AND BENZOIC ACID AND DERIVATIVES THEREOF ENHANCE THE ACTIVITY OF A NEUROPHARMACEUTICAL

2.LITHIUM SALTS OF N-SUBSTITUTED GLYCINE COMPOUNDS AND USES THEREOF

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/20 下午 04:38:46第 558 篇回應
SND-51會比它差嗎?

一種治療阿爾茨海默病的新方法獲NIA重要支持

來源:美通社  2019-05-20

med.sina.com/article_detail_103_2_66042.html

一家致力於開發阿爾茨海默病(AD)新口服療法T3D-959的臨床階段藥物開發公司T3D Therapeutics(簡稱“該公司”)今天宣布,它已經從NIH下屬的國家老年醫學研究中心(NIA)獲得一筆總額預計為900萬美元的撥款,用於支持T3D-959的二期臨床研究,這是一種新型的以代謝為中心的阿爾茨海默病藥物療法。

小弟在AD論壇找到T3D-959的介紹

. T3D-959是過氧化物酶體增殖物激活的核受體δ/γ(即PPAR δ/γ)的雙重激動劑。它正在開發作為阿爾茨海默病的口服療法。

. PPAR蛋白質家族有助於調節血糖和甘油三酯水平。PPAR活化通過提高胰島素敏感性來影響這些措施,並且這種方法已經成為糾正糖尿病治療中胰島素抵抗的主要方法。評估阿爾茨海默氏症中PPAR激動劑的基本原理是基於這樣的假設,即散發性AD基本上是與年齡相關的代謝疾病,有時稱為3型糖尿病.

T3D-959臨床前動物試驗報告

T3D-959:一種治療阿爾茨海默病的多方面疾病補救藥物候選藥物

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5577391/

結果 :

T3D-959顯著改善了IC STZ治療大鼠的空間學習和記憶。從機制上講,T3D-959顯著改善了培養活力和腦形態,降低了氧化應激和Aβ的水平,並使磷酸化,膽鹼乙酰轉移酶和髓鞘相關糖蛋白的表達正常化。

結論 :

已經證明臨床前概念驗證T3D-959可以改善AD的多種病理學,從而顯著改善認知功能和神經變性的分子和生化指標。

介紹 :

對於阿爾茨海默病(AD)的治療,迫切需要有效的疾病治療療法。AD的治療策略仍然受到靶向的症狀,例如,乙酰膽鹼酯酶抑製劑,如多奈哌齊治療為主,或修改興奮性神經傳遞,例如,NMDA受體拮抗劑,鹽酸美金剛的行動。乙酰膽鹼酯酶抑製劑和NMDA受體拮抗劑各自解決單一的神經遞質缺陷,並且在認知和功能方面僅具有適度的短期益處。此外,這些治療不會減緩,停止或逆轉疾病的進程。

在幾十年的研究過程中,有證據表明AD非常複雜並且與多種細胞,生物化學和分子異常相關,包括神經元的丟失,澱粉樣蛋白β的沉積,含磷酸鹽的神經元細胞骨架病變的累積。作為神經原纖維纏結和營養不良神經突,細胞死亡級聯激活,能量代謝缺陷,線粒體功能障礙,炎症增加,DNA損傷和氧化應激。從機制上講,什麼可以解釋所有這些現象?自2005年以來,大量證據表明胰島素抵抗是上述異常的“觸發因素”,導致神經變性導致AD的進行性和嚴重的認知和功能損害。事實上,發生在或之前的最早異常,認知障礙的發作是那些涉及糖(葡萄糖)的利用率和能量代謝。

附註 :

這檔T3D – 959 獲得美國NIA的青睞

心悅的SND-51 ( TA 為主成份)可以

. TA誘導胰島素受體(IR)和Akt的磷酸化,以及葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)的轉運,減降或消弭胰島素抵抗

. TA也是β-分泌酶(BACE1)活性和蛋白質表達的天然抑制劑。BACE1是負責Aβ肽產生和沈積的主要酶。TA還在體外使神經毒性澱粉樣蛋白β(Aβ)原纖維不穩定。除了對Aβ級聯反應的影響外,TA還可以在體外抑制tau肽聚集---細胞內神經原纖維纏結(NFTs)的核心成分。

. 抑制 ROS和 氧化應激(OS)

. 單寧酸化合物顯示出對乙酰膽鹼酯酶(AChE),α-糖苷酶,α-澱粉酶和丁酰膽鹼酯酶(BChE)的優異抑制作用 , 抗AD及控制血糖抗糖尿病

. 抗炎症

. 增加過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR-γ的蛋白表達。相當於PPAR-γ激動劑 . 和這檔T3D – 959一樣

. 抗肥胖 . TA的2種活性的組合使其非常適合作為原型化合物用於進一步的結構和功能研究,以開發治療X和T2D綜合徵症狀的新型藥物,如高血糖,高胰島素血症和高甘油三酯血症,而不伴隨體重增加甚至減肥。

. 抗高血壓 抗高血脂 . 單寧酸對血管緊張素1型受體(AT1R)和低密度脂蛋白受體(LDLR)的影響,這兩種主要因素與高血壓和高脂血症等心血管疾病有關。可通過明確靶向AT1R和LDLR同時預防高血壓和高脂血症

( 詳情請閱本版 第550 篇貼文 )

TA可以靶向治療AD的多種病理學

上、中、下游齊頭並進 , 多管齊下的連鎖改善效應

小弟真想看看SND-51的動物試驗報告

到底好到甚麼程度?

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/20 上午 10:06:04第 557 篇回應
謝謝廖兄新作

最新埃及學者發表苯甲酸鈉對大鼠精神分裂症動物試驗 , 顯示有效

liawbf.pixnet.net/blog/post/48930308

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/20 上午 08:20:36第 556 篇回應
TAK-831 也是一種 DAAO 抑制劑

應是武田化學家合成的化合物

武田應也是這個理論假說的追隨者

現在他還在進行的精神分裂臨床應該就是看到苯甲酸鈉在人體二期的成功所做的決策

這是小弟看到這篇臨床前報告所做的推測

Assessment of the Target Engagement and d-Serine Biomarker Profiles of the d-Amino Acid Oxidase Inhibitors Sodium Benzoate and PGM030756

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28780732

DOI: 10.1007/s11064-017-2367-9

我不知道PGM030756是否就是TAK-831

因為TAK-831臨床用的三個劑量

TAK-831 50 mg once daily

TAK-831 125 mg once daily

TAK-831 500 mg once daily

不知是否符合PGM030756在臨床前的試驗

在這個報告中 , 隱隱約約可看出武田研發人員對自己研發化合物的滿意

他們拿PGM030756來和苯甲酸鈉做比較(在鼠體)

發現PGM030756的低劑量(1, 3 and 10 mg/kg)就可以和苯甲酸鈉高劑量(300, 1000 mg/kg)等量齊觀

但是以天然上好的苯甲酸鈉還有很多其他功能(The Health Benefits of Sodium Benzoate (A Food Preservative) selfhacked.com/blog/sodium-benzoate-some-preservatives-block-inflammation-and-autoimmune-disease/ )

是否會形成苯甲酸鈉和合成的TAK-831的療效差距?(也有學者提出精神分裂與炎症和氧化應激的關連)

就讓我們靜觀其變

僅供參考

謝謝大家!

回覆本文 回討論區1頁
會員:陳靜10141886  發表時間:2019/5/19 下午 11:07:27第 555 篇回應
可以看到Takeda 在跟隨?的腳踪行。市場的波動、人為的干擾又如何?所有商品的價值總都回歸到対人生活生命的價值、藥物也不例外。
回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/19 下午 05:11:49第 554 篇回應
TAK-831在 Friedreich’s ataxia 的臨床被武田中(終)止了

但TAK-831關於Friedreich’s ataxia的臨床前的試驗報告如何呢?

有一份報告提供大家參考

bura.brunel.ac.uk/bitstream/2438/16971/1/FulltextThesis.pdf

簡要的重點如下 :

. TAK-831 was synthesized and provided to us by Takeda Cambridge Limited. The drug was supplied in a solid form and stored at 零下20度C until required to use.

. Therapeutic testing of TAK-831

.. Weight analysis

.. Beam-walk assessment

.. Rotarod assessment

.. Beam-breaker locomotor activity assessment

.. Quantification of FXN mRNA levels following TAK-831 treatment Investigation of FXN mRNA

結果 :

. Throughout the dosing regime, no apparent toxicity was observed in any of the mice, indicating a safe administration of compound.

. However, a significant reduction was seen in male YG8sR mice average body weight with TAK-831 treatment, which were generally overweight as compared to the female YG8sR mice. Therefore, TAK-831 may have a specific effect on obese FRDA mice by increasing body metabolism.

. This indicates that TAK-831 significantly improved the balance and motor coordination ability of YG8sR mice at 8 months of age when the disease effect was prominent.

. Therefore, taking together the beam walk and the rotarod results, treatment with TAK-831 may prove beneficial to improve ataxia motor coordination deficits, which are associated with FRDA.

. Furthermore, the qRT-PCR results revealed no significant changes in FXN gene expression levels in the cerebellum and heart samples of TAK-831-treated YG8sR mice ,indicating that the beneficial effect of the TAK-831 was not due to increased FXN gene expression levels.

結論 :

Overall, our preliminary findings support the use of TAK-831, as a small molecule DAO inhibitor, in clinical development as a novel therapeutic approach for FRDA.

這個報告也提及 D-cycloserine ( SNA-1 的主成份 )

Previous studies have reported that systemic administration of D-cycloserine diminishes ataxia in mice carrying inherited or chemically induced cerebellar degeneration. Subsequently, D-cycloserine was then given to patients and ataxia was reduced after 14-day treatment (Ogawa et al., 2003).

附註 :

D-cycloserine for the treatment of ataxia in spinocerebellar degeneration.

( D-環絲氨酸用於治療脊髓小腦變性中的共濟失調。 )

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12736088

摘要 :

我們研究了D-環絲氨酸(一種部分NMDA受體變構激動劑)對脊髓小腦變性患者共濟失調的影響。在14天的單盲安慰劑階段後,15名日本共濟失調患者參加了為期14天的D-環絲氨酸單次試驗(每日口服劑量50 mg)。在D-環絲氨酸給藥結束時,國際合作共濟失調評定量表的姿勢,步態和總分以及步行和言語任務的時間顯著減少。D-環絲氨酸耐受性良好,未觀察到不良反應。D-環絲氨酸可能對脊髓小腦性共濟失調具有治療功效。

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/8 下午 07:22:35第 553 篇回應
1.

慢性精神分裂症患者的肥胖,改變的氧化應激和臨床相關性

www.nature.com/articles/s41398-018-0303-7

抗精神病藥物療法具有強烈的致肥胖性,並且與精神分裂症患者的氧化應激增加有關。

2.

苯甲酸鈉通過抑制大鼠腦出血模型中的神經細胞凋亡和減少線粒體介導的氧化應激來減輕繼發性腦損傷:可能參與DJ-1 / Akt / IKK /NFκB途徑

www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnmol.2019.00105/full

NaB降低了活性氧(ROS),同時增加了三磷酸腺苷(ATP),從而改善了ICH後24小時和長期(21天)記憶和空間學習能力的神經功能。

我們得出結論,NaB可通過抑制神經細胞凋亡和通過DJ-1 / Akt / IKK /NFκB途徑減少線粒體介導的氧化應激來減輕繼發性腦損傷。然後改善ICH後24小時和長期(21天)記憶和空間學習能力的神經功能。

NaB改善短期神經行為和ICH後腦水腫減輕

ICH後給予NaB改善長期神經行為

施用NaB降低氧化應激並改善線粒體功能

ICH後給予NaB減少線粒體介導的細胞凋亡

這和SNS SND-1系列會有連結嗎?

僅供參考

謝謝大家 !

回覆本文 回討論區1頁
會員:yuki10141394  發表時間:2019/5/7 下午 06:40:42第 552 篇回應
心悅:公告本公司研發成人精神分裂症之加成治療(SND13),通過英國藥品與醫療產品監管署(MHRA)核准執行人體臨床第二(b)/三期試驗(補充公告):m.cnyes.com/news/id/4314676?utm_source=line&utm_medium=share&utm_campaign=4314676

看完「我們與惡的距離」,就會知道沒有副作用的心悅多有價值

dramasq.com/tw190324/

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/6 上午 07:33:11第 551 篇回應
專家觀點/阿茲海默藥的大商機與大風險

2019-05-05 23:03經濟日報 鄭恬恬

udn.com/news/story/7485/3795244?from=udn_ch2cate6644sub7485_pulldownmenu

回覆本文 回討論區1頁
會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/5 下午 04:30:29第 550 篇回應
單寧酸 ( TA ) 對治療阿茲海默症 ( AD ) 的探討

心悅獲得單寧酸組合物與用途專利 , 這個專利對SND-5系列的重要性 , 不言可喻

研發阿茲海默症 ( AD )新藥的棘手 , 令多少大廠心碎

單一靶向Aβ澱粉樣蛋白 或 β-分泌酶(BACE1)抑制劑目前為止都失敗了 , tau纏結還在臨床中

小的要強調的是 這些大廠都是採用單一標靶

但是我們的單寧酸對這三種標靶都有功能

=>=>=> 單寧酸 ( TA ) 相關的功能

1.

Tannic acid is a natural β-secretase inhibitor that prevents cognitive impairment and mitigates Alzheimer-like pathology in transgenic mice.

單寧酸是一種天然的β-分泌酶抑制劑,可預防轉基因小鼠的認知障礙並減輕阿爾茨海默病樣病理

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22219198

在TA處理的PSAPP小鼠中,腦實質和腦血管β-澱粉樣沉積物和各種Aβ物種(包括寡聚物)的豐度得到緩解。我們用TA處理的人APP過表達鼠神經元樣細胞,發現與澱粉樣蛋白形成APP蛋白水解相關的Aβ產生顯著減少。

2.

Molecular Targets of Tannic Acid in Alzheimer’s Disease.

阿爾茨海默病中單寧酸的分子靶點。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28176625

有證據表明TA也是β-分泌酶(BACE1)活性和蛋白質表達的天然抑制劑。BACE1是負責Aβ肽產生和沈積的主要酶。TA還在體外使神經毒性澱粉樣蛋白β(Aβ)原纖維不穩定。除了對Aβ級聯反應的影響外,TA還可以在體外抑制tau肽聚集---細胞內神經原纖維纏結(NFTs)的核心成分。

3.

分子髮夾:通過單寧酸抑制tau聚集的可能模型。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23442089

我們證明TA可以有效抑制tau的體外聚集肽R3,對應於微管結合結構域的第三個重複單元,IC50為3.5μM,而GA的抑制作用相對較小(IC50為92μM)。

我們的結果表明TA 通過形成髮夾結合基序(一種抑制所需的關鍵框架)可識別地與tau肽相互作用,除了氫鍵,親水 - 疏水相互作用和靜電相互作用之外,還有tau聚合。TA對人全長tau蛋白(tau441)的抑制作用也通過電子顯微鏡驗證。這一發現暗示了TA作為抗AD藥物的主要化合物的可能性,並為tau聚集抑制劑的合理分子設計提供了新的策略。

單寧酸的功能不只這三種而已 , 讓我們繼續來看

美國著名的梅奧診所(Mayo Clinic) 列出AD的原因和風險因素

www.mayoclinic.org/diseases-conditions/alzheimers-disease/symptoms-causes/syc-20350447

他們認為

對於大多數人來說,阿爾茨海默病是由遺傳,生活方式和環境因素共同作用引起的,這些因素隨著時間的推移會影響大腦。阿爾茨海默症是由特定的遺傳變化引起的,不到1%的比例,阿爾茨海默病的確切原因尚不完全清楚,但其核心問題是大腦蛋白質無法正常發揮作用,破壞腦細胞(神經元)的作用並釋放出一系列毒性事件。神經元受損,彼此失去聯繫並最終死亡。

研究人員專注於兩種蛋白質的作用:β-澱粉樣蛋白斑塊。Tau蛋白纏結。(如上所述 , TA都有功能 )

風險因素則有

1.年齡 : 年齡的增加是阿爾茨海默病最大的已知風險因素

這篇論文說

線粒體ATP合成酶是衰老和癡呆的共同藥物靶標

onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12715

我們的研究結果通過ATP合成酶將衰老和年齡相關的癡呆聯繫起來,這是一種分子藥物靶標 ; 抑制ATP合酶可防止神經毒性損傷

而 TA 也有類似功能

多酚植物化學物質對線粒體質子F0F1-ATPase / ATP合成酶的抑制作用

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1572158/

單寧酸的IC(50)值為5μg/ ml。

2.家族史和遺傳學 : APOE e4基因的變異增加了阿爾茨海默病的風險(後有說明)

3.唐氏症 : 許多患有唐氏症的人患上了阿爾茨海默病(同屬多酚類的EGCG有治療效果 , TA則對β類澱粉蛋白有減輕效果)

4.輕度認知障礙(MCI): 患有MCI的人患失智症的風險很大(後有說明)

5.過去頭部創傷 : 患有嚴重頭部創傷的人患阿爾茨海默病的風險更大

6.睡眠模式不佳 : 睡眠不足或難以入睡的睡眠模式不佳與阿爾茨海默病風險增加有關

7.生活方式和心臟健康 : 這些包括缺乏運動、肥胖、吸煙或接觸二手煙、高血壓、高膽固醇、控制不良的2型糖尿病(後有綜述)

=>=>=> 單寧酸的專利文件就有明示

[Claims] 9.一種抑制受試者中D-氨基酸氧化酶(DAAO)的方法,包括向有此需要的受試者施用有效量的權利要求1的組合物。(概括)

[Claims] 12.權利要求10的方法,其中所述人類患者俱有,懷疑患有或有患有與肥胖有關的疾病的風險,所述疾病選自進食障礙,神經性厭食症,神經性貪食症,中風,冠心病。 ,心臟病發作,充血性心力衰竭,先天性心臟病,高血壓,非酒精性脂肪性肝炎,胰島素抵抗,高尿酸血症,甲狀腺功能減退症,骨關節炎,膽結石,不孕症,肥胖通氣不足綜合徵,阻塞性睡眠呼吸暫停,慢性阻塞性肺病和哮喘。(正面表列)

TA正面表列的治療項中 , 包括有 : 肥胖, 高血壓,胰島素抵抗 等與AD風險因素的相關治療項目

美國德州(理工)大學的學者在他們的一篇論文---阿爾茨海默病是3型糖尿病嗎?批判性評價---作了詳細的探討

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5344773/

他們討論了AD與糖尿病之間的重要共享機制 :

大量流行病學證據表明,2型糖尿病(T2DM)和認知功能障礙強烈有關 , 是由於神經元中葡萄糖吸收作用的失敗。T2DM與AD之間的關聯複雜,與胰島素抵抗,胰島素生長因子(IGF)信號傳導,炎症反應,氧化應激,糖原合成酶激酶3β(GSK3β)信號傳導機制,澱粉樣蛋白β(Aβ)(從澱粉樣蛋白前體蛋白( APP)形成),神經原纖維纏結形成,乙酰膽鹼酯酶活性調節相關。由於1型糖尿病(T1DM),T2DM和AD之間的共享機制; 研究人員將AD稱為“3型糖尿病”。

( 附註 : 以下文詞冗長 , 您或可只看 [ =>=>=> 單寧酸 ( TA ) 相關的功能 ] 項下的內容 , 然若您想了解上述機制 , 有請耐心看完 )

概述如下 :

***一.. 大腦中胰島素和IGF的作用受損 :

胰島素受體(IR)在腦中神經元和神經膠質表達,尤其是在海馬,丘腦,大腦皮層和嗅球有最高表達。在大腦中,胰島素和IGF信號傳導機制對於建立認知功能的突觸可塑性非常重要。一旦胰島素與IR結合,就會通過自身磷酸化激活各種酪氨酸殘基(圖1)。

胰島素通過神經遞質受體的內化來調節突觸可塑性。胰島素不僅參與神經元存活的葡萄糖代謝,還參與突觸傳遞神經傳遞的調節

=>=>=> 單寧酸 ( TA ) 相關的功能

我們進一步檢測到TA誘導胰島素受體(IR)和Akt的磷酸化,以及葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)的轉運,葡萄糖轉運蛋白4是參與胰島素介導的葡萄糖轉運的信號傳導途徑的蛋白質因子。

出自:

單寧酸 (TA)刺激葡萄糖轉運並抑制3T3-L1細胞中的脂肪細胞分化

academic.oup.com/jn/article/135/2/165/4663627

***二.. T2DM和AD中的氧化應激 ( Oxidative Stress ),線粒體功能障礙,晚期糖基化終產物(AGE):

氧化反應是在哺乳動物物種中每個單細胞的有氧代謝中發生的基本過程。它們對於生命至關重要 ; 當活性氧(ROS)和活性氮物質(RNS)產生不均衡以及抵抗這些自由基的炎症反應時,會發生氧化應激(OS)。AD和T2DM都是OS誘導的疾病過程的典型例子,因此AD被Suzanne等人提為3型糖尿病。

細胞中不斷產生自由基作為代謝的生理副產物。為了維持體內平衡,通過酶的局部活化產生抗氧化劑,從而維持細胞完整性並防止損傷和凋亡。但OS通過在不同細胞組分(包括線粒體,細胞質和細胞膜)中激活各種酶促級聯反應來引起細胞損傷和細胞凋亡。人腦中富含脂質的膜特別容易受到氧化應激。其他細胞損傷模式也可以通過蛋白質的結構改變來解釋,例如β澱粉樣蛋白和tau蛋白。

1.線粒體及其功能障礙

細胞線粒體被認為是細胞的動力源,是ROS和RNS生產的關鍵結構。但特別是當線粒體功能失調並且ATP(一種人體的能量通貨)的產生效率較低時,尤其可能發生氧化失衡,這導致在AD和T2DM中觀察到的ROS產生增加。線粒體的ROS可能是由於幾種酶促反應產生。這些酶將有氧呼吸的分子氧轉化為超氧離子或過氧化氫。

還有人提出,β澱粉樣蛋白可能在線粒體功能的破壞中起直接作用(圖3)。最近的一項研究報導,線粒體局部澱粉樣蛋白β誘導自由基的產生增加,並導致AD小鼠腦中線粒體功能障礙和神經元損傷。

2. 繼發於澱粉樣蛋白和tau蛋白的OS的機制

由於APP的蛋白水解加工,形成澱粉樣蛋白β。研究表明β澱粉樣蛋白可能改變細胞對線粒體氧化損傷的保護機制。澱粉樣蛋白β積累可能導致細胞的變化,從而導致氧化應激。過度磷酸化的tau蛋白導致神經原纖維纏結,這是AD病理學的標誌之一。

3. 高血糖和氧化應激

由於胰島細胞產生的胰島素減少或胰島素受體受損導致的高血糖症可導致晚期糖基化終末(AGE)產物的積累,導致ROS產生和細胞損傷。已經表明,AGE產物產生超氧化物和H 2 O 2,導致脂質過氧化和腦中的細胞損傷。

4. 脂質過氧化

人類大腦對OS非常敏感,因為富含過氧化的不飽和脂肪酸豐富,但抗氧化劑和酶則相對缺乏。T2DM病理誘導脂質譜的變化,導致細胞更可能發生脂質過氧化。在AD的病理學中已觀察到類似的過程。脂質過氧化是氧化應激的關鍵生物標誌物,因此,脂質過氧化與任何疾病過程中ROS和RNS水平的增加相關,其隨著氧化應激而進展,包括AD和T2DM。

5. 高級糖基化終末(AGE)產品

AGEs分子隨著衰老而累積。這些分子在糖尿病中由於高血糖而形成,這通常被認為是許多糖尿病併發症由特定形式的AGE的積累及其與AGE受體的相互作用而加強或引發。這些AGEs促進澱粉樣蛋白寡聚體聚集,因此涉及形成AD神經毒性,此外tau的糖化可以增強成對螺旋絲的形成。Sato等人已經證明,向原代皮質神經元添加AGEs可降低細胞活力,證實這些分子具有神經毒性。

=>=>=> 單寧酸 ( TA ) 相關的功能

TA 對Aβ和tau的功能已如前述 , 現在就對ROS和 氧化應激(OS)說明

1.

廖兄的專文提及

DAAO主要經由產生ROS 而促進細胞老化

liawbf.pixnet.net/blog/post/48782202

2.

單寧酸的抗氧化特性及其對百草枯誘導小鼠氧化應激的抑制作用

www.earticle.net/Article/A79059

我們研究了單寧酸與其他酚類化合物(包括兒茶素,綠原酸,肉桂酸,鞣花酸和沒食子酸)相比的抗氧化功能,因為它們能夠清除幾種穩定的自由基和活性氧(ROS),如●DPPH+,●ABTS+,過氧化氫,羥基自由基和超氧自由基。還評估了單寧酸通過其抗氧化性質降低小鼠肝和肺中百草枯誘導的脂質氧化的能力。結果表明,除肉桂酸外,幾乎所有受試化合物均具有穩定的自由基清除活性。單寧酸,沒食子酸,鞣花酸對H2O2, ●OH2-, ●O2-具有顯著的ROS清除特性,尤其是單寧酸可有效抑制百草枯誘導的小鼠肝臟和肺臟脂質過氧化。基於這些結果,似乎增加的沒食子酰基和鄰羥基的數量增強了酚類化合物的抗氧化活性 ( 這和單寧酸專利內文所提的具有越多沒食子酰基和鄰羥基的數量 , 效果越佳的說明不謀而合 ),並且單寧酸被評價為所有測試化合物中最有效的抗氧化劑。這些結果表明單寧,尤其是單寧酸,可用作ROS引起的各種疾病的治療劑。

3.

廖兄的專文

TA抑制四種酶 有助於抗AD與糖尿病

liawbf.pixnet.net/blog/post/48895644

就是這篇論文

單寧酸作為天然抗氧化劑化合物:發現一種有效的代謝酶抑制劑,用於糖尿病和阿爾茨海默病的新治療方法。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30974029

單寧酸化合物顯示出對乙酰膽鹼酯酶(AChE),α-糖苷酶,α-澱粉酶和丁酰膽鹼酯酶(BChE)的優異抑制作用。單寧酸的 IC 50值分別對α-糖苷酶為11.9nM,對α-澱粉酶為3.3nM。相比之下,K i發現AChE值為50.96±2.18μM,BChE值為53.17±4.47μM。α-糖苷酶抑制劑化合物可用作一組新的抗糖尿病藥物。通過競爭性降低糖苷酶活性,這些抑制劑分子有助於阻礙糖分子的快速分解,從而控制血糖水平。

而TA又是DAAO抑制劑 , 多管齊下阻止細胞老化 , 防止氧化應激及高血糖

***三.. AD中胰島素的細胞和分子機制 :

胰島素在大腦中的重要功能,如葡萄糖代謝(和GLUT4的運輸),調節GSK3β信號,維持神經元的可塑性,神經營養和神經內分泌功能。IR調節突觸中的神經遞質釋放和受體募集,從而負責突觸/神經元的可塑性。腦室內(icv)鏈脲佐菌素(STZ)研究表明,當IRs被破壞時,大鼠會出現認知障礙,相反,icv注射胰島素會改善大鼠的記憶功能。在糖尿病中,胰島素通過三種信號級聯反應,例如磷脂酶C,PI3K和MAP激酶,在形成AD病理學中調節澱粉樣蛋白β和tau的代謝。

總體而言,這些結果表明胰島素可能在調節tau蛋白,以及神經元中的Aβ和APP代謝中起重要作用。因此,胰島素信號傳導的功能障礙可能涉及導致AD腦中發育斑塊的病理事件。

=>=>=> 單寧酸 ( TA ) 相關的功能

如前已提及的論文

單寧酸 (TA)刺激葡萄糖轉運並抑制3T3-L1細胞中的脂肪細胞分化

academic.oup.com/jn/article/135/2/165/4663627

TA以類似於胰島素的特徵刺激葡萄糖轉運。

TA刺激胰島素介導的葡萄糖轉運途徑中的蛋白質因子的磷酸化並誘導GLUT 4易位。我們進一步確定了TA對胰島素級聯反應中涉及的蛋白質因子的直接激活。Western印跡顯示,在用TA處理細胞後,參與胰島素信號傳導的IR和Akt,2個重要因子被磷酸化(圖3C)。IR的磷酸化進一步表明TA可通過直接或間接激活IR來誘導葡萄糖轉運。發現TA以類似於胰島素的方式誘導GLUT4易位(圖3D)。該結果與抑制劑和蛋白質磷酸化研究的結果一致(圖3A和C)表明TA使用胰島素介導的信號通路來實現其葡萄糖轉運刺激活性。

***四.. 炎症和AD

在T2DM胰島素抵抗導致線粒體功能障礙,這又引發炎症反應。在這些條件下,胰島素抗性增加細胞因子如IL-6,IL-1β和IL-18,腫瘤壞死因子-α(TNF-α),α-1抗胰凝乳蛋白酶和C-反應蛋白。同樣,相同的炎症機制在AD觸發。T2DM通過上調AGEs受體促進Aβ聚集和腦血管炎症,從而增加糖尿病AD小鼠模型的神經變性。AGEs在神經元細胞,小膠質細胞星形膠質細胞和腦內皮細胞中表達,並且AD和T2DM中的水平均增加。由於炎症導致的Aβ介導的神經膠質細胞活化通過促進NFT的形成和向AD的進展而導致神經細胞死亡(圖2))。有趣的是,已發現炎症導致AGE,Tau和Aβ水平升高。加強糖尿病炎症在AD的作用印象,最近的報導已經表明那些接受非類固醇抗炎藥治療疼痛或抗糖尿病藥的過氧化物酶體增殖物激活受體-G(PPARG)激動劑的AD患者他們的發病率降低。

所有這些發現表明T2DM胰島素抵抗產生氧化應激,進而導致線粒體功能障礙和激活炎症反應。在一個方向上,它負責形成Aβ病理學,並且在另一個方向上通過動力蛋白相關蛋白的異常表達導致腦中NFT的形成。

=>=>=> 單寧酸 ( TA ) 相關的功能

1.

單寧酸的抗氧化特性及其對百草枯誘導小鼠氧化應激的抑制作用

www.earticle.net/Article/A79059

單寧酸被評價為所有測試化合物中最有效的抗氧化劑。這些結果表明單寧,尤其是單寧酸,可用作ROS引起的各種疾病的治療劑。

2.

單寧酸通過下調TLR4和MAPK來預防實驗性急性肺損傷。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30246289

急性肺損傷(ALI)及其嚴重形式的急性呼吸窘迫綜合徵(ARDS)仍然是重症患者發病率和死亡率的主要原因,並且仍無法通過特定療法來控制死亡率。

在預防和治療方法中,TA減弱LPS誘導的組織病理學改變,脂質過氧化,肺通透性,炎性細胞浸潤和促炎介質的表達。此外,體外研究表明,TA治療可以降低促炎介質的表達。進一步的研究表明,通過下調LPS誘導的Toll樣受體4(TLR4)表達和抑制細胞外信號調節激酶(ERK)1/2和p38促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活,TA抑制炎症反應。

3.

作為植物來源的多酚的單寧酸通過增強內皮細胞中的KLF2表達來發揮血管保護作用。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28751752

轉錄因子Kruppel樣因子2(KLF2)是血管內皮中的關鍵抗炎和抗動脈粥樣硬化分子。增強KLF2表達和活性可改善內皮功能並預防動脈粥樣硬化。

我們已經鑑定出單寧酸(TA),一種多酚化合物,作為一種有效的KLF2激活劑,可減輕內皮炎症。

我們的研究結果為TA確立的有益心血管效應提供了一種新機制,並提示KLF2可能是動脈粥樣硬化血管疾病的新型治療靶點。

4.

單寧酸對急性阿黴素誘導的心臟毒性的保護作用:抑制氧化應激,炎症和細胞凋亡。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28738542

多柔比星(DOX)是一種高效藥物,但其心臟毒性限制了其治療指數。氧化應激是DOX誘導的心臟毒性的主要病因。單寧酸(TA)具有各種抗癌,抗氧化和抗炎活性。總體而言,有證據表明TA可通過抑制氧化應激來抑制DOX誘導的心臟毒性,炎症和凋亡損傷。

5.

單寧酸對壓力超負荷致大鼠心肌肥厚的保護作用及其機制。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28631819

單寧酸顯示出對腹主動脈條帶(AAB)誘導的大鼠心臟肥大的明顯抑制。TA的心臟保護作用可歸因於多靶點的抑制氧化應激,炎症,纖維化和細胞凋亡,以及NO水平的增加,ET-1水平的降低,以及血管緊張素受體的下調和ERK1 / 2的磷酸化。

***五.. 胰島素和IGF與AD中的乙酰膽鹼(ACh)連接 :

乙酰膽鹼是與神經元信號傳遞和突觸可塑性相關的神經遞質。降低的ACh水平與AD的進展相關 。 在一個研究中,STZ治療的大鼠產生腦特異性胰島素消耗和抗性,導致模擬AD的進行性神經變性。因此,這些作者提出了AD的“3型糖尿病”,並建議使用PPARG激動劑(羅格列酮和piloglitazone)(羅格列酮和m格列酮是用於治療2型糖尿病(T2DM)的胰島素敏化PPARγ激動劑 ) 進行可能的早期干預和治療。( 附註: 過氧化物酶體增殖物活化受體γ(Peroxisome proliferator-activated receptor gamma ,縮寫為PPAR-γ或PPARG),也稱胰島素增敏劑受體(glitazone receptor)對胰島素有重要的作用,是治療糖尿病的研究對象之一)

因此,胰島素抵抗和IGF1 / II缺乏可能通過改變神經元結構和影響乙酰膽鹼的產生而損害突觸/神經元可塑性的建立,從而通過損害認知功能在T2DM和AD之間建立細胞聯繫。

=>=>=> 單寧酸 ( TA ) 相關的功能

1.

前已提及

單寧酸作為天然抗氧化劑化合物:發現一種有效的代謝酶抑制劑,用於糖尿病和阿爾茨海默病的新治療方法。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30974029

單寧酸化合物顯示出對乙酰膽鹼酯酶(AChE),α-糖苷酶,α-澱粉酶和丁酰膽鹼酯酶(BChE)的優異抑制作用。乙酰膽鹼酯酶,簡稱AchE,是生物神經傳導中的一種關鍵性酶,在膽鹼能突觸間,該酶能降解乙酰膽鹼,既然降低的乙酰膽鹼(Ach)水平與AD的進展相關,反之 , 抑制乙酰膽鹼酯酶以增加乙酰膽鹼 , 或能減緩AD的進展。

2.

單寧酸通過PPARγ表達調節NC / Nga小鼠中的NFκB信號傳導途徑和皮膚炎症

www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1043466615002021

Furthermore, tannic acid treatment inhibited DfE induced tumor necrosis factor (TNF)α, high mobility group protein (HMG)B1, receptor for advanced glycation end products (RAGE), extracellular signal-regulated kinase (ERK)1/2, NFκB, cyclooxygenase (COX)2, IL-1β and increased the protein expression of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)γ.

單寧酸治療抑制DfE誘導的腫瘤壞死因子(TNF)α,高遷移率族蛋白(HMG)B1,晚期糖基化終產物受體(RAGE),細胞外信號調節激酶(ERK)1/2,NFκB,環氧合酶(COX)2,IL-1β和增加過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)γ的蛋白表達。

TA 增加PPARγ的表達 等於和PPARγ激動劑(羅格列酮和piloglitazone)一樣

, 增敏胰島素(受體)。

***六.. ADDLS /AβOs在AD發病機制中的作用 :

Klein及其同事證明了可溶性和可擴散的Aβ寡聚體(AβO)的存在,並能夠觸發神經毒性信號傳導。這些AβO也稱為Aβ衍生的擴散配體(ADDL)。

當Aβ與IR結合時,它會引起突觸毒性作用,例如異常的神經遞質釋放,受體內化和跨越神經元的突觸。這些級聯反應最終導致氧化應激,線粒體片段化,細胞溶質ca2 +水平增加,其影響PI3K-MAPK-GSK3信號傳導機制,軸突運輸和線粒體的抑制,過度磷酸化tau。此外,AβOs起著長時程增強的損傷(LTP)的作用,誘發小鼠的認知缺陷。

=>=>=> 單寧酸 ( TA ) 相關的功能

胰島素受體(IR)是一種跨膜受體。胰島素受體的內源性配體包括胰島素,IGF-I和IGF-II。配體與IR胞外域的α-鏈的結合誘導受體內的結構變化,導致β-鏈的細胞內TK結構域內的各種酪氨酸殘基的自磷酸化。

有缺陷的腦胰島素信號傳導被認為有助於阿爾茨海默病(AD)患者的認知缺陷。胰島素和胰島素受體(IR)的腦水平,在AD下,造成胰島素信號損傷。腦胰島素信號傳導對於學習和記憶特別重要的,這表明胰島素抵抗可能在AD有助於認知缺陷。

如前已提及的論文

單寧酸 (TA)刺激葡萄糖轉運並抑制3T3-L1細胞中的脂肪細胞分化

academic.oup.com/jn/article/135/2/165/4663627

TA以類似於胰島素的特徵刺激葡萄糖轉運。

TA刺激胰島素介導的葡萄糖轉運途徑中的蛋白質因子的磷酸化並誘導GLUT 4易位。TA對胰島素級聯反應中涉及的蛋白質因子的直接激活。在用TA處理細胞後,參與胰島素信號傳導的IR和Akt,2個重要因子被磷酸化。IR的磷酸化進一步表明TA可通過直接或間接激活IR來誘導葡萄糖轉運。TA的這種功能或是減降AD患者的胰島素抵抗 , 減低Aβ與IR的結合。

***七.. T2DM和遲發性癡呆是3型糖尿病:根據現有證據? :

腦葡萄糖利用的缺陷隨著認知障礙的進展而惡化。AD可被視為具有T1DM(胰島素缺乏)和2型DM(胰島素抵抗)的複合特徵的腦疾病。為了鞏固這個概念,德拉蒙提議稱AD為“類型-3-糖尿病”。由於胰島素刺激腦葡萄糖攝取和代謝,認知和記憶,但失敗的胰島素信號傳導引起葡萄糖代謝障礙,並導致腦能量平衡又引起的ROS產生,DNA損傷,以及線粒體功能障礙,所有這些級聯反應導致促凋亡,促炎性和促AβPP-Aβ級聯反應。相應地,抑制腦胰島素/受體的表達導致認知障礙。因此,在T2DM中,由於胰島素抵抗,可能會發生上述嚴格的行為,這也是研究人員稱這種代謝綜合徵為“3型糖尿病”的原因之一。

=>=>=> 單寧酸 ( TA ) 相關的功能

如前所述

1.

單寧酸抑制α-糖苷酶和α-澱粉酶達到降血糖作用。

2.

TA 增加PPARγ的表達等於和PPARγ激動劑(羅格列酮和piloglitazone)一樣

, 增敏胰島素(受體)。

又TA可通過直接或間接激活IR來誘導葡萄糖轉運。

兩者都在減低胰島素抵抗

3.

單寧酸被評價為所有測試化合物中最有效的抗氧化劑。

單寧酸對H2O2 , ●OH2-, ●O2-具有顯著的ROS清除特性

***八.. 導致3型糖尿病的肥胖/糖尿病的臨床和臨床前證據 :

到目前為止,肥胖在認知障礙中的作用尚不清楚。最近,2型糖尿病,肥胖,IR和高胰島素血症一些研究表明與認知障礙和AD 鏈接。最近一項關於肥胖症(BMI > 30 )的薈萃分析報告稱,肥胖是AD的危險因素增加 ; 在另一項研究中,它表明心血管疾病也是記憶喪失的危險因素。

所有這些臨床和臨床前研究均顯示肥胖,胰島素抵抗/高胰島素血症將是AD的危險因素,總體而言,肥胖/糖尿病和3型糖尿病與AD直接和間接相關。仍需要進一步研究以更好地理解肥胖/糖尿病,3型糖尿病和AD之間的精確分子聯繫。

***九.. 糖尿病和肥胖對大腦的影響,與3型糖尿病無關 :

中心性肥胖和糖尿病是代謝綜合徵(MS)的關鍵組成部分。一些研究表明MS在結構和功能上對大腦有害,導致神經變性和癡呆。MS的其他名稱包括X綜合徵,胰島素抵抗綜合徵和肥胖性血脂異常綜合徵。遺傳易感性,缺乏運動和體脂分佈都會影響給定肥胖受試者成為明顯糖尿病的可能性。

最近的研究表明,大腦中的下丘腦通過調節兩個相反的神經軸,即生理軸和厭食軸,在能量穩態中起著至關重要的作用(圖6)。當這種穩態機制中的平衡被擾亂時,其導致食慾的紊亂伴隨胰島素分泌模式的改變,導致T2DM。此外,大腦中的胰島素抵抗起著重要作用,包括澱粉樣β蛋白和tau蛋白的促進。

這種炎症會釋放細胞因子,通過自由基或氧化應激和自噬作用誘導細胞損傷。此外,腦實質中的胰島素抵抗導致小膠質細胞和星形膠質細胞異常,導致澱粉樣β蛋白和AD特徵性tau蛋白的積累。

基於這些可以得出結論,下丘腦功能(大腦成分)的紊亂導致MS,其反過來誘導大腦其他部分引起AD的細胞損傷。

=>=>=> 單寧酸 ( TA ) 相關的功能

1.

TA的2種活性的組合使其非常適合作為原型化合物用於進一步的結構和功能研究,以開發治療X和T2D綜合徵症狀的新型藥物,如高血糖,高胰島素血症和高甘油三酯血症,而不伴隨體重增加甚至減肥。對於患有糖尿病相關體重問題的高達90%的T2D患者,具有這種性質組合的藥物應該是更好的選擇。

academic.oup.com/jn/article/135/2/165/4663627

2.

單寧酸對血管緊張素1型受體(AT1R)和低密度脂蛋白受體(LDLR)的影響,這兩種主要因素與高血壓和高脂血症等心血管疾病有關。本研究首次表明TA介導通過EGFR激活MAP激酶對RASMCs和WB細胞中AT1R和LDLR的調節至關重要,可通過明確靶向AT1R和LDLR同時預防高血壓和高脂血症

www.fasebj.org/doi/abs/10.1096/fasebj.31.1_supplement.1005.10

3.

糖尿病和胰島素抵抗請參前述

***十.. 3型糖尿病和星形膠質細胞 :

線粒體功能受損是糖尿病,肥胖和AD之間的另一個常見聯繫。在T2DM的胰島素抵抗條件下,氧化應激引發線粒體損傷,最終不僅導致炎症標誌物的激活,而且還導致腦中的小膠質細胞等活化巨噬細胞。所以在T2DM患者的大腦中,小膠質細胞對炎症起著至關重要的作用。

星形膠質細胞在谷氨酸能神經傳遞和突觸傳遞中起著至關重要的作用,通過“三方”突觸機制 星形膠質細胞自身激發,它們通過感知神經遞質釋放而與神經元通信,並反過來釋放它們自己的信號分子(神經膠質 - 傳遞物),並且與物理上的突觸密切相關。

星形膠質細胞也與小膠質細胞緊密接觸,並且有強有力的證據證明兩種細胞類型之間存在雙向信號傳導。與小膠質細胞一樣,星形膠質細胞也被各種刺激激活,並且星形細胞激活在AD和HD中越來越受到重視。NF-kB激活的星形膠質細胞通路釋放補體蛋白C3,其可以結合神經元C3aR並誘導神經元損傷。糖尿病患者的胰島素抵抗可能導致MCI期間在峰值時可見星形膠質細胞和小膠質細胞的炎症反應等變化,最終導致AD中的皮質組織破壞。

=>=>=> 單寧酸 ( TA ) 相關的功能

NF-kB激活的星形膠質細胞通路釋放補體蛋白C3,其可以結合神經元C3aR並誘導神經元損傷。

單寧酸通過抑制NF-κB活化對脂多醣誘導的BV2小神經膠質細胞的抗神經炎症作用。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30724376

脂多醣 (LPS) 通過Toll樣受體4顯著激活BV2細胞,誘導ROS,NO,PGE2,IL-6和IL-1β的產生增加。然而,單寧酸能夠以劑量依賴性方式逆轉LPS誘導的BV2細胞的所有神經炎症作用。單寧酸對LPS誘導的BV2小神經膠質細胞的抗炎作用歸因於ROS形成的抑制和NF-κB途徑活化的抑制。單寧酸可以是治療神經相關疾病的潛在治療劑。

***十一.. 3型糖尿病的腦代謝變化 :

攝入豐富的碳水化合物和不飽和脂肪酸(ω6),抗氧化劑攝入量低,缺乏體力活動會導致大腦氧化應激,最終導致T2DM嚴重認知下降。最近對T2DM的研究強烈暗示葡萄糖代謝受損,胰島素信號傳導與AD之間存在聯繫。有趣的是,對AD風險高發的人進行PET掃描顯示AD症狀出現前葡萄糖代謝率下降,可在2-3年前檢測到。這些葡萄糖代謝率的下降與正常衰老有關,但在有AD風險的人群中,他們從較年輕的年齡開始並且更積極地衰退。

在CNS中,Apo-E主要由星形膠質細胞產生,並通過Apo-E受體將膽固醇轉運至神經元。膽固醇合成上調和吸收下調在胰島素抵抗和T2DM中常見。ApoE同種型ApoEε4等位基因已顯示出AD風險因子。定位研究表明,Apo-E沉積在AD患者的細胞外老年斑中。與ApoEε4非載體相比,ApoEε4載體中的老年斑形式的Aβ沉積更豐富。而ApoEε3表達和小膠質細胞吞噬作用,降低可溶性Aβ水平,改善認知。大腦中NFT的形成由糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)通過高磷酸化tau調節,但胰島素可抑制tau作用的這種過度磷酸化。在T2DM /胰島素抵抗中,tau的高磷酸化不受抑制,但是一個有趣的特徵是將高磷酸化的tau與ApoEε4聯繫起來。在ApoE的三種同種型中,ε4在其不能結合tau方面是獨特的。已經證明E3同種型與tau結合(與E2相同),從而阻止或最小化其磷酸化。

細胞內Aβ的產生增加表明細胞外清除率降低並導致Aβ積聚為老年斑。Aβ主要通過胰島素降解酶(IDE)清除。然而,IDE對胰島素的親和力很高,甚至少量胰島素的存在也完全抑制了Aβ的降解。胰島素作為IDE的競爭性抑制劑並且允許Aβ積累。隨著年齡的增長,IDE的產量隨著年齡的增長而下降,因此存在越來越多的底物和更低的酶活性。Aβ以劑量依賴的方式降低胰島素與其受體的結合。

長期以來人們一直認為,大腦中的葡萄糖攝取與具有GLUT1和GLUT3葡萄糖轉運蛋白的胰島素完全無關,並且對胰島素非敏感。然而,現在認識到GLUT4葡萄糖轉運蛋白是胰島素受體和胰島素敏感性葡萄糖轉運蛋白,其存在於血腦屏障(BBB)和某些類型的腦細胞中。有趣的是這些轉運富含在記憶和學習處理發生在高速率的區域。最終,增加腦/ CNS的葡萄糖攝取將需要增加GLUT4或胰島素受體的調節。但是在AD中,當GLUT4或胰島素受體受到損害時,它可能導致大腦功能性低血糖的動態變化,從而降低腦葡萄糖代謝的速度。另一方面,如果胰島素缺乏,這可能導致糖化(AGE)增加,即使葡萄糖進入大腦間質液,也可以在AD腦中看到。在一項臨床研究中,與健康對照組相比,晚期AD患者血漿胰島素水平升高,CSF胰島素水平降低。這表明,進入大腦的葡萄糖不能代謝(胰島素抵抗)並最終導致AGEs的形成,從而影響認知功能中的關鍵酶。長期升高的水平導致胰島素抵抗,高血糖,並且與炎症和血管損傷相稱。

如前所述

AD致病的危險因素到AD發展中的生化反應

我們或許有一個概念性的認識

這個認識讓我們或多或少了解AD影響因子間的錯綜複雜和牽扯

然而單寧酸有幸擁有多管齊下的多靶點強大功能 , 在AD發展的路徑上展現連鎖的治療效應

凸顯著蔡教授選題選材的功力

同時我們也謝謝這些科學家和學者們

由於他們的努力 , 讓我們得以一窺單寧酸多種連鎖功能在治療AD的潛力

我們也知道 蔡教授對於TA治療AD動物模型的滿意

希望SND-51儘速臨床來驗證TA在人體中是否也能複製精彩的療效

小的是外行中人

文中或張冠李戴 或誤解原意 或Google翻譯錯誤 (附原文連結)

有請大家補充指正與指導

僅供參考

謝謝大家 !

附註 :

單寧酸其他重要的功能(或也有相關)

1.

Tannic acid inhibits the Jak2/STAT3 pathway and induces G1/S arrest and mitochondrial apoptosis in YD-38 gingival cancer cells.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26202061

單寧酸(TA)是一種有效的抗氧化劑,對多種癌症具有抗增殖作用。

TA處理誘導YD-38細胞G1期阻滯和凋亡。分子分析顯示TA通過阻止其表達以及磷酸化來抑制Jak2 / STAT3途徑。我們認為TA治療後caspase的激活。caspase的特異性抑制保護正常細胞免受TA誘導的細胞凋亡。

2.

通過EGCG,單寧酸和薑黃素調節癌細胞中的多藥耐藥性。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30466981

過表達P-gp的CEM / ADR 5000和Caco-2細胞系,是多藥耐藥細胞系。

單寧酸和薑黃素降低了Caco-2和CEM / ADR 5000中P-gp的活性.EGCG對CEM / ADR 5000中P-gp的活性影響很小

我們的研究結果表明,EGCG,薑黃素和單寧酸與多柔比星聯用時,可以通過降低P-gp活性介導協同作用。該研究表明,通過調節P-gp的活性,多酚可用作化學敏感劑。

3.

Effect of Green Tea Catechins and Hydrolyzable Tannins on Benzo[a]pyrene-Induced DNA ( BP-DNA ) Adducts and Structure–Activity Relationship

綠茶兒茶素和可水解單寧對苯並[ a ]芘誘導的DNA加合物和構效關係的影響

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5087322/

發現顯著抑制DNA加合物形成(單寧酸>五葡糖葡萄糖>表沒食子兒茶素沒食子酸酯>表兒茶素沒食子酸酯)

我們的數據表明,綠茶兒茶素和可水解單寧在抑制BP-DNA加合物 ( BP一種多環芳烴的致癌物 ) 形成方面非常有效,至少部分是由於其結構中相鄰羥基的直接相互作用,並且活性隨著官能羥基數增加而增加。

4.

通過單寧酸對小鼠中對乙酰氨基酚誘導的肝毒性進行多靶點保護。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28376392

單寧酸(TA)是對氧化應激具有有益健康作用的多酚。然而,TA的保肝作用仍然相對未知。在本研究中,我們評估了TA對對乙酰氨基酚(APAP)誘導的肝毒性模型的影響,該模型通過施用400mg / kg的APAP建立。APAP誘導的肝毒性小鼠中丙氨酸轉移酶(ALT),天冬氨酸轉移酶(AST),內皮素-1(ET-1),一氧化氮(NO)和丙二醛(MDA)水平顯著增加(高達~200%)通過TA(25和50mg / kg)預處理可降低其水平

結果表明TA對APAP誘導的肝毒性具有顯著的保肝作用,並提示TA的保肝機制可能與抗氧化有關,抗 - NF-κB(p65)和caspase-3(均P <0.05),下調bax和上調bcl-2,核因子紅細胞2相關因子2(Nrf2)和血紅素加氧酶-1(HO-1)(均P < 0.05)在肝臟中。這些結果表明TA對APAP誘導的肝毒性具有顯著的保肝作用,並提示TA的保肝機制可能與抗氧化有關,抗 - 炎症和抗凋亡。

5.

單寧酸對四氯化碳誘導的體內外肝纖維化的改善作用。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26810570

結果表明TA在四氯化碳(CCl4)誘導的肝纖維化小鼠中發揮顯著的肝臟保護作用。潛在的機制可能依賴於膠原蛋白積聚,氧化應激,炎症和細胞凋亡的抑制。

6.

he Effective Solubilization of Hydrophobic Drugs Using Epigallocatechin Gallate or Tannic Acid-Based Formulations.

使用表沒食子兒茶素沒食子酸酯或基於單寧酸的配方有效溶解疏水性藥物

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27522526

7.

單寧酸是一種新型組蛋白乙酰轉移酶抑製劑,可在體內和體外模型中預防非酒精性脂肪性肝病

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2212877818309347

TA在體外和體內均抑制HAT活性。有趣的是,TA消除了脂肪酸合酶和ATP-檸檬酸裂解酶啟動子中甾醇調節元件上p300的佔據,最終誘導H3K9和H3K36的低乙酰化。此外,TA降低了組蛋白H3 蛋白的賴氨酸殘基9和36 以及總蛋白的乙酰化。因此,TA降低了脂肪生成相關基因的mRNA表達並減弱了體內脂質積累。我們觀察到NAFLD的特徵,包括體重通過體內TA補充改善血清中的肝臟質量,脂肪量和脂質譜。最後,我們證明了TA通過配體和蛋白質之間的對接模擬直接與p300結合的可能性。

p300過表達導致NAFLD,胰島素抵抗和炎症

回覆本文 回討論區1頁
上一頁0123456789下一頁最後一頁

         

 

我  要  回  應  本  話  題

會  員:

  

作 者 :

 

相關股票公司名稱 :

心悅生醫

內  容:

 
請先登入 若您尚無會員身分,請先申請帳號  
 

討論區相關規定:
    1.若帳號閒置過久系統會自動登出,建議在寫好文章並且尚未發送之前先行複製,以免發送失敗後導致內文消失!
    2.請勿討論股票買賣或提及成交價位等事宜,凡是留下相關交易訊息,本網將自動刪除,違者將無法繼續參與討論!
    3.嚴禁留下聯絡方式,諸如LINE、FB、E-mail、電話..等,或以任何明示、暗示等手法進行聯絡,違者將無法繼續參與討論!
    4.為避免浪費網路資源,請勿將相同內容連續發在多個不同主題內,或者連續發送多個新主題,若有此類洗版之行為將無法繼續參與討論!
    5.嚴禁意圖藉用本網平台公然散布文字於眾,而指謫、侮辱或傳述足以毀損他人名譽之事者,若因而涉及法律問題,概與本公司無關,敬請遵守。

敬請尊重本網之經營理念並遵守版規,謝謝。


廣告合作 未上市櫃股票查詢 未上市網站導覽 未上市櫃股票專題 興櫃股票專題 未上市股票-集團分類 異業轉投資生技業 下單教學
未上市|未上市股票|最專業的  台灣未上市股票  財經網站-Copyright©2022﹝必富網﹞ 免付費服務專線:0800-035-178   服務信箱:postmaster@berich.com.tw
本網站為 未上市櫃股票查詢,未上市股票即時新聞,未上市公司公告,興櫃股票買賣,準上市股票,中籤股  相關資訊分享交流社群網站,資料僅供參考,使用者請自行斟酌!
本網站不介入會員間之未上市股票買賣,單純提供  未上市股票行情,持股轉讓,未上市股票過戶諮詢  僅提供未上市股票交易平台給會員使用,依本資料交易後盈虧自負!