6634 欣耀
股本: 3.832億
主要業務:
肝臟疾病治療及疼痛治療相關藥物研究及開發
董監持股比例: 21.7%(增加中)
外資持股比例: 0.22%(增加中)
繼續往下看...!
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產品01：SNP-610 (治療脂肪肝疾病新藥)
適應症: 非酒精性脂肪肝炎
產品優勢:
1.目前尚無標準治療藥物
2.市場首見新藥(First-in-class)
3.同時可用於酒精性和非酒精性脂肪肝
4.無安全性問題
市場: 非酒精性脂肪肝炎全球市場每年約350-400億美元。
競爭力:
1.多重作用機轉:治療及預防脂肪肝炎
2.直接作用於肝臟，治療脂肪肝炎，降低肝脂
3.可提出罕藥申請，應用於治療妊娠急性脂肪肝
研發階段:
1.已通過USFDA及TFDA審查進入臨床二期
2.臨床療效及新治療機轉驗證
療效分析：
1.第一期臨床試驗：結果顯示人體使用安全，性質良好
2.第二期臨床試驗其中分析：17位NASH 病人 (p=0.009)
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產品02：SNP-630
適應症:非酒精性脂肪肝炎
產品優勢:
1.為優化(Optimized)之新化學實體(NCE)
2.市場首見新藥(First-in-class)
3.同時可用於酒精性和非酒精性脂肪肝
4.作為第一代產品上市後的接續佔有市場之產品
市場: 非酒精性脂肪肝炎全球市場每年約350-400億美元。
競爭力:
1.多重作用機轉:治療及預防脂肪肝炎
2.直接作用於肝臟，治療脂肪肝炎，降低肝脂
3.優化的療效強度、作用時間
4.無安全性問題
研發階段:
1.臨床前
2.預定申請美國FDAIND、快速通道(fasttrack)。
3.申請美國突破性治療(breakthrough therapy)的認定。
療效分析：
1. 目前在動物上以不同劑量進行試驗，結果顯示 p<0.05
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產品03：SNP-810 (無肝毒性止痛新藥、解毒劑)
適應症: 無肝毒性乙醯胺酚止痛藥 (解熱鎮痛劑)
產品優勢:
1.安全化合物新組合、無肝毒性
2.解決迫切醫療需求 (Important urgent unmet medical needs)
3.有劑型專利，安全範圍大，可修改或刪除FDA肝毒警語可增加劑量
市場: 乙醯胺酚僅在美國一年就有40億美元的市場
競爭力:
1.市場上無類似無肝毒性之競爭藥物
2.可攻佔廣大市場（NSAID, COX-2 抑制劑、Opioids類止痛藥市場）
3.可省除訴訟費、教育訓練費
研發階段:
1.已完成低劑量、高劑量臨床試驗
2.已申請USFDA樞纽臨床試驗、將申請突破性審查/快速通道
3.無肝毒性乙醯胺酚解毒劑成分，已申請查驗登記用之臨床試驗
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產品04：SNP-830/ SNP-840
適應症: 無肝毒性乙醯胺酚止痛藥複方(治療中、重度疼痛)
產品優勢:
1.無肝毒性乙醯胺酚的複方
2.有劑型專利，安全範圍大，可修改或刪除FDA肝毒警語，可增加劑量
市場: 乙醯胺酚處方藥在美國一年就有27億美元的市場
競爭力:
1.市場上無類似無肝毒性之競爭藥物複方
2.複方已由美國FDA要求降劑量低於325毫克，將影響療效
3.有使用專利，可修改或刪除FDA肝毒警語
4.可增加乙醯胺酚劑量
（由325mg 回復至500 mg甚至更高，會較有效）以增加療效，或減少Opioids劑量，降低成癮副作用
5.二者擇一授權
6.可增加市佔率
研發階段:
1.SNP-810取得藥證後，進行臨床試驗含相等性試驗
SNP-830 不是 新成分 的新藥，所以不需要進行第一，二及三期臨床測驗
等 SNP-810 拿到藥證後，以 新療效複方進行臨床試驗含相等性測驗 就可以獲得藥證
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SNP-8 系列 療效分析：
1. 在動物上以不同劑量進行試驗，結果顯示 p<0.005
1. 已經完成之人體試驗，結果顯示 p<0.005
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未來目標授權主力產品：
1. 脂肪肝藥：SNP-610 和 SNP-630 各有優點，目標為全球授權
2. 止痛藥(OTC): SNP-810, 目標為美國及全球授權
3. 止痛藥(處方藥): SNP-830 及 SNP-840, 在動物上皆有正面的結果，目標為全球授權
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目前公司與國際大型藥廠正在談技術授權和合作計劃
我看過公司官網和所提供的資料，覺得公司很用心在經營，而且資料也很詳細
對公司發展很有自信，未來股價值得期待，有機會是 下一個 合一 飄股
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以上資料 都參考 股東會議事錄.pdf 和 公司官網 (有興趣著歡迎再深入研究與討論)
A:可參考比較下列1~3的ALT與AAP-Cys adduct圖表。
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會員:ROGER588910148151發表時間:2026/1/17 上午 09:27:18第4606篇回應
橫向比較有肝毒APAP(4克)治療劑量 VS.欣耀SNP-810(12g超量)。
1.2006.7.5--健康成人每天接受(4克)(4克)(4克)對乙醯氨基酚的轉氨酶升高隨機對照試驗
jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/211014
2.2011年McNeil資助研究(4克)治療劑量期間和過量服用後的對乙醯氨基酚-半胱氨酸加合物(AAP-Cys adduct)
pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3066114/
3.欣耀(4克~12g)臨床驗證試驗之說明
www.sinewpharma.com/Upload/download/20240606-SINEW.pdf
1.SRP-001原計劃開發口服以及靜脈製劑藥物，解決術後疼痛、損傷或神經受傷引起的疼痛以及拔智齒後的疼痛三
種問題。如今，其已將計劃收縮為僅開發針對拔智齒疼痛的口服製劑。
2.APAP結構類似物在臨床試驗階段掛掉3支。
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會員:ROGER588910148151發表時間:2025/4/14 下午 12:26:02第4038篇回應
最新資料顯示，止痛藥(0.7%)才是研發成功率最低! (癌症 5.1%）
2016.7.6-解盲事件後看新藥研發的成功率
新藥研發成功率較低的五類疾病為：癌症（5.1%）、精神疾病（6.2%）、心血管疾病（6.6%）、神經內科疾病（8.4%）、自體免疫疾病（11.1%），
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會員:ROGER588910148151發表時間:2022/12/31 上午 10:34:34第2775篇回應
South Rampart Pharma的 SRP-001沒有肝毒性沒有腎毒性...預計P1結果將在 2023 年第二季度公佈。
2022.12.29 --South Rampart之前臨床試驗失敗又遭逢財務難關!(P1結果應該是會往後延)
cj.sina.com.cn/articles/view/1733360754/6750fc72020015wg5
South Rampart Pharma LLC的联合创始人兼首席执行官巴赞（Hernan Bazan）表示，此前，新止痛药的临床试验失败让投资者们很失望。这一点叠加更为严峻的融资环境，使得该公司不得不“收回野心”。18个月前，该公司计划开发口服以及静脉制剂药物，解决术后疼痛、损伤或神经受伤引起的疼痛以及拔智齿后的疼痛三种问题。如今，其已将计划收缩为仅开发针对拔智齿疼痛的口服制剂。
台微體TLC599止痛藥授權6.7億美元!
禮來以2億美元首付、15.8億哩程金獲得合作開發權Tanezumab
國際大廠接受SNP-810價位是多少?
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會員:ROGER588910148151發表時間:2025/5/28 下午 08:16:15第4129篇回應
止痛藥0.7%成功率才是藥物開發最可怕的大錢坑!!!
1. 台微體以微脂體技術延長DSP類固醇藥代動力學並增強DSP抵達患處的機率----TLC599價值6.7億美元!
2.禮來以2億美元首付、15.8億哩程金獲得合作開發權Tanezumab--->治療骨關節炎的止痛臨床失敗!
(SRP-001 對乙酰氨基酚類似物)
trial.medpath.com/news/9b57a1fb99b1a254/south-rampart-pharma-secures-new-investment-for-novel-non-opioid-pain-treatment
醫藥研發領域為投資者提供了高風險、高回報的機會。據埃克特稱，擁有前景良好的候選藥物的公司，例如
SRP-001查看藥品詳情通常在二期臨床試驗成功後，其估值可達 3 億至 8 億美元，並有可能被成熟的製藥公司收購。
「對製藥公司來說，情況非黑即白：要么大獲成功，要么賠錢，」埃克特說。他指出，
海灣南部天使隊搜尋公司該機構由 2014 年成立的 NO/LA Angels Network 發展而來，其投資組合的平均回報率為 26%，是過去十年標準普爾 500 指數年均回報率的兩倍多。
成功的非鴉片類止痛藥對市場的影響可能非常巨大。埃克特強調：頂點查看公司簡介該公司股價在宣布二期臨床試驗成功後上漲了約 10%，使公司市值增加了約 100 億美元。
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欣耀SNP-810已完成台灣臨床樞紐試驗(Pivotal Trial)，授權價值應該多少?
有药华一半股价就好。
10e镁?饼很大但现实很惨。公司一直套现
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殊途同歸
欣的本质本来就没什麽变化，还是看花落谁家，可惜公司不积极，不然也不会是这股价
單單中國權益就花6.3億美元，晚期肝癌疾病控制率為91.3%，換算全球市場該價值$$$?
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2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，公布自体抗GPC3的CAR-T疗法C-CAR031治疗晚期肝细胞癌（HCC）患者的I期临床研究数据如下[2]：
截至2024年1月5日，共有24名患者接受了4个剂量水平（DL）的C-CAR031输注。所有患者均为巴塞罗那（BCLC）分期C期肝癌，83.3% (20/24) 有肝外转移。
22名患者可进行疗效评估，90.9%的患者观察到肿瘤缩小，不仅肝内病变、肝外病变也出现肿瘤缩小，中位数缩小 44.0%。所有DL患者的疾病控制率为90.9%，客观缓解率（ORR）为50.0%。在DL4中，ORR为57.1%。
www.dcard.tw/@drugnews/post/259190850
過去被視為技術瓶頸難題的腫瘤靶點——GPC3（Glypican-3），正在重新掀起全球藥廠布局熱潮。從單抗、ADC到CAR-T、雙特異抗體，無不將矛頭指向這個在**肝細胞癌（Hepatocellular carcinoma, HCC）**中高表達的蛋白。
2025 年在 AACR、ASCO 等大型會議上，GPC3 標靶藥物再度成為矚目焦點。本篇帶你理解 GPC3 背後的研發熱潮、技術挑戰與未來潛力！
【GPC3 是什麼？為什麼大家都關注它？🔬】
如果JWATM204細胞療法不佳地原因，是上游cyp2e1活化(發炎狀態升高)產生更多的GPC3?
大廠可能會測試聯藥效果:抑制Cyp2e1 +CAR-T細胞療法???
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會員:ROGER588910148151發表時間:2026/1/26 上午 07:10:47第4611篇回應2025.12.19
JWATM204（一種新型靶向GPC3的CAR-T細胞療法）治療晚期肝細胞癌的安全性和有效性：一項 I 期劑量遞增研究
[CRP和CYP2E1顯著上調，而CRP和CYP2E1均與發炎反應密切相關]
這項發現與上述研究的觀察結果一致。除了作為發炎生物標記外，CRP和CYP2E1還可以直接促進腫瘤進展。因此，
[發炎狀態升高可能是本研究中CAR - T細胞療法療效欠佳的原因之一]
評估發炎狀態並實施標靶幹預措施，為提高JWATM204及其他CAR - T細胞療法的療效提供了一種潛在策略。
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發炎狀態升高:
CYP2E1能活化Wnt/β-catenin，活化這條路徑會產生更多的GPC3-->可能是JWATM204細胞療法不佳地原因。
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蔡董比潘董差?
来个三天融断很难吗?我就问
不然也要比对一下針劑公司股价
来个三天融断很难吗?我就问
不然也要比对一下針劑公司股价
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先拉回三位数，不然g/j 给个2亿 下市去吧
除了癌症疼痛指引[口服]優先，2017年美國髖關節協會研討會--也是建議採用[口服]多模式鎮痛!
全關節置換術中的口服多模式鎮痛www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0883540317304023
結論
建議採用[口服]多模式鎮痛，結合鴉片類和非鴉片類鎮痛藥、選擇性和非選擇性抗發炎藥、對乙醯氨基酚和加巴噴丁類藥物，作為髖關節或膝關節置換術患者預防性疼痛管理方法的一部分。減少阿片類藥物的消耗和最大限度地減少副作用是主要結果，預防慢性疼痛可以對長期結果產生積極影響。
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MMA多模式疼痛控制是所有接受手術的患者術後控制疼痛的重要方法與趨勢(口服首選)。
合并使用效果大
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患者服藥便利性與順從性:口服 >>針劑
www.genetinfo.com/international-news/item/91784.html
Wegovy 是以針劑形式每週注射一次，現在則是每天服用一顆。
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患者服藥便利性與順從性:口服 >>針劑
等P2驗證 CBL-514注射劑合併tirzepatide打敗tirzepatide，P3再來說是[減重藥物]!
現實是動物生理與人類存在差異，動物實驗數據轉化率低，藥物開發失敗率高~
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即使CBL-514注射劑合併tirzepatide打敗tirzepatide，市值老高，市場接受度存在很大考驗，看戲吧~
tirzepatide瘦瘦針可在家自己施打!
VS.
CBL-514注射劑--[要局部麻醉]+注射深度與劑量需依體型與治療目標調整-->這能在家自己施打???
康霈指出，CBL-514注射劑屬小分子新藥，透過專一性誘導脂肪細胞凋亡，如同標靶治療可精準減少注射部位的皮下脂肪，不會造成其他組織細胞壞死或損傷，也沒有注射部位的限制，只要局部麻醉後即可注射。
还是j/k/p公司出手?卖给426也不错
現實是動物生理與人類存在差異，動物實驗數據轉化率低，藥物開發失敗率高~
早說不是減重藥物!!!
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/9/28 上午 11:16:36 第 3456 篇回應
不是減重藥物!
無論是手術或非手術局部減脂療程 [都不會減少] 體重，主要用途為減少治療部位的皮下脂肪，可減少不想要的局部皮下脂肪
康霈 CBL-514治療後有超過6成的受試者治療部位皮下脂肪可減少至少200毫升以上，PP population(意圖治療群體)統計結果顯示CBL-514治療後平均可減少超過300毫升治療部位皮下脂肪
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減少300毫(ml)*人脂肪密度----> [不會減少]體重!!!
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聯藥效果: 抑制Cyp2e1 + JWATM204（CAR-T細胞療法）???
JWATM204（一種新型靶向GPC3的CAR-T細胞療法）治療晚期肝細胞癌的安全性和有效性：一項 I 期劑量遞增研究
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2949713225001168#fig8
本研究中CAR-T細胞療法抗藥性患者的治療前HCC組織顯示
[CRP和CYP2E1顯著上調，而CRP和CYP2E1均與發炎反應密切相關]
這項發現與上述研究的觀察結果一致。除了作為發炎生物標記外，CRP和CYP2E1還可以直接促進腫瘤進展。因此，
[發炎狀態升高可能是本研究中CAR - T細胞療法療效欠佳的原因之一]
評估發炎狀態並實施標靶幹預措施，為提高JWATM204及其他CAR - T細胞療法的療效提供了一種潛在策略。
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發炎狀態升高:
CYP2E1能活化Wnt/β-catenin，活化這條路徑會產生更多的GPC3-->可能是JWATM204細胞療法不佳地原因。
(當CYP2E1 受到抑製或被敲除時，白色脂肪細胞開始表現得像棕色/米色脂肪細胞一樣，這個過程被稱為「米色化」或「棕色化」)
研究新知】科學家找到一個可以餓死癌細胞的方法
加州大學的一個科學團隊成功利用CRISPR基因編輯技術，激活了一種名為 [UCP1] 的基因，將普通的白色脂肪細胞轉化為一種特殊的「米色」脂肪細胞，能與癌細胞爭奪營養，藉此來「餓死」癌細胞。
www.tci-mandarin.com/ec99/rwd1277/news.asp?newsno=680
論文期刊: www.nature.com/articles/s41587-024-02551-2
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會員ROGER588910148151 發表時間:2022/5/27 上午 11:15:56第 2021 篇回應
1.2022.5月 www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383522000545
最近的研究集中在調節非顫抖產熱以治療肥胖症...調節產熱[脂肪褐變]。這項研究的一個驚人發現是 CYP2E1 缺乏會激活白色脂肪[褐變]，伴隨著核心溫度和能量消耗的增加
2.2020.10.28 Nature這篇:www.nature.com/articles/s41586-020-2856-x
...發現一個與產熱有關的基因 Aldh1a1，該基因與 Cyp2e1 關係緊密。Aldh1a1 與 Cyp2e1 染色結果在各種脂肪組織中呈現出完美的重合，進一步印證了它們的關係並不一般。
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會員：ROGER588910148151發表時間:2023/7/6 上午 08:48:51 第 3292 篇回應
杨秀伟团队在代谢酶生理性功能研究方面取得进展
研究进一步证实，Cyp2e1基因敲除小鼠血清[FGF21的水平显著升高][FGF21的水平显著升高][FGF21的水平显著升高]...产热基因Ucp1等的表达显著增高。
誰要就拿去吧
先拉回三位数，不然g/j 给个2亿 下市去吧
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欣耀別等了，歐洲公司較積極，就給歐洲吧~
股東們將於1月29日就此交易進行投票，結果可能會直接影響該合併的最終命運
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欣耀別等了，歐洲公司較積極，就給歐洲吧~
轉貼朋友出席股東會，會後對談記錄摘要。
【810】
授權狀況：
公司對授權有一定的堅持，授權比較想跟 Top 10 藥廠談，因為這些藥廠比較有雄厚的實力。
由於疫情、分割成立子公司造成之前談的人員更換，需要重新簽 CDA 才能繼續談下去，加上又是大公司有一定的難度，所以時程上沒辦法給個確定的時間。目前跟三家 Top 10 藥廠談判當中，比較積極是一家歐洲公司。
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Kenvue(Tylenol)將被Kimberly-Clark以487億美元收購(改朝換代，員工多一事還不如少一事)
所以比較積極是一家歐洲公司-->GSK (Panadol)?
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1.2006.7.5--健康成人每天接受(4克)(4克)(4克)對乙醯氨基酚的轉氨酶升高隨機對照試驗
jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/211014
2.2011年McNeil資助研究(4克)治療劑量期間和過量服用後的對乙醯氨基酚-半胱氨酸加合物(AAP-Cys adduct)
pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3066114/
3.欣耀(4克~12g)臨床驗證試驗之說明
www.sinewpharma.com/Upload/download/20240606-SINEW.pdf
SNP-810:
有2位ALT峰值超過2倍正常值(2006年試驗4克的[安慰劑組-沒服用APAP]有1名ALT峰值也超過2倍正常值)
肝毒性代謝物AAP-Cys adducts濃度及AAP-Cys濃度於所有劑量組均未達肝毒性標準。
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會員:ROGER588910148151發表時間:2024/7/6 下午 09:51:18第3886篇回應
新藥開發的根本:其以法令制度為經、實證科學(臨床試驗)為緯，縱橫交織成科技與法律交流的應用科學。
FDA藥物性肝損傷上市前臨床評估行業指南
www.fda.gov/media/116737/download
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會員:ROGER588910148151發表時間:2024/6/1 下午 01:00:55第3748篇回應
無肝毒SNP-810(12g) VS. 有肝毒APAP(4g)的[橫向比較]:
1.SNP-810-ALT升高大於3~8倍正常值上限之比例為0%
2.SNP-810有2位ALT峰值超過2倍正常值。(有肝毒APAP4克的安慰劑組有1名ALT峰值也超過2倍)
3.肝毒性之代謝物AAP-Cys adducts濃度及AAP-Cys濃度於所有劑量組均未達肝毒性標準
4.FDA Drug Hepatotoxicity Steering Committee:
肝損害一般定義指ALT超過正常數值上限的3倍以上，即超過>3倍通常被認為具有臨床意義。
有臨床意義（CS）指檢查數值和正常標準值有差異，對臨床疾病的診斷具有一定的參考價值。
無臨床意義（NCS）就是指檢查數值的異常，可能由於生理或正常情況下出現的變化，對診斷疾病沒有判斷依據和價值。
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2024/2/10 下午 03:51:12第 3648 篇回應
2006.7.5--健康成人每天接受(4克)(4克)(4克)對乙醯氨基酚的轉氨酶升高隨機對照試驗
jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/211014
結果:接受安慰劑治療的 39 名參與者中，沒有一人的最高 ALT 值超過正常上限的 3 倍。每天口服 4 克對乙醯氨基酚的 106 名患者中..53% 的 ALT 水準峰值大於 2 倍 ULN，39% 大於 3 倍 (>120 U/L)，
25% 大於 5 倍 (>200 U/L)，8 % 大於8 倍( >320 U/L)
McNeil提供資助(4克)治療劑量 VS.欣耀(12g)SNP-810，ALT與AAP-Cys adduct濃度
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看圖PK
1.2011年的研究文獻，由McNeil提供資助(Tylenol由McNeil研發生產，J&J收購了McNeil)
(4克)治療劑量期間和過量服用後的對乙醯氨基酚-半胱氨酸加合物(AAP-Cys adduct)
pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3066114/
Trial 1:服用對乙醯氨基酚10天的非飲酒者
Trial 2:服用對乙醯氨基酚10天的中度飲酒者
Trial 3:服用對乙醯氨基酚5天的長期酗酒者
以及一項對乙醯氨基酚過量患者的觀察性研究
2.欣耀(超過現行㇠醯胺酚藥品說明書最大允許劑量(4克~12g)臨床驗證試驗之說明 - 3
www.sinewpharma.com/Upload/download/20240606-SINEW.pdf
本週持股200-400張，增加29張
持股100-200張人數，增加1人
看不懂這鬼攻略~
看來是不叫好也不叫座
價格說明一切……就叫小頂主力來拉一波3倍
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今天又來一根長黑…
也是服了
也是服了
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只想看看手上的股票能不能超過JJ
2025.11.4-金百利克拉克斥資487億美元收購Kenvue進軍消費者健康領域
止痛藥泰諾（Tylenol）、漱口水李施德霖（Listerine）、嬰兒用品嬌生（Johnson’s Baby）、敷料邦迪（Band-Aid）、保養品牌露得清（Neutrogena）、艾惟諾（Aveeno）…… 這些都是Kenvue旗下的品牌。
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「時也 命也 運也 非我之所能也」
JNJ分拆Kenvue消費者健康事業部，現在Kimberly-Clark併購Kenvue
授權方一變再變，難怪搞不定授權~
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JNJ-10450232止痛[起效較慢]，單單這一劣勢，JNJ-10450232就沒搞頭!!!
....強生公司認為他們可能找到了答案——一種不含肝毒性的泰諾衍生物。但它真的能止痛嗎？
效果並不理想
效果並不理想
儘管如此，強生公司正在進行臨床試驗的泰諾類似物JNJ-10450232 被譽為比泰諾更安全的替代品。他們的說法有道理嗎？讓我們來看看....
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/8/30 下午 09:35:29 第 3433 篇回應
2023.8.23-無肝毒JNJ-10450232臨床試驗結案報告
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0273230023001484
1.主要療效終點，SPID 0-6: 與安慰劑相比，接受1000 mg JNJ-10405232和對乙酰氨基酚1000 mg 治療的
受試者的SPID 0–6 顯著更高(p < 0.001)，但250 mg JNJ-10450232治療的受試者則沒有顯著增加。對乙
酰氨基酚 1000 mg 顯著優於 (p < 0.05) 250 mg JNJ-10450232，並且與 1000 mg JNJ-10450232相當
2.與1000 mg 劑量的對乙酰氨基酚相比，JNJ-10450232[起效較慢]...
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2022/11/27 上午 11:12:21第 2686 篇回應
J&J沒解開的肝毒性!
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對SNP-810不構成威脅，方方面面來看SNP-810皆勝出!
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MK-0941活化太強臨床失敗，比多扎格列汀活化力道較弱，臨床成功~
但是:
當安慰劑組患者隨後接受多扎格列汀 [治療28週]後，其HbA1c水平 [顯著低於]接受多扎格列汀治療[一整年]的患者。
這提示該藥物可能[長期]損害β細胞功能
這提示該藥物可能[長期]損害β細胞功能
因此比多扎格列汀長期療效與安全仍需要觀察!
阿什克羅夫特表示，[降低]葡萄糖激酶活性可能比 [增加]其活性更有助於預防糖尿病患者的β細胞功能衰退，並減少慢性高血糖引起的繼發性併發症。
很可能是由於GK活化過程中GK-GKRP交互作用意外受損所致 --->功能受損:果糖-1-磷酸（F1P）：「放手」GK從[細胞核]向[細胞質]的轉位增加，活性狀態。
甘露醇-1-磷酸酯與果糖-6-磷酸(F6P）:「保留」加強 GK隔離在[細胞核]，非活性狀態。
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2024.6.29-孟德爾隨機化研究表明，GK-GKRP相互作用受損而非GK直接活化會惡化血脂異常並導致長期併發症。
pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11218184/
GKRP是一種GK調節蛋白，僅在肝細胞中表現。當血漿葡萄糖（PG）和果糖濃度較低時，GKRP與GK結合形成複合物，並隔離在 [細胞核] [細胞核]內，以避免肝臟過度攝取葡萄糖和發生低血糖。當血糖值升高時，葡萄糖激酶 (GK) 可迅速從複合物中釋放出來，促進肝醣合成。基因變異導致的 GK 功能失調可引起葡萄糖代謝異常。
除了透過穩定GK的活性構形直接活化GK外，一些GKAs（儘管並非有意設計）還能損害肝細胞中GK-GKRP複合物的蛋白-蛋白相互作用。
後者可導致GK從[細胞核]向[細胞質]的轉位增加 --->果糖-1-磷酸（F1P）：「放手」訊號
後者可導致GK從[細胞核]向[細胞質]的轉位增加
後者可導致GK從[細胞核]向[細胞質]的轉位增加
進而導致肝臟過度攝取葡萄糖。當肝臟葡萄糖通量超過肝醣合成能力時，由於葡萄糖-脂肪酸循環增強，可能導致高三酸甘油脂血症。這種不良反應曾導致一些GKA的研發在過去被終止
1998-甘露醇1-磷酸介導甘露醇對分離的大鼠肝細胞中葡萄糖激酶活性和轉位的抑制作用
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葡萄糖激酶[活性]和[轉位]的抑制作用:
甘露醇-1-磷酸酯M1P與葡萄糖激酶調節蛋白GKRP 和葡萄糖激酶 GK如何互動:
GKRP：主調節器，它能隔離並抑制葡萄糖激酶GK。
甘露醇-1-磷酸酯與GKRP結合時，GK 主要位於 [細胞核] [細胞核] [細胞核]內，處於[非活性]狀態。
甘露醇-1-磷酸酯與果糖-6-磷酸(F6P）功能一樣加強 GK-GKRP 結合。
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果糖-6-磷酸（F6P）： 「保留」訊號
F6P GKRP 結合，增加其對 GK 的親和力，加強 GK-GKRP 鍵，使 GK 被隔離在[細胞核][細胞核]內，從而抑製糖解。
果糖-1-磷酸（F1P）：「放手」訊號
F1P（由果糖形成）與 GKRP 結合的位點與 F6P 相同，但會導致 GKRP-GK複合物解離，這會將[活性GK]釋放到[細胞質] [細胞質]中。
2017.9.17-[葡萄糖敏感受體] 在胰島素分泌中的作用
當測量從 T1R3 敲除小鼠獲得的胰島中的胰島素分泌時，與正常小鼠的胰島相比，
葡萄糖誘導的胰島素分泌被抑制約 40%。更重要的是，在T1R3缺失的胰島中，胰島素分泌的第一階段和第二階段都受到顯著抑制
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T1R3 敲除小鼠獲得的胰島中的胰島素分泌時，葡萄糖誘導的胰島素分泌被抑制約 40%!!!
葡萄糖敏感受體 (GSR) 假說提出，細胞外葡萄糖的檢測不僅依賴其在細胞內的代謝，還依賴特定的受體介導的感知機制。該假說挑戰了β細胞胰島素分泌完全由葡萄糖代謝產生的細胞內ATP驅動的傳統觀點。
受體路徑並未取代代謝，而是增強胰島素的第一時相和第二時相分泌，確保對血糖升高做出強烈的反應!!!
🔬 該假說的核心思想
• 葡萄糖檢測的雙重途徑：
• 代謝感知(傳統觀點)：葡萄糖經由GLUT轉運蛋白進入β細胞 → 代謝 → ATP升高 → 鉀離子通道關閉 → 去極化 → Ca²⁺內流 → 胰島素釋放。
• 受體感知(葡萄糖敏感受體)：葡萄糖直接與受體（例如，T1R3甜味受體）結合 → 活化GPCR訊號路徑（cAMP、Ca²⁺） → 增強胰島素分泌。
• 增強作用：
受體路徑並未取代代謝，而是增強胰島素的第一時相和第二時相分泌，確保對血糖升高做出強烈的反應。
• 分佈廣泛：
類似的受體介導的葡萄糖感知也存在於腸道（腸促胰島素釋放）、下丘腦（拮抗調節）、脂肪組織（能量儲存）和肝臟（門靜脈葡萄糖檢測）。
阿什克羅夫特:降低葡萄糖激酶活性可能比增加其活性更有助於預防糖尿病患者的β細胞功能衰退，並減少慢性高血糖引起的繼發性併發症
2017年 小島治 醫學博士提出:[葡萄糖敏感受體]假說--->2025年美國團隊:與非糖尿病對照組相比，人類第2型糖尿病患者的胰島和骨骼肌中 TAS1R3 水平降低（> 50%）
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會員:ROGER588910148151發表時間:2025/12/13 上午 09:03:06第4542篇回應
T1R3好巧合在胰島素分泌與主要的葡萄糖消耗器官有重要生理作用。
胰島 β 細胞---主要功能是分泌胰島素 /骨骼肌是主要的葡萄糖消耗者。
會員:ROGER588910148151發表時間:2025/12/12 下午 08:39:39第4536篇回應
會多有趣?等臨床結果才知道!
2017年日本團隊:用胰島素治療高血糖症時，T1R3表達量恢復正常....確定在人類肥胖症或糖尿病中是否觀察到類似的表達變化將會很有趣。(T1R3表現降低)
2025年美國團隊:與非糖尿病對照組相比，人類第2型糖尿病患者的胰島和骨骼肌中 TAS1R3 水平降低（> 50%）。 [健康細胞] 暴露於致糖尿病刺激物後，TAS1R3 水平也會降低
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2024/7/4 下午 09:31:10 第 3878 篇回應
2017.9.17-[葡萄糖敏感受體] 在胰島素分泌中的作用
dom-pubs.pericles-prod.literatumonline.com/doi/10.1111/dom.13013
這些結果表明[T1R3和CaSR]的異二聚體是 [葡萄糖敏感受體]的主要成分。
當測量從 T1R3 敲除小鼠獲得的胰島中的胰島素分泌時，與正常小鼠的胰島相比，葡萄糖誘導的胰島素分泌被抑制約 40%。更重要的是，在T1R3缺失的胰島中，胰島素分泌的第一階段和第二階段都受到顯著抑制
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甘露醇體外與動物實驗能代謝成甘露醇-1-磷酸(抑制葡萄糖激酶活性)
2001.支持葡萄糖-6-磷酸酶底物轉運模型的新論點 (體外實驗)
我們也發現，當與 [葡萄糖-6-磷酸]和 [甘露醇]一起孵育時，葡萄糖-6-磷酸酶會產生甘露醇-1-磷酸，而這種非生理性產物最初存在於微粒體內部，之後才釋放到培養基中。這些結果表明，葡萄糖-6-磷酸酶釋放產物的主要部位是內質網腔。
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會員:ROGER588910148151發表時間:2025/12/27 上午 06:03:49第4584篇回應
甘露醇[抑制]葡萄糖激酶活性，能夠抑制葡萄糖代謝和葡萄糖激酶的轉位!!!
1998-甘露醇1-磷酸介導甘露醇對分離的大鼠肝細胞中葡萄糖激酶活性和轉位的抑制作用
我們一直以來都用錯誤的方式看待問題。
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反直覺地抑制葡萄糖激酶可能有助於預防和逆轉第二型糖尿病
阿什克羅夫特是 牛津大學生理學教授，也是牛津大學三一學院的研究員
www.healio.com/news/endocrinology/20220606/counterintuitive-glucokinase-inhibition-may-help-prevent-reverse-type-2-diabetes
我們一直以來都用錯誤的方式看待問題。
阿什克羅夫特表示，能夠預防或逆轉糖尿病的干預措施的特點是降低血糖水平，但它們遠非完美解決方案。
相反，阿什克羅夫特提出了一種她稱之為「挑釁性且起初有悖常理」的方法來幫助保護和恢復糖尿病中的β細胞功能：降低葡萄糖激酶活性
阿什克羅夫特表示，在糖尿病中，血糖升高會導致糖解代謝產物積聚，進而引發一連串事件，最終改變基因和蛋白質的表達及活性，損害β細胞代謝。她指出，透過限制這些代謝產物的積聚，可以預防糖尿病中觀察到的β細胞功能逐漸衰退。
這可以透過將糖尿病中的葡萄糖激酶活性降低到非糖尿病β細胞中的水平來實現，以防止下游信號代謝物的積累。
「葡萄糖激酶是最佳靶點，因為它只存在於β細胞、肝臟以及少數神經元和內分泌細胞中，」阿什克羅夫特說。
實驗表明，酪梨中天然存在的醣類—甘露庚酮糖，能夠預防慢性高血糖的影響。阿什克羅夫特表示，在培養於高葡萄糖濃度下的細胞中，無論是在細胞培養或分泌測定中，當細胞內含有甘露庚酮糖時，胰島素分泌均「顯著增強」。
阿什克羅夫特說：“這些數據表明，部分抑制葡萄糖激酶可能對糖尿病有益，但也解釋了為什麼葡萄糖激酶激活劑作為糖尿病療法並不成功。它們只會加劇高血糖的代謝影響。或許我們一直以來都用錯了方法。”
阿什克羅夫特表示，降低葡萄糖激酶活性可能比增加其活性更有助於預防糖尿病患者的β細胞功能衰退，並減少慢性高血糖引起的繼發性併發症。在小鼠模型中，抑制葡萄糖激酶活性可以恢復並維持糖尿病患者的β細胞功能。此外，她還指出，攜帶葡萄糖激酶功能缺失突變的人類患者也提供了真實世界的概念驗證證據，顯示降低葡萄糖激酶活性並無害處。
阿什克羅夫特說：「這些患者表現出輕度空腹高血糖，這種高血糖往往未被診斷出來。他們無需治療；高血糖不會加重，糖尿病併發症的發生率也不會增加。對低血糖的拮抗調節反應也得到了改善。這表明，即使葡萄糖激酶活性喪失高達50%也無害，而且至關重要的是，儘管存在輕度血糖功能的性似乎可以阻止β。
生命中最美好的事情往往來自於意外的驚喜!
甘露醇[抑制]葡萄糖激酶活性，能夠抑制葡萄糖代謝和葡萄糖激酶的轉位!!!
1998-甘露醇1-磷酸介導 [甘露醇對分離的大鼠肝細胞中 [ 葡萄糖激酶 活性和轉位的 抑製作用]
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不曉得欣耀動物實驗有發現β細胞數量增加否?
2021.2.18-葡萄糖激酶[失活]反而會透過[增加] db/db小鼠 的β細胞數量來改善葡萄糖耐受不良diabetesjournals.org/diabetes/article-abstract/70/4/917/39359/Glucokinase-Inactivation-Paradoxically-Ameliorates?redirectedFrom=fulltext
葡萄糖激酶[活化]對血糖控制的療效僅限於[短期]。原因之一可能是葡萄糖激酶活化後會向β細胞發出過量的葡萄糖訊號。
本研究利用第2型糖尿病小鼠模型，探討了葡萄糖激酶單倍體 [不足] 對葡萄糖耐受性、β細胞功能和數量的影響。結果顯示，與db/db小鼠相比，葡萄糖激酶單倍體[不足]的db/db小鼠的葡萄糖耐受性因胰島素分泌增加和β細胞數量增加而得到改善。基因表現譜分析、免疫組織化學和代謝組學分析表明， db/db小鼠胰島中葡萄糖激酶單倍體不足與壓力相關基因表達降低、參與β細胞功能維持和成熟的轉錄因子表達升高、線粒體損傷減少以及代謝模式改善相關。葡萄糖激酶單倍體不足的這些效應可能在糖尿病條件下維持β細胞數量。這些發現證實了我們的假設，即透過抑制葡萄糖激酶來優化β細胞中過量的葡萄糖訊號傳導可以預防β細胞功能不全，從而透過維持β細胞數量來改善糖尿病患者的葡萄糖耐受性。
因此
[看似矛盾的是，β細胞中葡萄糖激酶的 [失活] 可能成為治療第2型糖尿病的潛在策略。]
自1990年代起，羅氏公司所進行的研發工作發現了多種小分子γ-激酶A拮抗劑（GKA）。此後不久，許多製藥公司紛紛效仿，開發各自的GKA用於治療2型糖尿病，包括阿斯特捷利康（AZD-1650）、輝瑞（PF-04991532）和默克（MK-0941）。其中一些GKA進入了II期臨床試驗，但最終因嚴重不良事件、安全性不佳或抗藥性的產生而終止....
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現在，以前被摒棄[葡萄糖激酶]抑制劑登場囉!!!
2022年10月8日，中國國家藥品監督管理局核准上市，適用於改善成人第二型糖尿病患者的血糖控制。
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www.cell.com/trends/endocrinology-metabolism/fulltext/S1043-2760(22)00222-3
近期研究重新提出了GCK活化劑可能對第二型糖尿病有益的觀點。 SEED試驗表明，接受GCK活化劑多扎格列汀治療的新診斷第2型糖尿病患者，在24週後HbA1c水平低於接受安慰劑治療的患者。然而，
有趣的是，當安慰劑組患者隨後接受多扎格列汀 [治療28週]後，其HbA1c水平 [顯著低於]接受多扎格列汀治療[一整年]的患者。
這提示該藥物可能[長期]損害β細胞功能
這提示該藥物可能[長期]損害β細胞功能
這提示該藥物可能[長期]損害β細胞功能
並顯示其療效主要歸因於其對肝臟的作用。目前需要進行更長期的研究。
鑑於越來越多的證據（如前所述）表明，導致β細胞衰竭的並非葡萄糖本身，而是葡萄糖代謝過量
因此，替代策略可能是將葡萄糖代謝降低到與正常血糖水平相同的水平。實現這一目標的一種方法是部分抑制葡萄糖激酶激酶（GCK）。儘管乍一看，
[抑制]GCK活性可能對第二型糖尿病具有治療作用似乎有悖常理，但多項證據支持這一觀點。
[抑制]GCK活性可能對第二型糖尿病具有治療作用似乎有悖常理，但多項證據支持這一觀點。
[抑制]GCK活性可能對第二型糖尿病具有治療作用似乎有悖常理，但多項證據支持這一觀點。
亮點: 甘露醇[抑制]葡萄糖激酶活性，能夠抑制葡萄糖代謝和葡萄糖激酶的轉位!!!
沒成想激發藥廠數十年研究開發的葡萄糖激酶[活化劑]，意外加劇糖尿病患者的β細胞功能衰退。
相反，近年的大量研究證據表明，採取相反的方法，降低葡萄糖激酶活性（而不是活化）是維持 2 型糖尿病 β 細胞功能的治療策略，白話就是[抑制葡萄糖激酶可能更有價值]--甘露醇[抑制]葡萄糖激酶活性!!!
葡萄糖激酶是肝臟和胰島中催化葡萄糖磷酸化的酶，在血糖穩態中發揮核心作用!!!
1. 2023.2月頂刊Cell-糖尿病中的 [葡萄糖激酶活性]：過猶不及？
www.cell.com/trends/endocrinology-metabolism/fulltext/S1043-2760(22)00222-3
近期研究表明，導致慢性高血糖或糖尿病患者β細胞功能下降的並非葡萄糖本身，而是 [葡萄糖代謝產物]。這表明，葡萄糖激酶的活化會加劇糖尿病患者的β細胞功能衰退。葡萄糖激酶的活化會加劇糖尿病患者的β細胞功能衰退。葡萄糖激酶的活化會加劇糖尿病患者的β細胞功能衰退。
越來越多的證據表明，慢性高血糖的有害影響並非由葡萄糖本身介導，而是由葡萄糖激酶下游、GAPDH上游的一種代謝物介導。這提示降低葡萄糖激酶活性可能有助於預防高血糖的有害影響
綜上所述，這些研究表明，2型糖尿病中β細胞進行性衰竭的驅動因素是葡萄糖代謝過度，而降低葡萄糖激酶活性以減少代謝通量是有益的。重要的是，這些研究也解釋了為什麼激活葡萄糖激酶並非第2型糖尿病的有效治療策略；從長遠來看，它只會加劇病情。這就引出了一個問題：降低葡萄糖激酶活性是否能為糖尿病治療提供更好的方法。
一種新的治療方法？
目前第2型糖尿病的治療策略主要集中在降低血糖值。然而，來自重組人類胰島的研究表明，即使是細胞外葡萄糖濃度輕微的慢性升高（至8 mM）也足以損害胰島素分泌。由於致命性低血糖的風險，在第2型糖尿病中難以實現如此嚴格的血糖控制。然而，鑑於越來越多的證據（如前所述）表明，導致β細胞衰竭的並非葡萄糖本身，而是葡萄糖代謝過量，因此，替代策略可能是將葡萄糖代謝降低到與正常血糖水平相同的水平。實現這一目標的一種方法是部分抑制葡萄糖激酶激酶（GCK）。儘管乍一看，抑制GCK活性可能對第二型糖尿病具有治療作用似乎有悖常理，但多項證據支持這一觀點。
總結發言及未來展望
因此，可以預見，GCK活化劑作為T2D治療策略來保護β細胞功能必然會失敗，因為它們會進一步增強β細胞代謝，從而加劇問題。許多GCK激活劑在T2D患者中使用幾個月後便不再控制血糖這一發現也支持了這一觀點。相反，有證據表明，採取相反的方法可能更有價值，因為降低糖尿病患者的糖酵解通量有助於防止β細胞功能進一步下降，並促進慢性高血糖引起的改變逐漸逆轉。
2. 2025.4.24-葡萄糖激酶活化劑多札格列汀在治療第二型糖尿病中取得獨特臨床成功的機制與功能解釋
diabetesjournals.org/diabetes/article/74/8/1374/158182/Functional-and-Mechanistic-Explanation-for-the
葡萄糖激酶 (GK) 活化劑 (GKA) 是人們長期以來尋求治療 2 型糖尿病的有效療法。然而，除近期上市的 dorzagliatin（華醫藥）外，其他 GKA 均在臨床試驗中失敗。
自1990年代起，羅氏公司所進行的研發工作發現了多種小分子γ-激酶A拮抗劑（GKA）。此後不久，許多製藥公司紛紛效仿，開發各自的GKA用於治療2型糖尿病，包括阿斯特捷利康（AZD-1650）、輝瑞（PF-04991532）和默克（MK-0941）。其中一些GKA進入了II期臨床試驗，但最終因嚴重不良事件、安全性不佳或抗藥性的產生而終止
3.2025.7.21-葡萄糖激酶活化劑：藥物研發中的一次深刻教訓diabetesjournals.org/diabetes/article/74/8/1339/162900/Glucokinase-Activators-A-Humbling-Lesson-in-Drug
MK-0941在3-5 mmol/L葡萄糖濃度下的效力比多扎格列汀高10-100倍。
事實上，正如人們可能認為的那樣，找到與葡萄糖激酶高親和力結合的小分子並非成功的關鍵。相反，真正促成臨床應用藥物的是一種結合力較弱的化合物，它能夠促進葡萄糖依賴性的開放-關閉轉變。
...然而，過去二十年來，人們對慢性代謝壓力對β細胞功能的負面影響有了更深入的了解，促使人們重新審視最初的研發概念。雖然我們對臨床上有效的葡萄糖激酶抑制劑（GKA）所需的分子特徵有了更清晰的認識，但我們也對慢性代謝壓力的潛在風險有了更深入的了解。事實上，鑑於最近有人提出降低葡萄糖激酶活性（而不是活化）是維持 2 型糖尿病 β 細胞功能的治療策略，進一步研究以了解代謝壓力的基本原理、可耐受的程度以及基因譜分析是否可以識別能夠安全耐受慢性 β 細胞刺激的人似乎是謹慎的。
甘露醇[抑制]葡萄糖激酶活性，能夠抑制葡萄糖代謝和葡萄糖激酶的轉位!!!
1998-甘露醇1-磷酸介導 [甘露醇對分離的大鼠肝細胞中 [ 葡萄糖激酶 活性和轉位的 抑製作用]
link.springer.com/article/10.1007/s001250051012
肝細胞中甘露醇-1-磷酸的生成依賴於甘露醇的存在....
....本研究報告的甘露醇-1-磷酸對葡萄糖分解的抑製作用，首次證明果糖-6-磷酸類似物類調節蛋白的配體可以 [抑制] 肝細胞中的葡萄糖激酶。
如引言所述，葡萄糖激酶似乎會根據果糖-1-磷酸的濃度在細胞核和細胞質之間穿梭。調節蛋白參與此現象主要基於此蛋白的核定位以及其轉位對果糖-1-磷酸的敏感性。果糖的作用可被甘露醇拮抗這項發現進一步證實了此蛋白的作用，因為甘露醇很可能是透過調節蛋白的配體－甘露醇-1-磷酸發揮作用的。