6634 欣耀
股本: 3.832億
主要業務:
肝臟疾病治療及疼痛治療相關藥物研究及開發
董監持股比例: 21.7%(增加中)
外資持股比例: 0.22%(增加中)
繼續往下看...!
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產品01：SNP-610 (治療脂肪肝疾病新藥)
適應症: 非酒精性脂肪肝炎
產品優勢:
1.目前尚無標準治療藥物
2.市場首見新藥(First-in-class)
3.同時可用於酒精性和非酒精性脂肪肝
4.無安全性問題
市場: 非酒精性脂肪肝炎全球市場每年約350-400億美元。
競爭力:
1.多重作用機轉:治療及預防脂肪肝炎
2.直接作用於肝臟，治療脂肪肝炎，降低肝脂
3.可提出罕藥申請，應用於治療妊娠急性脂肪肝
研發階段:
1.已通過USFDA及TFDA審查進入臨床二期
2.臨床療效及新治療機轉驗證
療效分析：
1.第一期臨床試驗：結果顯示人體使用安全，性質良好
2.第二期臨床試驗其中分析：17位NASH 病人 (p=0.009)
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產品02：SNP-630
適應症:非酒精性脂肪肝炎
產品優勢:
1.為優化(Optimized)之新化學實體(NCE)
2.市場首見新藥(First-in-class)
3.同時可用於酒精性和非酒精性脂肪肝
4.作為第一代產品上市後的接續佔有市場之產品
市場: 非酒精性脂肪肝炎全球市場每年約350-400億美元。
競爭力:
1.多重作用機轉:治療及預防脂肪肝炎
2.直接作用於肝臟，治療脂肪肝炎，降低肝脂
3.優化的療效強度、作用時間
4.無安全性問題
研發階段:
1.臨床前
2.預定申請美國FDAIND、快速通道(fasttrack)。
3.申請美國突破性治療(breakthrough therapy)的認定。
療效分析：
1. 目前在動物上以不同劑量進行試驗，結果顯示 p<0.05
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產品03：SNP-810 (無肝毒性止痛新藥、解毒劑)
適應症: 無肝毒性乙醯胺酚止痛藥 (解熱鎮痛劑)
產品優勢:
1.安全化合物新組合、無肝毒性
2.解決迫切醫療需求 (Important urgent unmet medical needs)
3.有劑型專利，安全範圍大，可修改或刪除FDA肝毒警語可增加劑量
市場: 乙醯胺酚僅在美國一年就有40億美元的市場
競爭力:
1.市場上無類似無肝毒性之競爭藥物
2.可攻佔廣大市場（NSAID, COX-2 抑制劑、Opioids類止痛藥市場）
3.可省除訴訟費、教育訓練費
研發階段:
1.已完成低劑量、高劑量臨床試驗
2.已申請USFDA樞纽臨床試驗、將申請突破性審查/快速通道
3.無肝毒性乙醯胺酚解毒劑成分，已申請查驗登記用之臨床試驗
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產品04：SNP-830/ SNP-840
適應症: 無肝毒性乙醯胺酚止痛藥複方(治療中、重度疼痛)
產品優勢:
1.無肝毒性乙醯胺酚的複方
2.有劑型專利，安全範圍大，可修改或刪除FDA肝毒警語，可增加劑量
市場: 乙醯胺酚處方藥在美國一年就有27億美元的市場
競爭力:
1.市場上無類似無肝毒性之競爭藥物複方
2.複方已由美國FDA要求降劑量低於325毫克，將影響療效
3.有使用專利，可修改或刪除FDA肝毒警語
4.可增加乙醯胺酚劑量
（由325mg 回復至500 mg甚至更高，會較有效）以增加療效，或減少Opioids劑量，降低成癮副作用
5.二者擇一授權
6.可增加市佔率
研發階段:
1.SNP-810取得藥證後，進行臨床試驗含相等性試驗
SNP-830 不是 新成分 的新藥，所以不需要進行第一，二及三期臨床測驗
等 SNP-810 拿到藥證後，以 新療效複方進行臨床試驗含相等性測驗 就可以獲得藥證
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SNP-8 系列 療效分析：
1. 在動物上以不同劑量進行試驗，結果顯示 p<0.005
1. 已經完成之人體試驗，結果顯示 p<0.005
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未來目標授權主力產品：
1. 脂肪肝藥：SNP-610 和 SNP-630 各有優點，目標為全球授權
2. 止痛藥(OTC): SNP-810, 目標為美國及全球授權
3. 止痛藥(處方藥): SNP-830 及 SNP-840, 在動物上皆有正面的結果，目標為全球授權
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目前公司與國際大型藥廠正在談技術授權和合作計劃
我看過公司官網和所提供的資料，覺得公司很用心在經營，而且資料也很詳細
對公司發展很有自信，未來股價值得期待，有機會是 下一個 合一 飄股
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以上資料 都參考 股東會議事錄.pdf 和 公司官網 (有興趣著歡迎再深入研究與討論)
欣耀在藥物開發之初，絕對壓根沒想到的新機制，對於SNP-6藥物授權絕對是意外加分之喜!
1.今年發表在Nature的三氯蔗糖新機制:降低 T 細胞的活化 + 2021年被引用580次:NASH 限制了免疫療法治療(PD-1)的
HCC 的抗腫瘤監測。
嘿嘿-緊接著2023.4.3在nature reviews immunology有聲音了:
-三氯蔗糖：對於 T 細胞來說不夠甜 www.nature.com/articles/s41577-023-00873-x
2.2023.6.3-袁静研究团队在Nature子刊發表 www.nature.com/articles/s41467-023-39028-w
...将由HiAlc Kpn引起的[非酒精]性脂肪肝NAFLD命名为[内源性酒精]性脂肪肝
倫敦生物醫學研究中心弗朗西斯·克里克研究所的癌症生物學家 Karen Vousden 博士告訴《今日醫學新聞》，她的團隊成員對飲食對疾病的影響感興趣，因此決定研究三氯蔗糖。
具體來說，它會降低 T 細胞的活化。
未來，研究人員希望研究高劑量的這種常見甜味劑是否可以用來抑製過度活躍的免疫系統。
該研究的資深作者 Vousden 博士告訴 MNT，由於三氯蔗糖的吸收性很差，因此研究小組感到驚訝“在多個小鼠模型中效果如此明顯”。
“我們還驚訝地發現三氯蔗糖對 T 細胞具有如此特殊的作用——其他甜味劑都沒有這種作用，而且三氯蔗糖似乎也沒有改變其他免疫細胞的活性，”她解釋道。
“重要的是，這種效應是完全可逆的，我們只有在使用非常高劑量的三氯蔗糖時才能看到這種效應——遠高於人們僅僅食用含有三氯蔗糖作為正常飲食一部分的食物或飲料所達到的效果。”
— 凱倫·沃斯登博士
先前的研究表明，三氯蔗糖可以影響細胞膜的流動性。 作者推測，這可能會使 T 細胞的交流變得更加困難。
“我們仍在研究這種特異性背後的機制，”沃斯登博士說。
出人意表的2篇Nature論文，關聯字[T細胞]/[三氯蔗糖]。
1. 2021.3.24 NASH 限制了免疫療法治療的 HCC 的抗腫瘤監測 (被引用580次)
www.nature.com/articles/s41586-021-03362-0
這些數據表明，非病毒性 HCC，特別是 NASH-HCC，可能對免疫治療反應較差，這可能是由於 NASH 相關的[異常T細胞]
激活導致組織損傷，從而導致免疫監視受損。
2.2023.3.15-膳食甜味劑[三氯蔗糖]是[T細胞]介導反應的負調節劑
www.nature.com/articles/s41586-023-05801-6
總體而言，這些研究結果表明，大量攝入三氯蔗糖可以抑制 T 細胞介導的反應，這種作用可用於減輕 T 細胞依賴性自身
免疫性疾病的治療。
值得注意的是，雖然本研究中使用的三氯蔗糖劑量明顯高於正常人類飲食中攝入三氯蔗糖甜味飲料和食品所產生的劑量，
但當對小鼠進行BSA 調整時，它們與ADI推薦值相關。因此，我們的研究結果並沒有提供證據表明正常攝入三氯蔗糖會產生
免疫抑製作用，但它們確實證明，[在高（但可實現）劑量下][在高（但可實現）劑量下][在高（但可實現）劑量下]，三
氯蔗糖對自身免疫、感染和腫瘤模型中的T 細胞反應和功
能具有意想不到的影響。
快速審查臨床試驗(Fast track)計畫回饋機制
應回饋的項目:
（一）計畫執行期間及結案後5年內，如產品成功對外授權，公司需承諾提撥所收受簽約金及里程碑金各5 %作為回饋金，回饋金額為經濟部對該藥品之歷年補助款累計總額之達2 倍為止。
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沒缺資金，要回饋申請這做什?
諾和諾德 Liraglutide (商品名：Victoza) resulted in a 26.1 ± 4.5% weight loss and significantly reduced caloric intake in DIO mice
www.jbc.org/article/S0021-9258(22)01125-5/fulltext
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人體減肥GLP-1轉化率較佳?
降糖的應用就像“手榴彈”，但減肥讓它變成了“核彈頭”級別的產品-->公司市值大跳升!
CYP2E1 缺乏會激活白色脂肪[褐變]，伴隨著核心溫度和能量消耗的增加<-->鼠体重4周减轻40%！(CYP2E1 抑制)
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2022/12/1 下午 03:30:17第 2695 篇回應
这种罕见的脂肪组织亚群，或许能帮我们更好的减肥!
2021.1.7 撰文 | 陈文强（哈佛大学博士后）(2020.10.28 nature文章導讀)
www.linkresearcher.com/theses/2c809fcd-0744-4f49-a040-53d3a1705a13
CYP2E1表达阳性的脂肪细胞可能参与调控产热效应。
提示ALDH1A1+CYP2E1+细胞可能表达某个旁分泌因子来抑制棕色脂肪细胞的产热效应。
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2022/5/27 上午 11:15:56第 2021 篇回應
...2.2020.10.28 Nature這篇:www.nature.com/articles/s41586-020-2856-x
...發現一個與產熱有關的基因 Aldh1a1，該基因與 Cyp2e1 關係緊密。Aldh1a1 與 Cyp2e1 染色結果在各種脂肪組織
中呈現出完美的重合，進一步印證了它們的關係並不一般。
体重4周减轻40%！(CYP2E1 抑制?)
2020.05.19 www.163.com/dy/article/FCVT73P105349C3F.html
..服用双硫仑的小鼠们，出现的变化让科学家们感到意外。尽管仍在吃高脂肪食物，食量也没有变小，它们的体重非但没有增加，还急剧下降。尤其是大剂量双硫仑组的小鼠，短短四周内，体重最多减轻达40%..
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2022/5/27 下午 12:12:56第 2024 篇回應
..FDA 批准的用於治療酒精中毒的藥物雙硫崙 [具有強大的抗肥胖作用]，而這並非通過其對醛脫氫酶2(ALDH2)的抑製作用來實現的。在結構上，雙硫崙可以代謝成 DDC，CYP2E1 抑製劑，因此可以合理地推斷雙硫崙的作用可能是通過其代謝物 DDC 介導的 CYP2E1 抑制。
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評:1.雙硫崙可能是通過其代謝物 DDC 介導的 CYP2E1 抑制。体重4周减轻40%！
2.欣耀 patents.justia.com/patent/20180256526
組（式C）已被證明是有效的P450 2E1抑製劑，其中4μg/mL前藥中間代謝物（即帶有保護基團的C6-甘露醇，式C）顯示
出最好的抑制效果（70.3±2.8） %）。
2023-06-29 16:07关注
2023年过半，如果要从创新药角度做一份总结，什么赛道、哪类药物会是“当红炸子鸡”？答案一定是GLP-1类药物。m.ofweek.com/medical/2023-06/ART-11159-8420-30601698.html
2021年1月，Steven等人在JAMA Network Open上报道了Bimagrumab对 [超重或肥胖]及[2型糖尿病]成年患者的身体和血
糖控制的有效性和安全性，Bimagrumab才开始探索减重新适应症
2.短鏈脂肪酸(主要是乙酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽)調節作為 2 型糖尿病的潛在治療方法
www.hindawi.com/journals/cjidmm/2021/6632266/
3.SNP-6關於(BMI肥胖)與(2型糖尿病)患者治療數據能吸引買家否???
blog.sciencenet.cn/blog-41174-1396695.html
Part 4. 口服GLP-1R激动剂与GLP-1赛道的展望
诺和诺德也买到了这个技术。他们将Semaglutide与8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠（SNAC）一起，通过SNAC在胃部形成局部的缓冲体系，中和了部分酸性，延缓了Semaglutide的降解；同时SNAC还能够促进胃壁细胞对Semaglutide的吸收，最终使得Semaglutide的生物利用度有了从0到1的突破——真正的0到1——生物利用度从0%提高到1%。也正是这一突破，实现了Semaglutide的口服给药
怎样才能真正实现口服方便呢？小分子当然是不二选择。GLP-1及其类似物，都是做为GLP-1受体激动剂，与GLP-1受体结合后发挥作用的。那么，只要我们能找到小分子GLP-1受体激动剂，一切问题都会迎刃而解
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小分子GLP-1受体激动剂是不二选择!!! SNP-6藥物可優化???(在動物減肥模型中，CYP2E1的減重機制(40%)優於GLP-1)
市值突破5000亿美元！“减肥旋风”拉动医药板块(禮來市值稱霸)
“減肥神藥”帶飛諾和諾德(NVO.US)市值4230億美元(歐洲市值第2大上市公司)
m.163.com/dy/article/IBNRF9DK0514BJBO.html
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/5/22 下午 09:06:32第 3203 篇回應
疑?在動物減肥模型中，CYP2E1的減重機制(40%)優於GLP-1???
www.jbc.org/article/S0021-9258(22)01125-5/fulltext
利拉魯肽(GLP-1)導致DIO 小鼠體重減輕 26.1 ± 4.5%（圖 1B ）並顯著減少熱量攝入
三氯蔗糖讓產生丁酸鹽的腸道細菌豐度顯著增加-->利用細菌將甘露醇轉化為丁酸鹽與丙酸鹽-->上調肝臟GLP-1R->巨噬細胞極化.
1.journals.asm.org/doi/10.1128/mBio.00889-14
產生丁酸鹽的細菌最近引起了人們的關注，因為它們對於健康的結腸很重要，並且當它們發生改變時會導致新出現的疾病，例如潰瘍性結腸炎和二型糖尿病。
2.2022-健康年輕人食用三氯蔗糖十週會導致腸道菌群失調以及血糖和胰島素水平改變
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8880058/
攝入三氯蔗糖十週後，Blautia coccoides的豐度顯著增加了 3 倍和 4 倍(強丁酸鹽生產菌之一)
3. 2017-腸道微生物組對三氯蔗糖的反應及其在誘導小鼠肝臟炎症中的潛在作用
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5522834/
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Q:為什麼要秀出以前沒有出現過的BMI與2型糖尿病患者(T2DM)數據?
A: GLP-1RA 本身尚未被批准用於治療 NAFLD；然而，最近研究的良好結果提高了人們對其在 NAFLD 治療中的作用的期望，
[特別是在T2DM 和/或肥胖患者中] [特別是在T2DM 和/或肥胖患者中] ....
2023.4.19--www.mdpi.com/1422-0067/24/11/9324
...BMI與2型糖尿病患者，近年的研究文獻，關於甘露醇、三氯蔗糖好壞參半可參考:
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BMI與2型糖尿病患者 / [腸道]中的三氯蔗糖激活(T1R2+T1R3）
1. 2007-腸道表達的味覺素和味覺受體調節GLP-1的分泌 www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0706890104
Lactisole 是 T1R3 的甜味拮抗抑製劑，可抑制 GLP-1 的三氯蔗糖響應性釋放....T1R3 和味素都參與介導甜味劑誘
導的 NCI-H716 細胞分泌 GLP-1。
增加內源性 GLP-1 血漿濃度的甜味劑和促分泌劑可能提供這樣一種替代方法來促進 GLP-1 受體活性，作為治療 2 型
糖尿病和肥胖症的方法。
2.2022.1.13-對糖而非甜味劑的偏好取決於[腸道]傳感器細胞www.nature.com/articles/s41593-021-
00982-7
...其中蔗糖和三氯蔗糖都會激活 T1R2/T1R3 受體。在[腸道]中，[只有]三氯蔗糖能引起味覺受體介導的迷走神經反
應。這種差異可能是由於 CCK 標記的神經足細胞中缺乏 T1R2 的表達，這意味著 [腸道]中的 T1R3 對三氯蔗糖比對蔗糖
更敏感。
www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(23)05046-8/fulltext
結論:...FDA 最近強調了 MASH 療法安全性的重要性。
1.SNP-6藥物三重激動機制:GLP-1R/GLP-1/GIP(三氯蔗糖可特異性刺激 GLP-1和GIP 的分泌)，
關鍵的事在於[丁酸鹽]和[丙酸鹽]改善恢復肝臟 GLP-1 敏感性。
2.諾和諾德的減肥神藥Semaglutide(GLP-1)在NASH夢斷魂消的原因，應該就是這篇www.nature.com/articles/s12276-
018-0183-1 ...一些臨床實踐表明，基於[GLP-1]的療法對一些T2D和NAFLD患者的肝臟脂肪變性或纖維化效果甚微
(對GLP-1反應性的喪失)(對GLP-1反應性的喪失)(對GLP-1反應性的喪失) <-->甘露醇-丁酸鹽改善恢復GLP-1敏感性。
3. 2023.1.15--GLP-1R受體激動劑治療非酒精性脂肪肝：當前證據和未來展望
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9865319/
M1巨噬細胞:主要與啟動發炎、吞噬、攻擊相關；M2巨噬細胞:參與了抑制免疫、纖維化、組織修復。
巨噬細胞會轉變成M1 或M2 兩型，稱為極化作用。
1.2005--豬和大鼠大腸中[D-甘露醇]產生 [丁酸鹽] 和 [丙酸鹽]
www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/08910600500430730
飲食中 5% 水平的 D-甘露醇會導致大鼠模型中盲腸丁酸鹽濃度顯著升高。
2.2018-丁酸鈉(丁酸鹽)通過上調肝臟 [GLP-1R] 表達來減少高脂飲食誘導的非酒精性脂肪性肝炎
www.nature.com/articles/s12276-018-0183-1
一些臨床實踐表明，基於[GLP-1]的療法對一些T2D和NAFLD患者的肝臟脂肪變性或纖維化效果甚微。例如，之前的一項工
作報導稱，一些 T2D 患者對 GLP-1 治療沒有反應。然而，尚不清楚肝臟 GLP-1 抵抗是否導致這些患者 GLP-1 治療
效果不佳。在本研究中，我們假設對 GLP-1 反應性的喪失會導致 NAFLD 疾病進展，而 NaB 對 NAFLD 的有益作用部
分歸因於其改善肝臟 GLP-1 敏感性。
3.2023.5.18--丁酸鹽限制NASH中炎症 [巨噬細胞]的生態位
www.nature.com/articles/s41419-023-05853-6
4. 非酒精性脂肪性肝炎中的 [巨噬細胞] ：朋友還是敵人？
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6007994/
FDA:HUYPS-1 在健康志願者中的 I 期藥代動力學研究(非酒精性脂肪性肝炎)
ClinicalTrials.gov 標識符：NCT05983328
招聘情況： 完全的
首次發布： 2023 年 8 月 9 日
最後發布的更新： 2023 年 8 月 9 日
HUYPS-1的口服製劑每片含有100mg甘露醇和100mg三氯蔗糖，每人每次服用一到九片。甘露醇和三氯蔗糖都是世界衛生組織批准的常用輔料。這些輔料均被納入FDA非活性成分指南、GRAS（普遍認為安全）和常用藥用輔料中，因此本研究中這些輔料的口服劑量可以被認為是極其安全的。
classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05983328?term=Sinew+Pharma&draw=2&rank=1
研究類型: 介入（臨床試驗）
實際 入學人數: 14 名參加者
分配： 隨機化
干預模式： 交叉分配
掩蔽： 無（開放標籤）
主要意圖： 治療
官方標題： 一項隨機、開放標籤、單劑量、交叉設計的 I 期研究，旨在評估 HUYPS-1 在健康志願者中的耐受性、安全性和藥代動力學
實際學習開始日期: 2016 年 5 月 10 日
實際主要完成日期: 2016 年 5 月 26 日
實際研究完成日期: 2018 年 2 月 9 日
評: 6/21海報www.postersessiononline.eu/173580348_eu/congresos/ILC2023/aula/-
FRI_521_ILC2023.pdf
海報中BMI與2型糖尿病患者，近年的研究文獻，關於甘露醇、三氯蔗糖好壞參半可參考:
1.2022.11.22--人工甜味劑(AS)抑制多重耐藥病原體生長並增強抗生素活性
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9832836/
最近的一項研究表明，[三氯蔗糖]對 [革蘭氏陰性菌]的群體感應具有顯著的抑製作用，從而擾亂胃腸道微生物群落的平
衡。
[三氯蔗糖、D-甘露醇]....糖精鈉和2.66%濃度的ace-K在19小時的生長過程中均不同程度地顯著抑制MDR鮑曼不動桿菌
AB5075的生長。
本研究中測試的 AS 表現出的生長抑制和抗毒力作用表明它們可能具有預防或治療感染的治療潛力。
2.2021.2.12--三氯蔗糖(LCS無熱量甜味劑)和心臟代謝健康
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8321845/
一項薈萃分析所證實的那樣 ，特別是在 BMI ≥ 25 或 ≥ 30 kg/m2
多項體外和動物研究表明，三氯蔗糖可特異性刺激 GLP-1 和 GIP 的分泌>...GLP-1 分泌的增加可能有益於 2 型糖尿病
患者的健康，因為它會影響食慾和胰島素釋放。目前還沒有關於三氯蔗糖對人類 GIP 產生影響的報導。
最近在美國和歐洲大型隊列中進行的幾項流行病學研究報告稱，習慣性和大量攝入LCS(無熱量甜味劑)與患高血壓、血管性
心髒病和循環系統疾病死亡的較高風險之間存在關聯
3.2020.5.12--人工甜味劑與非酒精性脂肪肝相關：微生物群失調是一種新的潛在機制
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7257251/
可以顯著抑制LPS攻擊小鼠支氣管肺泡灌洗液中的炎症介質(IL-6、IL-1β、PGE2和TNF-α)
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31860763/
2.2019年-聖草酚可減輕 BV-2 小膠質細胞和小鼠大腦中[脂多醣] 引發的氧化應激和突觸功能障礙
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31016762/
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肺炎克雷伯氏菌屬於[革蘭氏陰性菌]，桿狀，有大量黏性的[多醣形成的莢膜包覆]。脂多醣LPS是[革蘭氏陰性細菌]外膜的主要組成部分，[聖草酚]具有殺菌肺炎克雷伯氏菌特性。
2021年-[聖草酚]通過下調 P38 MAPK/GSK-3β/ZEB1 通路逆轉 EMT 來抑製膠質母細胞瘤(GBM)遷移和侵襲
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33811837/
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/8/7 上午 08:35:19第 3372 篇回應
欣耀專利:预防或治疗脂肪胰、改善脂肪[胰][胰][胰]引起的[胰]病变、[糖尿病] 或其他相关病症之组合物及方法
patents.google.com/patent/WO2017084631A9/zh
所述化合物選自由[聖草酚]、甘露醇、薄荷醇、三氯蔗糖、糖精及其任何組合組成的組。
Q11(CYP2E1抑制劑)抗肿瘤机制并非直接抑制或杀灭肿瘤细胞，而是通过调控小胶质细胞的重编程而[改善肿瘤炎症微环境]，发挥抗肿瘤作用。
北極星ADI-PEG20-- newsletter.x-mol.com/paper/1671910759337803776
ADI-PEG20 ...证据表明 [微环境] 介导的新耐药机制...结论 不依赖 ASS1 的非典型肿瘤对 ADI-PEG20 的耐药性是由 [微环境]驱动的....以克服[微环境] 精氨酸对肿瘤的支持并改善患者的预后。
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/6/21 下午 06:43:09第 3256 篇回應
2023.6.7--乔海灵教授团队有意思的Cyp2e1作為神經膠質瘤(GBM)新靶標
1.GBM的特點是TME(腫瘤微環境)中存在大量M2樣腫瘤相關巨噬細胞(TAM) 和炎症因子...在這項研究中證明了...CYP2E1
抑制可以以PPARγ依賴性方式改變TME 中M/M φ的極化......
2.重要的是，Q11(Cyp2e1抑制)還明顯改善了腫瘤引起的體重減輕，並且由於它作用於 TME，因此比TMZ(替莫唑胺)不易產
生耐藥性。
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/6/21 上午 08:37:31第 3253 篇回應
--2022.11.25--肿瘤微环境再次登顶Nature(母刊)! 看看国内顶尖团队的研究进展
www.360zhyx.com/home-research-index-rid-77168.shtml 腫瘤微環境的研究已成為了攻克癌症的曙光
1.早期肝損傷的關鍵步驟:長期接觸酒精會損害腸粘膜的屏障功能，從而增加人類和小鼠血液中的脂多醣濃度
[LPS]...LPS濃度可促進 TLR4 的激活並增強 KC 中促炎細胞因子的產生。 [[持續的]] LPS 暴露會導致庫普弗細胞激
活，從而產生 TNF-α (TNF-α的濃度決定其對肝損傷的保護或破壞作用，表明TNF-α的作用是濃度依賴性的。
2.肺炎克雷伯氏菌是腸桿菌科克雷伯氏菌屬的一種，屬於[革蘭氏陰性菌]，桿狀，有大量黏性的[多醣形成的莢膜包覆]。
3.脂多醣（LPS）是由脂肪及含O-抗原、外核、內核的多醣藉共價鍵相連組成的大型分子。脂多醣是[革蘭氏陰性細菌]外膜的
主要組成部分，提供並保持細菌結構的完整性，保護細菌的細胞膜抵抗某些化學物質的攻擊。脂多醣是一種內毒素，可引
起強烈免疫反應。
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/7/2 下午 01:24:04第 3272 篇回應
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2.CYP2E1 啟動巨噬細胞響應脂多醣(LPS)增加 TNF-α 的產生(早期肝損傷的關鍵步驟)
journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpgi.00383.2004
特別值得注意的是，TNF-α 的產生與 CYP2E1 催化活性的增加呈顯著正相關，這清楚地表明刺激的 TNF-α 產生是
CYP2E1 表達的結果，與克隆偽影無關。
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/7/2 下午 01:30:38第 3273 篇回應
[產生TNF-α]可以看成濃度增加吧!
2020.1.27(Nature子刊)TNF-α的濃度決定其對肝損傷的保護或破壞作用 (表明TNF-α的作用是濃度依賴性的) [[持續的]] LPS 暴露會導致庫普弗細胞激活，從而產生 TNF-α
GBM是最致命的原發性腦腫瘤。由於治療選擇有限，迫切需要新的療法!!!
評:乔海灵教授团队的Q11(CYP2E1抑制劑)可明显抑制胶质瘤增殖，并优于阳性对照药替莫唑胺的作用機制
替莫唑胺:臨床治療惡性腦膠質細胞瘤的標準一線化療藥。(從底下研究結果，Q11作用可能是間接抑制DGAT1???)
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雙硫崙((CYP2E1抑制劑)
雙硫崙/銅聯合放射治療和[替莫唑胺]治療新診斷的膠質母細胞瘤患者
classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02715609?term=Diethyldithiocarbamate&draw=2&rank=6
掩蔽： 無（開放標籤）
主要意圖： 治療
官方標題： 雙硫崙/銅聯合放射治療和替莫唑胺治療新診斷膠質母細胞瘤患者的 I/II 期劑量遞增和劑量擴展研究
實際學習開始日期: 2016 年 6 月 15 日
預計主要完成日期: 2024 年 9 月 2 日
預計研究完成日期: 2024 年 9 月 2 日
data.epo.org/publication-server/document?iDocId=7061673&iFormat=0
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專利號後A表示公開，因為申請專利先公開然後再進行審查，所以標A的專利申請文本並不意味著最終能夠獲得專利權。
B是公告文本，專利申請通過審查後，專利局會公告它獲得了專利權。
B1是修訂後公告，是指已經授權的專利別人提出不同意見認為它不能被授予專利權，專利權人修改後重新獲得專利權的情形。
patents.google.com/patent/WO2017084631A9/zh
所述化合物選自由[聖草酚]、甘露醇、薄荷醇、三氯蔗糖、糖精及其任何組合組成的組。
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1.2022.11.2--比「脂肪肝」更棘手？ 「脂肪胰」國內盛行率推估逾3成
blog.coolhealth.com.tw/2022/11/02/fatty-pancreas
2.不只有脂肪肝， 還有脂肪胰！www.liver.org.tw/journalView.php?cat=58&sid=704&page=2
醫界對於脂肪肝的研究已進行了約40年，所以了解較為透徹，但是脂肪胰的研究是近10年才開始，最近3、4年相關論文才
開始大量增加，代表這個問題愈來愈被重視。
脂肪胰在健檢人口盛行率約16%
臺大醫院曾進行一項研究，以橫向年度蒐集方式檢視9095名健檢資料，發現約1600多人的報告上有脂肪胰，比例約16%。
根據MBC/MIC的比值，我們評價了抗菌活性。如果MBC/MIC ≤4，則認為具有殺菌作用；如果MBC/MIC > 4，則認為具有抑菌作用
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肺炎克雷伯菌(KP)殺菌作用(MBC/MIC ≤ 4)
所述化合物選自由[聖草酚]、甘露醇、薄荷醇、三氯蔗糖、糖精及其任何組合組成的組。
2.www.hindawi.com/journals/ecam/2023/9345047/
研究目的包括從非洲非洲樹皮中分離、純化和表徵[聖草酚]，並測定其抗菌和抗氧化活性。
該化合物對金黃色葡萄球菌(SA)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA) 和氟康唑耐藥菌具有良好的抑菌活性 (MBC/MIC > 4)，從而展現出其抗菌活性白色念珠菌(CA2)。此外，據報導對變形鏈球菌(SM)、大腸桿菌(EC)、枯草芽孢桿菌(BS)、肺炎克雷伯菌(KP)、銅綠假單胞菌(PA)、傷寒沙門氏菌具有廣譜殺菌作用(MBC/MIC ≤ 4) (ST) 和標準白色念珠菌(CA1)。
評:[聖草酚]具有顯著的抗氧化和抗菌特性，SNP-610主成分:mannitol與sucralose，不確定有沒有添加專利中聖草酚???
肺炎克雷伯菌:K. pneumoniae(HiAlc Kpn)
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臨床證明HiAlc Kpn確認後，大致是跟胃潰瘍一樣再加上抗生素殺菌做「三合一」療法。
..大多數HiAlc Kpn菌株是多重耐藥（MDR）細菌
...研究表明，噬菌體療法已被提議作為對抗 MDR 細菌引起的感染的解決方案
歐洲人的肝纖維化數據有了，再看看亞洲人數據:
www.oncotarget.com/article/22937/text/
2017年-(中國)高 CYP2E1 活性與亞硝胺誘導的肝纖維化相關
這是首次直接證明，人類纖維化肝組織中 CYP2E1 對 DEN 的活性顯著增加，較高的 CYP2E1 固有活性與肝纖維化相關，並且抑制 CYP2E1 活性可限制 DEN 引起的肝纖維化。本研究支持 CYP2E1 抑製劑在人類和動物模型中預防肝纖維化的價值。由於預防和治療肝纖維化的有效治療策略很少，因此我們的結果對預防肝纖維化具有直接且重要的臨床意義。
材料和方法
患者和样本
我們從2013 年至2014 年期間接受過根治性切除的98 例肝細胞癌患者中獲取了周圍非腫瘤肝組織，以及從2012 年至2013 年間患有肝血管瘤、轉移性癌、膽石症或膽囊癌的受試者中獲取了正常肝組織（n = 95）。鄭州大學省人民醫院、鄭州大學附屬腫瘤醫院。所有患者均接受肝功能測試、組織病理學分析和影像學檢查（超聲檢查或計算機斷層掃描）。肝臟標本在切除後 30 分鐘內保存在液氮中直至使用。中國鄭州鄭州大學醫學倫理委員會批准組織採集和體外實驗代謝研究，患者提供了使用所有手術切除的組織標本的書面知情同意書。
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(日常生活中，亞硝酸鹽常用來作肉類食物防腐及預防肉毒桿菌生長的防腐劑，常見的有香腸、臘肉、培根、火腿、熱狗等。少數蔬菜如紅蘿蔔及波菜，則含有少量亞硝酸鹽成份。)
除了2022.12.22那個 ，咱再多補一個[cyp2e1和纖維化]顯著相關的有利(力)科學證據:
2017.11.9-酒精性肝病中的致癌乙烯 DNA 加合物：與細胞色素 P-4502E1 和纖維化的相關性
onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/acer.13546#
方法
對 97 名診斷為 ALD 的患者的肝活檢進行了脂肪變性、炎症和纖維化的組織學評分。採用免疫組織化學方法測定CYP2E1 和環外乙烯 DNA 加合物 1,N 6 -乙烯-2’脫氧腺苷 (εdA)。此外，還使用免疫組織化學對 42 名患者的 8-羥基脫氧鳥苷 (8-OHdG) 進行了評估。
結果
CYP2E1 和 εdA 之間（ p < 0.0001）以及 CYP2E1 和 8-OHdG 之間（p = 0.039）之間存在顯著正相關。CYP2E1 ( p = 0.0094) 和 ɛdA ( p < 0.0001) 也與肝纖維化階段顯著相關。 此外，觀察到纖維化階段與小葉炎症等級之間存在顯著相關性（p <0.0001）。然而，飲酒量與所確定的任何參數均不相關。
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/5/25 下午 06:24:07第 3223 篇回應
最後，最近的一項隨機臨床試驗令人信服地證明，CMZ 在 10 天內對 CYP2E1 的抑製作用通過 α 動員肝脂肪和降低血清轉氨酶活性顯著改善了 ALD。
2022.12.22
academic.oup.com/alcalc/article-abstract/58/2/134/6957276?redirectedFrom=fulltext
方法
開放標籤、隨機對照臨床試驗，旨在研究 CYP2E1 抑制是否能改善接受酒精解毒治療 (ADT) 的酒精使用障礙患者的 ALD。入院時患者的血清天冬氨酸氨基轉移酶 (AST) 活性必須超過正常上限的兩倍，並且根據纖維掃描值 <12 kPa 定義為非肝硬化。60 名患者以 1:1 的比例被隨機分配到使用 CMZ 或氯拉西特 (CZP) 進行 7-10 天的 ADT。CYP2E1 活性的氯唑沙宗測試在入組時和研究期間的兩個時間點進行。
結果
ADT 顯著改善了兩組的肝脂肪變性（受控衰減參數）。 與 CZP 組（- 13.9%；273 ± 38 dB/m 對比 317 ± 39 dB/m；P < 0.0001）。 正如已經報導的那樣，與住院結束時服用 CZP 的患者相比，CMZ 患者的血清 AST ( P < 0.004) 和丙氨酸氨基轉移酶 (ALT) 活性 ( P < 0.0006) 顯著降低。發現 AST ( P = 0.023)、ALT ( P = 0.009)、GGT ( P = 0.039) 和 CAP 之間存在顯著相關性。
結論
這項研究表明，CMZ 改善了人類 ALD 的臨床生物標誌物，這很可能是由於其對 CYP2E1 的抑製作用。由於具有成癮性，CMZ 只能短時間服用，因此需要其他 CYP2E1 抑製劑來治療 ALD。
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1386634603003577
酒精性脂肪變性和酒精性脂肪性肝炎（ASH）與 非酒精性脂肪性肝病NAFLD(包括NASH)的
[肝臟病理學非常相似，表明存在一些共同的致病機制]
[肝臟病理學非常相似，表明存在一些共同的致病機制]
[肝臟病理學非常相似，表明存在一些共同的致病機制]
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袁静提出的Endo-ASH的“內源性酒精性脂肪肝病”病因學說:
即高產乙醇HiAlc Kpn在腸道內定殖產生大量乙醇，經門脈系統到肝臟內，引起肝細胞線粒體的功能失調而形成脂肪肝。同時發現高脂飲食+HiAlc Kpn可以加速NAFLD的纖維化，而高糖誘導可以引起血液中酒精濃度的明顯提高。
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評:之前不甚清楚的共同的致病機制，2019年後出現了合理解釋!
scitechvista.nat.gov.tw/Article/C000003/detail?ID=ba103f1e-3993-4de0-aa07-eb345f1b6bdf
...1982年10月，雖然Marshall有了這麼多臨床案例，也對自己的假說有很大的信心，，於是在當地的外科研討會中發表了初步的發現，卻得到褒貶不一的評價。
1983年，各國開始有其他的醫師注意並證實Marshall的發現....在排山倒海而來的否定與壓力之下，沮喪的Marshall深知需要一個動物實驗來證明此項假說，他決定自己擔任「動物樣本」來做實驗。
2005年，Marshall與Warren兩人一同獲得諾貝爾醫學獎殊榮，表彰兩人發現幽門螺旋桿菌與該菌在胃與十二指腸潰瘍的角色。
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袁靜研究團隊在[非酒精]性脂肪肝的肺炎克雷伯菌發現將會是幽門螺旋桿菌翻版? 拭目以待~
【明明沒有喝酒，卻被測出酒駕怎麼辦？】
酒駕測試設備可能發生測不準的情形，一名謬姓男子駕車時被測出酒測值高達0.47毫克，有酒駕的嫌疑，繆男覺得很無辜、自己明明沒喝酒，隔天自行去醫院抽血檢驗，結果真的沒有驗出酒精反應。www.facebook.com/LawyerGuitar/posts/3483430615075673/?locale=zh_CN
一名網友在臉書社團「爆料公社」發文表示，事發於前天（24日）晚間7點半左右，爸爸開車載著媽媽、妹妹前往天母探視奶奶，行經北投文林北路跟明德路的交叉口時，不慎與一輛機車擦撞，對方傷勢較為嚴重但還能起身、意識清楚，不久警方獲報抵達現場後，開始執行酒測作業，怎料爸爸竟被測出酒駕，「我爹在晚上08:30左右檢測，酒測值高達0.34，我爹並未喝酒，身上也沒有酒味、意識清楚，也沒有吃薑母鴨、麻油雞等，會造成酒精反應的食物。」
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極可能就是HiAlc Kpn引起的酒測值飆0.34!
...将由HiAlc Kpn引起的[非酒精]性脂肪肝NAFLD命名为[内源性酒精]性脂肪肝
...大多數HiAlc Kpn菌株是多重耐藥（MDR）細菌
...研究表明，噬菌體療法已被提議作為對抗 MDR 細菌引起的感染的解決方案
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評:MDR細菌說白話就是指對多種抗生素具有抗藥性的超級細菌。
超級細菌是何方神聖？為什麼會比治療癌症更棘手？www.commonhealth.com.tw/article/88399
本屆EASL期間，全球53位專家參編的共識，指出：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）更名為代謝功能障礙相關的脂肪性肝病（MASLD）；代謝功能障礙相關性脂肪性肝炎（MASH）是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的替代術語。正式更名將強調代謝功能障礙在脂肪肝及其相關疾病發生髮展中的重要性
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評:一旦臨床證明袁靜團隊發現的HiAlc Kpn是60%的非酒精性脂肪肝病源，那麼分成MASH(40%患者)與Endo-ASH(60%內源性酒精脂肪性肝炎)也是必然。
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大約60%的[[非酒精]]性脂肪肝病患者都攜帶HiAlc Kpn，从患者肠道分离出的菌株比健康人体内发现的菌株多产生四到六倍的酒精。其水平還與疾病嚴重程度相關
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2023.6.3-袁静研究团队在Nature子刊發表
将由HiAlc Kpn引起的[非酒精]性脂肪肝NAFLD命名为[内源性酒精]性脂肪肝
将由HiAlc Kpn引起的[非酒精]性脂肪肝NAFLD命名为[内源性酒精]性脂肪肝
将由HiAlc Kpn引起的[非酒精]性脂肪肝NAFLD命名为[内源性酒精]性脂肪肝
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袁静研究员团队关于噬菌体靶向肠道菌群治疗NAFLD在《Nature Communications》发表
...前期研究发现，NAFLD人群队列中约61%的患者肠道菌群中存在高产乙醇肺炎克雷伯菌，其在肠道中定植、产生乙醇、破坏肠道屏障，进而由肝-肠轴将乙醇运输至肝脏，引发NAFLD。团队将由HiAlc Kpn引起的NAFLD命名为内源性酒精性脂肪肝（Endo-AFLD）。
www.oebiotech.com/index.php?c=show&id=200
研究结论
1）研究者在超过60%的非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患者中发现了一种能够大量生产酒精的肠道细菌HiAlc Kpn ，并从患者粪便中分离出了这类菌株，通过粪菌移植的手段构建了模型小鼠，证明了这种高产酒精的肠道细菌会导致NAFLD；
2）通过表达谱芯片等手段发现HiAlc Kpn 诱导的NAFLD可能与酒精介导的FLD具有相似的分子机制；
3）证明了HiAlc Kpn 可能是NAFLD的一种主要致病因素，通过抗生素治疗抑制HiAlc Kpn 有望成为NAFLD的替代疗法；
4）发现高脂高糖饮食会加重NAFLD的进展，且口服葡萄糖后测量血液酒精浓度，有望成为NAFLD早期诊断的筛查手段。
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評:2）可以合理解釋酒精性及非酒精 [病因不同]而具有相似的發病機制和組織病理學.
3）臨床證明HiAlc Kpn確認後，大致是跟胃潰瘍一樣再加上抗生素殺菌做「三合一」療法。
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/7/28 下午 12:03:51第 3337 篇回應
欣耀推SNP-810時肯定也跟JNJ與GSK推過SNP-6藥物，至於2家一前一後退回RNAi授權，原因不好瞎猜說。
評:這段有夠臭屁!
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大約60%的[[非酒精]]性脂肪肝病患者都攜帶HiAlc Kpn，从患者肠道分离出的菌株比健康人体内发现的菌株多产生四到六倍的酒精。其水平還與疾病嚴重程度相關
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[酒精性]及[非酒精]病因不同，而具有相似的發病機制和組織病理學.
health.udn.com/health/story/10561/4060561
2014年6月，首都兒科研究所的袁靜博士和同事們遇見了一個奇怪的病人，這名男子當時27歲，十年間，他一直深受不明原因的酒精中毒困擾....
而且經過隊列數據比對，大約60%的非酒精性脂肪肝病患者都攜帶HiAlc Kpn，其水平還與疾病嚴重程度相關！
歐盟臨床試驗註冊 www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2012-005730-11/DE
Effect of Clomethiazole (Distraneurin®) on CYP2E1 Activity, transaminases, Liver fat content, and liver stiffness during Alcohol Detoxification – a pilot Study
德國CMZ(CYP2E1抑製劑)臨床試驗顯著改善了ALD酒精性肝炎，但是[由於CMZ具有成癮性，因此不能長期服用。]
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2022.3月30日 酒精性肝病敘事回顧：從纖維化到癌症
dmr.amegroups.com/article/view/8093/html
...近 40 年來，我們實驗室一直在研究細胞色素 P4502E1 (CYP2E1) 在 ALD 和酒精介導的致癌作用中的作用。
...
此外，CYP2E1 在 ALE 中的作用在 CYP2E1 敲除小鼠中得到了令人印象深刻的證明，不僅顯示出慢性飲酒後氧化應激標誌物的顯著降低，而且還顯示出肝臟組織學的顯著改善 ( 166 )。另一方面，過度表達 CYP2E1 的動物表現出 ALD 的嚴重程度增加 ( 167 , 168 )。CMZ（一種特異性 CYP2E1 抑製劑）對 CYP2E1 的抑制也改善了動物實驗中的 ALD（169）。
,,,這令人信服地強調了 CYP2E1 在致癌作用中的作用。
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評: 大约60％的[[非酒精]]性脂肪肝患者腸道中存在中到高產量酒精的肺炎克雷伯菌]--->從德國CMZ(CYP2E1抑製劑)臨床試驗顯著改善了ALD酒精性肝炎，這應該是給SNP-6藥物加分!
(大约60％的非酒精性脂肪肝患者腸道中存在中到高產量酒精的肺炎克雷伯菌)
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2021.10.10-高產酒精肺炎克雷伯菌通過體內2,3-丁二醇發酵途徑引起脂肪肝www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8510565/
...HiAlc Kpn W14餵養和乙醇餵養的小鼠血清中AST與ALT水平顯著升高，甘油三酯（TG）和硫代巴比妥酸反應性水平顯著升高...表明這些小鼠肝臟中存在動態病理生理變化...此外，CYP2E1 蛋白（乙醇暴露的重要內部對照，因為乙醇通常會導致肝臟 CYP2E1 表達急劇增加）的表達也增加...
大约60％的NAFLD患者肠道中存在中到高产量酒精的肺炎克雷伯菌，胃潰瘍是~90%患者胃中存在有幽門桿菌.
發表於頂刊的研究:
1.2019-Cell Metab：“产酒”的肠道菌，或是导致非酒精性脂肪肝的罪魁！
m.medsci.cn/article/show_article.do?id=c9801e9871e8
研究第一作者袁静说：“我们对细菌可以产生如此大量的酒精感到惊讶。当身体超负荷且�茠k分解酒精时，即使你不喝酒也能发展成脂肪肝。”通过分析患者的粪便，研究团队发现其肠道中存在几种能高产酒精的肺炎克雷伯氏菌（HiAlc Kpn）。肺炎克雷伯菌是一种常见的肠道共生菌。然而，从患者肠道分离出的菌株比健康人体内发现的菌株多产生四到六倍的酒精。
此外，该研究团队还对43名NAFLD患者和48名健康人的肠道菌群进行了采样。他们发现，大约60％的NAFLD患者肠道中存在中到高产量酒精的肺炎克雷伯菌，而只有6％的健康对照组携带这些细菌。
2.2023.6.27--www.nature.com/articles/s41575-023-00810-2
高產酒精肺炎克雷伯菌(HiAlc Kpn ) 可能是非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 的病因之一。研究人員在 HiAlc Kpn -NAFLD 小鼠中測試了 HiAlc Kpn特異性噬菌體療法的有效性。
繞1圈回到SNP-610(cyp2e1抑制->PPARα-FGF21激活-脂聯素-....
1.www.nature.com/articles/cdd2011179
研究揭示了 FOXO 因子通過抑制 c-Myc 功能來調節線粒體活性的新作用
2.www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/JAHA.118.009871 (c-Myc是Cyp2e1啟動子，就像“開關”，決定基因的活動)
抑制 Myc 鈍化 CYP2E1，從而減少氧化應激和細胞凋亡
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FGF21->脂聯素-AMPK-FOXO-激活[[覆蓋]] CYP2E1引發的 JNK1-激活，延遲 NASH 發作-->前半[因]後半[果]還是前半[果]後半[因]???
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(TFDA)同意進行臨床試驗，投與劑量由4-8克變更為4-12克(正常劑量1~3倍)，將增加10g及12g試驗群組(每組6人，共新增12人)---> Panadol® 和各種 SafeTynadol
什麼是I期劑量遞增臨床試驗？
I期劑量遞增臨床試驗是初步探索人體對新藥的最大耐受劑量（MTD）及其產生不良反應的耐受性和安全性評價試驗，是I期臨床試驗中的一種。主要是基於前期詳細的動物實驗數據結果和同類藥物的臨床試驗數據結果，估算出新藥首次用於人體的最大推薦起始劑量和最大耐受劑量的範圍，進而設定不同劑量水平，通過臨床試驗觀察人體對於新藥的耐受程度，找出人體對新藥的最大耐受劑量，為後期各階段臨床試驗推薦給藥劑量提供科學依據。
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每組6人
第一期臨床試驗的研究目的為訂定新藥之最大耐受劑量。廣為大家使用的方法是3+3設計，因為易懂且執行上相當簡單，可是，有找不到最準確的最大耐受劑量的可能性，通常是低估。