6634 欣耀
股本: 3.832億
主要業務:
肝臟疾病治療及疼痛治療相關藥物研究及開發
董監持股比例: 21.7%(增加中)
外資持股比例: 0.22%(增加中)
繼續往下看...!
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產品01：SNP-610 (治療脂肪肝疾病新藥)
適應症: 非酒精性脂肪肝炎
產品優勢:
1.目前尚無標準治療藥物
2.市場首見新藥(First-in-class)
3.同時可用於酒精性和非酒精性脂肪肝
4.無安全性問題
市場: 非酒精性脂肪肝炎全球市場每年約350-400億美元。
競爭力:
1.多重作用機轉:治療及預防脂肪肝炎
2.直接作用於肝臟，治療脂肪肝炎，降低肝脂
3.可提出罕藥申請，應用於治療妊娠急性脂肪肝
研發階段:
1.已通過USFDA及TFDA審查進入臨床二期
2.臨床療效及新治療機轉驗證
療效分析：
1.第一期臨床試驗：結果顯示人體使用安全，性質良好
2.第二期臨床試驗其中分析：17位NASH 病人 (p=0.009)
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產品02：SNP-630
適應症:非酒精性脂肪肝炎
產品優勢:
1.為優化(Optimized)之新化學實體(NCE)
2.市場首見新藥(First-in-class)
3.同時可用於酒精性和非酒精性脂肪肝
4.作為第一代產品上市後的接續佔有市場之產品
市場: 非酒精性脂肪肝炎全球市場每年約350-400億美元。
競爭力:
1.多重作用機轉:治療及預防脂肪肝炎
2.直接作用於肝臟，治療脂肪肝炎，降低肝脂
3.優化的療效強度、作用時間
4.無安全性問題
研發階段:
1.臨床前
2.預定申請美國FDAIND、快速通道(fasttrack)。
3.申請美國突破性治療(breakthrough therapy)的認定。
療效分析：
1. 目前在動物上以不同劑量進行試驗，結果顯示 p<0.05
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產品03：SNP-810 (無肝毒性止痛新藥、解毒劑)
適應症: 無肝毒性乙醯胺酚止痛藥 (解熱鎮痛劑)
產品優勢:
1.安全化合物新組合、無肝毒性
2.解決迫切醫療需求 (Important urgent unmet medical needs)
3.有劑型專利，安全範圍大，可修改或刪除FDA肝毒警語可增加劑量
市場: 乙醯胺酚僅在美國一年就有40億美元的市場
競爭力:
1.市場上無類似無肝毒性之競爭藥物
2.可攻佔廣大市場（NSAID, COX-2 抑制劑、Opioids類止痛藥市場）
3.可省除訴訟費、教育訓練費
研發階段:
1.已完成低劑量、高劑量臨床試驗
2.已申請USFDA樞纽臨床試驗、將申請突破性審查/快速通道
3.無肝毒性乙醯胺酚解毒劑成分，已申請查驗登記用之臨床試驗
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產品04：SNP-830/ SNP-840
適應症: 無肝毒性乙醯胺酚止痛藥複方(治療中、重度疼痛)
產品優勢:
1.無肝毒性乙醯胺酚的複方
2.有劑型專利，安全範圍大，可修改或刪除FDA肝毒警語，可增加劑量
市場: 乙醯胺酚處方藥在美國一年就有27億美元的市場
競爭力:
1.市場上無類似無肝毒性之競爭藥物複方
2.複方已由美國FDA要求降劑量低於325毫克，將影響療效
3.有使用專利，可修改或刪除FDA肝毒警語
4.可增加乙醯胺酚劑量
（由325mg 回復至500 mg甚至更高，會較有效）以增加療效，或減少Opioids劑量，降低成癮副作用
5.二者擇一授權
6.可增加市佔率
研發階段:
1.SNP-810取得藥證後，進行臨床試驗含相等性試驗
SNP-830 不是 新成分 的新藥，所以不需要進行第一，二及三期臨床測驗
等 SNP-810 拿到藥證後，以 新療效複方進行臨床試驗含相等性測驗 就可以獲得藥證
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SNP-8 系列 療效分析：
1. 在動物上以不同劑量進行試驗，結果顯示 p<0.005
1. 已經完成之人體試驗，結果顯示 p<0.005
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未來目標授權主力產品：
1. 脂肪肝藥：SNP-610 和 SNP-630 各有優點，目標為全球授權
2. 止痛藥(OTC): SNP-810, 目標為美國及全球授權
3. 止痛藥(處方藥): SNP-830 及 SNP-840, 在動物上皆有正面的結果，目標為全球授權
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目前公司與國際大型藥廠正在談技術授權和合作計劃
我看過公司官網和所提供的資料，覺得公司很用心在經營，而且資料也很詳細
對公司發展很有自信，未來股價值得期待，有機會是 下一個 合一 飄股
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以上資料 都參考 股東會議事錄.pdf 和 公司官網 (有興趣著歡迎再深入研究與討論)
GBM是最致命的原發性腦腫瘤。由於治療選擇有限，迫切需要新的療法!!!
評:乔海灵教授团队的Q11(CYP2E1抑制劑)可明显抑制胶质瘤增殖，并优于阳性对照药替莫唑胺的作用機制
替莫唑胺:臨床治療惡性腦膠質細胞瘤的標準一線化療藥。(從底下研究結果，Q11作用可能是間接抑制DGAT1???)
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雙硫崙((CYP2E1抑制劑)
雙硫崙/銅聯合放射治療和[替莫唑胺]治療新診斷的膠質母細胞瘤患者
classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02715609?term=Diethyldithiocarbamate&draw=2&rank=6
掩蔽： 無（開放標籤）
主要意圖： 治療
官方標題： 雙硫崙/銅聯合放射治療和替莫唑胺治療新診斷膠質母細胞瘤患者的 I/II 期劑量遞增和劑量擴展研究
實際學習開始日期: 2016 年 6 月 15 日
預計主要完成日期: 2024 年 9 月 2 日
預計研究完成日期: 2024 年 9 月 2 日
data.epo.org/publication-server/document?iDocId=7061673&iFormat=0
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專利號後A表示公開，因為申請專利先公開然後再進行審查，所以標A的專利申請文本並不意味著最終能夠獲得專利權。
B是公告文本，專利申請通過審查後，專利局會公告它獲得了專利權。
B1是修訂後公告，是指已經授權的專利別人提出不同意見認為它不能被授予專利權，專利權人修改後重新獲得專利權的情形。
patents.google.com/patent/WO2017084631A9/zh
所述化合物選自由[聖草酚]、甘露醇、薄荷醇、三氯蔗糖、糖精及其任何組合組成的組。
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1.2022.11.2--比「脂肪肝」更棘手？ 「脂肪胰」國內盛行率推估逾3成
blog.coolhealth.com.tw/2022/11/02/fatty-pancreas
2.不只有脂肪肝， 還有脂肪胰！www.liver.org.tw/journalView.php?cat=58&sid=704&page=2
醫界對於脂肪肝的研究已進行了約40年，所以了解較為透徹，但是脂肪胰的研究是近10年才開始，最近3、4年相關論文才
開始大量增加，代表這個問題愈來愈被重視。
脂肪胰在健檢人口盛行率約16%
臺大醫院曾進行一項研究，以橫向年度蒐集方式檢視9095名健檢資料，發現約1600多人的報告上有脂肪胰，比例約16%。
根據MBC/MIC的比值，我們評價了抗菌活性。如果MBC/MIC ≤4，則認為具有殺菌作用；如果MBC/MIC > 4，則認為具有抑菌作用
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肺炎克雷伯菌(KP)殺菌作用(MBC/MIC ≤ 4)
所述化合物選自由[聖草酚]、甘露醇、薄荷醇、三氯蔗糖、糖精及其任何組合組成的組。
2.www.hindawi.com/journals/ecam/2023/9345047/
研究目的包括從非洲非洲樹皮中分離、純化和表徵[聖草酚]，並測定其抗菌和抗氧化活性。
該化合物對金黃色葡萄球菌(SA)、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA) 和氟康唑耐藥菌具有良好的抑菌活性 (MBC/MIC > 4)，從而展現出其抗菌活性白色念珠菌(CA2)。此外，據報導對變形鏈球菌(SM)、大腸桿菌(EC)、枯草芽孢桿菌(BS)、肺炎克雷伯菌(KP)、銅綠假單胞菌(PA)、傷寒沙門氏菌具有廣譜殺菌作用(MBC/MIC ≤ 4) (ST) 和標準白色念珠菌(CA1)。
評:[聖草酚]具有顯著的抗氧化和抗菌特性，SNP-610主成分:mannitol與sucralose，不確定有沒有添加專利中聖草酚???
肺炎克雷伯菌:K. pneumoniae(HiAlc Kpn)
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臨床證明HiAlc Kpn確認後，大致是跟胃潰瘍一樣再加上抗生素殺菌做「三合一」療法。
..大多數HiAlc Kpn菌株是多重耐藥（MDR）細菌
...研究表明，噬菌體療法已被提議作為對抗 MDR 細菌引起的感染的解決方案
歐洲人的肝纖維化數據有了，再看看亞洲人數據:
www.oncotarget.com/article/22937/text/
2017年-(中國)高 CYP2E1 活性與亞硝胺誘導的肝纖維化相關
這是首次直接證明，人類纖維化肝組織中 CYP2E1 對 DEN 的活性顯著增加，較高的 CYP2E1 固有活性與肝纖維化相關，並且抑制 CYP2E1 活性可限制 DEN 引起的肝纖維化。本研究支持 CYP2E1 抑製劑在人類和動物模型中預防肝纖維化的價值。由於預防和治療肝纖維化的有效治療策略很少，因此我們的結果對預防肝纖維化具有直接且重要的臨床意義。
材料和方法
患者和样本
我們從2013 年至2014 年期間接受過根治性切除的98 例肝細胞癌患者中獲取了周圍非腫瘤肝組織，以及從2012 年至2013 年間患有肝血管瘤、轉移性癌、膽石症或膽囊癌的受試者中獲取了正常肝組織（n = 95）。鄭州大學省人民醫院、鄭州大學附屬腫瘤醫院。所有患者均接受肝功能測試、組織病理學分析和影像學檢查（超聲檢查或計算機斷層掃描）。肝臟標本在切除後 30 分鐘內保存在液氮中直至使用。中國鄭州鄭州大學醫學倫理委員會批准組織採集和體外實驗代謝研究，患者提供了使用所有手術切除的組織標本的書面知情同意書。
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(日常生活中，亞硝酸鹽常用來作肉類食物防腐及預防肉毒桿菌生長的防腐劑，常見的有香腸、臘肉、培根、火腿、熱狗等。少數蔬菜如紅蘿蔔及波菜，則含有少量亞硝酸鹽成份。)
除了2022.12.22那個 ，咱再多補一個[cyp2e1和纖維化]顯著相關的有利(力)科學證據:
2017.11.9-酒精性肝病中的致癌乙烯 DNA 加合物：與細胞色素 P-4502E1 和纖維化的相關性
onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/acer.13546#
方法
對 97 名診斷為 ALD 的患者的肝活檢進行了脂肪變性、炎症和纖維化的組織學評分。採用免疫組織化學方法測定CYP2E1 和環外乙烯 DNA 加合物 1,N 6 -乙烯-2’脫氧腺苷 (εdA)。此外，還使用免疫組織化學對 42 名患者的 8-羥基脫氧鳥苷 (8-OHdG) 進行了評估。
結果
CYP2E1 和 εdA 之間（ p < 0.0001）以及 CYP2E1 和 8-OHdG 之間（p = 0.039）之間存在顯著正相關。CYP2E1 ( p = 0.0094) 和 ɛdA ( p < 0.0001) 也與肝纖維化階段顯著相關。 此外，觀察到纖維化階段與小葉炎症等級之間存在顯著相關性（p <0.0001）。然而，飲酒量與所確定的任何參數均不相關。
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/5/25 下午 06:24:07第 3223 篇回應
最後，最近的一項隨機臨床試驗令人信服地證明，CMZ 在 10 天內對 CYP2E1 的抑製作用通過 α 動員肝脂肪和降低血清轉氨酶活性顯著改善了 ALD。
2022.12.22
academic.oup.com/alcalc/article-abstract/58/2/134/6957276?redirectedFrom=fulltext
方法
開放標籤、隨機對照臨床試驗，旨在研究 CYP2E1 抑制是否能改善接受酒精解毒治療 (ADT) 的酒精使用障礙患者的 ALD。入院時患者的血清天冬氨酸氨基轉移酶 (AST) 活性必須超過正常上限的兩倍，並且根據纖維掃描值 <12 kPa 定義為非肝硬化。60 名患者以 1:1 的比例被隨機分配到使用 CMZ 或氯拉西特 (CZP) 進行 7-10 天的 ADT。CYP2E1 活性的氯唑沙宗測試在入組時和研究期間的兩個時間點進行。
結果
ADT 顯著改善了兩組的肝脂肪變性（受控衰減參數）。 與 CZP 組（- 13.9%；273 ± 38 dB/m 對比 317 ± 39 dB/m；P < 0.0001）。 正如已經報導的那樣，與住院結束時服用 CZP 的患者相比，CMZ 患者的血清 AST ( P < 0.004) 和丙氨酸氨基轉移酶 (ALT) 活性 ( P < 0.0006) 顯著降低。發現 AST ( P = 0.023)、ALT ( P = 0.009)、GGT ( P = 0.039) 和 CAP 之間存在顯著相關性。
結論
這項研究表明，CMZ 改善了人類 ALD 的臨床生物標誌物，這很可能是由於其對 CYP2E1 的抑製作用。由於具有成癮性，CMZ 只能短時間服用，因此需要其他 CYP2E1 抑製劑來治療 ALD。
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1386634603003577
酒精性脂肪變性和酒精性脂肪性肝炎（ASH）與 非酒精性脂肪性肝病NAFLD(包括NASH)的
[肝臟病理學非常相似，表明存在一些共同的致病機制]
[肝臟病理學非常相似，表明存在一些共同的致病機制]
[肝臟病理學非常相似，表明存在一些共同的致病機制]
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袁静提出的Endo-ASH的“內源性酒精性脂肪肝病”病因學說:
即高產乙醇HiAlc Kpn在腸道內定殖產生大量乙醇，經門脈系統到肝臟內，引起肝細胞線粒體的功能失調而形成脂肪肝。同時發現高脂飲食+HiAlc Kpn可以加速NAFLD的纖維化，而高糖誘導可以引起血液中酒精濃度的明顯提高。
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評:之前不甚清楚的共同的致病機制，2019年後出現了合理解釋!
scitechvista.nat.gov.tw/Article/C000003/detail?ID=ba103f1e-3993-4de0-aa07-eb345f1b6bdf
...1982年10月，雖然Marshall有了這麼多臨床案例，也對自己的假說有很大的信心，，於是在當地的外科研討會中發表了初步的發現，卻得到褒貶不一的評價。
1983年，各國開始有其他的醫師注意並證實Marshall的發現....在排山倒海而來的否定與壓力之下，沮喪的Marshall深知需要一個動物實驗來證明此項假說，他決定自己擔任「動物樣本」來做實驗。
2005年，Marshall與Warren兩人一同獲得諾貝爾醫學獎殊榮，表彰兩人發現幽門螺旋桿菌與該菌在胃與十二指腸潰瘍的角色。
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袁靜研究團隊在[非酒精]性脂肪肝的肺炎克雷伯菌發現將會是幽門螺旋桿菌翻版? 拭目以待~
【明明沒有喝酒，卻被測出酒駕怎麼辦？】
酒駕測試設備可能發生測不準的情形，一名謬姓男子駕車時被測出酒測值高達0.47毫克，有酒駕的嫌疑，繆男覺得很無辜、自己明明沒喝酒，隔天自行去醫院抽血檢驗，結果真的沒有驗出酒精反應。www.facebook.com/LawyerGuitar/posts/3483430615075673/?locale=zh_CN
一名網友在臉書社團「爆料公社」發文表示，事發於前天（24日）晚間7點半左右，爸爸開車載著媽媽、妹妹前往天母探視奶奶，行經北投文林北路跟明德路的交叉口時，不慎與一輛機車擦撞，對方傷勢較為嚴重但還能起身、意識清楚，不久警方獲報抵達現場後，開始執行酒測作業，怎料爸爸竟被測出酒駕，「我爹在晚上08:30左右檢測，酒測值高達0.34，我爹並未喝酒，身上也沒有酒味、意識清楚，也沒有吃薑母鴨、麻油雞等，會造成酒精反應的食物。」
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極可能就是HiAlc Kpn引起的酒測值飆0.34!
...将由HiAlc Kpn引起的[非酒精]性脂肪肝NAFLD命名为[内源性酒精]性脂肪肝
...大多數HiAlc Kpn菌株是多重耐藥（MDR）細菌
...研究表明，噬菌體療法已被提議作為對抗 MDR 細菌引起的感染的解決方案
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評:MDR細菌說白話就是指對多種抗生素具有抗藥性的超級細菌。
超級細菌是何方神聖？為什麼會比治療癌症更棘手？www.commonhealth.com.tw/article/88399
本屆EASL期間，全球53位專家參編的共識，指出：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）更名為代謝功能障礙相關的脂肪性肝病（MASLD）；代謝功能障礙相關性脂肪性肝炎（MASH）是非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的替代術語。正式更名將強調代謝功能障礙在脂肪肝及其相關疾病發生髮展中的重要性
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評:一旦臨床證明袁靜團隊發現的HiAlc Kpn是60%的非酒精性脂肪肝病源，那麼分成MASH(40%患者)與Endo-ASH(60%內源性酒精脂肪性肝炎)也是必然。
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大約60%的[[非酒精]]性脂肪肝病患者都攜帶HiAlc Kpn，从患者肠道分离出的菌株比健康人体内发现的菌株多产生四到六倍的酒精。其水平還與疾病嚴重程度相關
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2023.6.3-袁静研究团队在Nature子刊發表
将由HiAlc Kpn引起的[非酒精]性脂肪肝NAFLD命名为[内源性酒精]性脂肪肝
将由HiAlc Kpn引起的[非酒精]性脂肪肝NAFLD命名为[内源性酒精]性脂肪肝
将由HiAlc Kpn引起的[非酒精]性脂肪肝NAFLD命名为[内源性酒精]性脂肪肝
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袁静研究员团队关于噬菌体靶向肠道菌群治疗NAFLD在《Nature Communications》发表
...前期研究发现，NAFLD人群队列中约61%的患者肠道菌群中存在高产乙醇肺炎克雷伯菌，其在肠道中定植、产生乙醇、破坏肠道屏障，进而由肝-肠轴将乙醇运输至肝脏，引发NAFLD。团队将由HiAlc Kpn引起的NAFLD命名为内源性酒精性脂肪肝（Endo-AFLD）。
www.oebiotech.com/index.php?c=show&id=200
研究结论
1）研究者在超过60%的非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患者中发现了一种能够大量生产酒精的肠道细菌HiAlc Kpn ，并从患者粪便中分离出了这类菌株，通过粪菌移植的手段构建了模型小鼠，证明了这种高产酒精的肠道细菌会导致NAFLD；
2）通过表达谱芯片等手段发现HiAlc Kpn 诱导的NAFLD可能与酒精介导的FLD具有相似的分子机制；
3）证明了HiAlc Kpn 可能是NAFLD的一种主要致病因素，通过抗生素治疗抑制HiAlc Kpn 有望成为NAFLD的替代疗法；
4）发现高脂高糖饮食会加重NAFLD的进展，且口服葡萄糖后测量血液酒精浓度，有望成为NAFLD早期诊断的筛查手段。
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評:2）可以合理解釋酒精性及非酒精 [病因不同]而具有相似的發病機制和組織病理學.
3）臨床證明HiAlc Kpn確認後，大致是跟胃潰瘍一樣再加上抗生素殺菌做「三合一」療法。
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/7/28 下午 12:03:51第 3337 篇回應
欣耀推SNP-810時肯定也跟JNJ與GSK推過SNP-6藥物，至於2家一前一後退回RNAi授權，原因不好瞎猜說。
評:這段有夠臭屁!
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大約60%的[[非酒精]]性脂肪肝病患者都攜帶HiAlc Kpn，从患者肠道分离出的菌株比健康人体内发现的菌株多产生四到六倍的酒精。其水平還與疾病嚴重程度相關
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[酒精性]及[非酒精]病因不同，而具有相似的發病機制和組織病理學.
health.udn.com/health/story/10561/4060561
2014年6月，首都兒科研究所的袁靜博士和同事們遇見了一個奇怪的病人，這名男子當時27歲，十年間，他一直深受不明原因的酒精中毒困擾....
而且經過隊列數據比對，大約60%的非酒精性脂肪肝病患者都攜帶HiAlc Kpn，其水平還與疾病嚴重程度相關！
歐盟臨床試驗註冊 www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2012-005730-11/DE
Effect of Clomethiazole (Distraneurin®) on CYP2E1 Activity, transaminases, Liver fat content, and liver stiffness during Alcohol Detoxification – a pilot Study
德國CMZ(CYP2E1抑製劑)臨床試驗顯著改善了ALD酒精性肝炎，但是[由於CMZ具有成癮性，因此不能長期服用。]
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2022.3月30日 酒精性肝病敘事回顧：從纖維化到癌症
dmr.amegroups.com/article/view/8093/html
...近 40 年來，我們實驗室一直在研究細胞色素 P4502E1 (CYP2E1) 在 ALD 和酒精介導的致癌作用中的作用。
...
此外，CYP2E1 在 ALE 中的作用在 CYP2E1 敲除小鼠中得到了令人印象深刻的證明，不僅顯示出慢性飲酒後氧化應激標誌物的顯著降低，而且還顯示出肝臟組織學的顯著改善 ( 166 )。另一方面，過度表達 CYP2E1 的動物表現出 ALD 的嚴重程度增加 ( 167 , 168 )。CMZ（一種特異性 CYP2E1 抑製劑）對 CYP2E1 的抑制也改善了動物實驗中的 ALD（169）。
,,,這令人信服地強調了 CYP2E1 在致癌作用中的作用。
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評: 大约60％的[[非酒精]]性脂肪肝患者腸道中存在中到高產量酒精的肺炎克雷伯菌]--->從德國CMZ(CYP2E1抑製劑)臨床試驗顯著改善了ALD酒精性肝炎，這應該是給SNP-6藥物加分!
(大约60％的非酒精性脂肪肝患者腸道中存在中到高產量酒精的肺炎克雷伯菌)
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2021.10.10-高產酒精肺炎克雷伯菌通過體內2,3-丁二醇發酵途徑引起脂肪肝www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8510565/
...HiAlc Kpn W14餵養和乙醇餵養的小鼠血清中AST與ALT水平顯著升高，甘油三酯（TG）和硫代巴比妥酸反應性水平顯著升高...表明這些小鼠肝臟中存在動態病理生理變化...此外，CYP2E1 蛋白（乙醇暴露的重要內部對照，因為乙醇通常會導致肝臟 CYP2E1 表達急劇增加）的表達也增加...
大约60％的NAFLD患者肠道中存在中到高产量酒精的肺炎克雷伯菌，胃潰瘍是~90%患者胃中存在有幽門桿菌.
發表於頂刊的研究:
1.2019-Cell Metab：“产酒”的肠道菌，或是导致非酒精性脂肪肝的罪魁！
m.medsci.cn/article/show_article.do?id=c9801e9871e8
研究第一作者袁静说：“我们对细菌可以产生如此大量的酒精感到惊讶。当身体超负荷且�茠k分解酒精时，即使你不喝酒也能发展成脂肪肝。”通过分析患者的粪便，研究团队发现其肠道中存在几种能高产酒精的肺炎克雷伯氏菌（HiAlc Kpn）。肺炎克雷伯菌是一种常见的肠道共生菌。然而，从患者肠道分离出的菌株比健康人体内发现的菌株多产生四到六倍的酒精。
此外，该研究团队还对43名NAFLD患者和48名健康人的肠道菌群进行了采样。他们发现，大约60％的NAFLD患者肠道中存在中到高产量酒精的肺炎克雷伯菌，而只有6％的健康对照组携带这些细菌。
2.2023.6.27--www.nature.com/articles/s41575-023-00810-2
高產酒精肺炎克雷伯菌(HiAlc Kpn ) 可能是非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 的病因之一。研究人員在 HiAlc Kpn -NAFLD 小鼠中測試了 HiAlc Kpn特異性噬菌體療法的有效性。
繞1圈回到SNP-610(cyp2e1抑制->PPARα-FGF21激活-脂聯素-....
1.www.nature.com/articles/cdd2011179
研究揭示了 FOXO 因子通過抑制 c-Myc 功能來調節線粒體活性的新作用
2.www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/JAHA.118.009871 (c-Myc是Cyp2e1啟動子，就像“開關”，決定基因的活動)
抑制 Myc 鈍化 CYP2E1，從而減少氧化應激和細胞凋亡
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FGF21->脂聯素-AMPK-FOXO-激活[[覆蓋]] CYP2E1引發的 JNK1-激活，延遲 NASH 發作-->前半[因]後半[果]還是前半[果]後半[因]???
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(TFDA)同意進行臨床試驗，投與劑量由4-8克變更為4-12克(正常劑量1~3倍)，將增加10g及12g試驗群組(每組6人，共新增12人)---> Panadol® 和各種 SafeTynadol
什麼是I期劑量遞增臨床試驗？
I期劑量遞增臨床試驗是初步探索人體對新藥的最大耐受劑量（MTD）及其產生不良反應的耐受性和安全性評價試驗，是I期臨床試驗中的一種。主要是基於前期詳細的動物實驗數據結果和同類藥物的臨床試驗數據結果，估算出新藥首次用於人體的最大推薦起始劑量和最大耐受劑量的範圍，進而設定不同劑量水平，通過臨床試驗觀察人體對於新藥的耐受程度，找出人體對新藥的最大耐受劑量，為後期各階段臨床試驗推薦給藥劑量提供科學依據。
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每組6人
第一期臨床試驗的研究目的為訂定新藥之最大耐受劑量。廣為大家使用的方法是3+3設計，因為易懂且執行上相當簡單，可是，有找不到最準確的最大耐受劑量的可能性，通常是低估。
因為
1.早先幾項研究測量了開始使用對乙酰氨基酚治療後第 5 天至 30 天之間的血清 ALT，並明確指出沒有觀察到 ALT 升高或僅觀察到非常輕微的 ALT 升高。
2.精心設計和監測--為了最大限度地減少外部變異來源，所有參與者在研究期間都被限制在臨床藥理學單位，共享生活空間，並接受標準化膳食。
jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/211014
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/7/19 上午 09:23:07第 3306 篇回應
臨床設計依據 www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK548162/
在這項精心設計和監測的對乙酰氨基酚治療的前瞻性隨機對照試驗中，每天口服 4 克對乙酰氨基酚的 106 名患者中，有 81 名 (76%) 的 ALT 水平至少升高到正常上限 (ULN) 以上 （即 >40 U/L）； 53% 的 ALT 水平峰值超過 ULN 的 2 倍 (>80 U/L)，39% 的 ALT 水平超過 3 倍 (>120 U/L)
本試驗屬於本公司SNP-810臨床查登驗證試驗之一，目的為取得SNP-810在超過現行乙醯胺酚(Acetaminophen)藥品說明書核准使用每日最大劑量三倍之臨床安全性結果。原試驗設計是多劑量、單盲、單中心及口服給與普拿疼或無肝毒性止痛新藥SNP-810
之臨床安全驗證試驗，投與劑量4-8克，預計完成36位受試者; 現獲衛福部食品藥物管理署(TFDA)同意進行臨床試驗，投與劑量由4-8克變更為4-12克(正常劑量1~3倍)，將增加10g及12g試驗群組(每組6人，共新增12人
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[單盲]--估計4-8g看不出差異，加量到12g-以身試毒!
本公司開發中的脂肪肝炎新藥 SNP-6 系列之研究成果獲選於歐洲肝臟學會 (EASL)年會發表，已於2023年6月23日在奧地利維也納公佈其臨床前及臨床二期試驗最新研究成果。
成立於1966年的歐洲肝臟學會(EASL)是全球肝病研究的主要領導者，目前成員有全歐28國，年度大會皆有近萬名專家自120個國家參與，是具國際宏觀的高規格醫學專業學會，廣受國際上各大學術團隊及藥廠重視。本屆大會於維也納舉行，欣耀生醫在此會中發表非酒精性脂肪肝新藥的最新研發成果。
SNP-6系列為本公司至臨床二期的治療脂肪肝炎用藥，有多重作用機轉及靶點，亦為市場首見此機轉之新藥（First-in-class），不但可顯著降低三酸甘油酯之生成，改變脂肪代謝途徑，降低傷肝的毒性代謝物產生，更進一步可應用於肝纖維化的預防及治療，目前尚無任何相同機轉的脂肪肝炎藥物研究問世，SNP-6系列對酒精性及非酒精性脂肪肝炎都會有效，遠優於目前發展中只針對非酒精性脂肪肝炎的其他藥物。在最近的臨床二期試驗結果中，更成功達到主要療效指標及次級療效指標，足以佐證其良好的療效。本公司現已在台灣、大陸、美國、歐盟、歐亞聯盟、加拿大、南非、印度、日本、韓國及世界各國等全國專利布局，朝向國際級生技新藥公司邁進。
目前「非酒精性脂肪肝炎」尚無標準治療藥物，潛在商機龐大，全球所有重要大藥廠均積極投入研發新藥，而目前僅有個位數品項進入臨床有效性試驗。
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評:這段有夠臭屁![SNP-6系列對酒精性及非酒精性脂肪肝炎都會有效，遠優於目前發展中只針對非酒精性脂肪肝炎的其他藥物。在最近的臨床二期試驗結果中，更成功達到主要療效指標及次級療效指標，足以佐證其良好的療效。]
FGF21->脂聯素-AMPK-FOXO-激活[[覆蓋]] CYP2E1引發的 JNK1-激活，延遲 NASH 發作-->前半[因]後半[果]還是前半[果]後半[因]???
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器官串擾的機制是由脂肪細胞中 JNK 調節的FGF21 [自分泌] 信號引起的 [前饋調節]WAT 環介導的，該信號促進脂肪因子 [脂聯素] 的表達增加以及隨後激素 FGF21 的肝臟表達。器官串擾機制將循環脂聯素置於脂肪細胞表達的 [自分泌]FGF21 下游和肝細胞表達的 [內分泌]FGF21 上游。
有趣的是，最近的研究已經開始描述 FGF21 和脂聯素之間的積極相互作用。
[CYP2E1的缺乏] 對於 PPARα-FGF21 軸的激活是必要的!
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2022.10.3-www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9576513/
脂肪組織
有趣的是，最近的研究已經開始描述 FGF21 和脂聯素之間的積極相互作用。
雖然肝臟是 FGF21 循環水平的主要貢獻者，但 WAT 是對 FGF21 代謝作用做出重大貢獻的目標。
令人驚奇的是，該研究發現，[JNK缺乏誘導的脂肪細胞 FGF21 上調觸發了肝臟 - WAT 軸中的前饋迴路]
[JNK缺乏誘導的脂肪細胞 FGF21 上調觸發了肝臟 - WAT 軸中的前饋迴路]
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/7/22 上午 09:04:08第 3311 篇回應
脂聯素是FGF21成效關鍵???
(89bio 席醫療官 Hank Mansbach 醫學博士說 “這些數據增強了我們對 pegozafermin 在我們正在進行和未來的 NASH
試驗中顯示出強大有益效果的潛力的信心，”)
link.springer.com/article/10.1007/s12272-022-01419-w
CYP2E1 水平可能對 FGF21 表達很重要；[CYP2E1的缺乏][CYP2E1的缺乏][CYP2E1的缺乏] 對於 PPARα-FGF21 軸的激活是必要的...(因為CYP2E1過表達激活JNK-->抑制PPARα-->沒法激活FGF21)
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欣耀必要驗證這篇論文提出的機制:SNP610(CYP2E1抑制-->激活PPARα-FGF21)。
CYP2E1抑制--->激活PPARα<--->激活FGF21這條通道可能就是NASH成功之路!?
1.FGF21--->脂聯素-AMPK-FOXO-激活[[覆蓋]] CYP2E1引發的 JNK1-激活，延遲 NASH 發作!!!
[目前}看來FGF21是最有效的]，其次是瑞美隆、吡格列酮、FGF19、索馬魯肽和奧貝膽酸
2.剪不斷的複雜級聯反應，PPARα是FGF21的主要激活劑，JNK抑制PPARα，CYP2E1激活JNK。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4794343/
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評:幾支PPAR藥物臨床數據遜於FGF21的原因，或可能是頭上激活的JNK要先滅!
2023.6.21-w--ww.postersessiononline.eu/173580348_eu/congresos/ILC2023/aula/-FRI_521_ILC2023.pdf
SNP-630抑制纖維化ACTA2(α-SMA)基因表達: P<0.0001，P<0.0001， P<0.0001
SNP-630抑制纖維化TIMP-1基因表達:P<0.01，P<0.01， P<0.01
幾項大型全基因組關聯研究表明，PNPLA3以及較小程度的TM6SF2和MBOAT7是 ALD 風險和嚴重程度的重要遺傳決定因素。
1.2015.10.19- 一項全基因組關聯研究證實PNPLA3並確定TM6SF2和MBOAT7是酒精相關性肝硬化的風險位點
www.nature.com/articles/ng.3417
2.2021.11.23-TM6SF2/PNPLA3/MBOAT7 功能喪失遺傳變異對患者和體外模型中 NAFLD 發生和進展的影響’
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34823063/
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2022/10/29 下午 01:23:28第 2645 篇回應
SNP-6(CYP2E1抑製劑)探討治療酒精性脂肪炎療效!
2022.3月30日 酒精性肝病敘事回顧：從纖維化到癌症
dmr.amegroups.com/article/view/8093/html
...近 40 年來，我們實驗室一直在研究細胞色素 P4502E1 (CYP2E1) 在 ALD 和酒精介導的致癌作用中的作用。
...此外，CYP2E1 在 ALE 中的作用在 CYP2E1 敲除小鼠中得到了令人印象深刻的證明..
最近一項對近 100 名 ALD 患者進行肝活檢的研究表明，CYP2E1 和 ƐdA 之間以及 CYP2E1 和肝纖維化程度之間存在高度顯著的相關性
最後，最近的一項隨機臨床試驗令人信服地證明，CMZ 在 10 天內對 CYP2E1 的抑製作用通過 α 動員肝脂肪和降低血清轉氨酶活性顯著改善了 ALD ( 175 )。
CYP2E1 在 ALD 和酒精介導的癌症中的作用可總結如下：(II) CYP2E還參與多種致癌物的激活和RA的降解，這也有助於癌症的發展。
[由於 CMZ 具有成癮性，因此不能長期服用，因此是時候尋找無毒的 CYP2E1 抑製劑了。]
[由於 CMZ 具有成癮性，因此不能長期服用，因此是時候尋找無毒的 CYP2E1 抑製劑了。]
[由於 CMZ 具有成癮性，因此不能長期服用，因此是時候尋找無毒的 CYP2E1 抑製劑了。]
2020.3.1-NASH患者肝臟PNPLA3表達及肝纖維化嚴重程度的代謝調控(人類肝活檢標本(n = 26)
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7318357/
1.重要的是，在纖維化發展過程中，與PNPLA3 C/C攜帶者相比，PNPLA3 G/G基因型患者的活化 HSC 標記物 α-SMA 的相對定量顯著增加，PNPLA3 相對定量與纖維化階段顯著相關（對於 C/C，R = 0.793，P < .001，對於 PNPLA3 G/G，R = 0.579，P = .006），[並且與獨立於基因型的 α-SMA 組織表達顯著相關]
[並且與獨立於基因型的 α-SMA 組織表達顯著相關]
2.值得注意的是....過表達I148M變體(PNPLA3 G/G)的LX-2[高度分泌TIMP-1][高度分泌TIMP-1]這一證據強化了我們的發現，因為我們報告脂質暴露的肝細胞誘導 HSC 中 PNPLA3 增加和 TIMP-1 表達，因此我們可能推測當 HSC 表達 I148M PNPLA3 時，TIMP-1 分泌會更加明顯。
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2023.6.21-
www.postersessiononline.eu/173580348_eu/congresos/ILC2023/aula/-FRI_521_ILC2023.pdf
SNP-630抑制纖維化ACTA2(α-SMA)基因表達: P<0.0001，P<0.0001， P<0.0001
SNP-630抑制纖維化TIMP-1基因表達:P<0.01，P<0.01， P<0.01
欣耀F4(肝硬化)加油!!!
....PNPLA3 I148M 變異還被發現與血清轉氨酶(ALT)水平升高
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202.9.21-www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9349489/
本研究旨在通過將 NAFLD 患者與健康對照進行比較，研究 PNPLA3 基因（脂聯素）的遺傳變異在非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 易感性中的作用，並研究 PNPLA3 基因變異對自然健康的影響。病程。
材料和方法
該隊列由 174 名經活檢證實患有 NAFLD 的患者和 151 名健康對照者組成。從外周血中提取DNA，並使用PCR-DNA測序評估rs738409 C>G單核苷酸多態性。
結果
NAFLD 患者中 GG 基因型的頻率分佈顯著高於對照組 (p=0.01)。在 NAFLD 患者中，GG 基因型與血小板計數較低 (p=0.001)、脂肪性肝炎 (p=0.04) 和肝纖維化 (p=0.016) 相關。在調整年齡、性別、肥胖和糖尿病後，GG 基因型是顯著肝纖維化的獨立預測因子（調整後的比值比 =3.031 p=0.012）。從基線到連續肝活檢，GG 基因型 NAFLD 患者的 NAS 進展略高於 CC 和 GG 基因型 (p=0.18)。
結論
PNPLA3 GG 基因型是 NAFLD 患者發生肝脂肪變性的誘發因素，並與更嚴重的肝臟疾病相關
PNPLA3 GG 基因型是 NAFLD 患者發生肝脂肪變性的誘發因素，並與更嚴重的肝臟疾病相關
-->SNP-612:PNPLA3 genetype CC or CG, n=19--Sig. 0.009，GG, n=16---Sig.<0.001
SNP-612 www.postersessiononline.eu/173580348_eu/congresos/ILC2023/aula/-FRI_521_ILC2023.pdf
PNPLA3(cc/CG/GG) ，BMI ，Type 2 diabetes or pre-diabetes<-->這3項Sig.連結底下資料想想看!
1.2022.9.13-(Cell report)-人肝細胞[PNPLA3-148M]加劇嵌合小鼠非酒精性脂肪肝疾病的快速發展
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124722011457
...其中CYP2E1在 td148M(PNPLA3-148M)肝臟中轉錄上調最多
2. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6163162/
...2008年，Romeo及其同事首次報導了一項全基因組關聯研究，以探索與熱射病易感性相關的基因。他們表明，
[PNPLA3I148M] 遺傳變異與肝臟脂肪含量增加密切相關，並且在調整[BMI]、[糖尿病]...這種關聯仍然非常顯著。此
外，PNPLA3 I148M 變異還被發現與血清轉氨酶水平升高
在我們的研究中，US 圖像顯示 GG 攜帶者比 CC 攜帶者更常見嚴重 HS（肝脂肪變性3級）（74% vs. 11.3%，p <
0.001，OR 21.8）。該結果可與其他研究結果進行比較，這些研究證明了 PNPLA3 多態性與 HS（肝脂肪變性）組織學嚴
重程度之間的關聯。
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2023.2.16-嬌生棄37億美元合作案！歸還非酒精性脂肪肝RNAi療法
news.gbimonthly.com/tw/article/show.php?num=56273
SNP-612: PNPLA3 genetype CC or CG, n=19--Sig. 0.009 / GG, n=16---Sig.<0.001
VS.
www.natap.org/2022/HCV/121222_03.htm
... and the inhibition was consistent across subjects with the PNPLA3 rs738409 CG or GG genotypes
...mean changes in alanine aminotransferase (ALT) from baseline at Day 71 were -7.7% (25 mg), -39.3% (100 mg), and -42.3% (200 mg) (p<0.001 for pooled cohorts).
結論:沒有比較香，已退回Arrowhead.
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2021/11/26 下午 11:03:33第 1487 篇回應
小分子藥物與RNA療法地數據:SNP-610 ALT、AST显著下降
mops.twse.com.tw/nas/STR/663420190724M001.pdf
VS
2021.11.23---GSK砸10億美元攜手Arrowhead 開發非酒精性脂肪肝RNAi療(預付1.2億美元)
www.drugtimes.cn/2021/11/26/10yimeiyuangskyinjinarowheaddenashrnailiaofa/
100mg以上剂量组，ALT、AST显著下降
2014論文: www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1410741111
人類受試者之間的 LD 蛋白質組學:
有趣的是，一組細胞色素 P450 家族蛋白，如 cyp2E1、cyp4A11 和 cyp2C9，也被發現與 LD 相關，並在脂肪肝中上調，這可能表明這些細胞色素 P450 酶參與了 NAFLD 的發展。
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會員：ROGER588910148151 發表時間:2022/12/3 下午 01:47:05第 2700 篇回應
GSK的10億美元授權金，重要原創者在2014年發表的論文居然有[彩蛋]驚喜! 彩蛋P values <0.01:
retinol metabolism:ARO-HSD是針對這一靶點設計的RNAi療法，可以抑制這一基因表達的HSD17β13蛋白(肝臟視黃醇脫氫酶)的產生--->GSK的10億美元授權金!
metabolism of xenobiotics by cytochrome P450, drug metabolism--->SNP-610與SNP-630
....
2. 2014論文: www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1410741111
... Interestingly, a group of cytochrome P450 family proteins, such as cyp2E1, cyp4A11, and cyp2C9, was also found to be associated with the LDs and up-regulated in fatty liver, perhaps suggesting that these cytochrome P450 enzymes are involved in the development of NAFLD
...there was an enrichment in 4 KEGG pathways with P values <0.01 (i.e., retinol metabolism, metabolism of xenobiotics by cytochrome P450, drug metabolism, and linoleic acid metabolism) (SI Appendix, Table S8). In the retinol metabolism pathway, 11 enzymes involved were up-regulated in the LDs of fatty livers
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不同試驗，脂滴觀察到同樣有趣的事!!!
1.2020年-journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpgi.00213.2020
[脂滴均位於CYP2E1陽性區域]，表明脂肪變性導致纖維化，而CYP2E1促進脂肪變性和纖維化
2.2008年-細胞色素P450 2E1導緻小鼠乙醇誘導的脂肪
aasldpubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/hep.22222
... 乙醇餵養兩週後，在野生型小鼠中觀察到小脂滴，但在CYP2E1基因敲除小鼠中沒有觀察到。
乙醇餵養3週後，觀察到更大、更多的脂滴，主要集中在野生型小鼠的中央靜脈周圍；然而，沒有看到脂滴
在CYP2E1基因敲除小鼠中。
乙醇餵養4週後，野生型小鼠中觀察到大量脂滴，而敲除小鼠中僅觀察到少量微小脂滴...
同行實驗結果檢視:
2023.2.13-非酒精性脂肪性肝炎肝細胞 [脂滴] 中甘油三酯過氧化的進展
rem.bioscientifica.com/view/journals/rem/2023/1/REM-22-0024.xml
方法:收集C57BL/6J 小鼠的肝臟，餵食標準飲食或缺乏膽鹼的 l-氨基酸定義的高脂肪飲食 1、3 或 6 週，以評估纖維
化、 脂肪變性、炎症、肝損傷結果...
結果:...我們的數據表明，氧化甘油三酯(oxTG)是由線粒體衍生的活性氧在[脂滴] 中的脂質過氧化作用產生的。
結論:這些結果表明脂滴過氧化在非酒精性脂肪性肝炎進展中的重要性，並可能有助於未來非酒精性脂肪性肝炎治療方法的開發。我們發現，氧化甘油三酯 (oxTG) 水平在 NASH 發展的早期階段顯著升高。此外，人們發現oxTGs在脂滴中產生，可能有助於親電子醛的形成，而親電子醛是NASH發展中重要的脂毒性因子。這些結果表明 oxTG 在 NASH 進展中具有新的生理意義。
2.2020.11.03-journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpgi.00213.2020
研究發現脂滴中發生脂肪變性、纖維化和3-NT形成簇，
[脂滴均位於CYP2E1陽性區域]，表明脂肪變性導致纖維化，而CYP2E1促進脂肪變性和纖維化
[脂滴均位於CYP2E1陽性區域]，表明脂肪變性導致纖維化，而CYP2E1促進脂肪變性和纖維化
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SNP-6系列雙管齊下DGAT1 與 Cyp2e1(抑制脂滴從頭合成到儲存) ,或有機會在膠質母細胞瘤GBM大放異彩!?
DGAT1的表達量與GBM病人的整體存活時間呈負相關<->2023.6.21 SNP-630 (抑制DGAT1 mRNA 的表達,P<0.05)
DGAT1的表達量與GBM病人的整體存活時間呈負相關<->2023.6.21 SNP-630 (抑制DGAT1 mRNA 的表達,P<0.05)
DGAT1的表達量與GBM病人的整體存活時間呈負相關<->2023.6.21 SNP-630 (抑制DGAT1 mRNA 的表達,P<0.05)
DGAT1的NASH臨床接連敗在胃腸副作用，藥效愈強，病人不耐受噁心嘔吐拉肚子副作用!!!
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2020.06.29 Cell Metab：郭德良团队揭示调节脂肪酸储存酶DGAT1为新的抗胶质母细胞瘤靶点
该研究首次揭示调节脂肪酸储存酶——DGAT1——是人体恶性胶质母细胞瘤关键的脂质平衡调节因子，并揭示DGAT1是一个非常
有希望治疗恶性胶质母细胞瘤的新的药物靶点。
[该研究首次揭示了甘油三酯和DGAT1在胶质母细胞瘤病人组织标本中高表达][且DGAT1的表达量与病人的整体存活时间呈负
相关] ...抑制DGAT1阻止了脂肪酸转化成甘油三酯，从而打破了脂质平衡...
基本面我不比前輩們懂，但技術面稍了解(雖然興櫃不看技術面 哈哈)
老生重談，會不會重演合一的戲??併了泉勝再炒一波
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dk大還在嗎?偶然回來看一下，還真不妙
評:乔海灵教授团队的Q11(CYP2E1抑制劑)可明显抑制胶质瘤增殖，并优于阳性对照药替莫唑胺的作用機制
替莫唑胺:臨床治療惡性腦膠質細胞瘤的標準一線化療藥。(從底下研究結果，Q11作用可能是間接抑制DGAT1???)
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1.2019.12.20-多形性膠質母細胞瘤中的脂質積累和氧化 www.nature.com/articles/s41598-019-55985-z
對 GBM 患者腦組織的分析表明，[脂滴]在腫瘤組織中高度富集，而在正常腦組織中檢測不到.....
2.膠質母細胞瘤中的脂質代謝：從頭合成到儲存-GBM 細胞通過將多餘的脂質動態儲存到脂滴（LD）中，通過增加(DGAT1)
和(SOAT1)的表達來防止脂毒性並維持腫瘤生長
脂滴（LD）是中性脂質的重要儲存庫，在維持細胞能量平衡、脂質穩態和信號傳導方面發揮著關鍵作用。
與正常細胞相比，癌細胞表現出更高的代謝活性，顯示出增強的脂質攝取和合成。
癌細胞具有一個顯著的特徵，即具有大量的細胞脂滴 LD。
靶向LDs為腫瘤治療提供了巨大的研究前景。
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