6634 欣耀
股本: 3.832億
主要業務:
肝臟疾病治療及疼痛治療相關藥物研究及開發
董監持股比例: 21.7%(增加中)
外資持股比例: 0.22%(增加中)
繼續往下看...!
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產品01：SNP-610 (治療脂肪肝疾病新藥)
適應症: 非酒精性脂肪肝炎
產品優勢:
1.目前尚無標準治療藥物
2.市場首見新藥(First-in-class)
3.同時可用於酒精性和非酒精性脂肪肝
4.無安全性問題
市場: 非酒精性脂肪肝炎全球市場每年約350-400億美元。
競爭力:
1.多重作用機轉:治療及預防脂肪肝炎
2.直接作用於肝臟，治療脂肪肝炎，降低肝脂
3.可提出罕藥申請，應用於治療妊娠急性脂肪肝
研發階段:
1.已通過USFDA及TFDA審查進入臨床二期
2.臨床療效及新治療機轉驗證
療效分析：
1.第一期臨床試驗：結果顯示人體使用安全，性質良好
2.第二期臨床試驗其中分析：17位NASH 病人 (p=0.009)
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產品02：SNP-630
適應症:非酒精性脂肪肝炎
產品優勢:
1.為優化(Optimized)之新化學實體(NCE)
2.市場首見新藥(First-in-class)
3.同時可用於酒精性和非酒精性脂肪肝
4.作為第一代產品上市後的接續佔有市場之產品
市場: 非酒精性脂肪肝炎全球市場每年約350-400億美元。
競爭力:
1.多重作用機轉:治療及預防脂肪肝炎
2.直接作用於肝臟，治療脂肪肝炎，降低肝脂
3.優化的療效強度、作用時間
4.無安全性問題
研發階段:
1.臨床前
2.預定申請美國FDAIND、快速通道(fasttrack)。
3.申請美國突破性治療(breakthrough therapy)的認定。
療效分析：
1. 目前在動物上以不同劑量進行試驗，結果顯示 p<0.05
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產品03：SNP-810 (無肝毒性止痛新藥、解毒劑)
適應症: 無肝毒性乙醯胺酚止痛藥 (解熱鎮痛劑)
產品優勢:
1.安全化合物新組合、無肝毒性
2.解決迫切醫療需求 (Important urgent unmet medical needs)
3.有劑型專利，安全範圍大，可修改或刪除FDA肝毒警語可增加劑量
市場: 乙醯胺酚僅在美國一年就有40億美元的市場
競爭力:
1.市場上無類似無肝毒性之競爭藥物
2.可攻佔廣大市場（NSAID, COX-2 抑制劑、Opioids類止痛藥市場）
3.可省除訴訟費、教育訓練費
研發階段:
1.已完成低劑量、高劑量臨床試驗
2.已申請USFDA樞纽臨床試驗、將申請突破性審查/快速通道
3.無肝毒性乙醯胺酚解毒劑成分，已申請查驗登記用之臨床試驗
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產品04：SNP-830/ SNP-840
適應症: 無肝毒性乙醯胺酚止痛藥複方(治療中、重度疼痛)
產品優勢:
1.無肝毒性乙醯胺酚的複方
2.有劑型專利，安全範圍大，可修改或刪除FDA肝毒警語，可增加劑量
市場: 乙醯胺酚處方藥在美國一年就有27億美元的市場
競爭力:
1.市場上無類似無肝毒性之競爭藥物複方
2.複方已由美國FDA要求降劑量低於325毫克，將影響療效
3.有使用專利，可修改或刪除FDA肝毒警語
4.可增加乙醯胺酚劑量
（由325mg 回復至500 mg甚至更高，會較有效）以增加療效，或減少Opioids劑量，降低成癮副作用
5.二者擇一授權
6.可增加市佔率
研發階段:
1.SNP-810取得藥證後，進行臨床試驗含相等性試驗
SNP-830 不是 新成分 的新藥，所以不需要進行第一，二及三期臨床測驗
等 SNP-810 拿到藥證後，以 新療效複方進行臨床試驗含相等性測驗 就可以獲得藥證
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SNP-8 系列 療效分析：
1. 在動物上以不同劑量進行試驗，結果顯示 p<0.005
1. 已經完成之人體試驗，結果顯示 p<0.005
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未來目標授權主力產品：
1. 脂肪肝藥：SNP-610 和 SNP-630 各有優點，目標為全球授權
2. 止痛藥(OTC): SNP-810, 目標為美國及全球授權
3. 止痛藥(處方藥): SNP-830 及 SNP-840, 在動物上皆有正面的結果，目標為全球授權
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目前公司與國際大型藥廠正在談技術授權和合作計劃
我看過公司官網和所提供的資料，覺得公司很用心在經營，而且資料也很詳細
對公司發展很有自信，未來股價值得期待，有機會是 下一個 合一 飄股
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以上資料 都參考 股東會議事錄.pdf 和 公司官網 (有興趣著歡迎再深入研究與討論)
2023.2.21-academic.oup.com/lifemeta/article/2/1/load007/7049934
2019.10.8- USP14 作為 T2DM 的潛在治療靶點 (USP14 在 LPO 和炎症中的功能取決於 CYP2E1)
www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1907288116
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/8/26 下午 07:31:12第 3424 篇回應
上述結果提示CYP2E1是USP14在NASH發病機制中發揮功能所必需的。
2023.8.26-USP14 控制 CYP2E1，通過 HSP90AA1 的去泛素化和穩定化促進非酒精性脂肪肝
www.nature.com/articles/s41419-023-06091-6
USP14 在 LPO 和炎症中的功能取決於 CYP2E1
...
CYP2E1 抑制可減輕 USP14 過表達小鼠的肝臟脂肪變性、炎症和纖維化。上述結果提示CYP2E1是USP14在NASH發病機制中發揮功能所必需的。
更重要的是，我們的數據還表明USP14和CYP2E1在肝臟LPO生物學中的新機制和功能聯繫，為NASH治療提供了新的治療靶點。
去年一家專注調節T細胞療法的6人迷你公司Coya Therapeutics申請上市(创下“IPO时员工数最少”的纪录)
www.drugtimes.cn/2022/11/23/zhejiazhiyou6mingquanzhiyuangongdebiotechyaoipolehainenggeng/
評:有治療[自身免疫疾病]的潛力藥物，會是大藥廠追逐標的.
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xueqiu.com/5666183627/259191382
自身免疫性疾病影響著全球近4%的人口。其中最常見的類型包括1型糖尿病、多發性硬化、類風濕關節炎、紅斑狼瘡、克羅恩氏病、銀屑病和硬皮病。該類疾病的病例數仍在持續增加，這進一步加劇了全球未滿足的醫療需求負擔。
針對這一問題，強生創新和楊森研發免疫部門準備通過促進合作和推動這一疾病領域的創新，向前邁出一大步。我們將於 2023 年 9 月 6 日在上海協作舉辦“免疫學洞見：推動科學與合作”論壇，並通過 Zoom 在線同步直播。
1型糖尿病:很便宜副作用低的三氯蔗糖 VS. 首款價格昂貴的細胞療法
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1. 2023.3.15-膳食甜味劑[三氯蔗糖]是[T細胞]介導反應的負調節劑
www.nature.com/articles/s41586-023-05801-6
“用普通水餵養的小鼠100% 患有1型糖尿病。而用三氯蔗糖餵養的有35%(低0.17Scrl)-50%(高0.72Scrl)的小鼠沒患上1
型糖尿病”
2. 2023.6.30-首款第一型糖尿病細胞療法獲FDA批准 (約70%患者應答率)
news.gbimonthly.com/tw/article/show.php?num=60226
2023.1.10產生多細胞因子的 CD4 + T 細胞是 NASH 患者肝臟的特徵
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9870087/
我們觀察到[擬桿菌]似乎在 NASH 患者的腸道中富集，並且與產生多細胞因子的 CD4 + T 細胞的頻率相關。
通過分析糞便微生物組，發現 NASH 患者中某些細菌（如擬桿菌）的豐度比健康個體更高
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2022.4.18-綜述三氯蔗糖和糖精對腸道微生物群的潛在影響www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9029443/
這些數據表明，攝入三氯蔗糖會導致腸道微生物群失衡，特別是厭氧和需氧細菌總數[減少]，雙歧桿菌、乳酸桿菌和[擬桿菌]。
小星星都跌到70了，投資不順呀
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2022/9/12 上午 10:36:51第 2443 篇回應
EUA事件是非常嚴重誠信問題的炸彈引信，這才是真正危機!
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DK大注意囉,再沒有思慕人，趕緊走勿碰!
中文:mp.weixin.qq.com/s/U23CJFIVE7Ji7pWj5OFj4A
...FOXO1转录因子活性降低是重要特征，在NASH小鼠和NASH患者中大量存在。在机制上，肝脏CXCR6+CD8 T细胞来源于表达CD122的T细胞，CD122为IL-15信号所必需，是IL-15诱导了FOXO1 [下调] 和CXCR6上调，这些变化共同使得肝脏CXCR6+CD8 T细胞易受代谢刺激的影响，并触发非特异性杀伤活性，作者将这种现象称为自身攻击。[过表达FOXO1后，T细胞自身攻击消失。]
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評:过表达FOXO1后，T细胞自身攻击消失。
SNP-6藥物(聖草酚+三氯蔗糖+甘露醇)組合神了:PD-1/PD-L1阻斷作用 + 降低 T 細胞的活化 + 增加[FOXO1]的表達。
onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jcb.28724
聖草酚可阻止....並增加[FOXO1]的表達。
天賜良藥!
欣耀在藥物開發之初，絕對壓根沒想到的新機制，對於SNP-6藥物授權絕對是意外加分之喜!
1.今年發表在Nature的三氯蔗糖新機制:降低 T 細胞的活化 + 2021年被引用580次:NASH 限制了免疫療法治療(PD-1)的
HCC 的抗腫瘤監測。
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再加1篇(3篇都是刊載在主刊):自體攻擊性 CXCR6 + CD8 T 細胞導致 NASH 肝臟免疫病理
2021.3.24-www.nature.com/articles/s41586-021-03233-8
我們發現，在 NASH 中，免疫細胞不是被某些病原體激活，而是被代謝刺激激活。以這種方式激活的 T 細胞會殺死所有類型的肝細胞。”
現在認識到這種疾病是由激活的免疫細胞引起的，這表明開發新療法的可能性。“免疫反應的破壞性自身攻擊形式與針對病毒和細菌的保護性 T 細胞免疫反應有著根本的不同，”Knolle 教授說。
EUA事件是非常嚴重誠信問題的炸彈引信，這才是真正危機!
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DK大注意囉,再沒有思慕人，趕緊走勿碰!
2023.8.19---糖尿病針劑用於減肥 美國禮來藥廠市值超越台積電
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2022/11/24 上午 10:22:06第 2680 篇回應
2022.11.24 -「瘦瘦筆」大缺貨 一支1000元飆到1萬元
俗稱「瘦瘦筆」的易週糖等藥品大缺貨，台商及貴婦抱怨買不到藥，有的診所之前有囤藥，現在奇貨可居，「原本1支1000元就買得到，現在飆到1萬」，價格翻漲9至10倍，害真正的糖尿病患者者拿不到藥，實在太離譜。
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2022/8/16 下午 04:27:24第 2318 篇回應
我會為“好看”買單減肥!
“顏值經濟”: 這是一個看臉的時代，或者說看顏值的時代。
prescienthg.com/resources/2023/05/01/is-pharma-finally-cracking-the-nash-barrier/
ASH 革命：對患者、付款人、醫生和製藥公司意味著什麼
患者:活檢診斷為晚期 NASH 纖維化 (F3) 的患者將首先接受新療法。不幸的是，F2 纖維化進展較慢的患者可能不得不等待，因為付款人可能會將治療僅限於那些進展為肝硬化風險較大的患者。
肝硬化 NASH 患者：希望就在眼前
不幸的是，針對 F4 代償性肝硬化患者的藥物批准將在未來幾年內完成，這些患者面臨肝癌、失敗、需要移植和死亡的最高風險。
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評:F2患者暫時不能受惠Madrigal的resmetirom上市， F4(初期肝硬化)是最大的藏金庫!
SNP-610期中分析基礎值高(F4)的組，治療前後有顯著差異<->[PLCγ1]是肝細胞癌發生和進展的關鍵分子
結論:在這項研究中，我們認為[PLCγ1]是肝細胞癌發生和進展的關鍵分子。[PLCγ1]的缺失有效地減弱了腫瘤微環境中
的腫瘤生長和炎症反應。
2. 2023.3.15登在Nature: 膳食甜味劑三氯蔗糖是 T 細胞介導反應的負調節劑
三氯蔗糖的主要作用是限制[PLCγ1]的激活.....
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評:健康正常人沒病吃很多三氯蔗糖做什? 看症吃糖，價格便宜，副作用低。
小鼠在最高劑量(0.72 mg ml -1)的三氯蔗糖下達到約1 µM 的血漿濃度，這與可以在人類身上實現與水平一致~
食用250 毫克三氯蔗糖會導致血漿三氯蔗糖水平在90-120 分鐘內達到約1 μM（參考文獻 8））
HUYPS-1*3片就夠~
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/8/9 下午 09:24:28第 3381 篇回應
這麼湊巧?2018.2.9完成，欣耀居然可以拖到今日更新，佩服!!!
ClinicalTrials.gov 標識符：NCT05983328
HUYPS-1的口服製劑每片含有100mg甘露醇和100mg三氯蔗糖，每人每次服用一到九片。
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歐洲食品安全局(EFSA) 建議三氯蔗糖 ADI 為每公斤體重 5 毫克，而 FDA 將其確定為每公斤體重 15 毫克。
80kg重 ADI = 400mg (EFSA) ~1200mg(FDA)/天
評:HUYPS-1*9片=900mg甘露醇 和 900mg三氯蔗糖(一次吞9顆挺嚇人ㄉ)
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一個人每天需要喝大約10 罐三氯蔗糖含量最高的無糖汽水或30 杯三氯蔗糖加糖咖啡，才能達到可接受的最大攝入量每日攝入量---這還真的很難!? (喝那麼多汽水幹什? 治病的純吃三氯蔗糖)
1.2022.4.12-Engitix 宣布與武田擴大合作和許可協議，開發炎症性腸病的新型抗纖維化療法
2.2023.1.23-賽諾菲通過 CytoReason 的 AI 平台在炎症性腸病 (IBD) 領域的靶點發現工作，識別患者亞型並將其與 IBD
靶點配對...賽諾菲將向 CytoReason 支付數百萬美元，金額未披露。
Enterome 將獲得5000 萬美元的預付款以及武田 (Takeda) 未來對該公司進行股權投資的承諾。Enterome 還將因EB8018實現指定的臨床開發、監管和商業里程碑而獲得高達6.4 億美元的資助。
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目前EB8018還在臨床一期.
2017年JNJ 花9.4億美元,2022年臨床二期.
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保守者等研究證實:[三氯蔗糖] 在人類身上有相似效果，那麼可以使用三氯蔗糖與傳統免疫抑製藥物一起給藥
1. 在新聞發布會上，研究作者表示，如果高劑量[三氯蔗糖]對人類的作用相似，這一發現可能會為T 細胞介導的自身免疫性疾
病、1 型糖尿病、[克羅恩病]和T 細胞介導的器官排斥帶來潛在的治療方法。
healthnews.com/news/artificial-sweetener-sucralose-reduces-immune-response-in-mice/
2.2017.6.9- 強生公司的製藥子公司之一楊森生物技術公司 (Janssen Biotech) 已與 Protagonist Therapeutics 簽
訂全球許可協議，獲得其實驗性炎症性腸病候選藥物 PTG-200 的權利。
該交易在很大程度上取決於該分子的性能，先支付5000 萬美元（3900 萬英鎊）的預付款，然後隨著治療通過臨床試驗和
開發取得進展，支付高達9.4 億美元的里程碑付款，以及任何最終銷售的特許權使用費。
www.chemistryworld.com/news/jandj-licenses-protagonists-inflammatory-bowel-
peptide/3007540.article
delta.larvol.com/Products/?ProductId=06e7b217-b42c-4867-9285-09f65d436db9
and-Mammalian
...CD8 T 細胞中 TCR 誘導的最大(rpS6)磷酸化需要
這些關鍵信號通路在(rpS6) 水平上的匯聚表明這些磷酸化事件代表了調節 CD8 + T 細胞反應的重要機制。
TCR 觸發後 [mTOR] 的激活被認為對於大大提高 [T細胞] 生長和增殖所需的蛋白質合成速率非常重要
2.2017-三氯蔗糖激活 ERK1/2–核醣體蛋白 S6 信號軸(rpS6)
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5292669/
我們發現不可代謝甜味劑三氯蔗糖在 ERK1/2-S6 信號軸激活中[具有意想不到的作用]。該信號級聯獨立於 mTOR
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評: [具有意想不到的作用]->兵臨城下而止步，錯失數篇能登頂刊的研究~
1.2023.3.15-膳食甜味劑三氯蔗糖是 T 細胞介導反應的負調節劑
www.nature.com/articles/s41586-023-05801-6
2.2023.3.15-高劑量的普通甜味劑會抑制小鼠的免疫系統
研究結果表明，糖替代品三氯蔗糖有一天可以用於治療自身免疫性疾病。
www.nature.com/articles/d41586-023-00784-w
3. 2023.4.3-三氯蔗糖：對於 T 細胞來說不夠甜 www.nature.com/articles/s41577-023-00873-x
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2021.3.24 NASH 限制了免疫療法治療的 HCC 的抗腫瘤監測 (被引用580次)
2023.3.15-膳食甜味劑[三氯蔗糖]是[T細胞]介導反應的負調節劑
2023.3.15-膳食甜味劑[三氯蔗糖]是[T細胞]介導反應的負調節劑
評:不排除三氯蔗糖實驗結果成立一家新藥公司?! 欣耀朱董得再加速了，不然會被英國超車!
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1.英國癌症研究中心首席科學家Karen Vousden(凱倫·沃斯登)團隊
www.crick.ac.uk/news/2017-03-17-tomas-lindahl-and-karen-vousden-become-fellows-of-the-aacr-academy
諾貝爾獎獲得者、弗朗西斯·克里克研究所名譽科學家托馬斯·林達爾和英國癌症研究中心首席科學家、弗朗西斯·克里克研究所課題組組長凱倫·沃斯登雙雙被任命為美國癌症研究協會（AACR）院士學院。
2.告訴我們您實驗室最喜歡的發表論文之一
當然，我喜歡我實驗室的所有論文，但我最喜歡的是那些揭示了完全意想不到的東西的論文。2013 年，我們發表了一篇論
文，表明限制非必需氨基酸絲氨酸和甘氨酸的外源可用性可以降低許多癌細胞系的生長速度(
doi.org/10.1038/nature11743）。癌細胞依賴外源絲氨酸來實現體外最佳生長也許並不令人意外，但我們似
乎不太可能使用缺乏絲氨酸和甘氨酸的飲食在體內轉化這一點。完全歸功於我當時的博士後奧利弗·馬多克（Oliver Maddock），他完成了實驗，並表明無絲氨酸/甘氨酸飲食可有效降低這些氨基酸的循環水平並限制腫瘤生長。這一觀察結果促進了一家衍生公司的發展，該公司使用類似的飲食來增強患者對化療的反應。最近出現了另一個例子，當時我們令人驚訝地觀察到膳食甜味劑三氯蔗糖會阻礙 T 細胞反應（（《自然》，正在出版 - 請參閱下面的參考列表）。這是法比奧·扎尼 (Fabio Zani) 和朱莉安娜·布拉吉 (Julianna Blagih) 兩位實驗室成員辛勤工作的又一場馬拉松。與絲氨酸的故事一樣，我們現在有興趣了解這些效應是否會轉化為人類，以及補充三氯蔗糖是否具有治療益處。
SNP-6選自由[聖草酚]、甘露醇、三氯蔗糖。
聖草酚:具有 PD-1/PD-L1 阻斷作用
三氯蔗糖:降低 T 細胞的活化
2021.4.27--針對 PD-1/PD-L1 免疫檢查點的小分子抑製劑及其當前開發方法：綜述
cancerci.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12935-021-01946-4
Li 及其同事篩選了 800 種草藥提取物的 PD-1/PD-L1 抑制能力，最終利用競爭性 ELISA 鑑定漆樹提取物為活性抑製劑 。從漆樹提取物中分離出四種酚類化合物，包括聖草酚、非瑟酮、槲皮素和甘草素，具有 PD-1/PD-L1 阻斷作用。聖草酚和非瑟酮在競爭性 ELISA 中顯示出最有效的抑製作用，IC 50值分別為 0.04 和 0.4 µM。然而，聖草酚或非瑟酮與 PD-1/PD-L1 之間的結合親和力尚未報導...
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/8/13 上午 07:49:49第 3398 篇回應
天賜良藥!
欣耀在藥物開發之初，絕對壓根沒想到的新機制，對於SNP-6藥物授權絕對是意外加分之喜!
1.今年發表在Nature的三氯蔗糖新機制:降低 T 細胞的活化 + 2021年被引用580次:NASH 限制了免疫療法治療(PD-1)的
HCC 的抗腫瘤監測。
保守者等研究證實:[三氯蔗糖] 在人類身上有相似效果，那麼可以使用三氯蔗糖與傳統免疫抑製藥物一起給藥，從而降低免疫抑製藥物的劑量。
2023.7.8-從非酒精性脂肪性肝炎到肝細胞癌進展過程中(CD8+T 細胞的狀態：從發病機製到免疫治療)
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332223009228
出乎意料的是，由於 CD8 +失調，NASH 可能會削弱免疫檢查點抑製劑治療 HCC的效果T細胞。越來越多的證據表明，根據單細胞測序， NASH 可能會促進 CD8 + T 細胞的狀態轉變，並導致細胞運動、效應功能、代謝重編程和基因轉錄發生變化。
...
“我們非常有信心，人們在正常飲食中攝入的量不會對免疫反應產生任何影響。”論文的共同作者、弗朗西斯克里克研究所癌症生物學家凱倫·沃斯登（Karen Vousden）說。
值得注意的是，研究人員指出，他們的數據表明三氯蔗糖不會阻礙其他免疫細胞類型（如B細胞或樹突狀細胞）中的鈣信號傳導。研究人員對此表示驚訝，他們在論文中解釋，這可能是因為T細胞的膜組成使它們對三氯蔗糖特別敏感。
為驗證這一理論，研究人員給患有1型糖尿病的實驗小鼠服用高劑量的三氯蔗糖，1型糖尿病是一種由[T細胞攻擊胰腺細胞][T細胞攻擊胰腺細胞]而引發的自身免疫性疾病，約30週後，只有約1/3的實驗小鼠仍患有糖尿病，而所有服用水的小鼠都患有糖尿病。
扎尼表示，如果未來的研究能夠證實，[三氯蔗糖] 在人類身上有相似效果，那麼可以使用三氯蔗糖與傳統免疫抑製藥物一起給藥，從而降低免疫抑製藥物的劑量。法國阿維尼翁大學生理學家紀堯姆·瓦爾特（Guillaume Walther）認為這種方式很有潛力，“特別是三氯蔗糖製造成本低，副作用更少。
欣耀在藥物開發之初，絕對壓根沒想到的新機制，對於SNP-6藥物授權絕對是意外加分之喜!
1.今年發表在Nature的三氯蔗糖新機制:降低 T 細胞的活化 + 2021年被引用580次:NASH 限制了免疫療法治療(PD-1)的
HCC 的抗腫瘤監測。
嘿嘿-緊接著2023.4.3在nature reviews immunology有聲音了:
-三氯蔗糖：對於 T 細胞來說不夠甜 www.nature.com/articles/s41577-023-00873-x
2.2023.6.3-袁静研究团队在Nature子刊發表 www.nature.com/articles/s41467-023-39028-w
...将由HiAlc Kpn引起的[非酒精]性脂肪肝NAFLD命名为[内源性酒精]性脂肪肝
倫敦生物醫學研究中心弗朗西斯·克里克研究所的癌症生物學家 Karen Vousden 博士告訴《今日醫學新聞》，她的團隊成員對飲食對疾病的影響感興趣，因此決定研究三氯蔗糖。
具體來說，它會降低 T 細胞的活化。
未來，研究人員希望研究高劑量的這種常見甜味劑是否可以用來抑製過度活躍的免疫系統。
該研究的資深作者 Vousden 博士告訴 MNT，由於三氯蔗糖的吸收性很差，因此研究小組感到驚訝“在多個小鼠模型中效果如此明顯”。
“我們還驚訝地發現三氯蔗糖對 T 細胞具有如此特殊的作用——其他甜味劑都沒有這種作用，而且三氯蔗糖似乎也沒有改變其他免疫細胞的活性，”她解釋道。
“重要的是，這種效應是完全可逆的，我們只有在使用非常高劑量的三氯蔗糖時才能看到這種效應——遠高於人們僅僅食用含有三氯蔗糖作為正常飲食一部分的食物或飲料所達到的效果。”
— 凱倫·沃斯登博士
先前的研究表明，三氯蔗糖可以影響細胞膜的流動性。 作者推測，這可能會使 T 細胞的交流變得更加困難。
“我們仍在研究這種特異性背後的機制，”沃斯登博士說。
出人意表的2篇Nature論文，關聯字[T細胞]/[三氯蔗糖]。
1. 2021.3.24 NASH 限制了免疫療法治療的 HCC 的抗腫瘤監測 (被引用580次)
www.nature.com/articles/s41586-021-03362-0
這些數據表明，非病毒性 HCC，特別是 NASH-HCC，可能對免疫治療反應較差，這可能是由於 NASH 相關的[異常T細胞]
激活導致組織損傷，從而導致免疫監視受損。
2.2023.3.15-膳食甜味劑[三氯蔗糖]是[T細胞]介導反應的負調節劑
www.nature.com/articles/s41586-023-05801-6
總體而言，這些研究結果表明，大量攝入三氯蔗糖可以抑制 T 細胞介導的反應，這種作用可用於減輕 T 細胞依賴性自身
免疫性疾病的治療。
值得注意的是，雖然本研究中使用的三氯蔗糖劑量明顯高於正常人類飲食中攝入三氯蔗糖甜味飲料和食品所產生的劑量，
但當對小鼠進行BSA 調整時，它們與ADI推薦值相關。因此，我們的研究結果並沒有提供證據表明正常攝入三氯蔗糖會產生
免疫抑製作用，但它們確實證明，[在高（但可實現）劑量下][在高（但可實現）劑量下][在高（但可實現）劑量下]，三
氯蔗糖對自身免疫、感染和腫瘤模型中的T 細胞反應和功
能具有意想不到的影響。
快速審查臨床試驗(Fast track)計畫回饋機制
應回饋的項目:
（一）計畫執行期間及結案後5年內，如產品成功對外授權，公司需承諾提撥所收受簽約金及里程碑金各5 %作為回饋金，回饋金額為經濟部對該藥品之歷年補助款累計總額之達2 倍為止。
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沒缺資金，要回饋申請這做什?
諾和諾德 Liraglutide (商品名：Victoza) resulted in a 26.1 ± 4.5% weight loss and significantly reduced caloric intake in DIO mice
www.jbc.org/article/S0021-9258(22)01125-5/fulltext
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人體減肥GLP-1轉化率較佳?
降糖的應用就像“手榴彈”，但減肥讓它變成了“核彈頭”級別的產品-->公司市值大跳升!
CYP2E1 缺乏會激活白色脂肪[褐變]，伴隨著核心溫度和能量消耗的增加<-->鼠体重4周减轻40%！(CYP2E1 抑制)
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2022/12/1 下午 03:30:17第 2695 篇回應
这种罕见的脂肪组织亚群，或许能帮我们更好的减肥!
2021.1.7 撰文 | 陈文强（哈佛大学博士后）(2020.10.28 nature文章導讀)
www.linkresearcher.com/theses/2c809fcd-0744-4f49-a040-53d3a1705a13
CYP2E1表达阳性的脂肪细胞可能参与调控产热效应。
提示ALDH1A1+CYP2E1+细胞可能表达某个旁分泌因子来抑制棕色脂肪细胞的产热效应。
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2022/5/27 上午 11:15:56第 2021 篇回應
...2.2020.10.28 Nature這篇:www.nature.com/articles/s41586-020-2856-x
...發現一個與產熱有關的基因 Aldh1a1，該基因與 Cyp2e1 關係緊密。Aldh1a1 與 Cyp2e1 染色結果在各種脂肪組織
中呈現出完美的重合，進一步印證了它們的關係並不一般。
体重4周减轻40%！(CYP2E1 抑制?)
2020.05.19 www.163.com/dy/article/FCVT73P105349C3F.html
..服用双硫仑的小鼠们，出现的变化让科学家们感到意外。尽管仍在吃高脂肪食物，食量也没有变小，它们的体重非但没有增加，还急剧下降。尤其是大剂量双硫仑组的小鼠，短短四周内，体重最多减轻达40%..
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2022/5/27 下午 12:12:56第 2024 篇回應
..FDA 批准的用於治療酒精中毒的藥物雙硫崙 [具有強大的抗肥胖作用]，而這並非通過其對醛脫氫酶2(ALDH2)的抑製作用來實現的。在結構上，雙硫崙可以代謝成 DDC，CYP2E1 抑製劑，因此可以合理地推斷雙硫崙的作用可能是通過其代謝物 DDC 介導的 CYP2E1 抑制。
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評:1.雙硫崙可能是通過其代謝物 DDC 介導的 CYP2E1 抑制。体重4周减轻40%！
2.欣耀 patents.justia.com/patent/20180256526
組（式C）已被證明是有效的P450 2E1抑製劑，其中4μg/mL前藥中間代謝物（即帶有保護基團的C6-甘露醇，式C）顯示
出最好的抑制效果（70.3±2.8） %）。
2023-06-29 16:07关注
2023年过半，如果要从创新药角度做一份总结，什么赛道、哪类药物会是“当红炸子鸡”？答案一定是GLP-1类药物。m.ofweek.com/medical/2023-06/ART-11159-8420-30601698.html
2021年1月，Steven等人在JAMA Network Open上报道了Bimagrumab对 [超重或肥胖]及[2型糖尿病]成年患者的身体和血
糖控制的有效性和安全性，Bimagrumab才开始探索减重新适应症
2.短鏈脂肪酸(主要是乙酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽)調節作為 2 型糖尿病的潛在治療方法
www.hindawi.com/journals/cjidmm/2021/6632266/
3.SNP-6關於(BMI肥胖)與(2型糖尿病)患者治療數據能吸引買家否???
blog.sciencenet.cn/blog-41174-1396695.html
Part 4. 口服GLP-1R激动剂与GLP-1赛道的展望
诺和诺德也买到了这个技术。他们将Semaglutide与8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠（SNAC）一起，通过SNAC在胃部形成局部的缓冲体系，中和了部分酸性，延缓了Semaglutide的降解；同时SNAC还能够促进胃壁细胞对Semaglutide的吸收，最终使得Semaglutide的生物利用度有了从0到1的突破——真正的0到1——生物利用度从0%提高到1%。也正是这一突破，实现了Semaglutide的口服给药
怎样才能真正实现口服方便呢？小分子当然是不二选择。GLP-1及其类似物，都是做为GLP-1受体激动剂，与GLP-1受体结合后发挥作用的。那么，只要我们能找到小分子GLP-1受体激动剂，一切问题都会迎刃而解
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小分子GLP-1受体激动剂是不二选择!!! SNP-6藥物可優化???(在動物減肥模型中，CYP2E1的減重機制(40%)優於GLP-1)
市值突破5000亿美元！“减肥旋风”拉动医药板块(禮來市值稱霸)
“減肥神藥”帶飛諾和諾德(NVO.US)市值4230億美元(歐洲市值第2大上市公司)
m.163.com/dy/article/IBNRF9DK0514BJBO.html
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/5/22 下午 09:06:32第 3203 篇回應
疑?在動物減肥模型中，CYP2E1的減重機制(40%)優於GLP-1???
www.jbc.org/article/S0021-9258(22)01125-5/fulltext
利拉魯肽(GLP-1)導致DIO 小鼠體重減輕 26.1 ± 4.5%（圖 1B ）並顯著減少熱量攝入
三氯蔗糖讓產生丁酸鹽的腸道細菌豐度顯著增加-->利用細菌將甘露醇轉化為丁酸鹽與丙酸鹽-->上調肝臟GLP-1R->巨噬細胞極化.
1.journals.asm.org/doi/10.1128/mBio.00889-14
產生丁酸鹽的細菌最近引起了人們的關注，因為它們對於健康的結腸很重要，並且當它們發生改變時會導致新出現的疾病，例如潰瘍性結腸炎和二型糖尿病。
2.2022-健康年輕人食用三氯蔗糖十週會導致腸道菌群失調以及血糖和胰島素水平改變
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8880058/
攝入三氯蔗糖十週後，Blautia coccoides的豐度顯著增加了 3 倍和 4 倍(強丁酸鹽生產菌之一)
3. 2017-腸道微生物組對三氯蔗糖的反應及其在誘導小鼠肝臟炎症中的潛在作用
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5522834/
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Q:為什麼要秀出以前沒有出現過的BMI與2型糖尿病患者(T2DM)數據?
A: GLP-1RA 本身尚未被批准用於治療 NAFLD；然而，最近研究的良好結果提高了人們對其在 NAFLD 治療中的作用的期望，
[特別是在T2DM 和/或肥胖患者中] [特別是在T2DM 和/或肥胖患者中] ....
2023.4.19--www.mdpi.com/1422-0067/24/11/9324
...BMI與2型糖尿病患者，近年的研究文獻，關於甘露醇、三氯蔗糖好壞參半可參考:
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BMI與2型糖尿病患者 / [腸道]中的三氯蔗糖激活(T1R2+T1R3）
1. 2007-腸道表達的味覺素和味覺受體調節GLP-1的分泌 www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0706890104
Lactisole 是 T1R3 的甜味拮抗抑製劑，可抑制 GLP-1 的三氯蔗糖響應性釋放....T1R3 和味素都參與介導甜味劑誘
導的 NCI-H716 細胞分泌 GLP-1。
增加內源性 GLP-1 血漿濃度的甜味劑和促分泌劑可能提供這樣一種替代方法來促進 GLP-1 受體活性，作為治療 2 型
糖尿病和肥胖症的方法。
2.2022.1.13-對糖而非甜味劑的偏好取決於[腸道]傳感器細胞www.nature.com/articles/s41593-021-
00982-7
...其中蔗糖和三氯蔗糖都會激活 T1R2/T1R3 受體。在[腸道]中，[只有]三氯蔗糖能引起味覺受體介導的迷走神經反
應。這種差異可能是由於 CCK 標記的神經足細胞中缺乏 T1R2 的表達，這意味著 [腸道]中的 T1R3 對三氯蔗糖比對蔗糖
更敏感。
www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(23)05046-8/fulltext
結論:...FDA 最近強調了 MASH 療法安全性的重要性。
1.SNP-6藥物三重激動機制:GLP-1R/GLP-1/GIP(三氯蔗糖可特異性刺激 GLP-1和GIP 的分泌)，
關鍵的事在於[丁酸鹽]和[丙酸鹽]改善恢復肝臟 GLP-1 敏感性。
2.諾和諾德的減肥神藥Semaglutide(GLP-1)在NASH夢斷魂消的原因，應該就是這篇www.nature.com/articles/s12276-
018-0183-1 ...一些臨床實踐表明，基於[GLP-1]的療法對一些T2D和NAFLD患者的肝臟脂肪變性或纖維化效果甚微
(對GLP-1反應性的喪失)(對GLP-1反應性的喪失)(對GLP-1反應性的喪失) <-->甘露醇-丁酸鹽改善恢復GLP-1敏感性。
3. 2023.1.15--GLP-1R受體激動劑治療非酒精性脂肪肝：當前證據和未來展望
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9865319/
M1巨噬細胞:主要與啟動發炎、吞噬、攻擊相關；M2巨噬細胞:參與了抑制免疫、纖維化、組織修復。
巨噬細胞會轉變成M1 或M2 兩型，稱為極化作用。
1.2005--豬和大鼠大腸中[D-甘露醇]產生 [丁酸鹽] 和 [丙酸鹽]
www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/08910600500430730
飲食中 5% 水平的 D-甘露醇會導致大鼠模型中盲腸丁酸鹽濃度顯著升高。
2.2018-丁酸鈉(丁酸鹽)通過上調肝臟 [GLP-1R] 表達來減少高脂飲食誘導的非酒精性脂肪性肝炎
www.nature.com/articles/s12276-018-0183-1
一些臨床實踐表明，基於[GLP-1]的療法對一些T2D和NAFLD患者的肝臟脂肪變性或纖維化效果甚微。例如，之前的一項工
作報導稱，一些 T2D 患者對 GLP-1 治療沒有反應。然而，尚不清楚肝臟 GLP-1 抵抗是否導致這些患者 GLP-1 治療
效果不佳。在本研究中，我們假設對 GLP-1 反應性的喪失會導致 NAFLD 疾病進展，而 NaB 對 NAFLD 的有益作用部
分歸因於其改善肝臟 GLP-1 敏感性。
3.2023.5.18--丁酸鹽限制NASH中炎症 [巨噬細胞]的生態位
www.nature.com/articles/s41419-023-05853-6
4. 非酒精性脂肪性肝炎中的 [巨噬細胞] ：朋友還是敵人？
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6007994/
FDA:HUYPS-1 在健康志願者中的 I 期藥代動力學研究(非酒精性脂肪性肝炎)
ClinicalTrials.gov 標識符：NCT05983328
招聘情況： 完全的
首次發布： 2023 年 8 月 9 日
最後發布的更新： 2023 年 8 月 9 日
HUYPS-1的口服製劑每片含有100mg甘露醇和100mg三氯蔗糖，每人每次服用一到九片。甘露醇和三氯蔗糖都是世界衛生組織批准的常用輔料。這些輔料均被納入FDA非活性成分指南、GRAS（普遍認為安全）和常用藥用輔料中，因此本研究中這些輔料的口服劑量可以被認為是極其安全的。
classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05983328?term=Sinew+Pharma&draw=2&rank=1
研究類型: 介入（臨床試驗）
實際 入學人數: 14 名參加者
分配： 隨機化
干預模式： 交叉分配
掩蔽： 無（開放標籤）
主要意圖： 治療
官方標題： 一項隨機、開放標籤、單劑量、交叉設計的 I 期研究，旨在評估 HUYPS-1 在健康志願者中的耐受性、安全性和藥代動力學
實際學習開始日期: 2016 年 5 月 10 日
實際主要完成日期: 2016 年 5 月 26 日
實際研究完成日期: 2018 年 2 月 9 日
評: 6/21海報www.postersessiononline.eu/173580348_eu/congresos/ILC2023/aula/-
FRI_521_ILC2023.pdf
海報中BMI與2型糖尿病患者，近年的研究文獻，關於甘露醇、三氯蔗糖好壞參半可參考:
1.2022.11.22--人工甜味劑(AS)抑制多重耐藥病原體生長並增強抗生素活性
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9832836/
最近的一項研究表明，[三氯蔗糖]對 [革蘭氏陰性菌]的群體感應具有顯著的抑製作用，從而擾亂胃腸道微生物群落的平
衡。
[三氯蔗糖、D-甘露醇]....糖精鈉和2.66%濃度的ace-K在19小時的生長過程中均不同程度地顯著抑制MDR鮑曼不動桿菌
AB5075的生長。
本研究中測試的 AS 表現出的生長抑制和抗毒力作用表明它們可能具有預防或治療感染的治療潛力。
2.2021.2.12--三氯蔗糖(LCS無熱量甜味劑)和心臟代謝健康
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8321845/
一項薈萃分析所證實的那樣 ，特別是在 BMI ≥ 25 或 ≥ 30 kg/m2
多項體外和動物研究表明，三氯蔗糖可特異性刺激 GLP-1 和 GIP 的分泌>...GLP-1 分泌的增加可能有益於 2 型糖尿病
患者的健康，因為它會影響食慾和胰島素釋放。目前還沒有關於三氯蔗糖對人類 GIP 產生影響的報導。
最近在美國和歐洲大型隊列中進行的幾項流行病學研究報告稱，習慣性和大量攝入LCS(無熱量甜味劑)與患高血壓、血管性
心髒病和循環系統疾病死亡的較高風險之間存在關聯
3.2020.5.12--人工甜味劑與非酒精性脂肪肝相關：微生物群失調是一種新的潛在機制
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7257251/
可以顯著抑制LPS攻擊小鼠支氣管肺泡灌洗液中的炎症介質(IL-6、IL-1β、PGE2和TNF-α)
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31860763/
2.2019年-聖草酚可減輕 BV-2 小膠質細胞和小鼠大腦中[脂多醣] 引發的氧化應激和突觸功能障礙
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31016762/
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肺炎克雷伯氏菌屬於[革蘭氏陰性菌]，桿狀，有大量黏性的[多醣形成的莢膜包覆]。脂多醣LPS是[革蘭氏陰性細菌]外膜的主要組成部分，[聖草酚]具有殺菌肺炎克雷伯氏菌特性。
2021年-[聖草酚]通過下調 P38 MAPK/GSK-3β/ZEB1 通路逆轉 EMT 來抑製膠質母細胞瘤(GBM)遷移和侵襲
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33811837/
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/8/7 上午 08:35:19第 3372 篇回應
欣耀專利:预防或治疗脂肪胰、改善脂肪[胰][胰][胰]引起的[胰]病变、[糖尿病] 或其他相关病症之组合物及方法
patents.google.com/patent/WO2017084631A9/zh
所述化合物選自由[聖草酚]、甘露醇、薄荷醇、三氯蔗糖、糖精及其任何組合組成的組。
Q11(CYP2E1抑制劑)抗肿瘤机制并非直接抑制或杀灭肿瘤细胞，而是通过调控小胶质细胞的重编程而[改善肿瘤炎症微环境]，发挥抗肿瘤作用。
北極星ADI-PEG20-- newsletter.x-mol.com/paper/1671910759337803776
ADI-PEG20 ...证据表明 [微环境] 介导的新耐药机制...结论 不依赖 ASS1 的非典型肿瘤对 ADI-PEG20 的耐药性是由 [微环境]驱动的....以克服[微环境] 精氨酸对肿瘤的支持并改善患者的预后。
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/6/21 下午 06:43:09第 3256 篇回應
2023.6.7--乔海灵教授团队有意思的Cyp2e1作為神經膠質瘤(GBM)新靶標
1.GBM的特點是TME(腫瘤微環境)中存在大量M2樣腫瘤相關巨噬細胞(TAM) 和炎症因子...在這項研究中證明了...CYP2E1
抑制可以以PPARγ依賴性方式改變TME 中M/M φ的極化......
2.重要的是，Q11(Cyp2e1抑制)還明顯改善了腫瘤引起的體重減輕，並且由於它作用於 TME，因此比TMZ(替莫唑胺)不易產
生耐藥性。
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/6/21 上午 08:37:31第 3253 篇回應
--2022.11.25--肿瘤微环境再次登顶Nature(母刊)! 看看国内顶尖团队的研究进展
www.360zhyx.com/home-research-index-rid-77168.shtml 腫瘤微環境的研究已成為了攻克癌症的曙光
1.早期肝損傷的關鍵步驟:長期接觸酒精會損害腸粘膜的屏障功能，從而增加人類和小鼠血液中的脂多醣濃度
[LPS]...LPS濃度可促進 TLR4 的激活並增強 KC 中促炎細胞因子的產生。 [[持續的]] LPS 暴露會導致庫普弗細胞激
活，從而產生 TNF-α (TNF-α的濃度決定其對肝損傷的保護或破壞作用，表明TNF-α的作用是濃度依賴性的。
2.肺炎克雷伯氏菌是腸桿菌科克雷伯氏菌屬的一種，屬於[革蘭氏陰性菌]，桿狀，有大量黏性的[多醣形成的莢膜包覆]。
3.脂多醣（LPS）是由脂肪及含O-抗原、外核、內核的多醣藉共價鍵相連組成的大型分子。脂多醣是[革蘭氏陰性細菌]外膜的
主要組成部分，提供並保持細菌結構的完整性，保護細菌的細胞膜抵抗某些化學物質的攻擊。脂多醣是一種內毒素，可引
起強烈免疫反應。
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/7/2 下午 01:24:04第 3272 篇回應
...
2.CYP2E1 啟動巨噬細胞響應脂多醣(LPS)增加 TNF-α 的產生(早期肝損傷的關鍵步驟)
journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpgi.00383.2004
特別值得注意的是，TNF-α 的產生與 CYP2E1 催化活性的增加呈顯著正相關，這清楚地表明刺激的 TNF-α 產生是
CYP2E1 表達的結果，與克隆偽影無關。
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/7/2 下午 01:30:38第 3273 篇回應
[產生TNF-α]可以看成濃度增加吧!
2020.1.27(Nature子刊)TNF-α的濃度決定其對肝損傷的保護或破壞作用 (表明TNF-α的作用是濃度依賴性的) [[持續的]] LPS 暴露會導致庫普弗細胞激活，從而產生 TNF-α