6634 欣耀
股本: 3.832億
主要業務:
肝臟疾病治療及疼痛治療相關藥物研究及開發
董監持股比例: 21.7%(增加中)
外資持股比例: 0.22%(增加中)
繼續往下看...!
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產品01：SNP-610 (治療脂肪肝疾病新藥)
適應症: 非酒精性脂肪肝炎
產品優勢:
1.目前尚無標準治療藥物
2.市場首見新藥(First-in-class)
3.同時可用於酒精性和非酒精性脂肪肝
4.無安全性問題
市場: 非酒精性脂肪肝炎全球市場每年約350-400億美元。
競爭力:
1.多重作用機轉:治療及預防脂肪肝炎
2.直接作用於肝臟，治療脂肪肝炎，降低肝脂
3.可提出罕藥申請，應用於治療妊娠急性脂肪肝
研發階段:
1.已通過USFDA及TFDA審查進入臨床二期
2.臨床療效及新治療機轉驗證
療效分析：
1.第一期臨床試驗：結果顯示人體使用安全，性質良好
2.第二期臨床試驗其中分析：17位NASH 病人 (p=0.009)
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產品02：SNP-630
適應症:非酒精性脂肪肝炎
產品優勢:
1.為優化(Optimized)之新化學實體(NCE)
2.市場首見新藥(First-in-class)
3.同時可用於酒精性和非酒精性脂肪肝
4.作為第一代產品上市後的接續佔有市場之產品
市場: 非酒精性脂肪肝炎全球市場每年約350-400億美元。
競爭力:
1.多重作用機轉:治療及預防脂肪肝炎
2.直接作用於肝臟，治療脂肪肝炎，降低肝脂
3.優化的療效強度、作用時間
4.無安全性問題
研發階段:
1.臨床前
2.預定申請美國FDAIND、快速通道(fasttrack)。
3.申請美國突破性治療(breakthrough therapy)的認定。
療效分析：
1. 目前在動物上以不同劑量進行試驗，結果顯示 p<0.05
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產品03：SNP-810 (無肝毒性止痛新藥、解毒劑)
適應症: 無肝毒性乙醯胺酚止痛藥 (解熱鎮痛劑)
產品優勢:
1.安全化合物新組合、無肝毒性
2.解決迫切醫療需求 (Important urgent unmet medical needs)
3.有劑型專利，安全範圍大，可修改或刪除FDA肝毒警語可增加劑量
市場: 乙醯胺酚僅在美國一年就有40億美元的市場
競爭力:
1.市場上無類似無肝毒性之競爭藥物
2.可攻佔廣大市場（NSAID, COX-2 抑制劑、Opioids類止痛藥市場）
3.可省除訴訟費、教育訓練費
研發階段:
1.已完成低劑量、高劑量臨床試驗
2.已申請USFDA樞纽臨床試驗、將申請突破性審查/快速通道
3.無肝毒性乙醯胺酚解毒劑成分，已申請查驗登記用之臨床試驗
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產品04：SNP-830/ SNP-840
適應症: 無肝毒性乙醯胺酚止痛藥複方(治療中、重度疼痛)
產品優勢:
1.無肝毒性乙醯胺酚的複方
2.有劑型專利，安全範圍大，可修改或刪除FDA肝毒警語，可增加劑量
市場: 乙醯胺酚處方藥在美國一年就有27億美元的市場
競爭力:
1.市場上無類似無肝毒性之競爭藥物複方
2.複方已由美國FDA要求降劑量低於325毫克，將影響療效
3.有使用專利，可修改或刪除FDA肝毒警語
4.可增加乙醯胺酚劑量
（由325mg 回復至500 mg甚至更高，會較有效）以增加療效，或減少Opioids劑量，降低成癮副作用
5.二者擇一授權
6.可增加市佔率
研發階段:
1.SNP-810取得藥證後，進行臨床試驗含相等性試驗
SNP-830 不是 新成分 的新藥，所以不需要進行第一，二及三期臨床測驗
等 SNP-810 拿到藥證後，以 新療效複方進行臨床試驗含相等性測驗 就可以獲得藥證
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SNP-8 系列 療效分析：
1. 在動物上以不同劑量進行試驗，結果顯示 p<0.005
1. 已經完成之人體試驗，結果顯示 p<0.005
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未來目標授權主力產品：
1. 脂肪肝藥：SNP-610 和 SNP-630 各有優點，目標為全球授權
2. 止痛藥(OTC): SNP-810, 目標為美國及全球授權
3. 止痛藥(處方藥): SNP-830 及 SNP-840, 在動物上皆有正面的結果，目標為全球授權
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目前公司與國際大型藥廠正在談技術授權和合作計劃
我看過公司官網和所提供的資料，覺得公司很用心在經營，而且資料也很詳細
對公司發展很有自信，未來股價值得期待，有機會是 下一個 合一 飄股
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以上資料 都參考 股東會議事錄.pdf 和 公司官網 (有興趣著歡迎再深入研究與討論)
SNP-6系列雙管齊下DGAT1 與 Cyp2e1(抑制脂滴從頭合成到儲存) ,有機會在膠質母細胞瘤GBM能大放異彩???
www.postersessiononline.eu/173580348_eu/congresos/ILC2023/aula/-FRI_521_ILC2023.pdf
1. 2023.6.7-第4個學術論文檢視[乔海灵教授团队的Q11(CYP2E1抑制劑)可明显抑制胶质瘤增殖，并优于阳性对照药替莫唑胺]的作用機制-->前人開路，後人行!
2.2023.5.7-www.nature.com/articles/s41574-023-00845-0
...某些癌症和病毒感染，脂滴促進細胞生長和病毒複製。在這裡，破壞脂滴生物發生可能是一種有效的治療策略。例如，
針對 DGAT1（在脂滴積聚的膠質母細胞瘤組織中高表達....
3.2023.7.6--脂肪吞噬在中樞神經系統疾病中的調節作用www.nature.com/articles/s41420-023-01504-z
4.2023.7.20-脂滴：癌細胞中至關重要的細胞器www.nature.com/articles/s41420-023-01493-z
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2021/4/22 下午 04:02:21第 1054 篇回應
DGAT1也曾是治療NASH的熱門靶點，但是幾家大藥廠的臨床接連敗在胃腸副作用，DGAT1也被認為不能成藥，
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2021/4/24 下午 02:27:37第 1062 篇回應
2020.05.13 赫赫有名的美女科學家(美國藝術與科學院外籍院士)，顏寧課題組1個月時間內4篇頂刊。
揭示脂肪合成關鍵酶DGAT1結構及催化機制
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Nature：重磅！科學家首次揭示人類機體製造甘油三酯的分子機理！
...研究者發現，DGAT1能在膜中形成一種大的“暗槽”，這讓研究人員非常不可思議，這種“反應槽”能在膜內分離出一個空間，從而幫助進行甘油三酯的酶類合成。反應物會在“反應槽”中相遇從而發生反應，隨後甘油三酯就會從[[脂滴]][[脂滴]][[脂滴]]的膜中產生，而脂滴能將甘油三酯帶到細胞需要它們的地方。此前研究人員並未詳細揭示過DGAT1的3-D結構及其作用機制。
2020.06.29
Cell Metab：郭德良团队揭示调节脂肪酸储存酶DGAT1为新的抗胶质母细胞瘤靶点 www.x-mol.com/news/457072
classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03868566?term=SNP-612&draw=2&rank=1
Recruitment Status : Terminated (recruitment difficulties due to Covid-19)
SNP-630的代謝物SNP-612預計招收90人，因Covid-19只收35人.
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1.[SNP-630 inhibited de novo lipogenesis]--抑制肝臟[從頭脂肪生成]
2.PNPLA3 genetype CC or CG, n=19--Sig. 0.009 / GG, n=16---Sig.<0.0013 -->(PNPLA3)也稱為脂聯素(ADPN)
欣耀F4(肝硬化)加油!!!
SNP-630, a novel compound with multiple mechanisms, reverses liver inflammation and fibrosis in preclinical models and NASH phase 2 clinical trial
www.postersessiononline.eu/173580348_eu/congresos/ILC2023/aula/-FRI_521_ILC2023.pdf
[SNP-630 inhibited de novo lipogenesis], inflammation and fibrosis in in vitro
[SNP-630 inhibited de novo lipogenesis],
[SNP-630 inhibited de novo lipogenesis],
SNP-612 achieves the primary endpoint of an improvement in ALT after 12-weeks treatment in the mITT population
1.F0/1 (kpa<7), n=12 Sig. 0.037
2.F2/3 (7≤kpa<10.3), n=14 Sig.0.016
3.F4 (kpa≥10.3), n=9 Sig. 0.021
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PNPLA3 genetype
CC or CG, n=19--Sig. 0.009
GG, n=16---Sig.<0.001
1.FGF21 的作用可能是間接的，例如由脂聯素介導???
2.肝臟基因表達的主調節因子 Hnf4a 可能介導[脂聯素]在關鍵代謝基因調節中的作用。
3. HNF-4a 在 CYP2E1 基因表達中起著關鍵作用。
4. 2020-Nature子刊:直靶脂聯素，顯著抑制[線粒體功能基因]CYP2E1
脂聯素-AMPK-FOXO-[保肝信號]傳導可能是抑制CYP2E1作用介導???
FGF21 的作用可能是間接的，例如由脂聯素介導???
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FGF21--->脂聯素-AMPK-FOXO-激活覆蓋[CYP2E1引發的 JNK1-激活]，延遲 NASH 發作!!!
欣耀必要驗證這篇論文提出的機制:SNP610(CYP2E1抑制-->激活PPARα-FGF21)。
脂聯素很早就被認為是對 NAFLD 有益的脂肪因子；然而，[很難生產具有功能活性的重組脂聯素][很難生產具有功能活性的重組脂聯素]，因為其分子需要復雜的翻譯後修飾才能具有活性。因此，[上調內源性脂聯素][上調內源性脂聯素]的藥物被認為對 NAFLD 很重要。
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academic.oup.com/jcem/article/107/1/e57/6357632
近期另一支FGF21類似物LLF580(已改名BOS-580)，脂聯素脂聯素增加了 103%（95% CI，68-146；P < 0.001）。與安慰劑相比
...LLF580 減少肝脂肪可能是由於 FGF21 對抑制肝臟[從頭脂肪生成]、增加脂肪氧化或抑制脂肪酸從脂肪組織到肝臟的流動的直接影響，隨後脂肪變性和脂毒性損傷的減少促進了肝功能的改善，這一點得到了轉氨酶和纖維化標誌物 N 末端 pro-C3 血清水平降低的支持。或者，FGF21 的作用可能是間接的，例如由脂聯素介導，脂聯素本身可以激活肝星狀細胞，在體外具有抗纖維化作用，體內脂聯素可減少肝腫大和脂肪變性、炎症和 ALT，同時改善脂質代謝
Cyp2e1主要分佈在粒線體內膜或是內質網上。肝細胞內存在大量的內質網，許多肝臟相關疾病均與內質網應激有關。
2020-Nature子刊 www.nature.com/articles/s41467-020-19668-y
直靶脂聯素，顯著抑制[線粒體功能基因]CYP2E1，可顯著減少肝纖維化:
...JT003通過改善ER-線粒體軸恢復NASH.............這些數據得到 JT003 治療小鼠研究的支持，表明 ER 線粒體軸可能對於抑制 NAFLD 進展至關重要。
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/5/3 下午 07:01:29第 3152 篇回應
2016.8.31-BI-1通過調節CYP2E1對胰島素抵抗的影響(BI-1是一種內質網應激調節劑)
www.nature.com/articles/srep32229
...[CYP2E1 和 CPR 之間的電子解偶聯被認為是 ROS 的來源，可能與肝細胞中胰島素抵抗的失調有關。]
...並且還表明 ER 和線粒體之間的 ROS 信號傳導可能通過 CYP2E1連接....這表明 ER 蛋白質折疊機制電容可能受到影響，導致 ER 應激和相關的生理/病理變化，[特別是肝臟脂質代謝異常][特別是肝臟脂質代謝異常][特別是肝臟脂質代謝異常]
[脂聯素-AMPK-FOXO-激活] 覆蓋 [CYP2E1引發的 JNK1-激活]，延遲 NASH 發作!!!
直靶脂聯素，顯著抑制線粒體功能基因(CYP2E1)，可顯著減少肝纖維化:
2020-Nature子刊 www.nature.com/articles/s41467-020-19668-y
JT003顯著抑制了NASH中與線粒體功能障礙相關的基因（CYP2E1、、、 、）的上調...經JT003脂聯素肽治療後，
肝臟中AMPK和PPARα表達增加 ....
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有趣的是，CYP2E1特异性抑制剂(DDC）可以[激活肝脏PPARα-FGF21信号通路][激活肝脏PPARα-FGF21信号通路][激活肝脏PPARα-FGF21信号通路]
FGF21--->脂聯素-AMPK-FOXO-激活覆蓋[CYP2E1引發的 JNK1-激活]，延遲 NASH 發作!!!
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2013的研究在89bio與Akero精彩演出後(脂聯素肝保護通路)，欣耀CYP2E1能當下半場(肝損傷的JNK1通路)主角?
2:54:00 ~胡P自個兒說平台(SNP810/SNP610技術平台)背後是他....
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走了一個小仙，大神在廟怎倒?
classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03451487?term=Sinew+Pharma&draw=2&rank=7
最高劑量連續使用7天無肝毒性（Q6H，共28劑，56片）<---> 4g/天*7天 (總計28g)
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臨床設計依據
1. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548162/
[肝毒性][肝毒性][肝毒性]:研究發現，每天 4 克劑量的對乙酰氨基酚長期治療會導致部分受試者的血清轉氨酶水平短暫升高，通常在 3 至 7 天后開始，並且 39% 的受試者的峰值升高超過 3 倍。
(89bio 席醫療官 Hank Mansbach 醫學博士說 “這些數據增強了我們對 pegozafermin 在我們正在進行和未來的 NASH
試驗中顯示出強大有益效果的潛力的信心，”)
1. Pegbelfermin的[脂聯素]低於其他2支，因此失敗???
FGF21類似物pegbelfermin 對脂肪組織中 FGFR1c 信號下游最大 [脂聯素] 反應的誘導似乎較弱，比報導的其他 FGF21
類似物在相當或更低 FGF21 摩爾數下的作用要弱。
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2589555922001355#bib28
2. BIO89-100 似乎能提供介於 efruxifermin 和 pegbelfermin 之間的相對肝臟脂肪減少效果
BIO89-100 據報導在體外是 FGF21 受體的平衡激動劑，但與 efruxifermin 相比，對脂聯素的影響較小
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2020.601290/full
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FGF21 Stimulants:
a. BIO89-100 - 89bio
b. Efruxifermin (EFX) - Akero Therapeutics
c. Pegbelfermin - Bristol Myers Squibb/Ambrx Inc
FGF21--->脂聯素-AMPK-FOXO-激活覆蓋[CYP2E1引發的 JNK1-激活]，延遲 NASH 發作!!!
FGF21--->脂聯素-AMPK-FOXO-激活覆蓋[CYP2E1引發的 JNK1-激活]，延遲 NASH 發作!!!
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1. [2022年]--89bio(Pegozafermin)通過新的激素數據[脂聯素]對 NASH 治療更有信心!!!
www.fiercebiotech.com/biotech/89bio-gains-little-more-confidence-nash-treatment-new-
hormone-data
新數據顯示，該藥物使脂聯素提高了 87%。脂聯素是一種胰島素增敏激素，可以幫助調節脂質和葡萄糖代謝，同時
在肝臟中提供抗炎和抗纖維化作用。
89bio 席醫療官 Hank Mansbach 醫學博士說 “這些數據增強了我們對 pegozafermin 在我們正在進行和未來的 NASH
試驗中顯示出強大有益效果的潛力的信心，”
2. 今年[2023.6.24]-Pegozafermin 可改善纖維化，有望成為 NASH 的“主要治療方法”
www.healio.com/news/gastroenterology/20230624/pegozafermin-improves-fibrosis-shows-
promise-as-mainstay-treatment-for-nash
3.2016 Nature子刊 www.nature.com/articles/srep29423
[脂聯素-AMPK-FOXO-激活] 覆蓋 [CYP2E1引發的 JNK1-激活]，延遲 NASH 發作：治療意義
不是75 是破70
國防肥貓不演，上演逆轉勝?
笑死人!!
基本底氣都還沒準備好，就想著要繼續畫更多大餅?
這跟選舉前畫一堆大餅讓選民心動，選後放爛擺爛有87分像!
越說感覺跟某黨越像，反正募資的錢(選票)都到手(選舉完)了，
接著就放爛不管，反正上面的躺著賺，賺到退休(政黨輪替)也都飽了~
正式更名將強調代謝功能障礙在脂肪肝及其相關疾病發生髮展中的重要性
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新的代謝領域戰場(NASH改稱MASH)
2022.9.20公告
...本公司無肝毒性乙醯胺酚止痛新藥SNP-810(安泰拿疼)已取得第三方驗證單位美國著名毒理試驗公司Charles River Laboratories的正式試驗報告，試驗編號：No.8003774，證實SNP-810無肝毒性。
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classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03451487?term=Sinew+Pharma&draw=2&rank=7
隨機、單盲、平行組和多劑量設計研究 [對乙酰氨基酚毒性] [對乙酰氨基酚毒性][對乙酰氨基酚毒性] 藥品：必理痛® 藥物：SafeTynadol®
首次提交日期 ICMJE 2018 年 2 月 24 日 首次發布日期 ICMJE 2018 年 3 月 1 日
實際研究開始日期 ICMJE 2022 年 5 月 19 日 (4年在發楞???)
評:大藥廠除了第三方驗證單位的無肝毒驗證(2022.9.20)，不看[對乙酰氨基酚毒性]人體臨床數據(2022.5.19)???
在這項精心設計和監測的對乙酰氨基酚治療的前瞻性隨機對照試驗中，每天口服 4 克對乙酰氨基酚的 106 名患者中，有 81 名 (76%) 的 ALT 水平至少升高到正常上限 (ULN) 以上 （即 >40 U/L）； 53% 的 ALT 水平峰值超過 ULN 的 2 倍 (>80 U/L)，39% 的 ALT 水平超過 3 倍 (>120 U/L)
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SafeTynadol®與 Panadol®對比數據估計快公布了!
classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03451487?term=Sinew+Pharma&draw=2&rank=7
結果衡量
去 部分
主要成果衡量標準:
研究期間 ALT 峰值水平相對於基線的百分比變化 [時間範圍：在第 2-7 天（給藥前）收集血樣]
給藥後血液中 ALT 峰值水平
次要成果衡量標準:
- 研究期間 ALT 峰值升高 > 1X ULN 的發生率；[時間範圍：第 1-7 天]
ALT 的血液濃度。
- 研究期間 ALT 峰值升高 > 2X ULN 的發生率；[時間範圍：第 1-7 天]
ALT 的血液濃度。
- 研究期間 ALT 峰值升高 > 3X ULN 的發生率；[時間範圍：第 1-7 天]
ALT 的血液濃度。
- 研究期間 ALT 峰值升高 > 5X ULN 的發生率；[時間範圍：第 1-7 天]
ALT 的血液濃度。
- 研究期間 ALT 峰值升高 > 8X ULN 的發生率；[時間範圍：第 1-7 天]
ALT 的血液濃度。
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臨床設計依據
1. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548162/
肝毒性:研究發現，每天 4 克劑量的對乙酰氨基酚長期治療會導致部分受試者的血清轉氨酶水平短暫升高，通常在 3 至 7 天后開始，並且 39% 的受試者的峰值升高超過 3 倍。
在這項精心設計和監測的對乙酰氨基酚治療的前瞻性隨機對照試驗中，每天口服 4 克對乙酰氨基酚的 106 名患者中，有 81 名 (76%) 的 ALT 水平至少升高到正常上限 (ULN) 以上 （即 >40 U/L）； 53% 的 ALT 水平峰值超過 ULN 的 2 倍 (>80 U/L)，39% 的 ALT 水平超過 3 倍 (>120 U/L)
2.2009-在存在危險因素的情況下，治療劑量(4g/天)的對乙酰氨基酚可能誘發暴發性肝炎
academic.oup.com/bja/article/103/6/899/336397
...她每天四次靜脈注射酮咯酸（30 毫克）和對乙酰氨基酚 1 克。第三天，總攝入對乙酰氨基酚 11 g 後，她出現伴有多器官衰竭的急性肝衰竭...
classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03451487?term=Sinew+Pharma&draw=2&rank=7
Panadol®口服劑型（500mg*2片=1000mg）在每個多劑量研究期間（Q6H，共28劑，56片）每天每6小時用240ml水口服給藥。
SafeTynadol®口服劑型（500mg*2片=1000mg）將在每個多劑量研究期間（Q6H，總共28個劑量，56片）每天每6小時用240ml水口服給藥。
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/2/9 下午 03:23:16第 2861 篇回應
...7.多劑量七天臨床試驗:.....結果符合預期，最高劑量連續使用7天無肝毒性
結果符合預期，最高劑量連續使用7天無肝毒性
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會員：向前行10140498 發表時間:2023/2/13 下午 08:11:14第 2912 篇回應
R大
這些敘述是公司那天上架沒多久又下架的內容
那時您也po了用藥7天的資訊 到底是什麼？要問朱董！又為什麼又下架？是不是去年這個公告試驗結果！
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/2/13 下午 03:23:28第 2911 篇回應
會員：向前行10140498 發表時間:2023/2/12 下午 08:40:35第 2909 篇回應
....810的樞鈕試驗，從「多劑量分組，每組14人，最少6人次，已完成12人次」「用藥7天，不傷肝，結果符合預期」
「試驗報告纂寫中」等等，推估數據正向，極有機會在短期間內公告結果。
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上面應該是指111/10/20的公告:
...本試驗屬於本公司SNP-810[樞紐性臨床]驗證試驗之一，試驗設計是多劑量、單盲、單中心
及口服給與普拿疼或無肝毒性止痛新藥SNP-810之臨床安全驗證試驗，投與劑量4-8克，
該試驗劑量已超過現行乙醯胺酚(Acetaminophen)藥品說明書核准使用每日最大劑量，
預計完成36位受試者，取得臨床安全結果後，再向衛福部食藥署諮詢新藥核准上市。
SafeTynadol®與 Panadol®對比數據估計快公布了!
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classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03451487?term=Sinew+Pharma&draw=2&rank=7
首次提交日期 ICMJE 2018 年 2 月 24 日
首次發布日期 ICMJE 2018 年 3 月 1 日
最後更新發布日期 2023 年 7 月 18 日
實際研究開始日期 ICMJE 2022 年 5 月 19 日
實際主要完成日期 2022 年 12 月 31 日（主要結果指標的最終數據收集日期）
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聽說被挖角移民國外，以前就被挖過幾次~
上週2家剛吃完~但不是治療肝病
2023.6.28-Xentria和 Meitheal宣布達成 XTMAB-16 在[北美]的獨家許可協議
www.pharmaceutical-technology.com/news/xentria-meitheal-licensing-deal/
XTMAB-16 是 Xentria 的主要候選藥物，也是一種抗 TNFα 單克隆抗體。
4500 萬美元的預付款以及高達 3500 萬美元的監管提交和批准..該公司還有資格獲得超過 6 億美元的基於里程碑的許可使用費。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3603175/
TNF-α 抑製劑可改善動物模型的損傷，由於TNF-α在肝細胞增殖中發揮重要作用(肝移植後，細胞需要TNF-α增值恢復)，
因此完全抑制TNF-α在治療肝缺血再灌注損傷中並不理想...
2.2020.1.27(Nature子刊)TNF-α的濃度決定其對肝損傷的保護或破壞作用 (表明TNF-α的作用是濃度依賴性的)
www.nature.com/articles/s41419-020-2264-z
3.CYP2E1過表達 :刺激Kupffer cells產生TNF-α(濃度增加)，使肝臟對 TNF-α 毒性敏感，將肝細胞TNF-α的反應從 [增
殖] 轉變為[凋亡和壞死] 。
4.2021.10.29-(Nature子刊) www.nature.com/articles/s41419-021-04307-1
...缺血再灌注（IR）損傷是一種潛在的手術並發症.[新的報告表明 ROS 和 IIR 病理學之間存在很強的相關性]
5.2022.5.6--(Nature子刊)CYP2E1使用空氣通風常溫機器灌注預測循環死亡後捐獻的肝功能恢復
www.nature.com/articles/s41598-022-11434-y
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鑑定 TNF-α/TNFR1 信號轉導途徑中的特定中間體以及直接靶向促凋亡和促凋亡事件可能是開發肝 I/R 損傷藥物治療的策略。
CYP2E1會是解開這串人體密碼的致富關鍵???
評:1.沒有提供聯藥減肥數據，目的不在減肥?!
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聯藥目的:
FGF21可將骨髓前體細胞分化為脂肪細胞而不是成骨細胞...從而導致骨質流失，GLP-1顯示骨代謝的有益作用，可能減輕FGF-21 對骨骼和心血管疾病可能產生的不利影響。
按目前數據，第1支在[非肝硬化]F2~F3與[ 肝硬化]F4大滿貫取證的是Akero的Efruxifermin機率較大。
欣耀F4加油!!!
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2022/7/8 下午 01:28:48第 2208 篇回應
...F4藥物的研發有單獨的guideline，和單獨F2-F3 NASH不同(所以FDA核准的藥證適應症也會分成2區塊)
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2019年FDA發布[代償期]肝硬化非酒精性脂肪性肝炎藥物開發的業界指南www.fda.gov/media/127738/download
嗜酸性白血球≥300/uL，2藥物存有生物標誌差異化，患者族群不同)
1.憂心競爭激烈！Connect Biopharma異位性皮膚炎新藥二期達標股價卻跳水55% ...
www.genetinfo.com/international-news/item/54206.html
2. Madrigal的Resmetirom在NASH P2(36週)的臨床結果，纖維化的改善是沒有統計學意義!
Resmetirom三期临床设计中，Madrigal做對了什麼？
...結論:调整了肝纤维化重度患者的比例+ 加長治療期 (二期治療期 36週 ，三期治療期 52週有統計學意義)。
評: 天大提到004的2B EASI基線偏高(疾病嚴重度高)，接近Dupilumab 3期水準。那麼3期臨床設計如何再提高EASI與IGA的應答率，做到2 針/月變為1針/月的差異化優勢。後面的三期得花鉅資，觀察募資情況而定。
ASLN公司 美國時間7月6日、早上八點30分(台灣時間今日晚上8點半)舉行ASLAN004 2b 臨床解盲數據討論會．
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R大怎麼解讀這次數據
資本市場看來不買單
目前(CYP2E1抑制--->激活PPARα<--->激活FGF21)這條通道可能就是NASH成功之路!?
正面...負面:激活PPARα與激活FGF21的藥物，都有臨床失敗者!
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/7/5 下午 10:51:02第 3290 篇回應
2023.6月-NASH 藥物開發：看到隧道盡頭的曙光？www.xiahepublishing.com/2310-8819/JCTH-2023-00058
...[目前看來FGF21是最有效的]，其次是瑞美隆、吡格列酮、FGF19、索馬魯肽和奧貝膽酸（表2和圖3
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評:目前激活PPAR-FGF這條通道囊括1-4名，CYP2E1抑制能勝出嗎?
1.FGF21是最有效 2. Resmetirom(也會激活FGF21) 3.吡格列酮(PPAR-γ激動劑) 4. FGF19
ASLN公司 美國時間7月6日、早上八點30分(台灣時間今日晚上8點半)舉行ASLAN004 2b 臨床解盲數據討論會．
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[會員：ROGER588910148151 發表時間:2019/11/11 下午 04:33:19第 1500 篇回應
失敗並不可怕，心態決定了我們會如何回應!投資焦點與投入價位不同，所能承受壓力就不一致。
咱10塊初投入，是壓等重磅藥物ASLAN004翻牌!於咱來說，明年才是見真章斷生死時刻。]
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2019/11/13 下午 02:49:13第 1539 篇回應
ASLAN004與Dupilumab到底那一支才是甘蔗倒著吃會越來越甜!?
明年即見真章。
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2019/11/11 下午 10:51:03第 1517 篇回應
投資別不明究理跟隨其他人步伐!
蒐集資料後,經過自己驗證思考的資訊才真正屬於自己所有.
明年004數據如預期,那麼亞獅康將從醜小鴨變天鵝!
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2019/11/13 下午 02:35:40第 1537 篇回應
咱唯對銷售額有潛力成為重磅藥物的新藥有興趣。
...
貼3個之前蒐集的異位性皮膚炎資料,還有興趣者去研判ASLAN004能不能優於Dupilumab!
(ASLAN004鎖定IL-13Rα1能阻斷 IL-4 及 IL-13, 結構機制的接合次序與Dupilumab反向)
...
CONCLUSION
There is currently strong evidence that in AD, IL-13 is significantly
more expressed than IL-4 in lesional skin and is therefore one of
the key drivers in this condition. IL-13 has a large impact on the epidermal barrier function and the local immune response............
杨秀伟团队在代谢酶生理性功能研究方面取得进展
研究进一步证实，Cyp2e1基因敲除小鼠血清[FGF21的水平显著升高][FGF21的水平显著升高][FGF21的水平显著升高]...产热基因Ucp1等的表达显著增高。有趣的是，CYP2E1特异性抑制剂(DDC）可以模拟小鼠Cyp2e1基因敲除而发挥类似的减肥作用，[激活肝脏PPARα-FGF21信号通路][激活肝脏PPARα-FGF21信号通路][激活肝脏PPARα-FGF21信号通路]
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景凱治療酒精性脂肪肝炎(NASH)新藥JKB-122，授權給Biostax都準備要啟動進入[臨床三期]了
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完成P2準備入NASH P3? 看來一堆投資人誤解了!!!
1.www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(20)30779-0/pdf
2.www1.cde.org.tw/ct_taiwan/search_case2.php?caseno_ind%5B2%5D=1713 (1是2的臨床結果)
3. FDA的P2:評估JKB-122對 NASH 和纖維化患者的療效和安全性的研究
classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT04255069?term=JKB-122&draw=2&rank=1
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04255069
Recruitment Status : Not yet recruiting
評:非國鼎之流，咱不批判懶的寫，123內容自己參透領悟!
...[目前看來FGF21是最有效的]
...[目前看來FGF21是最有效的]
...[目前看來FGF21是最有效的]
，其次是瑞美隆、吡格列酮、FGF19、索馬魯肽和奧貝膽酸（表2和圖3）。FGF21比其他藥物具有更強的抗纖維化活性和更短的治療持續時間。
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2022/5/28 下午 05:22:04第 2031 篇回應
欣耀必要驗證這篇論文提出的機制:SNP610(CYP2E1抑制-->內源性代謝物顯著增加-->激活 PPARα-FGF21)。
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/3/3 上午 07:49:48第 2977 篇回應
...那麼可等到CYP2E1的原位肝細胞FGF21激活，療效安全等同或優過FGF21類似物(人造物)，再來吃瓜。
由於 CYP2E1 主要在主要發生代謝的肝細胞中表達，靶向抑制 CYP2E1 可能實現原位肝細胞中的 PPAR α激活，這可以避
免臨床中偶爾發生的非組織特異性 PPAR α激活的副作用--->SNP-610療效安全優於Elafibranor (PPARα/δ激动剂)
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/3/2 下午 02:13:18第 2973 篇回應
從[質]來看: SNP-610/SNP-630抑制CYP2E1應該是較優(終究是原汁原味由肝臟分泌的FGF21)。
從[量]來看: Akero的Efruxifermin能加入FGF21類似物到溢出。孰優???
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2022/12/21 下午 03:26:06第 2745 篇回應
...按目前數據，第1支在非肝硬化F2~F3 與肝硬化F4大滿貫取證的是Akero的Efruxifermin機率較大。
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完成P2準備入NASH P3? 看來一堆投資人誤解了!!!
1.www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(20)30779-0/pdf
2.www1.cde.org.tw/ct_taiwan/search_case2.php?caseno_ind%5B2%5D=1713 (1是2的臨床結果)
3. FDA的P2:評估JKB-122對 NASH 和纖維化患者的療效和安全性的研究
classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT04255069?term=JKB-122&draw=2&rank=1
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04255069
Recruitment Status : Not yet recruiting
評:非國鼎之流，咱不批判懶的寫，123內容自己參透領悟!
CYP2E1過表達 : 刺激Kupffer cells產生TNF-α，使肝臟對 TNF-α 毒性敏感
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2020年論文-重複施用Kupffer cells靶向納米[抗氧化劑]可改善實驗小鼠模型中的肝纖維化
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31902937/
...SH-Man-HSA 在實驗模型中顯著提高了存活率並抑制了肝纖維化。此外，SH-Man-HSA 抑制肝臟氧化應激水平，從而減少凋亡細胞的數量。相比之下，含有與SH-Man-HSA相同硫醇含量的N-乙酰半胱氨酸未能在這些小鼠中顯示出顯著的治療效果。
...TLR-4,HMGB-1,CCL-5, TNF-α, CCL-2, IL-6, IL-1β,α-SMA,TGF-β,Col1α2,MMP-9,TIMP-1在 SH-Man-HSA 給藥後表現出下降趨勢...
評:Kupffer cells是 NASH 中 ROS 產生的關鍵來源，SH-Man-HSA(納米抗氧化劑)能有效清除庫普弗細胞產生的ROS，達
到保肝作用。
N-acetylcysteine未能顯示出顯著的治療效果-->Acetaminophen中毒解毒劑，這個點有趣!
生理與病理機制是複雜且廣泛，分子信號通路的級聯反應對於了解疾病的發病機制極為重要。
先看這篇[坏死性凋亡]：它与[凋亡]和[坏死]究竟有何不同？
m.ebiotrade.com/newsf/2017-4/2017412122508887.htm]
再看下面Nature文章才容易理解內容。
2023.1.23-ATF3 將 TNFα 依賴性細胞死亡模式從 [凋亡] 轉變為[壞死性凋亡]
ATF3是RIPK3 的[誘導劑]，TNFα是肝脂肪變性中 RIPK3 的[激活劑]，壞死性凋亡由炎症介質觸發(包括TNF-α和FasL)
www.nature.com/articles/s41467-023-35804-w
(肝組織樣本取自通過超聲引導下經皮肝活檢診斷為 NAFLD 的 43 名患者（21 名男性和 22 名女性）
...我們在嚴重纖維化（3-4 期）
我們在嚴重纖維化（3-4 期）
我們在嚴重纖維化（3-4 期）的肝組織連續切片中的相同肝細胞中鑑定出 ATF3 和 RIPK3 在 NASH中的共表達...
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SNP-610的P2檢測標誌物:
Gene expression biomarkers [ Time Frame: 12 weeks ]
Gene expression biomarkers (ACC1, Adfp, AOX, Cat, CCL20, CCR2, Cpt1α, CYP2E1, CYP4A11, CYP7A, Dgat1, Dgat2, FAS, Gapdh, Gpx1, Gpx2, Gpx3, Gpx4, GSS, Hadh, Ho1, HSL, IL-10, IL-1β, IL-6, iNOS, LCAD, NF-κB1, NF-κB2, Pparα, PPARβ/δ, PPARγ, SCD-1, Sod1, Sod2, Sod3, SREBP-1c, TGFβ, TLR4, TNFα, Ucp2, VLCAD, α-SMA, β-actin) related to NASH changes in blood at Week 12
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2022/12/12 上午 10:03:20第 2709 篇回應
最近發表的幾篇論文，更扎實靶向CYP2E1的NASH治療效果。
1. 2012.12.14-aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/hep.26200
研究表明，CYP2E1 對 RIPK3 的表達做出了重大貢獻!
2. 2022.6.23 -www.nature.com/articles/s41419-022-05009-y
人類 RIPK3 C葉磷酸化對於壞死信號傳導至關重要
3. 2021.12.17 www.nature.com/articles/s41419-021-04442-9
這些數據[首次證明]了 RIPK1 介導的細胞死亡在人類和囓齒動物 ACLF (慢加急性肝衰竭)中的重要性。
會員：ROGER588910148151 發表時間:2022/12/17 上午 10:30:19第 2732 篇回應
再一篇紮實的學術研究，讓SNP610/SNP630(CYP2E1)的NASH臨床成功率大增。
1. 2022.6.27-重大發現！南京大學華子春團隊發現肝纖維化的潛在治療靶點（期刊IF=38）
www.163.com/dy/article/HB158N9605329KGN.html
..该研究表明，RIP3 (RIPK3) 缺乏可减轻日本血吸虫诱导的肝纤维化…
2.以日本血吸虫模型研究?
www.ebiotrade.com/newsf/2017-5/2017519132139771.htm
血吸虫病是一种蠕虫感染性疾病，据统计超过74个国家约2亿人受到该疾病的威胁。其中，[肝纤维化]是日本血吸虫感染引
起的最为严重的生理现象。
預計短期內先跌破70，可能要一路跌到50再看看有沒有支撐~
如果跌到50還是沒撐住，可以先去賣場買個強力膠，
至少可以拿來當壁紙貼家裡牆上的破洞加減用!
www.genetinfo.com/international-news/item/44882.html
這個研究發現了新的GSC亞群，它們具有促炎細胞因子的分子標誌等(干擾素與TNF-α等)，並且與患者腫瘤內的其他癌症幹
細胞混合在一起...根據這項研究，一旦突變細胞參與傷口癒合，它就無法停止繁殖，因為正常的對照被破壞了，從而刺激
了腫瘤的生長。
2.2017-發炎微環境促進膠質母細胞瘤的惡性程度(中國醫藥大學博士論文)
本論文實驗顯示TNF-α能有效地誘導多形性膠質母細胞瘤VCAM-1的表現...形成正回饋其促進GBM的惡性程度。
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2023.6.7-第4個學術論文檢視[乔海灵教授团队的Q11(CYP2E1抑制劑)可明显抑制胶质瘤增殖，并优于阳性对照药替莫唑胺]的作用機制-->前人開路，後人行!
動物研究表明，KCs 產生的 TNF-α 可以通過 TNF-R 轉移到大腦，誘導額外 TNF-α 的合成，在大腦中產生持續且自我推
進的神經炎症。這些研究的結果表明，KC 產生的細胞因子可能通過擴散或主動轉運或通過 BBB 改變穿過血腦屏障
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/6/25 下午 02:20:07第 3261 篇回應
第4個學術論文檢視[乔海灵教授团队的Q11(CYP2E1抑制劑)可明显抑制胶质瘤增殖，并优于阳性对照药替莫唑胺]的作用機制!
4. 2023.3.2【Nature子刊】美國哥倫比亞大學的研究:膠質母細胞瘤(GBM)似乎對鐵死亡非常敏感!
www.nature.com/articles/s41467-023-36630-w#Sec2
膠質瘤治療耐藥性與ROS和穀胱甘肽(GSH)代謝有關...
2016年:庫普弗細胞在[酒精性]肝病發病機制中的關鍵作用
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2016.00538/full
...綜上所述，CYP2E1可能在ALD的發病機制中發揮多種作用，例如增加ROS的產生、增強腸道通透性以及促進TLR-4/LPS 信號傳導產生更多的TNF-α
...有趣的是，LPS/TNF-α 和 CYP2E1 這兩個 ALD 的貢獻者並不相互排斥...首先，肝細胞中 CYP2E1 的激活使肝細胞對
LPS/TNF-α 毒性敏感)。CYP2E1 過表達通過激活JNK 將肝細胞 TNF-α 反應從增殖轉變為凋亡和壞死性細胞死亡，
...此外，動物研究表明，KCs 產生的 TNF-α 可以通過 TNF-R 轉移到大腦，誘導額外 TNF-α 的合成，在大腦中產生持續且自我推進的神經炎症。這些研究的結果表明，KC 產生的細胞因子可能通過擴散或主動轉運或通過 BBB 改變穿過血腦屏障
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/7/2 下午 01:24:04第 3272 篇回應
CYP2E1過表達 :
刺激Kupffer cells產生TNF-α，使肝臟對 TNF-α 毒性敏感，將肝細胞TNF-α的反應從 [增殖] 轉變為 [凋亡和壞死] 。
....
3.2022.4--www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1673852721003374
新出現的臨床證據支持這樣的假設：TNF-α 信號傳導可能在 NASH 進展中發揮重要作用，因為肝臟和循環中的 TNF-α 水
平與 NASH 的嚴重程度相關。在 NASH 發展過程中，KC在 TNF-α 表達的調節中發揮重要作用。
....肝臟中TNF-α的表達隨著纖維化階段的增加而升高...[表明TNF-α是肝纖維化的主要刺激物。]
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/2/19 上午 10:17:40第 2941 篇回應
肝纖維化的發生機制（α-SMA、Col1a1、Col3a1和Timp-1)
肝纖維化是多種病因導致的慢性肝臟疾病。其主要特徵是肝臟內瀰漫性的、過量的細胞外基質ECM(特別是膠原)沉積。近期研究表明，如果能給予有效的病因治療，或能直接[抑制]ECM的合成和或[促進]ECM降解，已經形成的肝纖維化甚至是可以逆轉的!
....據此2018年Gilead花15億美元授權TGFβ藥物
finance.yahoo.com/news/gilead-partners-scholar-rock-fibrotic-225910808.html
...這些項目針對一種稱為轉化生長因子 β 或 TGFβ 的細胞信號蛋白，用於治療纖維化疾病。
1.TGF-β的濃度決定其對肝損傷的保護或破壞作用???
ashpublications.org/blood/article/125/23/3542/34121/TGF-signaling-in-the-control-of-
hematopoietic-stem
...最值得注意的是，KLS 細胞對 TGF-β2 表現出雙相反應，高劑量時生長受到抑制，低濃度時生長受到刺激。
2. 2021年--腫瘤形成過程中 TGF-β 和 TNF-α 相互作用的雙重性(我泥中有你，你泥中有我)
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8766837/
3.癌症中ROS與TGF-β 之間的相關性 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8707703/
...ROS是由 ROS 產生者不斷產生的...ROS升高會增加TGF-β的表達與促進釋放...
4.ROS來源(兩篇Nature子刊:
2013-- CYP450，尤其是CYP2E1產生的ROS www.nature.com/articles/aps201362
2016--[CYP2E1 和 CPR 之間的電子解偶聯被認為是 ROS 的來源www.nature.com/articles/srep32229
5.2015年TGF-β 和ROS的相互調節：纖維化的反常循環
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4625010/
TGF-β是最有效的促纖維化細胞因子，其表達在幾乎所有纖維化疾病中都會增加。
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結論:綜合幾篇研究報告，數據顯示降低ROS可使TGF-β與 TNF-α從病態時的高濃度(促進纖維化)降為生理時的低濃度(抑制纖維化)，可佐證[SNP-610期中分析F4(嚴重纖維化)治療前後有顯著差異] ，不是憑空而來!
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不如早點睡夢裡什麼都有。