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討論區>F-北極星
北極星醫學知識收錄(禁發文討論)     發表新話題 回覆本文 回上市櫃討論區1頁
會員:老揚10141055  發表時間:2018/1/15 上午 11:26:54
敬愛的必富版主&星友平安,

為方便大家在需要複習尋找資料時,方便搜尋閱讀,特開一版與北極星研發領域相關的醫學知識版.

此版嚴禁發文討論,以免佔用篇幅,請大家配合.

若有想要被收錄的文章,請在--ADI-PEG 20繫傳版--發文,經與老揚討論後,若有收錄價值就會收錄進此版.

會員:老揚10141055  發表時間:2022/5/12 下午 10:54:15第 99 篇回應
20220512北極星藥業高雄業績發表會(問+答+臆測)

供參,摻雜臆測,不可做為投資依據!

Q1. 從2022/04/11上市前公開說明書看到,p-143(內文頁面) p-196(pdf頁面)

肺間皮癌將於2022年8月解盲,如解盲成功,本公司預計在一年內取得藥證並於2023年第三季上市銷售,相關之市場布建費用估計於2023及2024年將各須支出新台幣400,000千元,請問

這是公司自己要布建銷售通路,自己賣的意思嗎?

美女CFO回信:相關市場通路的布建費用的估計,是交易所審查時請我們先假設未來會委由CSO公司開拓銷售通路為前提所做的估計,但是我們也不排除分區授權這個選項。但如果是走分區授權,這些銷售費用會比較難估計。

高雄現埸

老揚:所以還是會以分區授權為主吧?

美女CFO:嗯…….

Q2.

2021/06/21 Nanotein拿到Biotech Top 10時,有揭露已經給幾家做CAR-T的公司,送去做Beta-testing(驗收測試)了!當時Polaris北加廠生產研究用的nanoparticles!2021年底打算生產GMP的reagent!

2022/04/15 Nanotein的官網有聘請到一位LNP的專家Zach Imam,同時也看到了test kit的產品兩瓶STEM-T and APEX-T reagent!

並同時呈現優於競爭對手

CD8+ Tscm cells 55X、CD4+ Tscm cells 13X、Total T cells 6X!

我們知道世界上做CAR-T medium reagent,最大最好的有Thermo Fisher, Bio-Techne R&D Systems, Agilent technologies……..

請問

a. test kit已經做出來了,距離接單量產之間還有技術上的困難嗎?

b. 所謂的競爭對手是這幾家嗎?

c. 對方有沒有對Nanotein的產品產生過興趣?

d. 有談過合作、代理、授權、併購之類的嗎?

高雄現埸

琛哥:這個你要去問Nanotein呀!

老揚:可是test kit和量產都是北極星做的呀!a題總可以回答吧?test kit距離接單量產之間還有技術上的困難嗎?如果Nanotein有下單,生產的出來嗎?

琛哥:嗯,可以。(點點頭)

「鬼叔」:刀董說Nanotein年底有機會接單量產,琛哥認同技術上沒問題了,美女CFO在答覆第5題時有證實,錢是2023年7月才會入帳的!中間為什麼差了半年?答案也在Q3&Q5!

Q3. 成都廠建築物及佔地面積是北加廠的十倍之大,從2022/04/11上市前公開說明書看到,目前是在做ADI的凍乾製程為主。員工數從去年的27人→增加到33人!

剛向母公司借貸的2千萬美金,請問

a. 是要增加做E. coli的生產線嗎?是300L產線嗎?

b. 有沒有拿到中國的cGMP?

c. 是不是要做Nanotein的medium需要的抗體?

d. 有提到也要做哺乳動物細胞,這是紅海市場,考量點是?

高雄現埸

琛哥+CFO回答

a. 是的,是做E. coli的生產線。

老揚:是300L產線嗎?

答:是的。

老揚:是disposable嗎?

答:是的,是一次性的。

b. medium不需要中國的cGMP

c. 就是要做Nanotein的medium需要的抗體

d. 哺乳動物細胞也是要做Nanotein的單抗!

「鬼叔」:刀董說Nanotein年底有機會接單量產,琛哥認同技術上沒問題了,美女CFO在答覆第5題時有證實,錢是2023年7月才會入帳的!中間為什麼差了半年?答案就在這裡→因為成都廠產線擴充需要時間!

Q4. mRNA代工,楊育民董事有介紹公司與Moderna交流過嗎?

同Q6

Q5. 2022/04/26法說有說,北加廠產線接近滿載!但是目前只有簽約三家代工,Helix BioMedix and Primmune 兩家,自2019年開始的營收貢獻看,不可能讓300L產線的北加廠產線接近滿載!請問

a. 是因為第三家代工→Nanotein有大單量產才滿載的嗎?

b. 從2022/04/11上市前公開說明書看到,2023年現金收支預測,2023/07月開始,營收十級跳為每月7325萬,這是預估Nanotein的代工收入?還是MPM的ADI代工收入?

美女CFO回信:

(a) 北加工廠同時也要生產ADI 啊,所以產能是有限的。

(b)2023年營收的估計部分是來自Nanotein ,另一部分是MPM拿到藥證後的估計銷貨收入。

Q6. 北加廠300L產線就可以做很多事了,請問

a. 與UCI Dr. Felgner的合作,進度如何?是否已掌握關鍵LNP及RNA修飾技術?

b. 會等到宜蘭廠成立後才有mRNA代工嗎?

高雄現埸

老揚:跟UCI的簽約已經半年了,剩半年,關鍵技術轉移順利嗎?

琛哥:跟UCI做的是universal vaccine(所有冠狀病毒株和變種病毒株)!現在是second quarter,每個禮拜都會開會,進度很順利!蔡博士是Felgner的得意門生,Felgner的老婆也是台灣人,他們關係非常好!Felgner跟美國政府申請到一個project,他同時也把Polaris納入成這個project的技術公司!

美女CFO:北加廠主要還是做ADI為主!

「鬼叔」:從以上的對話推估,北加廠ADI、成都廠Nanotein、宜蘭廠mRNA的主軸是成型了!當然只是小量生產臨床實驗用的ADI、mRNA universal vaccine、Nanotein medium test kit,都將是北加廠的工作無誤!

最重要的是→關鍵技術轉移順利!Polaris也間接變成拿美國政府計劃資金的公司!

Q7. 感謝公司一直在創造公司的價值,關於投資人最關心的ADI-PEG 20授權/賣斷,請問

a. 有意願合作的藥商們,有來接觸過嗎?

b. 從2022/04/26法說看到公司傾向採分區授權/賣斷?(如大中華地區、非大中華地區!),目前公司的想法是

會一次賣斷?還是會以第二張藥證、第三張藥證為milestone?還是會以銷售額達標為milestone?

c. 目前,那一個區域談的比較順?

美女CFO回信:

就算目前有在洽談授權/賣斷,現階段也無法跟投資大眾說得很具體,Q4也是類似的情況。但是長官們明天還是會著墨一些他們對授權的想法與策略。

高雄現埸

老揚旁敲側擊:肝癌WWOX-GG要拿CFDA藥證,需要在大陸重啟實驗嗎?

琛哥:這個會委託大陸那邊的藥商處理CFDA藥證!

老揚:類似合一,大陸藥證授權大陸的藥商申請嗎?

琛哥+美女CFO:都點點頭!

「鬼叔」:哲哥在台上說,上市之後就會有消息陸續出來!琛哥+美女CFO都認同,大陸藥證授權大陸的藥商申請,你們說這是什麼意思呀!?

不管是哪一區申請的比較順,分區授權都已是現在進行式了!

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會員:老揚10141055  發表時間:2022/5/11 上午 05:19:59第 98 篇回應
20220512北極星藥業高雄業績發表會(彙整中實戶的提問)

1. 從2022/04/11上市前公開說明書看到,p-143(內文頁面) p-196(pdf頁面)

肺間皮癌將於2022年8月解盲,如解盲成功,本公司預計在一年內取得藥證並於2023年第三季上市銷售,相關之市場布建費用估計於2023及2024年將各須支出新台幣400,000千元,請問

這是公司自己要布建銷售通路,自己賣的意思嗎?

2. 2021/06/21 Nanotein拿到Biotech Top 10時,有揭露已經給幾家做CAR-T的公司,送去做Beta-testing(驗收測試)了!當時Polaris北加廠生產研究用的nanoparticles!2021年底打算生產GMP的reagent!

2022/04/15 Nanotein的官網有聘請到一位LNP的專家Zach Imam,同時也看到了test kit的產品兩瓶STEM-T and APEX-T reagent!

並同時呈現優於競爭對手

CD8+ Tscm cells 55X、CD4+ Tscm cells 13X、Total T cells 6X!

我們知道世界上做CAR-T medium reagent,最大最好的有Thermo Fisher, Bio-Techne R&D Systems, Agilent technologies……..

請問

a. test kit已經做出來了,距離接單量產之間還有技術上的困難嗎?

b. 所謂的競爭對手是這幾家嗎?

c. 對方有沒有對Nanotein的產品產生過興趣?

d. 有談過合作、代理、授權、併購之類的嗎?

3. 成都廠建築物及佔地面積是北加廠的十倍之大,從2022/04/11上市前公開說明書看到,目前是在做ADI的凍乾製程為主。員工數從去年的27人→增加到33人!

剛向母公司借貸的2千萬美金,請問

a. 是要增加做E. coli的生產線嗎?是300L產線嗎?

b. 有沒有拿到中國的cGMP?

c. 是不是要做Nanotein的medium需要的抗體?

d. 有提到也要做哺乳動物細胞,這是紅海市場,考量點是?

4. mRNA代工,楊育民董事有介紹公司與Moderna交流過嗎?

5. 2022/04/26法說有說,北加廠產線接近滿載!但是目前只有簽約三家代工,Helix BioMedix and Primmune 兩家,自2019年開始的營收貢獻看,不可能讓300L產線的北加廠產線接近滿載!請問

a. 是因為第三家代工→Nanotein有大單量產才滿載的嗎?

b. 從2022/04/11上市前公開說明書看到,2023年現金收支預測,2023/07月開始,營收十級跳為每月7325萬,這是預估Nanotein的代工收入?還是MPM的ADI代工收入?

6. 北加廠300L產線就可以做很多事了,請問

a. 與UCI Dr. Felgner的合作,進度如何?是否已掌握關鍵LNP及RNA修飾技術?

b. 會等到宜蘭廠成立後才有mRNA代工嗎?

P.S.台中場公司的答覆非常有誠意!讚!

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會員:老揚10141055  發表時間:2022/5/11 上午 05:09:51第 97 篇回應
20220510北極星藥業台中業績發表會(彙整小股東的提問+公司答覆)

1. 2022/02/06重訊公告,MPM有拿到FDA fast track and EAP,我們知道fast track是rolling review,而滾動式審查並不需要等2022/08底的解盲數據,解盲之前就可以先提供部分資料審查,請問有進入section 1了嗎?

Ans. 為免送了section1,在準備section2時又一直要回覆FDA關於section1的問題,琛哥的策略是→等臨床數據出來再送!因為FDA是臨床醫師在主導的,只要臨床數據漂亮,其他的都會審的比較寬鬆!

琛哥額外透露的專業知識

- Rolling submission可以分clinical data, preclinical data,製藥作業流程等….

- 你先送section1,FDA也未必會先審!

2. STS軟組織肉瘤phase 2數據,從去年的ASCO資料可看到,可以降低化療40%的劑量,請問

a. Phase 3會按照化療降低40%的劑量來設計嗎?

b. Phase 3預計啟動的時間迫在眉睫,應該會delay,請問進度上與Dr. Brian Van Tine開過PI會議了嗎?

c. Breakthrough therapy有著落嗎?

Ans.

a. 會按照化療降低40%的劑量來設計

b. 2022/01/25已召開過一次committee會議

c. 沒有預計申請Breakthrough therapy了!

3. 肝癌單藥三期基因(SNP-WWOX-GG type)篩選已開始收案,收案人數150人,只有在台灣收案,沒有白人

請問

a. 沒有白人的三期數據,做完有可能拿FDA藥證嗎?

b. 有沒有先與FDA開過Type B meeting之類的會議,有白紙黑字的協議或承諾嗎?

c. 大陸CFDA藥證,是否也需要在大陸地區重做一次肝癌單藥三期基因(SNP-WWOX-GG type)篩選實驗?

Ans.

a. 美國相關收案困難度高,因為WWOX這個基因篩選,美國的process很複雜,台灣相對簡單,所以先在台灣收案,美國目前也有在進行中,越南有一家醫院也在談收案了

b. FDA有review過,FDA有comment公司有回覆,沒有什麼問題

c. 大陸預計用凍乾製劑做臨床(所以是需要另外收案的!大陸真麻煩!)

4. GBM腦癌,最近國外新聞一直報導的風風火火,05/27 05:00有ASCO poster abstract release phase IB data.

請問

a. phase 2/3什麼時候啟動?從2022/04/11上市前公開說明書「表八」中看到,p-117(內文頁面) p-170(pdf頁面)

2021年03月腦癌開始收錄第二期,建議劑量組受試者!

是真的嗎?還是時間點有寫錯了?也未見公告!

b. 依然是林口長庚主導嗎?倫敦帝國大學會參與嗎?

Ans.

a. 應該是寫錯,不是「2021年03月腦癌開始收錄第二期」,是前6個病人的其中3個病人cohort 2→36mg/dl!

phase 1 data四個月後會整理出來,之後就會啟動phase 2

至於是phase 2/3 or phase 2 alone→尚未決定!

b. 沒有回答到!

5. Clinical trial gov上看到Opdivo+ADI 肝癌聯藥phase 2,ADI+venetoclax+Azacitindine血癌phase 1

其中都有看到BMS施貴寶的藥,請問

a. 這兩項實驗單純就是MD anderson的PI有興趣嗎?

b. 北極星藥業有沒有與BMS,就「實驗合作方面」在交流?

Ans.

a+b. MD anderson是一個平台,公司沒有與BMS,就「實驗合作方面」在交流,就是MD anderson的PI有興趣而已!

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會員:老揚10141055  發表時間:2022/5/9 上午 04:09:11第 96 篇回應
上市前業績發表會提問-Part I

20220510北極星藥業台中業績發表會(彙整小股東的提問)

1. 2022/02/06重訊公告,MPM有拿到FDA fast track and EAP,我們知道fast track是rolling review,而滾動式審查並不需要等2022/08底的解盲數據,解盲之前就可以先提供部分資料審查,請問有進入section 1了嗎?

2. STS軟組織肉瘤phase 2數據,從去年的ASCO資料可看到,可以降低化療40%的劑量,請問

a. Phase 3會按照化療降低40%的劑量來設計嗎?

b. Phase 3預計啟動的時間迫在眉睫,應該會delay,請問進度上與Dr. Brian Van Tine開過PI會議了嗎?

c. Breakthrough therapy有著落嗎?

3. 肝癌單藥三期基因(SNP-WWOX-GG type)篩選已開始收案,收案人數150人,只有在台灣收案,沒有白人

請問

a. 沒有白人的三期數據,做完有可能拿FDA藥證嗎?

b. 有沒有先與FDA開過Type B meeting之類的會議,有白紙黑字的協議或承諾嗎?

c. 大陸CFDA藥證,是否也需要在大陸地區重做一次肝癌單藥三期基因(SNP-WWOX-GG type)篩選實驗?

4. GBM腦癌,最近國外新聞一直報導的風風火火,05/27 05:00有ASCO poster abstract release phase IB data.

請問

a. phase 2/3什麼時候啟動?從2022/04/11上市前公開說明書「表八」中看到,p-117(內文頁面) p-170(pdf頁面)

2021年03月腦癌開始收錄第二期,建議劑量組受試者!

是真的嗎?還是時間點有寫錯了?也未見公告己開始收案!

b. 依然是林口長庚主導嗎?倫敦帝國大學會參與嗎?

5. Clinical trial gov上看到Opdivo+ADI 肝癌聯藥phase 2,ADI+venetoclax+Azacitindine血癌phase 1

其中都有看到BMS施貴寶的藥,請問

a. 這兩項實驗單純就是MD anderson的PI有興趣嗎?

b. 北極星藥業有沒有與BMS,就「實驗合作方面」在交流?

6. 感謝公司一直在創造公司的價值,關於投資人最關心的ADI-PEG 20授權/賣斷,請問

a. 有意願合作的藥商們,有來接觸過嗎?

b. 從2022/04/26法說看到公司傾向採分區授權/賣斷?(如大中華地區、非大中華地區!),目前公司的想法是

會一次賣斷?還是會以第二張藥證、第三張藥證為milestone?還是會以銷售額達標為milestone?

c. 目前,那一個區域談的比較順?

請有去台中場的同學問一下吧!不然高雄場太多問題,刀董會有時間藉口避而不答!如果台中場的問題都不回答,那老揚動員的30幾位中實戶,就沒有必要再去高雄場了!

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會員:老揚10141055  發表時間:2021/12/19 上午 05:30:10第 95 篇回應
FDA已核准的肝癌用藥大事紀

三個一線用藥(兩個單藥Nexavar, Lenvima,一個聯藥Tecentriq+Avastin)

1. 2007/11/30 FDA approval Nexavar for first line tx. of unresectable HCC

(藥商:德國Bayer;口服藥;2020專利已過!)

2. 2018/08/16 FDA approval Lenvima for first line tx. of unresectable HCC

(藥商:日本Eisai;口服藥;對照組:Nexavar)

(Lenvima 478 pk Nexavar 476的mOS是non-inferior to Nexavar→13.6月:12.3月)

3. 2020/05/29 FDA 因IMbrave150 mPFS數據優異(6.8:4.3)(mOS=尚未能判讀:13.2),approve TECENTRIQ and AVASTIN for first line tx. of unresectable HCC

(藥商:Roche;IV給藥;對照組:Nexavar)

五個二線用藥(四個單藥Stivarga,Cabometyx,Cyramza,Keytruda,一個聯藥Opdivo+Yervoy)

1. 2017/04/27 FDA approval Stivarga for second line tx. of unresectable HCC

(藥商:德國Bayer;口服藥;對照組:Placebo)

2. 2019/01/14 FDA approval CABOMETYX®(cabozantinib) for second line tx. of unresectable HCC

(藥商:Exelixis;口服藥;對照組:Placebo)

研究主持人:Ghassan K. Abou-Alfa,星友們對Ghassan不陌生吧?

3. 2019/05/10 FDA approval CYRAMZA®(ramucircumab) for second line tx. of unresectable HCC (AFP>=400 ng/ml)

(藥商:Eli Lily;IV給藥;對照組:Placebo)

4. 2017/04/27 FDA 因Phase 1/2 (CheckMate-040)ORR數據優異,加速審批 Opdivo for second line tx. of unresectable HCC

2020/03/11 FDA 因Phase 1/2 (CheckMate-040)ORR數據優異,加速審批 Opdivo+Yervoy for second line tx. of unresectable HCC

2021/04/29 FDA 因phase 3 (CheckMate-459 first line Opdivo pk Nexavar)clinical benefit數據與Nexavar拉不開(mOS=16.4:14.7),撤銷(5:4票) Opdivo for second line tx. of unresectable HCC的加速審批

2021/07/26 BMS向FDA申請撤銷Opdivo for second line tx. of unresectable HCC

的加速審批

(藥商:BMS;IV給藥;對照組:Placebo)

5. 2018/11/09 FDA 因KeyNote-224 ORR數據優異,加速審批 Keytruda for second line tx. of unresectable HCC

2021/04/30 即使因phase 3 (KeyNote-240與placebo相較(經Nexavar治療後復發的2線治療),mOS,mPFS都未達標,但是subgroup針對亞洲人mOS,mPFS,ORR全數都達標,FDA ODAC一致通過(8:0)維持Keytruda for second line tx. of unresectable HCC的加速審批

2021/09/27 Merck公告針對亞洲人的phase 3 (KeyNote-394)與placebo相較(經Nexavar 或oxaliplatin化療後復發的2線治療),Keytruda的mOS,mPFS,ORR全數達標!

(藥商:Merck;IV給藥;對照組:Placebo)

綜合上述分析

1. 北極星的WWOX-GG基因篩選肝癌單一用藥(ADI-PEG 20),如果對照組是Placebo + Best supportive care,那就是二線用藥!和2015年ADI-PEG 20 phase 3單一用藥的納入排除條件,不會差太多,唯一差別就是WWOX-GG基因篩選!

必須是

Nexavar/Lenvima/Tecentriq+Avastin三個一線用藥後復發的病人!

2. 如果要搶一線用藥,對照組必須是Nexavar/Lenvima (不大可能是Tecentriq+Avastin,因為太貴了!)

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會員:老揚10141055  發表時間:2021/8/14 上午 01:06:59第 94 篇回應
老揚失眠了!

因為血癌的臨床實驗登錄,太怪異了!

ADI+cytarabine就可以血癌AML Phase 3了,為什麼要打掉重練,從Phase 1開始呢?

說不是北極星公司主導的研究,最近這不是公司主導的研究,也太頻繁了吧?

聽老揚隨便聊聊,千萬不要當做投資依據,就是咱們星友聊聊而已

ADI-PEG 20, Venetoclax and Azacitidine in Acute Myeloid Leukemia

Venetoclax口服藥二線療法

從2015年開始拿到FDA的突破性療法CLL 或 SLL

2016/4,FDA根據ORR太漂亮,加速審批用於具有 17p 缺失(位於 17 號染色體短臂上的缺失)且已接受過至少一線治療的 CLL

n=106,CLL,單臂試驗, 17p 缺失,接受過至少一線治療。

每天口服 venetoclax,從 20mg開始,並在五週內增加到 400mg。

結果顯示,80%的ORR。

venetoclax 除了→突破性療法,也和孤兒藥一起獲得了優先審查和加速審批

Venetoclax 於 2016/ 12被批准在歐盟使用。

2018/6,FDA批准 venetoclax 用於 CLL 或SLL,無論是否有 17p 缺失,二線療法

AbbVie Inc. 生產 Venclexta。

在USA的銷售→由 Abbvie 和 Genentech聯合銷售,Genentech是Roche集團的成員。

USA以外的銷售權→都是AbbVie的!

根據路透社 2016 年的預估,2020 年 venetoclax 的預測銷售額為 14.8 億美元。競爭對手有ibrutinib and idelalisib (2014被批准用於治療 CLL)

Ibrutinib的USA銷售→Abbvie;非美銷售→J&J

Idelalisib( Zydelig) 2011/2/22 Gilead Sciences以3.75億美買下位於美國西雅圖的Calistoga Pharmaceuticals公司,外加2.25億美作為里程碑金。

2014/7/23拿到FDA藥證

目前Gilead Sciences將Zydelig®藥價訂為7,200美元/月,2017年銷售金額約15億美!

Venetoclax 是 AbbVie Inc 的專利

2020/6/13,在歐洲血液學協會 (EHA) 年會上,AbbVie和Roche宣布了venetoclax + Azacitidine的Phase 3聯藥結果

該結果表明,不符合強化化療條件的 AML 患者接受 venetoclax + Azacitidine治療後的死亡風險,比Azacitidine+placebo降低了 34%!

Azacitidine (Vidaza)不算新,大家應該都很熟悉這個藥了,並沒有直接用在AML,

2004/05/19 FDA藥證是用在MDS(骨髓發育不良症候群myelodysplastic syndrome)

原本是Celgene的藥,Celgene是世界第19大藥商,一直專攻在血液腫瘤治療(包括CAR-T)方面,大家應該不健忘,生技界第二大併購案

2019/01/03 BMS 740億美併購Celgene (大象吞大象) (BMS世界排名第六大的藥商)

2019/06/25 AbbVie 630億美併購Allergan (也算大象吞大象) (AbbVie世界排名第三大的藥商)

ADI + cytarabine(傳統化療藥,Pfizer)用在 AML的phase 2數據非常好!

老揚覺得好奇怪,最近怎麼都看到BMS的影子呀?

1. ADI + Opdivo用在肝癌的Phase 2

2. ADI + Venetoclax + Azacitidine用在AML的Phase 1

BMS在solid tumor, liquid tumor差不多都佈局完了!再加上一塊代謝療法,那就真的是如虎添翼!

ADI + Opdivo用在肝癌是MD主導、MD贊助錢、北極星出藥

ADI + Venetoclax + Azacitidine用在AML是MD主導、北極星贊助錢+藥

Opdivo、Azacitidine都是BMS的藥

Venetoclax是AbbVie的藥,這可是得用白花花的鈔票買來做實驗的!

Venetoclax 100mg US$120/顆,用在AML的標準用法是

Day 1: 100 mg orally= $120

Day 2: 200 mg orally= $240

Day 3: 400 mg orally= $480

Day 4 and beyond: 400 mg orally once a day of each 28-day cycle= $480*25= US$12,000

24個cycles= US$308,160

60個病人= US$18,489,600= NT$5.18億台幣!

還不含Azacitidine、其他的臨床花費……等等的費用!

北極星現在很有錢了嗎?手握70億台幣?全台第一富有的生技新藥公司?

為什麼會在這個時候搞這些東西?

真的只是MD在主導?只是因為MD的PI有興趣,北極星就一擲6億台幣?

北極星原本一年的所有花費差不多就6億台幣而已!

又那麼剛好,兩個研究都是BMS的藥參一腿!Opdivo、Azacitidine!

●●●有時候這種研究喔,可能也是mile stone的一部分!●●●

老揚只能如此希望!不然再多的錢也不夠花呀!

又在這個時候,北極星美國子公司也增資了,擴廠準備代工大展鴻圖?

BMS的Celgene部門是搞CAR-T的,北極星的Nanotein也是搞CAR-T的,很有意思喔……

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會員:老揚10141055  發表時間:2021/6/6 上午 07:24:11第 93 篇回應
STS 2021/06/04 ASCO data from Twitter (圖經過特別處理才看的清楚)

圖一

PFS

All Patient

Events= 62/75; med. 4.34; 95%CI 2.76-7.36

●75位病人有62位已經算-沒有無復發存活(non PFS),mPFS=4.34months,沒有無復發存活(non PFS)的定義就是腫瘤變小不再大於30%,慢慢又變大了,但是很多都是SD(疾病穩定),這個貢獻可以在OS上看到!

By Dose (p=0.760)

600/60, Events= 24/31; med. 5.68; 95%CI 2.76-9.86

750/75, Events= 18/23; med. 2.96; 95%CI 1.61-14.26

900/75, Events= 20/21; med. 5.91; 95%CI 1.87-8.9

●標準劑量的900/75組,21 位病人已經non PFS的 20位,mPFS=5.91個月,最少的1.87個月、最多的8.9個月!

●750/75組,23 位病人已經non PFS的 18位,mPFS=2.96個月,最少的1.61個月、最多的14.26個月!

●600/60組,31 位病人已經non PFS的 24位,mPFS=5.68個月,最少的2.76個月、最多的9.86個月!

By Histology (p=0.129)

Lipo, Events= 5/6; med. 5.08; 95%CI 2.96-NA

LMS, Events= 25/33; med. 7.2; 95%CI 2.99-11.27

Others, Events= 32/36; med. 2.76; 95%CI 1.81-6.9

●依病理組織型態

●LMS組33 位病人已經non PFS的 25位,mPFS=7.2個月,最少的2.99個月、最多的11.27個月!

圖二

PFS

LMS patients (ASS1 negative), Events= 15/21; med. 8.9; 95%CI 2.99-NA

●LMS patients (ASS1 negative) mOS=8.9 months,95%CI 2.99-NA,21位還有6位是無復發存活的,最多能撐多久才復發還不知道!沒有無復發存活(non PFS)的定義就是腫瘤變小不再大於30%,慢慢又變大了,但是很多都是SD(疾病穩定),這個貢獻可以在OS上看到!

●這次的Phase 2數據非常細緻,奠定了Phase 3幾近保證成功的事先分析!Dr. Brain Van Tine說I had an amazing day!因為已經找到了關鍵因素,讓STS病人利益最大化的就是LMS patients (ASS1 negative)+化療劑量 600/60!

圖三

橫軸是病人數量,縱軸是腫瘤變化比率,下面的是負數代表腫瘤縮小,縮小30%以上的才算PR、100%縮小的是CR

右下角的橘色6位病人CR, 和綠色12位病人PR, 藍色32位病人SD

●PR和5/19號的相比少了一位!

●ORR= 24%(18/75)

●Overall CBR = 66.7% (50/75)

●CBR→900/75組=66.7%;750/75組=60.8%;600/60組=71%

每位病人每根柱子的最尖端的顏色為組織型態(橘色Lipo, 綠色LMS, 藍色Other)

LMS組ORR=8/18 (44%) (CR=3, PR=5)

●韓國的那一篇Gem+Doc有LMS組ORR=26.3%(15/57)

Other組 CR=3, PR=6

Lipo組 PR=1

圖四

OS

All Patient

Events= 36/75; med. 19.81; 95%CI 14.98-NA

●太不可思議了!75位病人死了36位,還死不到一半mOS竟然就已經19.81months(已超過獲加速審批的EZH2的19.2months)!剩下的39位都還活著!要等這39位都死了,那mOS得多高呀!?這不就是把軟組織肉瘤變慢性病了嗎?

By Dose (p=0.199)

600/60, Events= 8/31; med. NA; 95%CI 13.8-NA

750/75, Events= 10/23; med. NA; 95%CI 12.22-NA

900/75, Events= 18/21; med. 12.32; 95%CI 7.2-25

●化療藥真的很毒!ADI可以減少化療使用劑量,提高病人存活率到史無前例的新高!

●標準劑量的900/75組,21位死了18位,mOS=12.32個月,最少的活了7.2months、最多的活了25個月!

●750/75組,23位死了10位,mOS=死亡人數少於一半尚未能分析,最少的活了12.22months、最多的會活多久還不知道!

●600/60組,31位死了8位,mOS=死亡人數少於一半尚未能分析,最少的活了13.8months、最多的會活多久還不知道!

By Histology (p=0.136)

Lipo, Events= 3/6; med. 17.41; 95%CI 6.08-NA

LMS, Events= 14/33; med. 22.54; 95%CI 16.33-NA

Others, Events= 19/36; med. 14.98; 95%CI 7.36-NA

●依病理組織型態!ADI+Gem+Doc也完勝!

●LMS組mOS= 22.54months!一半以上的病人都還沒死,最多會活多久還不知道!推估LMS組最終mOS至少會有30months!

老揚最終解讀

這次的Phase 2,雖然在PFS上乍看起來沒有很優異,但是OS+DCR/CBR好的史無前例!

●FDA在核藥證上,最關心的因素就是病人能不能有品質地活著!

●有品質地活著=OS+DCR/CBR

有很多加速審批的藥,一開始因為ORR, PFS很好,拿到了藥證,最終Phase 3 OS無差異,藥證又被收回!

●想想看,就算病人一開始腫瘤縮小了,看起來控制住了,但是一控制不住就一發不可收拾很快就死了,PFS好有什麼用?

●而ADI+Gem+Doc,因為可以減少30%的化療劑量,整體時程上,腫瘤縮小的時間沒有特別長,但是就算腫瘤慢慢又變大了,66%的病人都變大的很慢,慢到可以跟病人和平共處,讓病人可以開開心心像平常人一樣活至少2~3年以上!

●三組死亡人數都太少,尚未能分析最終數據,最多會活多久還不知道!推估整體all patient mOS至少超過24months!

●這次的Phase 2數據非常細緻,奠定了Phase 3幾近保證成功的事先分析!Dr. Brain Van Tine說I had an amazing day!因為已經找到了關鍵因素,讓STS病人利益最大化的就是LMS patients (ASS1 negative)+化療劑量 600/60!

Phase 3的主要療效指標→mOS

Phase 3的次要療效指標→DCR/CBR, ORR, mPFS

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會員:老揚10141055  發表時間:2021/5/20 上午 06:12:35第 92 篇回應
ABSTRACT 11508

Phase II trial of pegylated arginine deiminase in combination with gemcitabine and docetaxel for the treatment of soft tissue sarcoma.

Brian Andrew Van Tine, 餘略

Background:Soft tissue sarcoma (STS) is dependent on extracellular arginine as it often lacks expression of argininosuccinate synthase 1 (ASS1), the urea cycle enzyme needed to produce intracellular arginine. PEGylated arginine deiminase (ADI-PEG 20) is an extracellular arginine-degrading enzyme that causes ASS1 deficient tumors to enter the starvation state. Preclinical data demonstrated that addition of docetaxel (D) with ADI-PEG20 upregulates expression of the transporter for gemcitabine (G), overcoming transporter level resistance, and causing increased cell death. In vivo modeling demonstrated that the combination of ADI-PEG20 with G+D was superior to G+D alone. Therefore, we performed a phase 2 trial testing the addition of ADI-PEG20 to G+D.

重點:加了ADI之後,A+D可以誘導c-Myc-driven hENT1 surface expression 進而讓GEM的抗藥性下降且吸收變多(抑制癌細胞生長、讓癌細胞死亡的能力也大大地提升了)

Methods:We performed an investigator-initiated, phase 2, multicenter, multi-arm clinical trial of ADI-PEG20 with G (90minute infusion)+D in STS, Ewing’s, osteosarcoma and small cell lung cancer. We are reporting Arm A, the STS arm. Eligible patients had STS that would be standardly treated with G+D that had progressed on at least one prior line of therapy with measurable disease by RECIST1.1 and had adequate organ function Based on a historic median PFS of 6.2 months for G+D, we targeted to enroll N = 75 patients in cohort A to detect a 2.8 month improvement with 80% power at a 5% alpha level. Primary endpoint was progression-free survival (PFS). Secondary endpoints included overall survival (OS), clinical benefit rate (CBR), safety, tolerability, cancer related mortality, and correlation with ASS1 expression by IHC. We evaluated PFS by Kaplan-Meier method and estimated overall response rate (ORR).

重點:clinical benefit rate (CBR)=disease control rate (DCR)

Results:75 patients were treated and deemed evaluable. The trial underwent two dose reductions by the data safety monitoring board due to prolonged neutropenia and thrombocytopenia preventing the use of day 8 G+D, consistent with preclinical mechanism of action data showing that ADI-PEG 20+D enhanced G uptake. Originally, the G dose was 900mg/m2 reduced first to 750mg/m2 then to 600mg/m2. D was dose reduced at the time of the second dose reduction from 75mg/m2 to 60mg/m2. ADI-PEG20 was given at a fixed intramuscular dose (36 mg/m2) weekly. The need for two dose reductions affected the PFS. The PFS/OS (months) were for the 600mg/m2 group (n = 31) was 6.0/N.D., leiomyosarcoma (LMS) (N = 33) 7.2/22.5, liposarcoma 5.1/17.4, and other (N = 36) 2.8/15.0. Responses were 8% complete (6/75) (3 LMS, 1 synovial and 2 angiosarcoma), 17% partial (13/75), and 43% stable disease (32/75), for an ORR of 25% (19/75) and CBR of 68% (51/75). There was a trend for ASS1 negative tumors to benefit more than ASS1 positive tumors.

重點:主要的目的是減少化療的劑量!

1. Gem第一劑就從900mg/m2減少至→750 mg/m2,第二劑再減少至→600mg/m2

2. Doc則從第二劑開始,自75mg/m2 減少至→60mg/m2

3. ADI則不變,36 mg/m2 weekly

4. 在Gem減少30%+Doc減少20%的用藥情形下(n=31)

PFS=6.0 months, OS=N.D. (尚無法分析)

5. Leiomyosarcoma (n=33)的PFS=7.2 months, OS=22.5 months (漂亮的好球)

6. Liposarcoma (n=不知)的PFS=5.1 months, OS=17.4 months (這是比較惡性也比較罕見的,應該不會超過10例)

7. 其他分類 (n=36) 的PFS=2.8 months, OS=15.0 months (剩下的都是最惡性的,佔了收案數的一半,居然還活了15個月)

8. CR= 8% (6/75) (3 LMS, 1 synovial and 2 angiosarcoma), PR= 17% (13/75), SD= 43% (32/75)

9. ORR= 25% (19/75), CBR= 68% (51/75)

10. 缺乏ASS1的療效比ASS1 positive的好

Conclusions:The combination of ADI-PEG20 with G+D can be safely and effectively given at a dose of 600mg/m2 G and 60mg/m2 D. Future randomized trials of ADI-PEG20 with G+D are planned. Clinical trial information: NCT03449901

重點:ADI+Gem+Doc在Gem減少30%+Doc減少20%的用藥情形下,安全又有效!

超級比一比

ADI+Gem+Doc pk. Gem+Doc pk. EZH2

CR (complete response腫瘤完全消失)= 6 比2 比 1 (屌打)

PR (partial response腫瘤縮小超過30%)= 13 比4 比 8 (屌打)

SD (stable disease疾病穩定)= 32 比9 比 7 (屌打)

ORR (CR+PR)= 25% 比16% 比 15% (屌打)

CBR/DCR (臨床得好處率)= 68% 比32% 比 26% (屌打)

PFS(無復發存活率)= 平均應該在6months比6.2 比 5.5 (伯仲之間)

OS(存活率)=至少應有20months 比17.9 比 19.2 (有一半的人還無法分析)

PFS看起來尚無法拉開,但是比PFS更重要的OS是幾乎鐵定贏的!

更重要的是活17.9個月和活19.2個月的其他兩個研究,是怎麼活著的?

●分別只有32%( CBR/DCR)和26% (CBR/DCR)的病人,是疾病穩定地、有尊嚴地活著(腫瘤沒變大也沒變小)!其他68%和74%的人,都是撐著越來越大的腫瘤,在安寧病房渡過的!

●而ADI+Gem+Doc則有68%( CBR/DCR)的病人,是疾病穩定地、有尊嚴地活著(腫瘤沒變大也沒變小)超過20個月以上!他們還是可以像正常人一樣,到處游山玩水、過情人節、母親節、父親節、聖誕節….

●最最重要的是→這麼好的成績是在Gem減少30%+Doc減少20%的用藥情形下,化療藥帶給病人的痛苦,讓多少人望而卻步!如果不在乎病人的生活品質,只要讓病人還活著就好,而不減化療劑量的話,PFS,OS一定更漂亮!這是無庸置疑的!

感恩Dr. Old發明了ADI,讓病人離苦得樂、有尊嚴地活著!

~老揚分析皆有所本、引經據典兼附參考來源!~

~必富的文章,僅整理資訊供版友瀏覽,跟股價沒有半根毛的關係,因為股價是主力在決定的,不是在必富的散戶們決定的,所以千萬不可做為投機波段進出依據~

~波段買賣進出,各位星友還是以自己最拿手在行的技術線為依據,不要再往老揚身上潑髒水,感恩~

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會員:老揚10141055  發表時間:2021/5/19 上午 03:47:32第 91 篇回應
昨日台南市府與所有醫院視訊會議後一直忙到現在,腦袋才有時間沉靜下來!

更正一點

2020/09/16完成收案的應該是98人

2020/05/27照公司的新聞,應該就收完75人了

那要看這次的口頭報告n=75人或是n=98人

這次的會議就能看到mPFS達標當然最好!畢竟是Dr. Brian Van Tine在2019年ASCO呈現過的期望!

但是

1. mPFS達標也不是一定就會被核准→加速審批 或 突破性療法!有時候FDA也會想看到比mPFS更具代表性的mOS!而mOS這次一定是not reached的。

2. 如果mPFS尚未達標,那也就是告訴我們,Dr. Brian Van Tine投稿時尚不足以分析mPFS,2021 ASCO口頭報告送件(2021/02/17)及修改截止日(2021/05/14),很多醫師也不一定會修改當初投稿的報告內容,而是會在口頭報告當日的PPT上口述!這個很常見,有類似大型國內外會議經驗的人,相信都經歷過!大會手冊上的Abstract是很簡略的!

3. FDA以ORR,DCR核准加速審批 或 突破性療法的案例,確實也多如過江之鯽!所以也不一定要等mPFS, mOS才能談!

綜合以上,不需要局限在一個角落看星星!北極星要做的事情已經箭在弘上:

- 06/11 決議申請第一上市

- 06/11~06/25間也許就會公告並完成現增收款!(提升淨值現增)

- 06月最後一個禮拜完成2021Q2財報並於2021/07送審申請第一上市

- 2021Q3證交所核准與否?2021Q4第一上市?

- 2021/06~2021/09之間,臨床試驗進度、CDMO進度、FDA商談進度….一定還會陸續上菜,值得期待….

老揚有沒有發文後出貨上下其手,星友裡這麼多的籌碼高手,老揚又如何能匿蹤?😊

小人之心裝的都是大便,自然看老揚的文章時也會疑神疑鬼,便宜的最貴啦之類的!

送君一席話

樂於分享的人不一定會成功,但凡成功的人都是在某類事情上,熱愛與人分享的!

因為唯有透過分享,才能讓人打從心底產生喜樂!

不要因為少數幾個人對你的偏見,就否定人性而遠離人群!

受過的傷只會讓你更強大,張開的雙臂才能擁抱更多的人。

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會員:老揚10141055  發表時間:2021/5/17 下午 09:10:03第 90 篇回應
軟組織肉瘤Soft tissue sarcoma 05/19 ASCO口頭報告之再思

2018/05/23收錄第一位病人

2020/09/16完成75位病人收案

2021 ASCO口頭報告送件及修改截止日2021/05/04

●2020/09/16~2021/05/04=7.5個月

Dr. Brian Van Tine的期望是

希望ADI+Gem+Doc的mPFS可以提升到→9months! (power=80%, alpha=0.05).

Gem+Doc的mPFS最好的是6.2months (Maki et. al., 2007, JCO, RCT phase 2 study)

讓整體的存活率比Maki et. al.,提高45.2% (2.8 months or 12 weeks)

所以

這次的ASCO不管是Abstract上線的2021/05/19,或是正式報告的2021/06/04~2021/06/08,應該都

●看不到mPFS的數據!看不到mPFS的數據!看不到mPFS的數據!

因為最後收的那一批病人,應該有5~10人,給藥結束後根本還沒有9個月!所以mPFS,mOS要嘛根本不會提到,要嘛就是會用95%CI 5months~not reached.之類的呈現。

所以,這次的口頭報告應該要聚焦在

CR, PR, SD, DCR

從CR, PR, SD, DCR的數量也可推估出→將來的mPFS有沒有9months!就等詳細數據出來老揚再來推估!

如果在2021/05、2021/06就和FDA談突破性療法或加速審批,應該都會以CR, PR, SD, DCR為主,mPFS, mOS為輔!否則,談的時間就必須延後,尤其是mOS!

所以提前補充一下,要比較兩篇的詳細數據

Maki et al. JCO 2007

n= 73人(Gem+Doc) vs. 49人(Gem alone)

ORR= 16%( CR=2, PR=10) vs. 8%(CR=0, PR=4)

●DCR= 32%( CR=2, PR=10, SD=11) vs. 27%( CR=0, PR=4, SD=9)

mPFS= 6.2 months vs. 3.0 months------------------p<0.05

mOS= 17.9 months vs. 11.5 months------------------p<0.05

EZH2 inhibitor

n= 62人 (24位接受一線治療 + 38位為二線以上治療)

ORR= 15% [9/62, 95% CI, 6.9–25.8] (其中25%是一線治療的 24位+ 8%為二線以上治療的38位) ●(CR=1, PR=8)

DCR(CR+PR+SD )= 26% (95% CI 15.5–38.5) ●(SD=7)

mPFS= 23.7 weeks (95%CI, 14.7–25.7) (5.5 months)

mOS= 82.4 weeks (95% CI, 47.4–NE) (19.2 months)

~老揚分析皆有所本、引經據典兼附參考來源!~

~必富的文章,僅整理資訊供版友瀏覽,跟股價沒有半根毛的關係,因為股價是主力在決定的,不是在必富的散戶們決定的,所以千萬不可做為投機波段進出依據~

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會員:老揚10141055  發表時間:2021/5/16 下午 06:38:59第 89 篇回應
軟組織肉瘤Soft tissue sarcoma

所有重要的歷史研究與2020/01獲FDA加速審批 accelerated approval的EZH2 inhibitor比一比

I. EZH2 inhibitor 用在Epithelioid sarcoma(只佔soft tissue sarcoma的5%)

n= 62人 (24位接受一線治療 + 38位為二線以上治療)

ORR= 15% [9/62, 95% CI, 6.9–25.8] (其中25%是一線治療的 24位+ 8%為二線以上治療的38位)

平均追蹤= 59.9 weeks (14個月)

DCR(CR+PR+SD )= 26% (95% CI 15.5–38.5)

mPFS= 23.7 weeks (95%CI, 14.7–25.7) (5.5 months)

mOS= 82.4 weeks (95% CI, 47.4–NE) (19.2 months)

複習

Korea這篇是回溯性研究,參考價值主要是樣本數夠大

II. Gemcitabine and Docetaxel Combination for Advanced Soft Tissue Sarcoma: A Nationwide Retrospective Study

n= 218

ORR=15.1%(34/218)----CR=1, PR=33, SD=79

DCR=51.8%(113/218)

Leiomyosarcoma佔比57/218的ORR=26.3% (15/57)

mPFS= 3.3 months (95% CI, 2.8 to 4.7)

mOS= 10.3months (95% CI, 8.4 to 12.2)

組織型態leiomyosarcoma的 hazard ratio= 其他型態的0.693 (95% CI, 0.493 to 0.975; p < 0.05)---Leiomyosarcoma的存活機率最高!

●●●

III. Gem+Doc (最普遍被認可也是目前最具實證的二線用藥研究)

Randomized Phase II Study of Gemcitabine and Docetaxel Compared With Gemcitabine Alone in Patients With Metastatic Soft Tissue Sarcomas: Results of Sarcoma Maki et al. JCO 2007

n= 73人(Gem+Doc) vs. 49人(Gem alone)

ORR= 16%( CR=2, PR=10) vs. 8%(CR=0, PR=4)

mPFS= 6.2 months vs. 3.0 months------------------p<0.05

mOS= 17.9 months vs. 11.5 months------------------p<0.05

Leiomyosarcoma= 40% (29/73) vs. 18% (9/49)

其中Leiomyosarcoma 的ORR= 17.2% (5/29,都是PR) vs. 11.11% (1/9,都是PR)

2019 AACR ASCO Dr. Brian Van Tine的期望是

希望ADI+Gem+Doc的mPFS可以提升到→9months! (power=80%, alpha=0.05).

Gem+Doc的mPFS最好的是6.2months (Maki et. al., 2007, JCO, RCT phase 2 study)

讓整體的存活率比Maki et. al.,提高45.2% (2.8 months or 12 weeks)

●●●

1. 2019/06股東會,琛哥說soft tissue sarcoma的進度收案數30幾人,ORR 30%左右 (當時病友個案網誌分享有到No.34號),收到一半的病人時,ORR是30%,那收滿75人的ORR應該也不會差到那裡去!

2. ADI+Gem+Doc 2018/05/23收錄第一位病人,當週就收了5位病人(重訊公告有提)→到目前這5位病人已經36 months,不知道還有沒有活著,如果有活著,對mPFS, mOS的貢獻會非常大!

3. EZH2 inhibitor的mPFS, mOS都與Maki et. al.的Gem+Doc在伯仲之間(甚至mPFS還差一點),可以拿到加速審批主要是因為→鎖定在epithelioid sarcoma, 基因檢測INI1缺乏, 副作用小

4. 所以ADI+Gem+Doc只要結果不出Dr. Brian Van Tine的意外(mPFS可以提升到→9months! (power=80%, alpha=0.05)),加速審批的機率是非常大的!因為同樣有基因檢測ASS1缺乏、副作用小等優勢!就算只有8.5months,接下來的Phase 3成功率也非常高,因為樣本數增加了!

5. 被邀請口頭報告,如果不是結果如預期一樣的好或者更好,老揚是不好意思答應的!

~老揚分析皆有所本、引經據典兼附參考來源!~

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會員:老揚10141055  發表時間:2021/5/14 上午 04:40:43第 88 篇回應
ADI-PEG 20肺間皮癌MPM+軟組織肉瘤STS,目前七國的用藥市場分析

(美、英、法、德、義、西、日)

(強調僅是目前的用藥市場,非真正的潛在需求市場)

I. 肺間皮癌MPM→藥效太好,提前中止實驗,待與FDA商討藥證事宜!

市場分析參考資料來源

Global Market for Malignant Mesothelioma Pegged to be Valued at US$ 600 Mn by 2025-end Published On : Jul 12, 2017

目前用藥市場分析(Mn=百萬美元;CAGR=年複合成長率)

●2020年420Mn→2025年603Mn→2030年865Mn (CAGR=7.5%)

II. 軟組織肉瘤STS→藥效太好,獲ASCO邀請口頭報告,欲與FDA商討突破性療法!或 如果mPFS大於等於9months,非常有機會Real Time Oncology Review (RTOR) →2週到24週直取藥證!(再補Phase 3)

市場分析參考資料來源

Sarcoma Drugs Market Size, Share & Trends Analysis Report By Treatment Type (Chemotherapy, Targeted Therapy), By Major Markets (U.S., U.K., Germany, Spain, Italy, France, Japan), And Segment Forecasts, 2018 - 2023

目前用藥市場分析(Mn=百萬美元;CAGR=年複合成長率)

●2020年898Mn→2025年1350Mn→2030年2030Mn (CAGR=8.50%)

ADI-PEG 20肺間皮癌MPM+軟組織肉瘤STS,兩年內最有望取證的目前用藥市場分析總和

肺間皮癌MPM + 軟組織肉瘤STS (CAGR分別為7.5%及8.50%)

●2020年1318Mn→2025年1953Mn→2030年2896Mn (28E鎂)

●兩種癌別總共28E鎂的目前用藥市場

●這四種癌別真正的潛在需求市場至少要乘5倍=140E鎂!

●因為只要藥效夠好,能把癌症變慢性病,延長病人的mOS, mPFS,市場從來都不缺用藥的病人!更不缺錢!只缺好的藥!

舉證

1. 因為很多癌症,根本沒有好的藥可以用,病人還沒打到藥或只打了一兩針,因藥效不佳、控制不住病情,病人就死了!所以目前的用藥市埸分析→不準!嚴重低估市場需求!

2. 越是難治的癌別,因為根本無藥可治,真正的市埸就越大!市埸就擺在那裡,就看你有沒有本事把它變成慢性病,每個禮拜打一針!

3. ADI 12劑/人 (只要藥持續有效,也可能是18劑/人→24劑/人→甚至52劑/人)

4. Keytruda在歐美大概一針5000美,建議3個禮拜一針,要打兩年→35*5000=US$175,000!

ADI的價格訂多少合理?

一針3000美,建議一個禮拜一針,只要打3個月→3000*12=US$36000--------->大藥商只會訂這麼低?!

5. 2019年12月,西班牙藥商PharmaMar和愛爾蘭藥商Jazz簽署了將lurbinectin在美國商業化的獨家許可協議。這個10億美元的授權案,是PharmaMar的 Lurbinectedin在剛得到FDA同意SCLC藥證(目前用藥市場不到3億美元的小細胞肺癌->只是MPM目前用藥市場的一半!),還沒正式拿到藥證時簽的!Lurbinectedin同時也在進行肺間皮癌MPM的研究,目前進度到Phase 2!

6. 聰明的你告訴老揚,為什麼一個目前用藥市場不到3億美元的小細胞肺癌SCLC,這麼小的一個市場卻可以簽到→10億美元的授權?

7. MPM的市埸如果真的那麼小?各大藥商為什麼還拼命往這些癌別丟大錢?藥商都是傻子?就你最聰明?

●因為只要有好的藥,真正的市埸需求至少要乘5倍!●

8. 老揚說過→眼光、格局、實力!看你站在那裡看!

更何況還有肝癌HCC Phase 3、腦癌Phase 1

其他ADI曾以phase 1/phase 2證實ADI有效的癌別

血癌、胰臟癌、非小細胞肺癌、黑色素癌、攝護腺癌、眼癌…..

●真正的市場需求→大到根本不知道要怎麼估!!!●

ADI這種廣效的重磅大藥!如果不是授權而是整碗端被買走,你說值多少?

如果你沒有辦法做到同行業第一,那麼就把這個行業再做一個細分市場,然後做到這個細分市場的第一!這就是建立一個成功的品牌所需的思維!

ADI在癌症治療裡的細分市場→代謝療法→就是全世界第一!

~沒有創業經驗、沒有經營品牌經驗或只想做員工的人,是永遠沒辦法了解的~

~老揚分析皆有所本、引經據典兼附參考來源!~

~必富的文章,僅整理資訊供版友瀏覽,跟股價沒有半根毛的關係,因為股價是主力在決定的,不是在必富的散戶們決定的,所以千萬不可做為投機波段進出依據~

~波段買賣進出,各位星友還是以自己最拿手在行的技術線為依據,不要再往老揚身上潑髒水,感恩~

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會員:老揚10141055  發表時間:2021/5/13 上午 04:45:53第 87 篇回應
以mPFS直取藥證的聯合用藥(北極星的軟組織肉瘤有機會嗎?)

FDA在2021的1月到5月總共批准了23個腫瘤聯合用藥的藥證,老揚從眾多以mPFS拿藥證的實驗中,簡單選一個為投資人介紹

2021/04/16

FDA approves nivolumab in combination with chemotherapy for metastatic gastric cancer and esophageal adenocarcinoma

實驗=CHECKMATE-649 (NCT02872116)

癌別=轉移性胃食道腺癌(一線治療)

病人數=789 vs. 792(有先檢測過PD-L1 CPS ≥5的病人→就是對Opdivo這個免疫療法比較有效的)

藥物

Opdivo 240 mg + mFOLFOX6 vs. mFOLFOX6每2週

Opdivo 360 mg + CapeOX (capecitabine and oxaliplatin) vs. CapeOX每3週

mPFS= 7.7 months (95% CI: 7.0, 9.2) vs. 6.0 months (95% CI: 5.6, 6.9) (HR 0.68; 95% CI: 0.58, 0.79; p<0.0001)

●實驗組平均無疾病復發存活期,比對照組多1.7個月;實驗組疾病復發的風險是對照組的0.68倍,也可以說實驗組疾病復發的機率,比對照組少了32%!

mOS=14.4 months(95% CI: 13.1, 16.2) vs. 11.1 months (95% CI: 10.0, 12.1) (HR 0.71; 95% CI: 0.61, 0.83; p<0.0001)

●實驗組平均存活期,比對照組多3.3個月;實驗組死亡的風險是對照組的0.71倍,也可以說實驗組死亡的機率,比對照組少了29%!

非常值得一提的是

This review used the Real-Time Oncology Review (RTOR) pilot program, which streamlined data submission prior to the filing of the entire clinical application, and the Assessment Aid, a voluntary submission from the applicant to facilitate the FDA’s assessment. The FDA approved this application approximately 5 weeks ahead of the FDA goal date.

This application was granted priority review and orphan drug designation..

這項審查使用了RTOR試點計劃→該程序簡化了在提交整個臨床申請之前的數據提交過程,並使用了評估援助書(申請人自願提供的評估援助書,以促進FDA的評估)。 FDA比批准目標日期還早了5週→批准了該申請。

該申請被授予優先權審查和孤兒藥指定。

什麼是Real-Time Oncology Review (RTOR)?

為了加快批准腫瘤藥物,FDA的腫瘤學卓越中心Oncology Center of Excellence (OCE) 於2018年6月啟動了“腫瘤學卓越中心實時腫瘤學審查(OCE-RTOR)試點計劃→就是以相對簡單、終點直接的研究設計(如ORR, mPFS),快速批准腫瘤藥物!

從RTOR時間表中可以清楚地看到,NDA / BLA的批准可以在2到24週內完成(相比之下,即使是優先審核priority review都還需要6個月)

在一個月內就被批准的藥物有

1. Kisqali®(ribociclib)是FDA在RTOR計劃的不到一個月內批准的首個抗癌藥物,用於治療癌症晚期或轉移性的停經後婦女的HR陽性,HER2陰性乳腺癌。(實際批准時間為3週!)

2. Adcetris®(brentuximab vedotin)在短短2週內就獲得了FDA的批准從申請之日起,因為審核小組熟悉研究細節,並且已經獲得了關鍵數據。

3. Kyprolis®(carfilzomib)與類固醇,聯合用於治療復發性或難治性多發性骨髓瘤是另一項成功的批准,也是在一個月內!

我們再回過頭來看北極星的軟組織肉瘤Soft tissue sarcoma(ADI+Gem+Doc)

再複習一下,2019AACR/ASCO時只是壁報時的重點----------------(收錄第46篇)

●現在是被邀請口頭報告!兩者含義一個天一個地!

1. 再次強調AACR的亮點→加了ADI之後,A+D可以誘導c-Myc-driven hENT1 surface expression 進而讓GEM的抗藥性下降且吸收變多(抑制腫瘤細胞生長的能力也大大地提升了)

2. 有史以來,對照組Gem+Doc的mPFS最好的是6.2months (Maki et. al., 2007, JCO, RCT phase 2 study)

研究主持人Brian Andrew Van Tine期望ADI+Gem+Doc的mPFS可以提升到→9months!且達到統計上顯著的差異 (power=80%, alpha=0.05)、讓整體的存活率可以提高45.2% (2.8 months or 12 weeks)(預期HR=0.55)

兩者比一比

Opdivo 240 mg + mFOLFOX6/Opdivo 360 mg + CapeOX

mPFS= 7.7 months (95% CI: 7.0, 9.2) vs. 6.0 months (95% CI: 5.6, 6.9) (HR 0.68; 95% CI: 0.58, 0.79; p<0.0001)

●實驗組平均無疾病復發存活期,比對照組多1.7個月;實驗組疾病復發的風險是對照組的0.68倍,也可以說實驗組疾病復發的機率,比對照組少了32%!

●現在搞懂統計學了嗎?為什麼Opdivo只贏1.7個月,p<0.0001?因為實驗組的樣本數是789人!ADI+Gem+Doc是75個人,所以必與贏2.8 months才達標!

●2021/05/20的凌晨,要看什麼數據,懂了嗎?

如果mPFS不到9months,假設只有8.5 months,那就繼續做Phase 3,樣本數拉到350人以上,一樣很有機會拿藥證!

如果

mPFS=9months→Real-Time Oncology Review (RTOR)→2週到24週直取藥證!

mPFS=9months→Real-Time Oncology Review (RTOR)→2週到24週直取藥證!

mPFS=9months→Real-Time Oncology Review (RTOR)→2週到24週直取藥證!

跟老揚一起大聲喊

琛哥!琛哥!琛哥!琛哥!琛哥!琛哥!琛哥!琛哥!琛哥!.....................................

~老揚分析皆有所本、引經據典兼附參考來源,非空穴來風、信口雌黃!~

~必富的文章,僅整理資訊供版友瀏覽,跟股價沒有半根毛的關係,因為股價是主力在決定的,不是在必富的散戶們決定的,所以千萬不可做為投機波段進出依據~

~波段買賣進出,各位星友還是以自己最拿手在行的技術線為依據,不要再往老揚身上潑髒水,感恩~

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會員:老揚10141055  發表時間:2021/5/12 下午 09:00:01第 86 篇回應
重要訊息收錄

會員:一水寒10144832 發表時間:2021/5/12 下午 07:00:17第 9798 篇回應

關於500群星友大大以下分享的訊息,

令小的除了原本對北極星ADI的信心之外,又多了另一項期待!

謹轉貼提供各位星友大大參考!

【請勿作為投資依據】

----------------------------------------------------------------------------------

為大家解釋量產 mRNA疫苗跟北極星ADI製程的關係

mRNA是細胞基因序列裡的訊息控制碼,基因序列有各式各樣的mRNA,

不同的mRNA決定細胞會長成不同的細胞型態或分泌相應的蛋白質分子

(如皮膚細胞、肝臟細胞.....荷爾蒙...)。

當細胞要增生成特定型態的細胞或產出特定的蛋白質分子時,

該細胞會複製基因裡相應mRNA,由這mRNA觸發整個增生或產出工程。

這本是細胞的自然功能,

但現在人類的生物科技已經可以操控細胞裡的mRNA來增生所要的細胞型態或蛋白質分子。

所謂新冠肺炎的mRNA疫苗,

就是取出新冠病毒增生皇冠棘蛋白分子相應的mRNA,

將該mRNA植入人體細胞,

就會長出新冠的皇冠棘蛋白分子。

這蛋白質分子就是新冠肺炎的外觀,但不是有害的病毒,

這樣就可以此訓練人體免疫系統產生對付新冠病毒的抗體,

當真正新冠病毒侵入人體時,免疫系統就會消滅這些病毒。

這個從新冠病毒取出的mRNA如何大量複製,才能成為量產的疫苗。

由於mRNA非常不穩定,

可以將mRNA先作穩定性處理變成穩定雙螺旋結構的DNA,

然後植入大腸桿菌細胞,

透過大腸桿菌快速且大量的細胞複製,

接著再從大腸桿菌取出拆分出單螺旋的mRNA,

就可以大量生產mRNA疫苗。

而這種透過大腸桿菌量產生物蛋白分子的技術正是ADI的量產技術,

北極星北加的工廠已建立這樣的生產技術。

未來北極星美中台三地建立的CDMO生物蛋白的代工廠,

將會直接轉移北加的生產技術,切入mRNA疫苗代工領域。

若北極星要代工mRNA疫苗,

首先要取得疫苗藥廠的授權,

拿到已植入新冠肺炎相應棘蛋白mRNA的大腸桿菌菌種

(此時mRNA已轉為DNA為了穩定性)。

北極星要作的是:

1.大量複製這菌種

2.發酵純化取出已植入經過穩定處理的病毒棘蛋白DNA

3.還原成病毒棘蛋白mRNA

4.以納米脂質包裹mRNA

5.疫苗裝瓶

其中第四項納米脂質包裹mRNA需要專利授權及技轉,

其它的量產技術都是北極星工廠已經建立的能量。

所以關於新冠疫苗代工,

北極星已掌握80%的製程技術,

就剩納米脂質包裹 mRNA技術尚未建立。

由於疫苗供不應求,

現在美國在倡議專利豁免,

若該倡議成真,

北極星在取得納米脂質包裹mRNA的關鍵技術就會更為容易,

就算專利豁免無法成真,

那就付費取得授權也可以。

以北加工廠300公升的製程(跟輝瑞ㄧ樣),

若能取得授權,立刻可生產疫苗。

300公升產能理論上可以生產數以億劑疫苗,

只是北極星北加工廠後段疫苗封裝產線無法有如此生產規模。

解決之道:

可生產原液,後段封裝外包。

而這種封裝工廠很多,例如台灣東洋製藥也能作封裝。

無論如何,

北極星應該是國內藥廠離mRNA疫苗代工CDMO最近最快的公司。

北極星擁有300公升大腸桿菌製程能力的完整產線。

只要取得授權技轉,立刻可以生產mRNA疫苗。

mRNA不止可以作疫苗,mRNA是未來醫學,

就如計算機編程ㄧ樣,可以透過編程執行所要的操作,

進而合成各種生物蛋白,可以成為治療各種疾病的新藥或疫苗,

未來應用潛力無窮,

因應這樣的生物科技發展,

未來會有各式各樣的mRNA Dedign House設計植入mRNA的原始大腸桿菌菌種,

再交付CDMO工廠量產,北極星CDMO未來鎖定mRNA是很有遠見的規劃。

【以上是個人對mRNA疫苗與生物藥代工的了解所提出的個人觀點與公司政策無關,僅作參考。】

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會員:老揚10141055  發表時間:2021/5/6 上午 03:24:49第 85 篇回應
2021員工認股公開說明書內容重點標記

P-26/92

主要股東名單

股權資料截止至2021 年4 月13 日

主要股東名稱 持有股數(股) 持股比例

Digital Capital Inc. 290,000,000 44.38

Mai Investment Co., Ltd. 40,527,138 6.20

G-Technology Investment Co., Ltd. 26,467,465 4.05

Generations Technology Corporation 16,114,669 2.47

Capital World Investment Corporation 11,155,456 1.71

Masterpiece Enterprise Co., Ltd. 10,000,000 1.53

正文投資(股)公司 8,674,542 1.33

李明珍 7,544,665 1.15

Iconluck Limited 7,117,613 1.09

Sun Research Groups Ltd 7,003,788 1.07

P-30/92

肺間皮癌MPM

本公司近期將與FDA 進行會議,考慮依循DSMB 之建議與FDA 協商提早結束肺間皮癌三期臨床試驗直接申請藥證。

軟組織肉瘤STS

本公司和美國FDA 討論二期數據及法規策略之後預計將於2021 年第三季啟動全球多國多中心的三期臨床試驗,療效評估指標為存活期。

●將於2021 年第三季啟動軟組織肉瘤STS phase 3

P-31,34/92

生物製藥業代工服務(CDMO)

DRX USA 已於2019 年底與美商Helix BioMedix, Inc.完成技術生產代工合約簽署,並於2020 年已開始貢獻營業收入;

2020 年9 月與NanoteinTechnologies., Inc.簽訂共同開發協議,合作開發奈米蛋白產品,供市場發展潛力十足的嵌合抗原受體T ( Chimeric Antigen Receptor T, CAR-T)治療所需,由DRX USA 負責製程開發與量產,本公司目前已持股41%,未來產品商業化後,可獲取營收15%的權利金。

另外公司仍持續開發中小型客戶,進一步提供客製化技術服務。

另外,本集團於2019 年開始與Nanotein 合作開發奈米蛋白培養基(medium)產品,可運用於細胞培養活化及擴增,目前該主力產品主要係用於CAR-T 細胞治療,CAR-T 細胞治療之市場規模2018 年為4.67 億美元,而估計到了2026 年CAR-T 的市場規模將達86.8 億美元,複合成長率高達44.1%,市場潛力驚人。

●持股Nanotein 41%

P-32~33/92

CDMO 藥品之委託開發暨生產服務

全球生物藥品市場由2012 年的1,642 億美元增長至2016 年的2,205億美元,複合增長約7.7%,預計2021 年將再成長至3,501 億美元,增速遠超過非生物製劑市場。

研究顯示全球生物藥CDMO 市場規模由2017 年約97 億美元以兩位數的增長率持續成長到2025 年的300 億美元,2017~2025 期間複合成長率為15.3%。供需市場評估顯示未來此需求市場預估將大過於供給市場。本集團為因應生物藥品委外持續成長趨勢,子公司DRX USA 已於2019年開始積極地開展CDMO 業務,已有3 家簽約客戶,包括Nanotein。除此之外,本集團亦計畫在台灣宜蘭科學園區投資興建生物製藥廠房,為未來市場需求作準備,預計可搭上全球生物藥品需求大幅成長的列車。

●2021/05/05→科技部核准本公司於宜蘭科學園區設立生物蛋白藥CDMO工廠

P-34,35/92

ADI-PEG 20 未來幾年的發展趨勢將著重於三個方向:

A. WWOX 生物標記

因人與人之間序列的差異(single nucleotide polymorphism; SNP),對疾病的發生和藥物的療效都有不同反應,利用此基因檢測已經是未來的趨勢,個人化的精準醫療除了傳統的方法來執行常規檢驗,加上基因檢測,可以從中選出最適合病患的治療方法或藥品,讓療效可以至最大化。WWOX 是具有WW domain 的氧化還原酶,是一個腫瘤的抑制者,在細胞當中可以調控細胞的生長或是死亡,也可以抑制細胞癌化,甚至可以抑制癌細胞侵略的動作。根據本公司與林口長庚的研究數據,顯示WWOX GG型的肝癌病人對ADI-PEG 20 的治療有較好的腫瘤縮小反應且較長的存活期。

本公司未來臨床試驗將積極地探索ADI-PEG 20 與基因的關係,冀望奠基於台灣的基因數據,可以找到適合的病患,發展出適合他們的治療方式,創造出副作用小、疾病控制期長、存活率高、經濟價值許可、可流動性高的醫療,藉此帶動台灣生技產業的發展,並將成果貢獻於全球病患。

WWOX 基因檢測:

本集團委託林口長庚醫院肝癌研究中心主任 / 胃腸肝膽科葉昭廷醫師,檢測過去臨床試驗收集的檢體檢測WWOX 基因表現並篩選 SNP,尋找適合 ADI-PEG 20 治療的肝癌患者,了解是否有較好的疾病控制反應。

葉昭廷醫師及其所屬的實驗室成員致力於肝癌病患相關的基因研究,並且發表多篇文章在知名期刊裡,對於肝癌患者的治療不遺於力。葉醫師過去參與本集團所有肝癌的臨床試驗,非常清楚 ADI-PEG 20 的作用機制並相當認同尋找適當的 SNP,以提供病患更適合的治療選擇,達到藥廠及患者互惠的關係,並可減少醫療資源的浪費。

北極星藥業集團自行開發出可以篩選出適合ADI-PEG 20 治療的肝癌病患,並申請專利中,權利完全歸屬北極星藥業集團。除了肝癌,本集團也積極研發其他癌症專屬的 SNP 篩選模式,開啟與癌症奮戰的一個新策略,朝精準醫療之方向邁進。

●肝癌phase 3

P-38/92

ADI-PEG 20除專利保護外,由於是創新生物藥,各個國家都會給予市場保護,例如美國保護期為12年。在歐洲為10年,中國和日本7年。

P-48/92

3.未來一年現金流動性分析(單位:新台幣仟元)

期初現金餘額(1)= 1,839,549

預計全年來自營業活動淨現金流量(2)=(667,085)-----------------負的。

預計全年投資及融資活動淨現金流量(3)=2,681,141--------------喔!了解!

現金剩餘( 不足) 數(1)+(2)+(3)=3,853,605---------------------------喔!了解!

未來一年現金流動性分析:

(1)營業活動:2021 年度新藥仍處於研發階段,雖已有CDMO 產生之收入,但整體之淨營業活動仍為現金流出。

(2)投資及融資活動:2021 年度下半年將辦理現金增資及償還銀行借款。

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會員:老揚10141055  發表時間:2021/5/2 下午 10:55:15第 84 篇回應
ADI-PEG 20的MPM粗估市場有多大?有多少玩家?有無大事件發生過?

I. 肺間皮癌MPM

以下摘錄自兩篇市場分析研究(所謂的全球僅含美、英、法、德、義、西、日)

Global Malignant Pleural Mesothelioma Industry 2020-2030: Key Marketed and Emerging Drugs in the Pipeline

NEWS PROVIDED BY Research and Markets Aug 20, 2020, 09:15 ET

Global Market for Malignant Mesothelioma Pegged to be Valued at US$ 600 Mn by 2025-end

Published On : Jul 12, 2017

MPM粗估市場有多大?(單位=Mn=百萬鎂)

1. 第一篇報告指出

2017年,MPM在以上7國的市埸,USA=112Mn, EU5=142Mn, Japan=36Mn總共290Mn的市場

2. 第二篇報告指出

2017年,全球MPM市場規模有望達到338Mn。預估至2025年底,將以7.5%的(CAGR)複合年增長率飆升,估計市場將達604Mn。

這篇Pemetrexed的聯合用藥市場分析研究提到

Pemetrexed and combination segment anticipated to grab half the market share of the global malignant mesothelioma market

Pem和聯合用藥細分市場是全球MPM市場中,按藥物類型劃分的最大細分市場,估計將接近160Mn,佔2017年總市場收入的45%以上, 到2017-2025年期末預測超過300Mn,複合年增長率為8.4%。由於單獨或與其他藥物聯合使用時,Pem和聯合用藥細分市場的市佔率在30%-40%左右,預計到2025年將比2017年獲得300 BPS(3%)的市場份額。

WHO的資料

Global mesothelioma deaths reported to the World Health Organization between 1994 and 2008

全球MPM的負荷有多大多重尚不清楚。學者Driscol估計,每年全世界有43 000人死於MPM。據估計→澳大利亞、日本、北美和西歐每年總共約有1萬例MPM病例。此外,學者Park提示每記錄四到五例MPM可能就有一例會被忽略。許多國家已經發布了MPM發病率增加的報告。然而,迄今為止,尚無既定的全球基準線可以用來評估疾病的發生趨勢。

●從WHO的資料推估MPM大約每年在6萬人左右(每年43 000人死於MPM、每4~5例就會有1例被忽略誤診。)

●老揚依據以上推估(CAGR=7.5%)→肺間皮癌MPM在這7個已開國家的市場

2020年420Mn→2025年603Mn→2030年865Mn

●ADI將拿到的MPM藥證是與ADI+Pem+Cis的藥證,而Pem和聯合用藥細分市場的含概率在30%-40%左右

●也就是說,如果ADI能在2022年底取證問世救人,以Pem的市佔率30%-40%計算,ADI要進入的市場,目前約略計算是

2025年603Mn*40%=241Mn→2030年865Mn*40%=346Mn

同學們有沒有發現幾個不合理的地方?

1. 為什麼每年將近6萬個病人,MPM的用藥市埸卻如此低?

●老揚解析

- 所謂的用藥市場分析研究,必須先用藥!才能從藥商出貨量、醫院進貨量、保險給付量計算市埸分析!

- MPM即使在眾多的恐怖癌症中→也是名列前茅的絕症!目前根本無藥可用,病人還沒打到藥或只打了一兩針,因藥效不佳、控制不住病情,病人就死了!所以目前的用藥市埸分析→不準!嚴重低估!

- 在已開發國家中,每位使用Pemetrexed的病人花費約US$ 24,000,以Pem的市佔率30%算,MPM 6萬人用藥→那不應該是1440Mn(14.4E鎂)嗎?

- 越是難治的癌別,因為根本無藥可治,真正的市埸就越大!市埸就擺在那裡,就看你有沒有本事把它變成慢性病,每個禮拜打一針!

●現在有藥可以用了!市場應該是這樣分析的

ADI定價大藥商大概會訂US$ 3000/劑、12劑/人=US$ 36,000/人(只要藥持續有效,也可能是18劑/人→甚至24劑/人)

MPM 6萬人用藥→60,000*36,000=2160Mn(21.6E鎂)!

2. 你知道有多少玩家準備搶奪MPM的大餅?→這是兵家必爭之地!

(至少20家藥商投入clinical trial,以下僅列舉較有名的)

• TR002 (nadofaragene firadenovec; rAd-IFN): Trizell Ltd: Phase III

• Imfinzi (durvalumab; MEDI4736): AstraZeneca: Phase III

• Tecentriq (Atezolizumab) Plus Avastin (Bevacizumab): Hoffmann-La Roche: Phase III

• MesoPher (Vaccine): Polaris Pharmaceuticals: Phase II/III

• Pegargiminase (ADI PEG 20): Polaris Pharmaceuticals: Phase II/III

• Keytruda (MK-3475; Pembrolizumab): Merck Sharp & Dohme Corp.: Phase II/III

• GALINPEPIMUT-S (Vaccine): Sellas Life Sciences Group: Phase II

• MTG201 Plus Nivolumab: Momotaro-Gene: Phase II

• Anetumab ravtansine (BAY 94-9343): Bayer/ImmunoGen/MorphoSys: Phase II

• Lurbinectedin: PharmaMar: Phase II

• Yondelis (trabectedin): PharmaMar: Phase II

• Tremelimumab: MedImmune LLC: Phase II

• Nintedanib (BIBF 1120): Boehringer Ingelheim Limited: Phase II

●以上這些研究,目前只有ADI提前終止實驗!

●你真以為大藥商都是瞎子,看不到潛在市場嗎?

●你真以為大藥商買走ADI後,真的只會訂價US$ 3000/劑嗎?(應該會更高)

在這裡呼籲北極星公司,如果ADI被娶走,一定要訂一個條約,這藥不能賺台灣人的錢!

3. 以上有幾家是非免疫療法的冷門用藥,有沒有大事件發生過?

●老揚:有!

2019年12月,西班牙藥商PharmaMar和愛爾蘭藥商Jazz簽署了將lurbinectin在美國商業化的獨家許可協議。 2020年1月,PharmaMar代表與Jazz簽署的協議獲得了2億美元的首付款(upfront)。

就是上面13項中的第10項→Lurbinectedin: PharmaMar: Phase II

根據該協議的條款,PharmaMar將在一定時限內獲得FDA對lurbinectin的加速和/或完全監管批准,從而獲得2億美元的預付款和高達2.5億美元的潛在監管里程碑付款(potential regulatory milestone)。

PharmaMar也有資格獲得高達5.5億美元的潛在商業里程碑付款(potential commercial milestone),以及lurbinectin未來淨銷售的遞增分級特許權使用費到30%不等。 在批准其他適應症後,PharmaMar可以收到其他付款。 PharmaMar保留lurbinectin的生產權,並將向Jazz提供產品。

這是一個非常好的授權例子,又可以保留生產權賺代工,供北極星公司參考!

●這個10億美元的授權案,是PharmaMar的 Lurbinectedin在剛得到FDA同意SCLC藥證(用藥市場不到3億美元的小細胞肺癌),還沒正式拿到藥證時簽的!

●這個案件可以完全印證,為什麼目前用藥市場不到3億美元的癌別,單一適應症就可以拿到10億美元的授權了吧?(因為真正的市埸不是這樣的)

●MPM比SCLC兇!潛在市埸更大!

●ADI與Lurbinectedin的廣效性更是沒法比!

●如果採授權→ADI光MPM就會超過10億美!肉瘤STS和腦癌GBM的市埸分別都各是MPM的3倍,肝癌的市埸是MPM的15倍!

自己去算吧!ADI整碗被端走值多少錢!?

~老揚分析皆有所本、引經據典兼附參考來源,非空穴來風、信口雌黃!~

~必富的文章,僅整理資訊供版友瀏覽,跟股價沒有半根毛的關係,因為股價是主力在決定的,不是在必富的散戶們決定的,所以千萬不可做為投機波段進出依據~

~波段買賣進出,各位星友還是以自己最拿手在行的技術線為依據,不要再往老揚身上潑髒水,感恩~

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會員:老揚10141055  發表時間:2021/4/27 下午 09:17:05第 83 篇回應
2021/04/27重訊→老揚點評

北極星肺間皮癌三期試驗OS與PFS之CP值均已超過80%,DSMB建議提早結束三期臨床試驗

一、本公司於今日收到FDA認可之獨立機構「數據和安全監視委員會(DSMB)」主動來文,DSMB對正進行之肺間皮癌三期臨床試驗作出進一步之建議如下:

由於整體存活率(OS)與無惡化生存期(PFS)兩者之CP值均已超過80%,考量挑戰競爭性治療與新冠肺炎之衝擊,DSMB建議本公司與監管機構(FDA)聯繫,考慮於三個月內停止繼續收錄病人提早結束正進行之臨床試驗,並對受試者持續追蹤一年。

●老揚:為什麼期中分析(2021/02/26)後三個月,才會有這個重訊?難道是第二次期中分析?

Ans. 當然不是!2021/02/26的重訊是

北極星肺間皮癌三期期中分析,整體生存期達最高等級的統計顯著效果機率80%以上

那時的mOS,mPFS還不足以100%確定尚未收案的154人中會不會讓結果翻盤!

現在可以100%確定,就算尚未收案的154人中77位實驗組黴運透天都撐不到6個月+77位對照組卻又剛好都鴻福齊天居然都超過12個月,也沒有辦法讓實驗結果翻盤了!

答案就在發生事件的死亡人數!

2021/02/26死亡人數169人

232-169=2021/02/26時63人存活中!今天的重訊告訴我們,這63人中,已解盲所知的對照組,在這三個月內又相繼不幸往生極樂了……………

至於對受試者持續追蹤一年,就類似Phase 4,一種責任……

所以

二、每位DSMB成員都承認,有關建議的決策過程是基於對所提供數據的全面評估。DSMB成員根據對所提供數據的審查、他們的醫學專業知識,以及他們參加DSMB會議提出了上述建議。DSMB成員理解,這些建議是基於共識投票得出的。

●老揚:DSMB是FDA認可的委員會!通常都會通過DSMB的建議!

三、本公司近期將與FDA進行會議,考慮依循DSMB之建議與FDA協商提早結束肺間皮癌三期臨床試驗直接申請藥證。

●老揚:FDA DSMB在作期中分析時,必須根據資料分析結果,決定試驗可以繼續進行或是必須提早結束:

一、 繼續進行,試驗可以繼續進行多半基於以下原因:

1. 有看到初步療效,因此建議試驗繼續進行,以利完整藥效評估。

2. 病人收試速度緩慢或是事件發生 (event rate) 不足,因此建議試驗繼續進行,以利完整藥效評估。

二、 試驗必須提早結束 (stop trial early),有以下原因:

1.因為明顯有益,而提早結束 (stop early for benefit)。

●今天的重訊就是因為ADI+Cis+Pem的療效明顯有益,而建議提早結束實驗!不要再浪費時間、不要再讓對照組死等、趕快上市救人吧!趕快上市救人吧!趕快上市救人吧!

●提早結束實驗!省了好多錢錢呀!這可都是所有股東的錢呀!

●就等公司跟FDA談藥證了:)

五、將再進行之下一研發階段:

(1)預計完成時間:第三期試驗預計收案210人,截至目前已收案65人,實際收案時程將依執行進度調整。

●老揚:2021/02/26時收案人數為176+56=232(116:116),這三個月來又收了9位病人,176+65=241,當然不可能因為又收了9個病人再做第二次的phase 3期中分析!

請參考知識收錄篇(收錄篇裡面都是投資生技新藥股的寶典,望君熟讀)

會員:老揚10141055 發表時間:2021/3/1 下午 09:50:32第 66 篇回應

會員:老揚10141055 發表時間:2020/6/8 上午 06:24:51第 64 篇回應

會員:老揚10141055 發表時間:2019/12/28 上午 12:18:39第 53 篇回應

尤其是第53篇,請容許老揚重提一下,其中的內容

“老揚在2019/12/16法說問,假設2020/03 MPM Phase 2 ORR解盲不達標(差一點點),但是兩組的mOS有統計意義的拉開,琛哥有沒有打算跟FDA談,一樣先給accelerated approve,雖然三期尚未收完,但是從二期的mOS right censoring data,就可以知道三期的成功!

●Phase 2 ORR要解盲成功,不管任何藥本來機率就不高(即便如此,ADI+CIS+PEM還是有50%的機率),但是mOS,ADI+CIS+PEM的成功率,老揚是完全不會存疑的!”

老揚非常開心自己用的mOS推估公式,完全正確命中!哈哈哈…….

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會員:老揚10141055  發表時間:2021/4/25 下午 06:25:10第 82 篇回應
感恩一水寒大分享的2020財報訊息,且容老揚收錄

按照下述兩則報導:

北極星藥業跨足細胞治療 與美國Nanotein簽約

money.udn.com/money/story/5612/4914726

《Genet法說筆記》北極星(6550)軟組織肉瘤二期今年5月於美國臨床腫瘤學會(ASCO)上發布 2024年期望拿下兩張藥證

www.genetinfo.com/investment/featured/item/47484.html

【有星友關心:從國家實驗室技轉成立的Nanotein公司。北極星目前擁有多少股權?】

由北極星已公告的2020年度財報內容觀之,公司擁有19%的Nanotein公司股權,

至於將來何時會有行使另外享有的優先投資權?

有待未來的公司2021年上半年度財報再行觀察確認。

請參考2020年度財報第24,25,51頁

北極星持有朗齊生物醫學股份有限公司股權 19.87%

北極星持有Nanotein Technologies, Inc. 股權 19.00%

本集團持股達朗齊生物醫學股份有限公司流通在外普通股近20%,故依照持股比 率評估對該被投資公司具有重大影響力。

本集團雖持股未達 Nanotein Technologies, Inc.流通在外普通股之20%,但本集團考量擁有其三分之一之董事席次,故評估對該被投資公司具有重大影響力。

請參考收錄第72篇

5. CDMO方面

與有美國國家實驗室技轉(spin-off)出來的Nanotein Technologies針對下一代CAR-T培養液,合作量產製程開發,預計2022年上半年開始量產出貨,北極星擁有Nanotein銷售額的15%權利金

老揚重點點評:

●Nanotein是柏克萊大學國家實驗室技轉成立的公司

●Nanotein在2019年生物技術/製藥峰會同類公司中,入圍前12名。

QB3 Congratulates Startups Selected for 2019 Biotech/Biopharma Pitch Summit Cohort

●什麼叫下一代CAR-T,Nanotein研發的新一代CAR-T是傳統CAR-T的82倍!82倍!82倍!

Nanotein Technologies (Emerging)

A superior T cell activation technology, with an 82-fold enhancement

●2017/09/12 Gilead以119E鎂併購研發出CAR-T的 Kite

●2018/03/19 Celgene以90E鎂併購研發出CAR-T的 Juno

北極星具有大腸桿菌蛋白藥製程且有量產能力,目前替Nanotein代工研發用的奈米蛋白

一、 有代工收入,預計2022年上半年開始量產出貨,北極星擁有Nanotein銷售額的15%權利金

二、 北極星與Nanotein的策略結盟,將來Nanotein成功之後,北極星除了擁有部分技術股之外(15%?20%?),也享有將來的優先投資權(15%?20%?)。

●這種做CAR-T療法的公司,一成功馬上就被併購了!Nanotein新一代CAR-T是傳統CAR-T的82倍!Kite 119E鎂!Juno 90E鎂!Nanotein??? ●

北極星持有Nanotein的股權多少%----------2020年度財報答案揭曉

●19%19%19%(技術股的部分,尚未含將來成功後的優先投資權15%?20%?)●

【以上內容摘錄自2020年度財報第24,25,51頁,應屬北極星公司長期佈局的一部分,與短期股價沒有半根毛的關係,請勿作為投機波段進出依據】

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會員:老揚10141055  發表時間:2021/4/25 上午 05:43:30第 81 篇回應
老揚給北極星/台灣生技新藥界投資人的話

這四年多來,北極星經歷股價由天堂->地獄->人間->???走一趟後,老揚深刻體會,投資北極星/台灣生技新藥,只有具備以下三項特質的人才能賺到大錢!

眼光、格局、實力!

眼光---充分或願意充分了解北極星/台灣生技新藥的基本面(如:北極星的ADI+CDMO+Nanotein...),學著站在101頂樓看出去,你看到的世界會是什麼樣子!?

***永遠只在1樓高度看的人,當然只看的到→→→遍地垃圾!***

格局---對生技產業充滿信心,相信生技產業一定是台灣的下一個「國本」產業!而擁有癌症代謝療法翹楚ADI-PEG 20的北極星必定是其中前三!ADI-PEG 20必定能夠造福廣大的癌症病人,所有投資人的投資,也才能真正達到維護生命的價值!

***發心,最重要!起心動念之間已種下因果***

實力---有足夠的實力長期持有北極星的股票(或是某一檔/多檔生技股),在達到目的前,不會因為上下的波段整理、資金壓力,而患得患失!

***耐得住寂寞!是投資生技股的基本素養!君不見,必富論壇來來去去,又有幾人能撐到最後?***

如果做不到以上三項,最好不要碰北極星/台灣生技新藥的股票,你會被玩死!

會被玩死是因為你------------------------------貪!

1. 說被套的已經解套時,為何不離開?不調節?------------貪!

2. 低接的已經賺好幾倍時,為何不離開?不調節?---------貪!

3. 賣掉後每天匿名唱衰的,為何死賴著不走?-------------貪+無恥!

4. 部分調節後每天匿名唱衰的,為何死賴著不走?-------------貪+無恥!

5. 高賣低買、部分調節、卻不口出惡言、依然看好的,為何不離開?---------貪!

***這一類是有閒、有技術面專業、深諳市場人性又值得大家學習的聰明人!***

6. 始終如一,打死不賣的,為何不離開?---------更是因為大貪!

***這一類是傻子!***

老揚也想做聰明人,也有能力做聰明人,但是沒有時間!已說過很多次,每次老揚忙完,看完診都收盤了!

自認沒那個命玩波段,要不然四年來就不會是3000股的北極星持股而已,賣賣買買早就破萬股擠身北極星前十大股東了!

做人要認份,既然放不掉這個職業,就只能乖乖做個傻子!

***股價的起伏是主力一場接一場的遊戲,卻是散戶們一個又一個的夢想與惡夢***

北極星的基本面完全沒有變!各項利多的時間也越來越接近了!

1. 05/19 ASCO的肉瘤mPFS數據,如果大於等於9個月,股價會不會漲?

2. 06/11 股東會後,若確定將申請第一上市,股價會不會漲?

3. 05開始與FDA談肉瘤Phase 3(理應含突破療法資格),FDA 60天內答覆(07月之後,股價會不會漲?)

4. 07月若提升淨值現金增資收齊,股價會不會漲?---2020財報第四季,淨值4.41!

5. 2020第三季,若能送件申請上市,股價會不會漲?

6. 2020第三季,若能重啟肝癌Phase 3,股價會不會漲?

7. 2020第四季,若能被核准上市,股價會不會漲?

8. 2022第一季,若能IPO上市,股價會不會漲?

9. 2022/2023 肺間皮癌phase 3收案若能完成達標,股價會不會漲?

10. 花若已盛開,蝴蝶紛至沓來時,股價會不會漲?

第1點到第10點----若都成真時,北極星的股價會不會漲?老揚不知道!只有主力知道!

老揚只知道,若北極星能IPO上市時,股價

絕對不會還是TMD 50塊!絕對不會還是TMD 50塊!絕對不會還是TMD 50塊!

買賣自由,但是老揚還是希望,看到這篇文章的你,有點格調,不要賣了/調節了就匿名到處唱衰,一心想著嚇死散戶低接,有能力的人永遠都是挑戰強者,從來不欺負弱者,切記,少了格調丟了賭品→則→無恥之恥無恥矣!

台股眼看就要破2萬點了,在那裡賺不到錢?何必為了一點小錢,搞得自己這麼沒品?

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會員:老揚10141055  發表時間:2021/4/24 下午 03:28:42第 80 篇回應
Arginine is an epigenetic regulator targeting TEAD4 to modulate OXPHOS in prostate cancer cells

精胺酸在前列腺癌細胞中是一種表觀遺傳調節劑,透過瞄準致癌基因TEAD4來調節OXPHOS基因

NATURE COMMUNICATIONS | doi.org/10.1038/s41467-021-22652-9

email: hsingjienkung@gmail.com前國衛院院長龔行健是通訊作者

Arginine plays diverse roles in cellular physiology. As a semi-essential amino acid, arginine deprivation has been used to target cancers with arginine synthesis deficiency. Argininedeprived cancer cells exhibit mitochondrial dysfunction, transcriptional reprogramming and eventual cell death. In this study, we show in prostate cancer cells that arginine acts as an epigenetic regulator to modulate histone acetylation, leading to global upregulation of nuclear-encoded oxidative phosphorylation (OXPHOS) genes. TEAD4 is retained in the nucleus by arginine, enhancing its recruitment to the promoter/enhancer regions of OXPHOS genes and mediating coordinated upregulation in a YAP1-independent but mTOR-dependent manner. Arginine also activates the expression of lysine acetyl-transferases and increases overall levels of acetylated histones and acetyl-CoA, facilitating TEAD4 recruitment. Silencing of TEAD4 suppresses OXPHOS functions and prostate cancer cell growth in vitro and in vivo. Given the strong correlation of TEAD4 expression and prostate carcinogenesis, targeting TEAD4 may be beneficially used to enhance arginine-deprivation therapy and prostate cancer therapy.

●老揚簡單翻譯翻譯

精胺酸(Arginine)在細胞生理學中起著不同的作用。作為半必需胺基酸,精胺酸(Arginine)剝奪已被用於瞄準(同:標靶)缺乏精胺酸(Arginine)合成(如:ASS deficiency)的癌症(如:肺間皮癌、肉瘤、腦瘤、肝癌、血癌、胰臟癌、前列腺癌、黑色素細胞癌….. )。精胺酸(Arginine)被剝奪的癌細胞,都會表現出粒線體功能障礙、轉錄過程重新編譯→到最終細胞死亡。在這項研究中,我們顯示精胺酸(Arginine)在前列腺癌細胞中,扮演著表觀遺傳調節劑的作用,它可以調節組蛋白(histone)的乙酰化作用,從而導致整體上調細胞核編碼的氧化磷酸化(OXPHOS)基因。

致癌基因TEAD4被精胺酸(Arginine)保留在細胞核裡作用,增強其向OXPHOS基因的啟動/增強區域的召募,並於YAP1-獨立但mTOR-依賴的模式中,引介調整兩者間的協調。

精胺酸(Arginine)同時還激活離胺酸(Lysine)乙酰轉移酶(acetyl-transferases)的表達,並增加乙酰化組蛋白(acetylated histones)和乙酰輔酶A(acetyl-CoA)的總體水平,以促進TEAD4的召募。

TEAD4的靜止,可以在體外和體內抑制OXPHOS基因的功能和前列腺癌細胞的生長。

鑑於致癌基因TEAD4的表達與前列腺癌生長的密切相關性,瞄準致癌基因TEAD4可能有益地用於增強精胺酸(Arginine)剝奪療法和前列腺癌治療。

新聞稿是老百姓看的,更淺顯明瞭

癌症代謝治療新曙光 北醫團隊研究登國際知名期刊

09:502021/04/24 工商/杜蕙蓉

中研院院士龔行健帶領由北醫及國衛院組成的研究團隊最新研究發現,在攝護腺癌中,癌細胞是藉由外來的精胺酸(arginine)來重塑表觀遺傳(epigenetics)全貌,以達調控粒腺體蛋白質的表現,並維持粒腺體提供能量給癌細胞的正常功能,只要不讓癌細胞吸收外來的精胺酸,進而讓癌細胞粒腺體功能喪失,就可餓死癌細胞而達治療目的。

研究團隊更進一步發現,在精胺酸調控粒腺體蛋白質的表現及功能上,致癌基因 (oncogene) TEAD4扮演著不可或缺的角色。此研究論文今年4月23日刊登在全球知名醫學期刊「自然通訊」 (Nature Communications)。

此一新穎而重要的研究由龔行健團隊成員、國衛院獨立博士後研究學者陳嘉霖主導且為第一作者,龔院士為通訊作者,臺北醫學大學講座教授閻雲、CRISPR核心實驗室主任朱珍瑩及北醫附設醫院癌症中心主任葉劭德等人為共同作者。

陳嘉霖表示,過去普遍認為癌症是由基因突變這個單一因素所引起,目前則認為除此之外,改變表觀遺傳機制的表現,也是導致癌症的另一成因。因此針對特定胺基酸來重塑表觀基因的全貌,進一步調控制癌基因並阻斷粒腺體提供癌細胞能量的外來管道,就可達到餓死癌細胞的目的。粒腺體素有細胞的能量發電廠 (the power house of the cell) 之稱,是細胞中主要進行能量代謝反應的工廠。

要餓死癌細胞,可先從尋找癌細胞的代謝缺陷著手,而精胺酸合成缺陷就是最常見的癌細胞代謝缺陷之一。根據先前研究,幾乎所有攝護腺癌細胞都缺乏精胺酸代謝的關鍵酵素—ASS1,無法自行合成精胺酸,導致癌細胞必須倚賴細胞外的精胺酸來維持生命,只要阻斷癌細胞取得外來精胺酸的管道,就可把癌細胞殺死。

於是,研究團隊針對癌細胞的精胺酸合成缺陷,利用精胺酸脫亞胺酶(ADI),阻斷癌細胞吸收外來精胺酸的管道,迫使無法自行合成精胺酸的癌細胞粒腺體功能喪失。

利用這種方法,可以更專一性的餓死癌細胞,比起目前廣泛使用的化療 (chemotherapy) 毒死癌細胞或放射性治療 (irradiation) 燒死癌細胞,副作用更低。未來更可進一步使用精胺酸脫亞胺酶合併現行賀爾蒙療法做輔助治療,一舉解決去勢抗性和治療抗性的難題。

該研究成果對於基礎醫學及轉譯醫學研究都有重要影響,尤其對癌症代謝療法無疑帶來一線新的曙光。完全不含精胺酸成分的飲食療法,已成功在動物模式中抑制攝護腺癌細胞的生長,未來若能發展出「精胺酸飲食限制療法」,再合併搭配使用其他已知藥物,降低高毒性藥物的劑量,減少藥物副作用,同時提升癌症治療的效果,可望進一步協助攝護腺癌患者擺脫惡性腫瘤的威脅,重新找回健康。

●老揚點評

1. 這是臨床前(preclinical)的基礎醫學研究,用的是細胞株(cell line),就是跟生技公司買現成的前列腺癌細胞的cell line、不含精胺酸等的培養皿培養出來的研究用細胞,不是什麼用吃的用打的啦!

細胞株的研究只是一個觀念concept或想法,如果cell line可行→再到動物實驗(可行)→再到phase 1(看毒性/安全性)→再到phase 2(驗證proof of concept)→再到phase 3→藥證→甚至有的還要藥證後的phase 4!

所以,這個並不存在是不是用北極星的ADI-PEG 20的問題,目前可以把ADI發展到用在人身上、結合PEG增長持久性、已到phase 3的藥物,這世上只有ADI-PEG 20!這個實驗當然就是為ADI-PEG 20量身訂做的實驗!因為未來12年內,ADI-PEG 20沒有對手,不然專利是拿來幹嘛的!?

2. 新聞裡只有這句是重點!

“未來更可進一步使用精胺酸脫亞胺酶合併現行賀爾蒙療法做輔助治療,一舉解決去勢抗性和治療抗性的難題。”

因為目前攝護腺癌的主要療法是賀爾蒙療法!所以未來可以考慮

ADI-PEG 20 + 賀爾蒙療法

因為,請參考收錄第78篇

缺乏ASS的癌症 (缺乏ASS的比例)

攝護腺癌 (100%)-----本來有跟MD anderson合作的聯藥,因為沒錢,新團隊把他暫停了!

3. 新聞裡,這段的第一句就應該ending了,突然又有之後的這幾句是非常跳tone的、牛頭不對馬嘴的!

“該研究成果對於基礎醫學及轉譯醫學研究都有重要影響,尤其對癌症代謝療法無疑帶來一線新的曙光。””完全不含精胺酸成分的飲食療法,已成功在動物模式中抑制攝護腺癌細胞的生長,未來若能發展出「精胺酸飲食限制療法」,再合併搭配使用其他已知藥物,降低高毒性藥物的劑量,減少藥物副作用,同時提升癌症治療的效果,可望進一步協助攝護腺癌患者擺脫惡性腫瘤的威脅,重新找回健康。”

這位記者已經是很資深的醫療新聞記者,表達能力還有待加強(應該是趕稿的關係)!

~必富的文章,僅整理資訊供版友瀏覽,跟股價沒有半根毛的關係,因為股價是主力在決定的,不是在必富的散戶們決定的,所以千萬不可做為投資參考~

~波段買賣進出,各位星友還是以自己最拿手在行的技術線為依據,不要再往老揚身上潑髒水,感恩~

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會員:老揚10141055  發表時間:2021/4/19 上午 05:52:24第 79 篇回應
ADI-PEG 20到底值多少錢?

這種重磅大藥,說真的沒有人知道它真正的價值要如何估算,

要想想看,ADI的機轉→是可以單獨使用,又幾乎可以與任何藥一起聯合使用的→世紀重磅大藥!

要看買方到底有多需要它,才能大概定出一個價格,這個時候談判就非常重要了

賣方千萬不能先開價,一開口就毀了,你以為賣貴了,買方樂死了!

化療藥物(正規陸軍)需要ADI癱瘓癌細胞!

放射治療(翱翔空軍)需要ADI癱瘓癌細胞!

標靶藥物(野戰狙擊軍)需要ADI癱瘓癌細胞!

免疫療法(特種異軍)需要ADI癱瘓癌細胞!加強異軍的戰鬥力(提升免疫活性)!

CAR-T療法(神秘海軍)可能也需要ADI先癱瘓癌細胞!(尚未看到這方面的研究實驗)

簡單來說,與癌細胞的戰爭中,ADI就是→三軍未動,糧草先行的概念!

誰能掌控糧食,誰就能得到最終的勝利!

得糧食者安軍心(正常細胞+免疫細胞),三餐不繼亂軍紀(癌細胞),軍紀既亂江山去(癌細胞餓死)!

雖然難估價

但是,還是可以找到一些參考數據的!

以前吳博時代曾經提過,當初肝癌單藥phase 3解盲前,本打算在美國上市的,後來因解盲失敗打亂計劃

當時美林證券的估價是40E鎂→1200E台幣,折合股價大約接近200,所以老揚開玩笑說

當股價到200時,才會把成本降至9塊9毛,不是亂講的,是有根據的!

要把成本降至9塊9毛,也只是因為純無聊而已!這樣比哲哥的成本便宜心裡比較爽:)

最終當然是要等整碗端,也會再觀察,公司未來的走向,是否真有生技台積電的態勢~~

美林證券估價40E鎂的時空背景條件,與現在又大不相同,現在的條件更好了

老揚心中的估算,以目前的條件,ADI-PEG 20整碗端的話,絕對不止40E鎂!

北極星是用105元興櫃的!現在有這麼多的利多,如果還用少於105上市IPO的話,新團隊也就鳥掉了!

怎麼說在這裡也不能輸給吳伯文的時代吧?

如果以下利多一一達標

1.2021/05/19(美國時間)→ASCO軟組織肉瘤mPFS大於等於9個月-----(此時股價?)

2.2021/06/11股東會→確定上市-------------------------------(此時股價?)

3.2021/07→現增提升淨值,準備上市--------------------------(此時股價?)

4.2021第三季/第四季→肝癌單藥ADI Phase 3重啟---------------(此時股價?)

5.2021年底/2022年初→上市IPO--------(IPO股價必須大於興櫃最高紀錄150→徹底輾壓吳伯文時代!這樣才能彰顯新團隊的光輝時代)

6.2021年底/2022年初→軟組織肉瘤突破性療法資格--------------(此時股價?)

7.與Nanotein合作發展的新生代CAR-T→初步成效 (CDMO營收↑)----(此時股價?)

8.2022/2023→MPM Phase 3成功!準備申請藥證中,蝴蝶紛至沓來----(此時股價200?250?300?)

這種整碗端的行情,看談判當時的股價市值,絕對是只會往上簽,能簽到多少?→→→都有可能!

真的就是看

大廠到底有多需要它-----這關係到當時的時空背景,各項療法(含免疫療法)是否到了一個瓶頸,突破後可以搶佔的市埸....

ADI的廣效性-----肺間+肉瘤→ADI聯化療;腦癌→ADI聯放射治療;肝癌重啟→基因篩選後的ADI單用.....

談判的技巧、時機-----至少那時北極星早已經不缺錢,也不急,又製造了更多的有利條件,談判就更有優勢!

●老揚簡單分享一下國際收購癌症用藥的戰略(僅以Gilead為例)

2017/09/12 Gilead 以119E鎂併購研發出CAR-T的 Kite(CAR-T目前是治療liquid cancer/blood cancer液態/血液腫瘤的)

收購已獲藥證的癌症用藥→看什麼癌、潛在市埸多大、能用在多少種癌的廣效性?

2020/10/23 Gilead 210E鎂收購 Immunomedics (因為Immunomedics的抗體螯合藥antibody-drug conjugate→Trodelvy)

Trodelvy剛獲FDA藥證,用於治療轉移性三陰性乳癌→潛在市埸47E鎂)

●注意:只有轉移性三陰性乳癌的藥證!病人量並不多,僅僅是乳癌中很少很少的一部分病人!

●ADI呢?→廣效!適用病人無敵多、潛在市埸無法估,一旦藥證到手...一旦藥證到手...一旦藥證到手...

收購還在臨床實驗階段的癌症用藥

2020/03/02 Gilead 以49E鎂收購獲得FDA Orphan Drug(孤兒藥)+Fast track(快速通關)的magrolimab(白血病AML的治療,藥商為Forty Seven)

magrolimab+azacitidine(化療)的聯藥治療白血病AML才phase 1b,號稱也可以治療難治型的淋巴瘤(relapsed or refractory DLBCL and follicular lymphoma)

●注意:magrolimab是Phase 1b而已,和ADI一樣是聯合用藥,還是病人量不多的→孤兒藥!

但是有Fast track(快速通關)身價就不一樣了,因為取證機率很高!

●ADI呢?→Phase 3!很快就是3個phase 3!廣效!適用病人無敵多、潛在市埸無法估,一旦突破性療法到手...一旦突破性療法到手...一旦突破性療法到手...

Gilead一個病毒用藥的大藥商,為什麼不惜一切代價也要擴大在腫瘤學領域的業務?

從液態腫瘤到實體腫瘤(solid tumors)不斷地佈局...............

因為癌症治療的市場..........無限大!競爭當然也...........無限大!

~必富的文章,僅整理資訊供版友瀏覽,跟股價沒有直接關係,因為股價是主力在決定的,不是在必富的散戶們決定的,所以千萬不可做為投資參考~

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會員:老揚10141055  發表時間:2021/4/16 上午 06:32:27第 78 篇回應
ADI-PEG 20到底好在哪裡?

其實千言萬語不如一張圖,可惜必富這邊不能貼圖,星友們可以打開法說的尿素循環(Urea cycle)做參考,就一目瞭然了!

欲了解ADI-PEG 20的好,必須先搞懂尿素循環(Urea cycle)

尿素在肝臟產生後融入血液,生物以二氧化碳、水、天冬胺酸和氨等化學物質合成尿素,促使尿素(Urea)合成的代謝途徑是一種合成代謝,叫做尿素循環(Urea cycle)。此過程耗費能量,卻很必要。因為氨有毒,且是常見的新陳代謝產物,必須被消除。

在尿素循環(Urea cycle),透過鳥氨酸(Ornithine)在粒腺體中,轉化為瓜氨酸(Citrulline),瓜氨酸(Citrulline)再在細胞質中,經ASS的催化下產出精胺酸(Arginine),精胺酸(Arginine)再被精胺酸分解酶(Arginase)分解成鳥氨酸(Ornithine)+ 無毒的尿素(Urea),其中尿素(Urea)會被尿液排泄掉,鳥氨酸(Ornithine)則會進入下一個循環!

精胺酸(Arginine)是人體必須胺基酸,不管正常細胞、免疫細胞、癌細胞都需要它!

在正常細胞中,精氨酸可由兩種方式取得: 1. 外部營養的吸收 2. 由內部尿素循環(Urea cycle)自行合成

有一大部分癌細胞缺乏尿素循環中的關鍵酶:ASS (Argininosuccinate synthase精胺基琥珀酸合成酶),造成癌細胞無法像正常細胞的第2途徑→自行供給精氨酸(Arginine)的需求,而必需要透過像正常細胞的第1途徑→外部營養的吸收(精胺酸)來維持運作與成長

精胺酸脫亞胺酶(Arginine Deiminase, ADI) 是一種微生物酶,在血液中,它能有效地將精胺酸(Arginine)直接轉換成瓜胺酸(Citrulline),而不需要經過尿素循環(Urea cycle) ,先由鳥氨酸(Ornithine)在粒腺體中,轉化為瓜氨酸(Citrulline)!

在ADI的治療下,缺乏ASS的癌症細胞就無法從外部取得精胺酸(Arginine) (因為都變成瓜胺酸(Citrulline)了),又沒辦法自行合成(因為缺乏ASS),就造成癌細胞得不到需要的營養而凋零死亡!

但是因為ADI在血中的半衰期非常短,所以必須結合Polyethylene glycol (PEG) 才能維持它的長效性,就是每個禮拜打一針就好!

正常細胞則不受ADI療程的影響,因其可依賴內部尿素循環(Urea cycle)來維持精胺酸(Arginine)的供給

精胺酸(Arginine)的供應還攸關免疫系統的活力,精胺酸(Arginine)越多免疫系統的活力越旺!但是活性過度也不好,所以,當精胺酸分解酶(Arginase)把精胺酸(Arginine) 分解成鳥氨酸(Ornithine)+ 無毒的尿素(Urea)時,透過降解精氨酸(Arginine)的濃度,可以調節免疫系統之活性(防止其活性過度而反傷身體),所以精胺酸分解酶(Arginase)太過或不足都會讓排泄代謝與免疫功能失衡。

有很多癌細胞就會過度表達精胺酸分解酶(Arginase),透過過度降解精胺酸(Arginine)來降低免疫系統的活性,但這對癌細胞來說是殺敵一萬自傷三千!當然,癌細胞只是降解精胺酸(Arginine)的濃度,而不是耗盡精胺酸(Arginine),所以雖然也會影響本身從外部取得精胺酸(Arginine)的供應量,就是會比較餓,但是不會立即被餓死!

上幾篇提到的

Incyte併購的Calithera做的 CB1158(精胺酸分解酶抑制劑(Arginase inhibitor)),就是為了避免免疫系統的活性,被癌細胞釋放的精胺酸分解酶(Arginase)降解精胺酸(Arginine)而削弱,而影響免疫療法之療效。

但是,雖然保持了血液中高濃度的精胺酸(Arginine)可以活化免疫功能(幫好人),但同時也餵飽了癌細胞(也幫壞人),另外,對精胺酸分解酶(Arginase)的抑制也會阻礙尿素循環,讓毒氨排不出去。

代謝療法中,只有ADI-PEG 20是幫好人又餓死壞人(甚至殺死壞人)的療法!

目前市面上,已經做到phase 3快拿藥證的代謝療法,只有ADI-PEG 20!其他的都還在動物實驗!

缺乏ASS的癌症 (缺乏ASS的比例)

攝護腺癌 (100%)-----本來有跟MD anderson合作的聯藥

肉瘤 (88%)------這個癌別會成功不意外!

胰臟癌、血癌 (87%)------這個癌別會成功也不意外!

肝癌 (75%)------這個癌別,基因篩選後很值得期待!

腦癌 (71%)------這個癌別,與電療聯合很有搞頭!

肺間皮癌 (63%)-----------想不到是這個癌別先成功吧?😊

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會員:老揚10141055  發表時間:2021/4/14 下午 08:52:16第 77 篇回應
2021 AACR總整理(有星友說很多人看不懂老揚這三篇,以為是利空,真是讓老揚頭大大了,這是超級大好事啊!)

知識收錄第74篇→邁阿密大學的研究(黑色素細胞瘤細胞株)

北極星的ADI超讚!北極星的ADI超讚!北極星的ADI超讚!

1. ADI-PEG 20 + anti PD-L1免疫療法→ 結論發現ADI + anti PD-L1非常適合聯合使用!

2. 目前做anti PD-L1免疫療法的大藥商有→Tecentriq(Roche), avelumab(Pfizer), Imfinzi(AstraZeneca)→→→他們很有可能會是將來搶親(ADI)的男主角們!免疫療法一個療程下來475萬台幣!那是天大的市場呀!

ADI可以幫助免疫療法→那是很大的好事!

3. 同時,研究人員在BRAF/MEK inhibitor (BMR)治療失敗的病人組織切片中還發現,→→→ low levels of ASS and increase in PDL1 expression!所以,理論上這些人也非常適用ADI + anti PD-L1聯藥治療!

BRAF/MEK inhibitor是治療melanoma的標靶藥物,市佔率非常非常大!

BRAF inhibitors

• Zelboraf®(vemurafenib) BRAF V600E kinase inhibitor

• Tafinlar®(dabrafenib) BRAF V600E kinase inhibitor

• Braftovi (encorafenib) BRAF V600E kinase inhibitor

MEK inhibitors

• Mekinist®(trametinib) MEK V600 kinase inhibitor

• Cotellic® (cobimetinib) MEK V600 kinase inhibitor

• Mektovi (binimteinib) MEK V600 kinase inhibitor

4. 就是說,以上這些標靶藥物治療失敗的病人,可以考慮用ADI + anti PD-L1聯藥治療!

知識收錄第75篇→默克Merck關於Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑)的研究

跟北極星的ADI比,差太多了!差太多了!差太多了!

1. 人體內Arginase(精胺酸分解酶)過多的話,會讓Merck的免疫大藥Keytruda的療效大大變差!---因為血液中的精胺酸會被分解→精胺酸變少免疫力會下降!

2. 所以Merck正在研發一種Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑),期望可以少分泌一些Arginase(精胺酸分解酶)→讓血液中的精胺酸多一些→好讓他們家的免疫大藥Keytruda的療效更好一些!→缺點是:血液中的精胺酸多了,腫瘤細胞也被養的超級精壯結實了!----就是說好人(免疫力)變強壯的同時,壞人(腫瘤細胞)也變的更強壯了!

3. 在研發的過程遇到了很多挑戰→包括:要純化不含chromophores的極性化學物質、合成的空間以及ClogP要小於-2的化合物的生物利用率差。

***化合物的logP值是化合物親水性的指標→低親水性會有高logP值→而導致吸收或滲透性差。

4. Merck的團隊費盡洪荒之力克服了上述困難,最終總算成功研發出了→有效、極富合成挑戰性的→精氨酸分解酶抑製劑,以研究抑制精氨酸分解酶的潛力!

●跟北極星的ADI比,真的是太搞笑了!

5. 幾年前Incyte併購的Calithera就是搞這個Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑)的!→血液中精胺酸多了,除了壞人(腫瘤細胞)也變的更強壯之外,尿素循環很快就GG了!因為一堆毒氨會排不出去!

●北極星的ADI,完全沒有這些缺點!ADI幫好人的同時(提升免疫力),還可以餓死壞人(腫瘤)!

●退一萬步來說,ADI的肺間皮癌三期都快結束了,成功率在80%以上到100%之間!肉瘤數據公布後,更是有加速取證的機會!肝癌三期也要重啟了!別說

Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑)遠遠不是對手,就算Arginase inhibitors也很厲害,不還在動物實驗原地踏步呢!想追上來,10年後吧!

知識收錄第76篇→AstraZeneca探討Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑)+電療→在老鼠實驗發現可以提高免疫力+提高抗腫瘤活性

跟北極星的ADI比,差太多了!差太多了!差太多了!

1. 單獨用一種治療有Lewis Lung (LL) tumors的老鼠→不管用Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑) 或 電療, 抗腫瘤反應都不好!→●這也直接說明了→Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑)雖然可以提高免疫力,但是同時也強壯了腫瘤細胞!

2. Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑)+電療聯合使用→才可以提高免疫力+提高抗腫瘤活性→簡單講就是Arginase inhibitors幫好人(免疫力)也幫壞人(腫瘤)的同時,讓電療來打壞人!

3. ADI幫好人(免疫力)餓死壞人(腫瘤)的同時,讓電療來打快餓死的壞人→北極星現在的腦癌GBM→就是ADI+電療聯合使用的例子!

●退一萬步來說,ADI的肺間皮癌三期都快結束了,成功率在80%以上到100%之間!肉瘤數據公布後,更是有加速取證的機會!肝癌三期也要重啟了!別說

Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑)遠遠不是對手,就算Arginase inhibitors也很厲害,不還在動物實驗原地踏步呢!想追上來,10年後吧!

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會員:老揚10141055  發表時間:2021/4/12 上午 03:06:19第 76 篇回應
2021 AACR會議,AstraZeneca發表了一篇關於Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑)+電療聯合使用在有Lewis Lung (LL) tumors的老鼠研究

1664 - Inhibition of arginase in combination with radiation therapy shows increased immune-activation and anti-tumor activity in syngeneic tumor models

Abstract

The tumor microenvironment (TME) has multiple mechanisms of immune-suppression including recruitment of arginase (ARG) expressing myeloid cells. ARG is an enzyme that catalyzes hydrolysis of L-arginine into urea and L-ornithine. Given L-arginine is essential for optimal function of both T cells and natural killer (NK) cells, inhibition of ARG has been recognized as a potential therapeutic approach to reverse immune-suppression and optimize anti-tumor immunity. We recently presented development of a novel ARG inhibitor, AZD0011, and demonstrated immune activation and anti-tumor activity as single agent and in combination with a-PD-L1 in various tumor models. We now expand these findings demonstrating combination benefit with radiation therapy. Radiation therapy (5 gray on day 6 and 9 after tumor cell implant) demonstrated an increase of both the number of arginase expressing myeloid cells, and NK cells in the TME of Lewis Lung (LL) tumors. Immuno-histochemistry also demonstrated a redistribution of the location of ARG positive myeloid cells with a marked increase at the edge of the tumor. LL tumor bearing mice receiving either AZD0011 (30 mg/kg twice daily), or radiation therapy as monotherapy did not show a significant anti-tumor response reaching 0.3% and 28% tumor growth inhibition (TGI) respectively (p>0.05 versus vehicle). In contrast, combination treatment showed a marked increased efficacy averaging 60% TGI (p<0.05 versus either monotherapy). Combination treatment also further increased several markers of immune activation including a doubling of the number of IL2+ or IFNg+ CD4+ and CD8+ T-cells in tumor draining lymph nodes. In summary, our pre-clinical data demonstrates that radiation therapy increases the number and location of intra-tumoral ARG expression myeloid cells and increased anti-tumor activity when combining the ARG inhibitor AZD0011 with radiation therapy.

老揚點評

●這是AstraZeneca發表的研究!探討Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑)+電療→在老鼠實驗發現可以提高免疫力+提高抗腫瘤活性

●Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑)的功能,上一篇Merck的研究有分享了,這裡講電療→中等劑量(5000cGy)的電療劑量在Lewis Lung (LL) tumors,會提升精胺酸分解酶的表現+NK(自然殺手細胞)的數量

●但是不管用Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑)或電療,單獨治療有Lewis Lung (LL) tumors的老鼠→anti-tumor response都不好!→●這也直接說明了→Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑)雖然可以提高免疫力,但是同時也強壯了腫瘤細胞!

●Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑)+電療聯合使用→才可以提高免疫力+提高抗腫瘤活性→簡單講就是Arginase inhibitors幫好人(免疫力)也幫壞人(腫瘤)的同時,讓電療來打壞人!

●唉!老揚都懶得罵人了,用ADI來幫好人(免疫力)餓死壞人(腫瘤)的同時,讓電療來打快餓死的壞人→不是更快嗎?!看看北極星現在的腦癌GBM→就是ADI+電療聯合使用!

●唯一的亮點→還是在用這麼多的缺點幫ADI做宣傳!?:)

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會員:老揚10141055  發表時間:2021/4/12 上午 02:29:33第 75 篇回應
2021 AACR會議,Merck(默克)發表了一篇關於Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑)的研究

297 - Innovation in delivering synthetically challenging bicyclic arginase inhibitors to enhance immunotherapy

Abstract

Arginase overexpression has been associated with poor survival rates in advanced cancer patients treated with Keytruda. High levels of Arginase may lead to a depletion of arginine within the tumor microenvironment, inhibiting the immune response. Thus, arginase inhibition has the potential to greatly enhance immunotherapy treatment. Discovering novel arginase inhibitors was met with several challenges including analyzing/purifying extremely polar chemical matter without chromophores, synthetically challenging space, and poor bioavailability of compounds with ClogP less than minus two.

Cross-functional collaborations and innovations rapidly overcame these challenges. Structural chemistry and modeling guided the design of novel arginase inhibitors. Analytical and purification groups developed innovative analytical/purification methods. Novel technologies including ReatIR and Vapourtec flow system, provided key intermediates to enable chartering into synthetically challenging space. Through creative cyclization strategies and active transport strategy to improve bioavailability, the team ultimately delivered a diverse set of potent and extremely synthetically challenging arginase inhibitors to study the potential of arginase inhibition. Preliminary in vivo evaluation showed single agent efficacy in an EMT6 model. These arginase inhibitors have the potential to enhance immunotherapy.

老揚點評

●這是Merck(默克)發表的一篇「智障型」的研究!

Arginase(精胺酸分解酶)過多的話,會讓他們家的免疫大藥Keytruda的療效大大變差!---因為血液中的精胺酸會被分解→精胺酸變少免疫力會下降!

●所以他們在研發一種Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑),期望可以少分泌一些Arginase(精胺酸分解酶)→讓血液中的精胺酸多一些→好讓他們家的免疫大藥Keytruda的療效更好一些!→●真TMD智障!血液中的精胺酸多了,腫瘤細胞也被養的超級精壯結實了呀!

●在研發的過程遇到了很多挑戰→包括:要純化不含chromophores的極性化學物質、合成的空間以及ClogP要小於-2的化合物的生物利用率差。

***化合物的logP值是化合物親水性的指標→低親水性會有高logP值→而導致吸收或滲透性差。

●該團隊費盡洪荒之力克服了上述困難,最終總算成功研發出了→有效、極富合成挑戰性的→精氨酸分解酶抑製劑,以研究抑制精氨酸分解酶的潛力!●真TM智障!

●幾年前Incyte併購的Calithera就是搞這個Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑)的!→血液中精胺酸多了,除了腫瘤細胞也被養的超級精壯結實之外,尿素循環很快就GG了!一堆毒氨要怎麼排出去咧?●真TM智障!

●唯一的亮點→用這麼多的缺點幫ADI做宣傳!?:)

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會員:老揚10141055  發表時間:2021/4/12 上午 01:45:12第 74 篇回應
2021 AACR會議,ADI-PEG 20沒有缺席,看到這個題目老揚原本不是很想寫,想到北極星ADI與Roche(羅氏)的Tecentriq聯合用藥,所以老揚很早(20:00)就去睡了,現在睡飽了、心情也平靜了,就分享一下吧!

2336 - Eradicating melanoma cells using combination of nutritional stress and checkpoint inhibitors

Presenter/Authors

Lynn G. Feun, Chunjing Wu, Ying-Ying Li, Min You, Medhi Wangpaichitr, Miguel Suarez, Niramol G. Savaraj. University of Miami, Miami, FL, Miami VA Healthcare System, Miami, FL

Abstract

Arginine (Arg) deprivation can inhibit tumors which do not express argininosuccinate synthetase (ASS), a key enzyme for synthesis of Arg. Arg deiminase (ADIPEG20) has shown antitumor activity in such tumors, including melanoma and mesothelioma. Resistance to this treatment occurs due to re-expression of ASS. We have shown that this is mediated via cMyc (positive regulator) and HIF1α ( negative regulator ). Arg starvation rapidly induces chromatin remodeling complex P300-HDAC2-Sin3A which epigenetically deacetylates H3K14ac and H3K27ac at the ASS promoter. Following the PHD2-derived HIF1α-degrading system, the promoter-bound HIF1α is degraded (Sci Rep 7:10814). This allows cMyc (an E-Box binder), to turn on ASS. Arg starvation rapidly triggers externalization of Gas6 to interact with its receptor tyrosine kinase (RTK) Axl. This activates the downstream Ras-PI3K/AKT/GSK3β pathway, resulting in stabilization of cMyc. However, this activation also turns on PDL1 gene expression. This is not surprising since cMyc has been shown to bind to PDL1 promoter and increase its expression. Thus, re-expression of ASS also leads to PDL1 expression. We studied these findings in two other cell lines, Mel114 and Skmel2, and obtained similar results, Interestingly, in three cell lines with high levels of antiapoptotic protein Bcl-2, Arg starvation only leads to growth inhibition, with only less than 2 fold increase in ASS and no PDL1 expression. These results suggest that increased Bcl-2 expression negates the necessity to increase PDL1 and ASS to prevent cell death from nutritional stress. In contrast, transfection of ASS in A2058, A375, Mel1220 and SkMel2 will only confer resistance to Arg starvation, and does not affect PDL1, Bcl2 expression or other alterations in PI3K/AKT pathway. Furthermore, in samples from patients who failed ADIPEG20 due to increased ASS expression, the primary cultures or re-biopsy tumor also exhibited high levels of PDL1 expression, which most likely will make them susceptible to anti PDL1 treatment. On the other hand, six primary cultures derived from patients who failed BRAF/MEK inhibitor (BMR) also showed low levels of ASS and increase in PDL1 expression (1.5-4 fold increase both in mRNA and proteins level compared to their parental cells). These results also applied to 5 pairs of BMR cell lines (A375/BMR, A2058/BMR, Skmel2/BMR, UACC62/BMR, MelRR/BMR). These cells also are very susceptible to combination of ADIPEG20 and PD-L1 treatment. Overall, our data suggest that combination of Arg deprivation and check point inhibitors is effective in patients whose tumors do not express ASS and as salvage therapy for BRAF/MEK inhibitor resistant patients. Supported by the VA Merit Review Award(1BX003328)

老揚點評

●這是細胞株(cell line)的實驗,測試聯合用藥(ADI + anti PD-L1),結論發現ADI + anti PD-L1非常適合聯合使用!

●另外在BRAF/MEK inhibitor (BMR)治療失敗的病人組織切片中還發現→→→ low levels of ASS and increase in PDL1 expression!所以,理論上這些人也適用ADI + anti PD-L1聯藥治療!BRAF/MEK inhibitor是治療melanoma的標靶藥物,老揚就不多著墨了,有興趣的可以查是那幾家大藥廠、有多大的市佔率!

BRAF inhibitors

• Zelboraf®(vemurafenib) BRAF V600E kinase inhibitor

• Tafinlar®(dabrafenib) BRAF V600E kinase inhibitor

• Braftovi (encorafenib) BRAF V600E kinase inhibitor

MEK inhibitors

• Mekinist®(trametinib) MEK V600 kinase inhibitor

• Cotellic® (cobimetinib) MEK V600 kinase inhibitor

• Mektovi (binimteinib) MEK V600 kinase inhibitor

●anti PD-L1的免疫療法有→Tecentriq(Roche), avelumab(Pfizer), Imfinzi(AstraZeneca)→→→將來搶親(ADI)的對象!

商機很簡白

針對PD-L1表達率低而免疫療法效果差時,由於ASS的表達率低,此時ADI-PEG 20發揮療效;

相對的,針對ASS的表達率高而ADI-PEG 20效果差時,則因為PD-L1的表達率高,此時免疫療法發揮療效。

●星友如果不健忘的話,ADI+ Tecentriq+ pem+cis的Clinical trial,台灣唯一有資格獲得國際大藥商免費提供免疫療法藥物的聯合實驗

Study in Patients With Tumours Requiring Arginine to Assess ADI-PEG 20 With Atezolizumab, Pemetrexed and Carboplatin (iTRAP)----NCT03498222

Roche(羅氏)免費提供北極星Tecentriq的聯合療法,目前停止中,公司如果有人繼續接洽Roche的話,應該並不會因前CEO吳博的離去,而停止合作….

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會員:老揚10141055  發表時間:2021/4/10 下午 08:02:18第 73 篇回應
~感謝易水寒大的分享~~容老揚收錄供必富的投資人瀏覽~

500群裡無私且樂於分享的星友根據以下:

1.台康獲得郭董投資

2.公告北極星藥業-KY民國110年股東常會獨立董事被提名人名單

3.法說筆記報導北極星

提出其個人的看法

謹提供各位星友大大參考

【請勿作為投資依據】:

未來生技業會更多電子業跨入,電子業這幾年賺很多錢,大衆對生技業也會更加重視

台灣生技產業不只會引入電子業資金,還會引進電子業的經營管理

電子業的經營管理+財務規劃會讓生技業更有效率、更有策略、更具國際視野!

未來台灣生技新藥的三強

1.哲哥的星星 2.郭董的台康 3.尹董的浩鼎

這位獨立董事被提名人趙應誠先生是電子業,未來要作生技業的台積電,需要有電子業工廠經營管理的能量

也需要電子業的國際視野,這也顯示公司要跨入生物蛋白藥CDMO的決心。

要作生技業的台積電,就真的找台積電的廠長來ㄧ起幹,希望ADI-PEG 20這藥能真正成功上市救人!

雖然投資人難免因為股價起伏而影響對這帖新藥的信心,甚至股價下跌時很多口水責難

但ㄧ直以來對北極星的信心是建立在對ADI-PEG 20這帖藥的信心

並不太理會風風雨雨,一直秉持不談股價,只談藥理與產業的原則。

以北極星目前已規劃CDMO工廠的狀態,未來最好是賣ADI給國際大藥廠,將ADI代工生產留在北極星!

●老揚:「將ADI代工生產留在北極星」---這個怕是太難了!!!

市場看到合一授權就以為「授權」是大道,這是對國際生醫藥界的生態不了解。

真正的重磅大藥是待「嫁」而估,不會走授權的。

小藥才會走授權,重磅藥通常是國際大藥廠整碗買走,太多授權,將來國際大藥廠要整碗購買時會徒增困擾。

打個比方,平常就交了很多男朋友也生了孩子,還能嫁給豪門嗎?名門閨秀,大戶人家搶親,才有好價碼。

走授權就好比跟人家親密交往還生了孩子,就要善後啊!未來與國際大藥廠的婚嫁就會受限!

大藥廠對於這種重磅藥是無法接受分項授權方式,他們要100%的權利!

●老揚:那就太好了!不管是授權還是整碗端走,有遠見的大藥廠必會在拿到藥證前就投石問路了,只要出的價到位,相信

公司也不會非要拼到藥證才賣!

至於ADI二代又是個新藥,又要走十年,ADI二代頂多只能作到專利, 要走IND到臨床三期,又是漫漫長路

各位要明白,ADI-PEG 20這藥從鳳凰藥業技轉過來北極星後,北極星在生產技術與臨床試驗著墨甚深,

因此建立了深厚專業的大腸桿菌生物蛋白藥生產技術能量。

所以未來重點擺在以生產技術為主的CDMO是正確的,新藥研發應採投資有潛力的新藥公司並在代工生產上策略合作。

而北極星ADI 應全權賣給大藥廠。北極星將ADI做完幾個適應症的FDA臨床試驗,拿到至少兩張以上的藥證,

確認它的廣效性,然後全權賣給大藥廠,這樣就功德圓滿了。

新藥從研發到臨床試驗到量產上市,是漫漫長路,除非是國際大藥廠,通常ㄧ般規模的新藥公司能將ㄧ帖藥作到成功就很厲害了,別說還要再燒大錢再耗個十年做第二個、第三個新藥。

所以北極星的二代ADI應該只能做到專利,當嫁妝用的,未來,若全權賣給國際大藥廠還能將代工生產留在北極星,

那就更是兩全其美。女兒嫁出去,還是回到娘家生產。

●老揚:二代ADI早有專利了吧?印象中以前法說有提過!

從「法說筆記」的報導來看:

北極星未來三、四年會以ADI-PEG20的臨床試驗為重點,在肺間皮癌、軟組織瘤、肝癌、腦瘤,拼出藥證,並著手佈建CDMO工廠。

三、四年後,工廠完工且取得認證,那時ADI-PEG 20階段性任務也完成,將尋求全權賣予國際大藥廠,

然後將公司重心轉向CDMO,並耕耘Nanotein與mRNA領域。

Nanotein與mRNA也不是四年後才開始,應該是從現在開始,北極星的研發能量就會佈局Nanotein與mRNA

ADI雖是北極星的寶貝,但寶貝終究要嫁人才能真正的幸福

未來北極星CDMO建立的生產技術能量除了ADI還有Nanotein與甚具潛力的mRNA

至於新藥開發,可以與即將「臨門ㄧ腳」的新藥公司策略合作或參與投資。

不必都要自己來。自己來很辛苦,投資快成功的比較有效益。

例如:北極星目前就已投資「朗齊」、「Nanotein」

ADI售出後的北極星將會是擁有雄厚資金與規模生產技術能量的旗艦型生技公司。

PS

全世界各大醫學研究單位發表關於北極星ADI-PEG20的論文已有數百篇,

偃然是代謝療法的重磅學術領域:

scholar.google.com.tw/scholar?hl=zh-TW&as_sdt=0%2C5&q=ADI-PEG20&btnG=

即使是2021年元月以來 短短三個月,全世界醫學研究單位發表關於北極星ADI-PEG20的論文就有32篇:

scholar.google.com.tw/scholar?as_ylo=2021&q=ADI-PEG20&hl=zh-TW&as_sdt=0,5

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會員:老揚10141055  發表時間:2021/4/9 上午 12:48:12第 72 篇回應
2021/04/08 Genet 法說筆記+公開資訊公告→老揚重點分析收錄!

1. MPM(肺間皮癌)

總共要收386位病人,2020/02止已收232位病人,還要再收154位,phase III獨立專家期中分析達→最高等級的→統計顯著效果機率80%以上,預計在2022年底前完成III期臨床試驗

●老揚:請參考複習知識收錄第66篇!

2. 軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma) 二期臨床試驗完成,獲邀ASCO最具份量的「口頭發表」

試驗計畫主持人華盛頓大學Dr. Brian Van Tine,受邀於6月4日(美國時間)在

芝加哥舉辦ASCO線上年會,以「口頭發表」方式現場簡報二期臨床試驗之成果。

北極星將依照ASCO 年會的規定,在5月19日(美國時間)於ASCO網站公布摘要後,得對外公布臨床試驗報告內容。

預計2021年下半年向美國FDA申請有條件式許可後啟動臨床III期試驗

●老揚:何謂「有條件式許可」?請參考複習知識收錄第71篇!

(Breakthrough Therapies)突破性療法一般由

●製藥公司提出申請,FDA也可以根據藥物初期臨床結果,和從促進項目推進角度考慮,建議公司遞交相關申請。

●通常突破性療法的申請不會晚於二期臨床結束(end of phase 2)

●FDA會在60天內給出答覆

●●●藥物一旦獲得突破性療法認定,將獲得●所有快速批准的政策優惠,●所有快速批准的政策優惠,●所有快速批准的政策優惠

3. HCC(肝癌)計劃於2021年下半年針對肝癌重啟ADI-PEG20單藥III期臨床試驗

ADI對具有某種基因變異的肝癌病患(佔肝癌總病人數的8%)療效特別好,預計納入基因篩選收納約180位病患。

●老揚:基因篩選對北極星的科研實力來說,小菜一碟!180位病患單藥Phase 3會花多少錢?請看最後第7點北極星現在和接下來會有多少錢?

4. 腦癌(GBM)

由「腦瘤剋星」之稱的林口長庚副院長魏國珍主導的腦癌phase IB,預計在台灣收20位病人,正在進行中

●老揚:請參考複習知識收錄第67篇!

倫敦帝國學院腦瘤研究中心納入北極星ADI-PEG20 治療腦瘤研究

倫敦帝國學院是世界排名前十的大學

5. CDMO方面

與有美國國家實驗室技轉(spin-off)出來的Nanotein Technologies針對下一代CAR-T培養液,合作量產製程開發,預計2022年上半年開始量產出貨,北極星擁有Nanotein銷售額的15%權利金

老揚重點點評:

●Nanotein是柏克萊大學國家實驗室技轉成立的公司

●Nanotein在2019年生物技術/製藥峰會同類公司中,入圍前12名。

QB3 Congratulates Startups Selected for 2019 Biotech/Biopharma Pitch Summit Cohort

●什麼叫下一代CAR-T,Nanotein研發的新一代CAR-T是傳統CAR-T的82倍!82倍!82倍!

Nanotein Technologies (Emerging)

A superior T cell activation technology, with an 82-fold enhancement

●2017/09/12 Gilead以119E鎂併購研發出CAR-T的 Kite

●2018/03/19 Celgene以90E鎂併購研發出CAR-T的 Juno

北極星具有大腸桿菌蛋白藥製程且有量產能力,目前替Nanotein代工研發用的奈米蛋白

一、 有代工收入,預計2022年上半年開始量產出貨,北極星擁有Nanotein銷售額的15%權利金

二、 北極星與Nanotein的策略結盟,將來Nanotein成功之後,北極星除了擁有部分技術股之外(15%?20%?),也享有將來的優先投資權(15%?20%?)。

●這種做CAR-T療法的公司,一成功馬上就被併購了!Nanotein新一代CAR-T是傳統CAR-T的82倍!Kite 119E鎂!Juno 90E鎂!Nanotein???北極星持有Nanotein的股權多少%●

6. 北極星也致力於建置mRNA量產技術,mRNA為未來疫苗發展

重要趨勢,除美國與成都廠外,台灣工廠預計3-4年後加入營運,

屆時將完成美、中、台三地生產策略,強化北極星CDMO的國際競爭力。

●老揚:Covid-19,mRNA病毒疫苗,未來5年是無法完全克服的,這將是人類與病毒的長期抗戰,後發可以先至!

7. 公告本公司董事會決議通過2020年合併財務報表

財務報告報導期間起訖日期(XXX/XX/XX~XXX/XX/XX):109/01/01~109/12/31

4.1月1日累計至本期止營業收入(仟元):9,410

9.1月1日累計至本期止歸屬於母公司業主淨利(損) (仟元):(660,224)

11.期末總資產(仟元):3,362,380

12.期末總負債(仟元):480,851

13.期末歸屬於母公司業主之權益(仟元):2,881,529

●老揚

一、接下來的現增提升淨值上市會有多少收入?20E?25E?

二、上市前的IPO會有多少E的收入?

三、目前還有約28E的北極星,第一金主是哲哥,會缺錢嗎?

四、何用兩張藥證?也許現在就有在談授權了,那一家國際傻蛋大藥廠會在北極星拿到藥證後才來談授權?當然是在快拿到藥證前談比較便宜呀!

~必富的文章,僅整理資訊供版友瀏覽,跟股價沒有直接關係,因為股價是主力在決定的,不是在必富的散戶們決定的,所以千萬不可做為投資參考~

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會員:老揚10141055  發表時間:2021/4/4 下午 11:07:06第 71 篇回應
老揚點評

2021/04/04北極星軟組織瘤二期臨床試驗完成,獲邀ASCO最具份量的「口頭發表」

所謂內行看門道,外行看熱鬧,非常時刻老揚還是應該要發揮一下的!

幾個重點

1. 試驗計畫主持人華盛頓大學Dr. Brian Van Tine受邀ASCO以最具份量的

「口頭發表」方式現場簡報二期臨床試驗之成果。

●重點:通常是Abstract寄出之後,ASCO評審建議「口頭發表」,必然是有足夠重大的成果!什麼重大成果?八九不離十就是mPFS達到或超過預期的9個月(P<0.05,Power 80%),歷史對照數據Gem+ Doc為6.2月!

2. 依照ASCO 年會的規定,在5月19日論文發表之後對外公布報告

●重點:因為有保密規範,那4/6~5/19中間的股價,就有趣了!

3. 公司計劃在五月開始和美國FDA討論二期的數據和規劃三期臨床試驗

●重點:因為要申請突破性新藥(Breakthrough) 的資格!

4. 不排除向FDA爭取突破性新藥(Breakthrough) 的資格,以加速研發、讓新藥盡快上市。

●重點:文末符上四種FDA為加快新藥審評設立的特別通道

fast track(快速通關), priority review(優先審查), breakthrough therapy(突破性療法), accelerated approval(加速批准)

5. 此次臨床以「開放性試驗」的方式進行,採用ADI-PEG20 聯合化療的標準用藥Gem + Doc。除了要證明療效之外,還對化療藥物的劑量做各種不同的調整,以期將來若可以減少化療劑量則可以減少化療所帶來的副作用。

●重點:可以減少化療劑量則可以減少化療所帶來的副作用

Fast track(快速通關)

FDA定義:快速通關是指→對治療嚴重疾病和填補尚未滿足醫療需求藥物的一種加快審查的方式,其目的是使患者儘早獲得重要新藥。

快速通道要

●由製藥公司主動申請

●可以在研發的任一階段(any phase)提出

●是否符合要求FDA將在60天內!60天內!60天內!給出答覆

填補未滿足的醫療需求是指→某一疾病領域尚無治療方法 or 待審查的藥物優於現有療法。

具體包括:

1. 表現出卓越的藥效

2. 比現有療法副作用小

3. 改善嚴重疾病的診斷

4. 降低現行療法的臨床顯著毒性

5. 有能力解決新興或可預期的公共健康需求

獲得Fast track(快速通關)的藥物

●將會和FDA審評專家有更多的交流,只做需要做的實驗且保證藥物有足夠的數據支持,少走不必要的冤枉路

●遇到問題可以與專家溝通迅速解決,使得藥物儘快審批通過。

●如果符合相關標準,則可獲得priority review(優先審查)和accelerated approval(加速批准)的資格

●另外還包括滾動式審查(Rolling review),可以分階段提交資料供FDA審查,而不需要一次性遞交全部資料

Priority review(優先審查)

1992年,根據《處方藥申報者付費法案》(PDUFA),FDA為了縮短藥物審查時間,設立兩級審評制度——標準審查(10個月)和優先審查(6個月)。

FDA定義:優先審查是指對那些與疾病現行療法相比在治療、診斷或預防方面有顯著改善的藥物申請,給予優先評審。

其中顯著改善是指

●在藥效、副作用和患者醫囑遵從性方面有更優的表現。

●FDA將在製藥公司提交資料後的60天內給出是否給予優先審查資格的答覆。

●獲得優先審評資格並不會降低對該新藥的評估標準要求,也不會加速其臨床試驗

加速批准(Accelerated Approval)

新藥研發中,以臨床獲益(clinical benefit)來評價藥物,有時可能需要很長時間。FDA於1992年制訂了加速批准政策,允許用於未滿足醫療需求的嚴重疾病藥物,其臨床試驗可以利用替代終點(surrogate endpoint)來加快審批。隨後2012年的《食品和藥物管理安全創新法案》(FDASIA)進一步允許以中期臨床終點(intermediate clinical endpoint)來加速批准。

用於加速審批的替代終點可以是

●實驗室分析、放射影像成果、病理研究等任何一個可以預測臨床獲益的指標。

中期臨床終點是通過對某種臨床效果進行量化,可以用來預測藥物臨床獲益,如改善不可逆轉的發病率和死亡率等。

無論是替代終點還是中期臨床終點,其相關研究都必須科學合理。

以抗腫瘤藥物為例,FDA可以根據臨床患者腫瘤的縮小程度(ORR)來批准藥物,而不用等待拿到總生存期(mOS)數據。

●製藥公司在藥物上市後要繼續進行臨床實驗(如phase 3, phase 4)

●FDA根據驗證結果選擇維持審批、增加相應藥物標籤或者撤回藥物。

設定替代終點或中期臨床終點可以大大節省藥物審批時間,這也是引入加速批准通道的意義。

突破性療法(Breakthrough Therapies)

FDA定義:突破性療法是對那些→具有良好初期臨床數據、並可能在重要臨床終點上比現有療法有實質性改善的藥物,加快開發和審批。其中實質性改善既有像療效持續時間這樣「量」的要求,還包括臨床結果是否有「質」的改善。簡而言之,初期的臨床數據應凸顯該藥物明顯的優勢。

重要臨床終點包括不可逆轉發病率和死亡率這樣的量化指標,或者疾病的症狀改善。也可以是對兩者的影響:

1. 達到已有的替代終點(如ORR)

2. 達到替代終點(如ORR) or 中期臨床終點(如mPFS),預測藥物臨床獲益(與加速批准類似)

3. 藥效標記物的改善雖然沒有達到替代終點,但是足以證明新藥的臨床獲益(如可減少化療藥物劑量)

4. 與現有療法效用一致,但安全性顯著提升(如副作用超小)

突破性療法一般由

●製藥公司提出申請,FDA也可以根據藥物初期臨床結果,和從促進項目推進角度考慮,建議公司遞交相關申請。

●通常突破性療法的申請不會晚於二期臨床結束(end of phase 2)

●FDA會在60天內給出答覆

●●●藥物一旦獲得突破性療法認定,將獲得●所有快速批准的政策優惠,●所有快速批准的政策優惠,●所有快速批准的政策優惠

同時從phase 1開始就會獲得FDA更高級別審評團隊的強化指導(像ADI這種廣效藥的話,其他的癌別會從phase 1就得到FDA的專業團隊指導)

●不同於突破性療法(Breakthrough Therapies)所需要嚴格的臨床證據支持,「加速資格」只需要有可能滿足缺乏治療的領域,可以臨床之前(preclinical)的資料申請,相對較易。

●FDA在針對待選藥物進行查驗時,可能針對具有潛力,且能在醫學上帶來突破的案件,給予突破性療法(Breakthrough Therapies)。

●通常就拿到突破性療法(Breakthrough Therapies)的公司來說,將帶動公司股票上漲,朝向IPO發展。

從公司今天重訊中,就可以看出為什麼是要不排除申請突破性療法(Breakthrough Therapies),別忘了北極星執行長是?

琛哥!

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會員:老揚10141055  發表時間:2021/4/4 下午 10:09:32第 70 篇回應
北極星軟組織瘤二期臨床試驗完成,獲邀ASCO最具份量的「口頭發表」

1.事實發生日:110/04/04

2.公司名稱:北極星藥業集團

3.與公司關係(請輸入本公司或子公司):本公司

4.相互持股比例:不適用

5.發生緣由:

一、北極星已完成軟組織瘤二期臨床試驗。

二、試驗計畫主持人華盛頓大學Dr. Brian Van Tine受邀ASCO以最具份量的

「口頭發表」方式現場簡報二期臨床試驗之成果。

三、北極星將依照ASCO 年會的規定,在5月19日論文發表之後對外公布報告內容。

四、公司計劃在五月開始和美國FDA討論二期的數據和規劃三期臨床試驗。

五、不排除向FDA爭取突破性新藥(Breakthrough) 的資格,以加速研發、讓新藥盡

快上市。

6.因應措施:無

7.其他應敘明事項:

一、這次臨床試驗共有美國四大醫學中心參與,包括美國華盛頓大學醫學院、史丹福

大學醫學院、南加大癌症中心及哥倫比亞大學醫學院等研究團隊,所有臨床經費

都由醫學院自籌,也獲得美國國家衛生研究院(NIH)補助;北極星只負責供給

試驗藥物ADI-PEG20,臨床試驗完成後,依合約北極星保有所有的商業權利及使

用所有的數據資料,並可據以向美國食品藥物管理局(FDA)申報用。

二、惡性軟組織瘤(soft tissue sarcoma)不同於由上皮組織(epithelial)衍生的一般

癌症carcinoma,來源於支持身體架構的結締組織(connective),如骨骼、肌肉、

脂肪和血管等等,其惡性程度高,可能發生於任何年齡、任何部位。通常外觀和

周圍的組織類似,因此在發病早期容易被誤診,約有一半以上的骨癌患者因為得

不到及時的診斷,因而被迫截肢。且有許多種亞型,治療難度高,目前並沒有較

為有效的藥。

三、此次臨床以「開放性試驗」的方式進行,採用ADI-PEG20 聯合化療的標準用藥

Gemcitabine + Docetaxel 。除了要證明療效之外,還對化療藥物的劑量做各種

不同的調整,以期將來若可以減少化療劑量則可以減少化療所帶來的副作用。

四、新藥開發時程長、投入經費高且並未保證一定能成功,此等可能使投資面臨風險,

投資人應審慎判斷謹慎投資。

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會員:老揚10141055  發表時間:2021/4/1 上午 04:22:26第 69 篇回應
血癌-> Acute Myeloid Leukemia急性骨髓性白血病(AML)

50%的AML病人是60歲以上的人,化療對年輕人CR可以到70%,但是年長者只有50%的人會CR,超過50%以上的CR在兩年內會復發!

30/03/2021發表ADI+低劑量化療Cytarabine→聯藥治療血癌AML的phase 1 study

Phase I study of ADI-PEG20 plus low-dose cytarabine for the treatment of acute myeloid leukemia

每28天內每天注射2次共10天,皮下注射低劑量化療藥cytarabine 20mg

n=23位病人(平均年齡66歲,ASS deficiency 22位),用36mg/m2的n=17

可分析數據病人總共Total n=18(7位naïve; 11位接受過1~3線不一的其他治療)

ORR=8/18 (44.44%),其中CR=7/18(38.9%),PR=1/18(5.6%)

SD=6/18(33.3%),DCR=14/18(77.8%)

mOS=8.0 months (95% C.I., 4.5–not reached)

接受ADI+低劑量化療聯藥治療之前

都沒有接受過其他治療的病人treatment naïve n=7

ORR=5/7 (71.4%),其中CR=4/7(57.1%),PR=1/7(14.3%);

SD=1/7(14.3%),DCR=6/7(85.7%)

到分析數據時還活著還活著還活著的n=6

Alive 1 =69歲女,接受治療=6.32月, naïve, Complete Response, OS=21.12月

Alive 2 =74歲男,接受治療=6.32月, naïve, Complete Response, OS=19.47月

Alive 3 =64歲男,接受治療=9.05月, naïve, Partial Response, OS=15.53月

Alive 4 =80歲男,接受治療=4.41月, naïve, Complete Response, OS=7.07月

Alive 5 =71歲男,接受治療=4.41月, 他線治療過, Stable disease, OS=13.03月

Alive 6 =80歲男,接受治療=6.02月, naïve, Complete Response, OS=7.76月

從這6位還活著的病人可以知道,ADI+Cytarabine要申請一線療法!

●ADI單一用藥 ORR=2/21(9.5%) ,SD=7/21(33.3%) ,DCR=9/21(42.9%)

●ADI+Cyta聯藥 ORR=8/18 (44.44%), SD=6/18(33.3%),DCR=14/18(77.8%)

都沒有接受過其他治療的病人,接受

●ADI+ Cyta聯藥ORR=5/7 (71.4%),SD=1/7(14.3%),DCR=6/7(85.7%)

回顧一下ADI單一用藥治療血癌AML的phase 2 study重量級的文章!

A Phase II Study of Arginine Deiminase (ADI-PEG20) in Relapsed/Refractory or Poor-Risk Acute Myeloid Leukemia Patients

●Nature-----------Nature, Science這種期刊,很多諾貝爾獎得主的研究都曾刊在這裡!

43位relapsed/refractory/poor-risk acute myeloid leukemia (AML,急性骨髓性白血病)病人

14/43(33%)小於60歲,29/43(66%)大於60歲

沒有接受過化療的只有9/43(21%),34/43(79%)的人都曾接受過化療,

接受過第3線以上的有19/43(44%),19位中有3位是做過骨髓移植失敗的!---●北極星對ADI很有信心,單一用藥還專挑硬的啃!

ECOG 2→5/43(12%)

雖然治療前43位都是ASS deficiency,但是效果不錯還可以分析評估的只有21位

(因為病情都已無藥可救,22位在接受完一劑ADI後就過世了!)---●需知血癌為癌中之最!

●CR=2/21(9.5%)

CR1=78.8歲,接受治療=24wks, Arg降解的時間=16wks, PFS=9.43月, OS=17.1月--death

CR2=69.6歲,接受治療=17wks, Arg降解的時間=5wks, PFS=9.7月,OS=16.9月--death

●SD=7/21(33.3%)

SD1=65.4歲,接受治療=41wks, Arg降解的時間=5wks, PFS=8.37月, OS=9.3月--alive

SD2=65.6歲,接受治療=10wks, Arg降解的時間=8wks, PFS=1.76, OS=2.37--death

SD3=70歲,接受治療=24wks, Arg降解的時間=5wks, PFS=5.3, OS=5.27--death

SD4=50歲,接受治療=24wks, Arg降解的時間=25wks, PFS=5.57, OS=12.23--alive

SD5=58.1歲,接受治療=9wks, Arg降解的時間=8wks, PFS=2.1, OS=2.1--death

SD6=76.9歲,接受治療=12wks, Arg降解的時間=13wks, PFS=2.8, OS=16.73--alive

SD7=53.3歲,接受治療=8wks, Arg降解的時間=8wks, PFS=3.5, OS=3.5--death

●PD但是還活著的有3個

PD1=80歲,接受治療=8wks, Arg降解的時間=8wks, PFS=1.6, OS=12.27--alive

PD2=85歲,接受治療=8wks, Arg降解的時間=5wks, PFS=1.9, OS=10.23--alive

PD3=72歲,接受治療=8wks, Arg降解的時間=NA, PFS=1.67, OS=8.27--alive

DCR=42.9%------與精胺酸降解小於等於10um及超過8wks有關

mPFS=1.8 months (95% C.I., 1.8–2.8 months)

mOS=7.9 months (95% C.I., 3.5–16.9 months)

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會員:老揚10141055  發表時間:2021/3/30 下午 10:50:14第 68 篇回應
溫故知新,半年前的新聞,當時老揚沒有很用心看這則訊息公告,因為當時股價太低了(說真的懶的看:)),現在再回頭細看,略有所悟,不收錄不合理

現在市值300出頭億的北極星,算高嗎?

北極星藥業跨足細胞治療 與美國Nanotein簽約

2020-10-06 17:03經濟日報 記者謝柏宏/即時報導

北極星藥業-KY(6550)今(6)日宣布,上週已正式與美國Nanotein公司簽約,合作發展奈米蛋白 (Nanotein),奈米蛋白產品是一種細胞培養基(Medium),主要應用在細胞培養的活化及擴增,這項合作後續將由北極星的美國廠負責量產,協助業界搶攻年數十億美元的細胞治療市場。

北極星指出,這項奈米蛋白產品,是源自美國柏克萊大學的國家實驗室(Lawrence Berkeley National Laboratory)發明人Curtis D. Hodge博士所帶領團隊,從國家實驗室技轉成立Nanotein公司。北極星將為其發展量產技術,並負責將未來量生產奈米蛋白產品供應全球之需,北極星除了擁有部分技術股之外,也享有將來的優先投資權。

另外,北極星藥業集團並將自Nanotein 相關産品之銷售中收取權利金,預計於2021年開始量產。

北極星表示,Nanotein所研發的奈米蛋白產品,是一種細胞培養基,力專門用於細胞培養,這個新產品對於細胞的活化和擴增有特別突出的效果,更可以選擇針對特異的細胞進行培養,可廣泛地用於細胞培養領域,短期內將先以CAR-T細胞治療為目標,目前此部分的市場規模每年約數十億美元,未來幾年的年複合成長率高達 44% ,接下來將繼續拓展到各種不同的免疫細胞或幹細胞的培養,未來極具市場潛力。

這個雙方的合作協議對北極星而言,代表公司長久以來所累積的生物製藥量產技術得到客戶的肯定,未來潛在市場及需求量鉅大,可能為北極星位於美國加州的工廠、及大陸成都工廠開闢另一條大道,將來有機會成為公司重要的收入來源之一。

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會員:老揚10141055  發表時間:2021/3/22 上午 03:48:27第 67 篇回應
倫敦帝國學院 腦瘤研究中心 納入北極星ADI-PEG20 治療腦瘤研究

Brain Tumour Research Centre | Faculty of Medicine | Imperial College London

倫敦帝國學院是世界排名前十的大學

其腦瘤研究中心的產學合作中

• The Clinical Research is led by Mr Kevin O’Neill and the Laboratory Translational research is led by Dr Nelofer Syed

臨床研究由神經外科專家Kevin O’Neill醫師領導,實驗室轉譯研究由Nelofer Syed博士領導

We currently have four main areas of investigation in the laboratory:

1. Arginine deprivation (ADI-PEG20)

2. Nicotinamide metabolism (FK866)

3. Angiotensin signalling (PD123319 and EMA405)

4. Ketogenic Diet

目前他們的四項主要研究中, ADI-PEG20是其中一項

Clinical trial in development

• Arginine Deprivation - submission to CRUK for Phase 1 clinical trial in recurrent glioblastoma

• Developing a randomised nutritional interventional multicentre phase 2/3 clinical trial

開發中的臨床研究

ADI-PEG20已向CRUK(帝國癌症研究基金會Cancer Research UK)提交進行膠質母細胞瘤復發的1期臨床試驗

研究室首頁的序言

We are particularly interested in interrogating the altered metabolism of brain tumours with a particular focus on adult glioblastoma multiforme (GBM), a highly aggressive grade IV primary CNS tumour for which there are currently no successful therapeutic interventions. The addiction of cancer cells to alternative metabolic pathways becomes their Achilles heel and provides an opportunity to develop unique therapeutic strategies. We employ a variety of omics and novel intra-operative technologies in real time to identify these disrupted metabolic pathways and test them for their therapeutic utility both in vitro and in vivo model systems. Data generated through our analysis together with publically available data is subjected to a systems biology approach using computational and mathematical methods to elucidate the pathways most crucially involved in tumour formation and progression. We believe this approach would reveal more successful treatment strategies for GBM and overcome the problems encountered by inter and intra tumoural heterogeneity, a feature thought to account for the failure of current targeted therapies.

我們對深入探討腦腫瘤的代謝變化特別感興趣,尤其關注在成年人膠質母細胞瘤(GBM),這是一種具有高度侵襲性的第IV級原發性中樞神經(CNS)腫瘤,目前尚無成功的治療方法。

癌細胞對新陳代謝途徑的依賴,成為他們的致命弱點,並為發展獨特的治療策略提供了機會。

我們在實時模式下,採用多種組學和新穎的術中技術,以鑑定這些破壞的代謝途徑,並測試它們在體外和體內模型系統中的治療作用。

通過我們的分析產生的數據以及可公開獲得的數據,將採用計算和數學方法進行系統生物學分析,以闡釋與腫瘤形成和進展最相關的途徑。

我們相信這種方法將揭示更成功的GBM治療策略,並克服腫瘤內和腫瘤內差異性所遇到的問題,該特徵被認為是當前標靶治療失敗的原因。

Current research topics

• Arginine Deprivation

• Angiotensin signalling in GBM (Renin Angiotensin System):

• Nicotinamide metabolism (NAD) and chemosensitivity:

• Ketogenic Diet -developing a multicentre phase 2/3 clinical trial

• Primary vs recurrent GBM

• Repurposing drugs

• Bioinformatics

• Analysis of exosomal DNA

• Incorporation of tumour resection preclinical model

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會員:老揚10141055  發表時間:2021/3/1 下午 09:50:32第 66 篇回應
MPM三期期中分析點評

2017/08/01收第一個病人---->距今43months

2019/01/18法說時收了81個病人→對照(40):實驗(40) ---->距今25months

2019/11/29收了176個病人→對照(88):實驗(88) ---->距今15months

2020/06/05 ORR期中分析時說III期已收了20位病人=196→對照(98):實驗(98) ---->距今9months

2021/02/26 III期期中分析已收了232位病人→對照(116):實驗(116)

2021/02/26死亡人數169人

232-169=目前63人存活中

對照組mOS=6months,可以推估2020/06/05止的98位對照組差不多都不幸過世了!

169-98=還剩大約71位死亡人數,兩組都有可能

2020/06/05時收案的實驗組98人-71人=27人,可以推估已滿9個月的實驗組存活中最少大約有27位以上

63人存活中-至少27位實驗組存活中=36位

這36位可能是滿9個月/也可能是尚未滿9個月(2020/06/05~2021/02/26間收案),且不確定是那一組的

推估這36位存活的,一大部分也都會是實驗組!因為1.對照組mOS只有6months!2.預估實驗結束時只會有48位病人還存活(386-338=48)

這36位存活不管是那一組,藥證都十拿九穩了,因為p value不是看存活中的63位而已,實驗組中每一位過世的每多撐一個月

都對p value的貢獻很大!

而實驗組的mOS只要8.2~8.5個月就贏了!

當然,對照組中每一位過世的每多撐一個月也都對p value會有影響!

但是歷史數據對照組mOS=6months已經告訴我們,mOS超過6months的對照組是鳳毛麟角!影響有限!

有些星友一定有幾個問題想問

1. 既然是最高等級的 統計顯著效果機率80%以上,為什麼不直接提早結束實驗?

老揚:因為還有154((210-56)人尚未收案,這154人中,如果77位實驗組黴運透天都撐不到6個月+77位對照組卻又剛好都鴻福齊天居然都超過12個月

實驗也許還是會失敗的!雖然可能性微乎其微,但是還不能把話講死,所以審議委員會才會只說成功率是最高標的80%以上

2. 已經做了三期的期中分析,是否還要收滿預定的人數?

老揚:目前是需要繼續收案下去的,也許收案到288,298,308...再做III期的第二次期中分析,是可以提早結束實驗的!

三期實驗不一定要做期中分析、也不一定只有一次期中分析,可以做一次期中分析是非常好的,超過一次就不大好,

如收錄第64篇分享的

期中分析1次,犯第一型錯誤的機會增加5%

期中分析2次,犯第一型錯誤的機會增加8%

有的三期實驗做了4~5年都沒有期中分析,那你要小心了,有幾種可能

一、要嘛是公司沒信心中途開牌(打算一試定終生,一翻兩瞪眼,耗時耗資源,要死大家一起死)

二、要嘛是事件發生(死亡)人數不足,那更恐怖了,不管是實驗組、對照組、或是兩組死的都不夠多,那代表什麼?兩組都差不多!

有沒有打新藥都沒差,又怎麼會成功?

今天ADI用在MPM的III期,何其幸運,實驗才進行8~9個月(因為phase II的176人也可納入),

一、事件發生(死亡)人數就達標169人(預計實驗結束死亡人數338的50%),還是最高等級的成功機率,那代表實驗組有壓倒性的優勢!

二、公司也勇於承擔開牌失敗的後果,如果統計上顯著效果的機率(conditional power: CP)小於50%,且實驗組 (ADIPemCis)

的病人生存期較對照組 (PlaceboPemCis) 的病人短,則終止試驗。像肝癌ADI+Folfox一樣,及早止血未嘗不是好事,省時省資源!

三、因為是閉門會議,公司應該也是被告知是→整體生存期達最高等級的 統計顯著效果機率80%以上,那就代表幾乎是穩穩的了!

除非發生第1點的情況!!

四、如果今天是收案到308人,事件發生(死亡)人數才達標169人做的期中分析,而不是232人事件發生(死亡)人數

就達標169人的話,早就可以提早結束實驗了,因為剩下來未收案的78人(386-308)已經翻不了天,改變不了結果了!

總之,根據以下幾點,MPM這張藥證是已經來敲門了

一、ADI單藥用在MPM的phase 2 ADAM’s study,就證明了是有效的

二、這次的phase 3期中分析,審議委員說了→整體生存期達最高等級的 統計顯著效果機率80%以上

天佑北極星、天佑台灣生技業,隨著浩哥案落幕、藥華、合一等生技股好事不斷,現在這個時機點,北極星又大放異采

- MPM phase 3期中分析捷報

- 肉瘤phase 2 mPFS、腦癌、代工、上市櫃?、授權合作?等重大事件,預估也將接踵而至

老揚預期北極星會是下一個合一!

生技股就是這樣,藥沒成功之前股價就跟大白菜差不多,一旦成功了就是幾十倍的暴利!

就看你撐不撐得到那個時候.........

老揚開版以來,一路被攻擊、嘲笑的體無完膚,現在總算對得起自己、也對得起會看此版的星友了,憋屈了4年4個月,

真是...........TMD!林北烏告爽耶啦!

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會員:老揚10141055  發表時間:2020/11/2 上午 02:06:09第 65 篇回應
對私募股票下埸有興趣的星友,可以參考以下兩項條文,就可以知道,

私募根本就是不成功便成仁的投資!

鎖三年後想在市場上賣出,除非北極星這間公司開始賺錢了,否則,不要說

門都沒有,連縫都沒有!

希望有心人士,不要再拿哲哥私募30萬張只是為了在市埸上賺一倍

之類不負責任的鬼話來說嘴了!

臺灣證券交易所股份有限公司有價證券上市審查準則

第12條之1及28條之13

第十二條之一

發行公司私募有價證券者,於證券交易法第四十三條之八所定限制轉讓期

間內,不得以該私募之有價證券申請初次上市。限制轉讓期滿,如擬申請

上市買賣應先向主管機關完成補辦發行審核程序後始得提出申請。

上市公司辦理私募有價證券及嗣後所配發、轉換或認購之有價證券,於依

證券交易法第四十三條之八所定限制轉讓期間內,該私募之有價證券不得

上市。限制轉讓期滿,應先向本公司申請同意函,並於據以向主管機關完

成補辦發行審核程序後始得提出上市申請。但得免依第十一條規定辦理上

市前公開銷售。

上市公司依前項規定向本公司申請同意函時,應符合下列各款標準:

一、最近期及最近一個會計年度財務報告顯示無累積虧損者。

二、財務報告之稅前淨利符合下列標準之一:

(一)稅前淨利占年度決算之財務報告所列示股本比率最近二個會計年

度均達百分之四以上者。

(二)稅前淨利占年度決算之財務報告所列示股本比率最近二個會計年

度平均達百分之四以上,且最近一個會計年度之獲利能力較前一

會計年度為佳者。

三、最近二個會計年度之財務報告經會計師查核並簽發無保留意見之查核

報告者。如出具無保留意見以外之查核報告,未有影響財務報告允當

表達之情事。

四、未有第九條第一項第一、三、四、六、八及十二款所定情事者。

五、全體董事、監察人所持有記名式股份總額高於「公開發行公司董事監

察人股權成數及查核實施規則」所定之持股成數者。

六、私募有價證券所得之資金業依資金運用計畫執行完竣,並產生合理效

益者。但有正當理由者,不在此限。

七、股東會決議辦理私募有價證券前一會計年度為稅後淨利且無累積虧損

者,有下列情形之一,獲利能力除符合第二款規定外,其最近會計年

度之稅前淨利占年度決算之財務報告所列示股本比率應較股東會決議

辦理私募有價證券前一會計年度為佳。但因行業景氣變化致申請前三

會計年度平均數較股東會決議辦理私募有價證券前一會計年度或前三

會計年度平均數為佳,且該平均數達百分之四以上者,不受前開獲利

能力限制:

(一)辦理私募係全部引進策略性投資人,且申請同意函時,私募股票

未轉讓,或轉讓予非內部人或關係人持有者。

(二)有發行人募集與發行有價證券處理準則第七條及第八條規定情事

之虞,但有正當理由無法合理改善而無法辦理公開募集,且亟有

資金需求,經本公司同意得辦理私募,申請同意函時,私募股票

未轉讓,或轉讓予非內部人或關係人持有者。

八、股東會決議辦理私募有價證券前一會計年度為稅後淨利且無累積虧損

者,有下列情形之一,獲利能力除符合第二款規定外,其最近會計年

度之稅前淨利占年度決算之財務報告所列示股本比率不得低於股東會

決議辦理私募有價證券前一會計年度百分之二百。但因行業景氣變化

致申請前三會計年度平均數不低於股東會決議辦理私募有價證券前一

會計年度或前三會計年度平均數之百分之二百,且該平均數達百分之

四以上者,不受前開獲利能力限制:

(一)辦理私募係全部引進策略性投資人,且申請同意函時,部分或全

部私募股票轉讓予內部人或關係人持有者。

(二)辦理私募非引進策略性投資人者。

(三)有發行人募集與發行有價證券處理準則第七條及第八條規定情事

之虞,但有正當理由無法合理改善而無法辦理公開募集,且亟有

資金需求,經本公司同意得辦理私募,申請同意函時,部分或全

部私募股票轉讓予內部人或關係人持有者。

(四)辦理私募有價證券未依公開發行公司辦理私募有價證券應注意事

項(以下簡稱私募應注意事項)規定辦理且情節重大者。

九、股東會決議辦理私募有價證券前一會計年度為稅後淨損或有累積虧損

者,有下列情形之一,獲利能力除符合第二款規定外,其最近會計年

度之稅前淨利占年度決算之財務報告所列示股本比率應達百分之六以

上:

(一)內部人或關係人參與私募,且認購價格未符合主管機關規定之成

數者。

(二)辦理私募有價證券未依私募應注意事項規定辦理且情節重大者。

十、其他符合主管機關規定者。

前項第八、九款規定之非策略性投資人、內部人及關係人,應將所持有之

私募股票於上市前全數提交經主管機關核准設立之證券集中保管事業辦理

集中保管,自上市買賣開始日起屆滿六個月後始得領回二分之一,其餘股

票部分,自上市買賣開始日起屆滿一年後始得全數領回。於保管期間不得

中途解約,所保管之股票不得轉讓或質押,保管之效力不因持有人身分變

更而受影響。

上市公司所發行之有價證券經主管機關限制上市買賣者,於其限制尚未解

除前,其私募有價證券之限制轉讓期間雖已屆滿,該私募之有價證券不得

上市。

第二十八條之十三

外國發行人私募有價證券者,於證券交易法第一百六十五條之一準用第四十三條之八所定限制轉讓期間內,不得以該私募之有價證券申請初次上市。限制轉讓期滿,如擬申請上市買賣應先向主管機關完成補辦發行審核程序後始得提出申請。

第一上市公司辦理私募有價證券及嗣後所配發、轉換或認購之有價證券,於依證券交易法第一百六十五條之一準用第四十三條之八所定限制轉讓期間內,該私募之有價證券不得上市。限制轉讓期滿,應先向本公司申請同意函,並於據以向主管機關完成補辦發行審核程序後始得提出上市申請。

但得免依第二十八條之十規定辦理上市前公開銷售。

第一上市公司依前項規定向本公司申請同意函時,應符合下列各款標準:

一、最近期及最近一個會計年度合併財務報告顯示無累積虧損者。

二、最近三個會計年度之稅前淨利累計達新臺幣一億六仟萬元以上,且最近一個會計年度之稅前淨利達新臺幣八仟萬元以上者。

三、最近二個會計年度之合併財務報告經簽證會計師出具無保留意見之查核報告者。如出具無保留意見以外之查核報告,未有影響財務報告允當表達之情事。

四、未有第二十八條之八第一、三、四及七款所定情事者。

五、私募有價證券所得之資金業依資金運用計畫執行完竣,並產生合理效益者。但有正當理由者,不在此限。

六、股東會決議辦理私募有價證券前一會計年度為稅後淨利且無累積虧損者,有下列情形之一,獲利能力除符合第二款規定外,其最近會計年度之稅前淨利占年度決算之股本比率應較股東會決議辦理私募有價證券前一會計年度為佳。但因行業景氣變化致申請前三會計年度平均數較股東會決議辦理私募有價證券前一會計年度或前三會計年度平均數為佳,且該平均數達百分之四以上者,不受前開獲利能力限制:

(一)辦理私募係全部引進策略性投資人,且申請同意函時,私募股票未轉讓,或轉讓予非內部人或關係人持有者。

(二)有外國發行人募集與發行有價證券處理準則第七條及第八條規定情事之虞,但有正當理由無法合理改善而無法辦理公開募集,且 亟有資金需求,經本公司同意得辦理私募,申請同意函時,私募 股票未轉讓,或轉讓予非內部人或關係人持有者。

七、股東會決議辦理私募有價證券前一會計年度為稅後淨利且無累積虧損者,有下列情形之一,獲利能力除符合第二款規定外,其最近會計年度之稅前淨利占年度決算之股本比率不得低於股東會決議辦理私募有價證券前會計年度百分之二百。但因行業景氣變化致申請前三會計年度平均數不低於股東會決議辦理私募有價證券前一會計年度或前三會計年度平均數之百分之二百,且該平均數達百分之四以上者,不受前開獲利能力限制:

(一)辦理私募係全部引進策略性投資人,且申請同意函時,部分或全部私募股票轉讓予內部人或關係人持有者。

(二)辦理私募非引進策略性投資人者。

(三)有外國發行人募集與發行有價證券處理準則第七條及第八條規定情事之虞,但有正當理由無法合理改善而無法辦理公開募集,且 亟有資金需求,經本公司同意得辦理私募,申請同意函時,部分或全部私募股票轉讓予內部人或關係人持有者。

(四)辦理私募有價證券未依私募應注意事項規定辦理且情節重大者。

八、股東會決議辦理私募有價證券前一會計年度為稅後淨損或有累積虧損者,有下列情形之一,獲利能力除符合第二款規定外,其最近會計年度之稅前淨利應達新臺幣一億二千萬元以上:

(一)內部人或關係人參與私募,且認購價格未符合主管機關規定之成數者。

(二)辦理私募有價證券未依私募應注意事項規定辦理且情節重大者。

九、其他符合主管機關規定者。

第三項第六、七款關於稅前淨利占年度決算之股本比率規範,第一上市公司如為無面額或每股面額非屬新臺幣十元者,以稅前淨利占其股本加計資本公積-發行溢價合計數計算之。

第三項第七、八款規定之非策略性投資人、內部人及關係人,應將所持有之私募股票於上市前全數提交經主管機關核准設立之證券集中保管事業辦

理集中保管,自上市買賣開始日起屆滿六個月後始得領回二分之一,其餘股票部分,自上市買賣開始日起屆滿一年後始得全數領回。於保管期間不得中途解約,所保管之股票不得轉讓或質押,保管之效力不因持有人身分變更而受影響。

第一上市公司所發行之有價證券經主管機關限制上市買賣者,於其限制尚未解除前,其私募有價證券之限制轉讓期間雖已屆滿,該私募之有價證券不得上市。

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會員:老揚10141055  發表時間:2020/6/8 上午 06:24:51第 64 篇回應
關於期中分析

FDA的DMC (Data monitoring committee資料監測委員會)開會時,有分開放式會議(Open session)與閉門式會議(closed session),

進行open seesion期中分析,則由於牽涉到多次檢視 (multiple looks),因此會使犯第一型錯誤的機會增加 (inflate type I error)。

期中分析1次,犯第一型錯誤的機會增加5%

期中分析2次,犯第一型錯誤的機會增加8%

期中分析3次,犯第一型錯誤的機會增加11%

期中分析4次,犯第一型錯誤的機會增加13%

進行open seesion期中分析,必須發展特別的統計方法以控制α值,如

O’Brien-Fleming design:較保守,比較難達成提早結束試驗 (stop trial early),也就是說除非效果要非常顯著,才有機會提早結束試驗。用此種方式所計算出的受試病人數目僅略多於傳統的one-look design。

從公司未公告數據且說公司也不知道數據---------代表這次interim analysis of end of phase 2是閉門式會議(closed session)!

●北極星這次是closed seesion期中分析!closed seesion期中分析!closed seesion期中分析!

在做完評估之後,FDA DMC會做出以下建議:

一、 試驗繼續進行,不必修改試驗步驟 (continue without protocol modification)。

二、 試驗繼續進行,但是必須修改試驗步驟 (continue with protocol modification)。

三、 試驗中止(明顯有效,明顯有害,或是futility=無用)

●以公司的公告看,可以明確知道是

一、 試驗繼續進行,不必修改試驗步驟 (continue without protocol modification)。

●這也是坐2望1的達標!不必修改試驗步驟!不必修改試驗步驟!不必修改試驗步驟!

●原本phase 2的176人是納入phase 3的!納入phase 3的!納入phase 3的!

這和浩鼎的phase 3是天壤之別!天壤之別!天壤之別!

●浩鼎的phase 3是

二、 試驗繼續進行,但是必須修改試驗步驟 (continue with protocol modification)。

●浩鼎的phase 3是全部從頭開始!全部從頭開始!全部從頭開始!

FDA DMC在作期中分析時,必須根據資料分析結果,決定試驗可以繼續進行或是必須提早結束:

一、 繼續進行,試驗可以繼續進行多半基於以下原因:

1. 有看到初步療效,因此建議試驗繼續進行,以利完整藥效評估。

2. 病人收試速度緩慢或是事件發生 (event rate) 不足,因此建議試驗繼續進行,以利完整藥效評估。

二、 試驗必須提早結束 (stop trial early),有以下原因:

1.因為明顯有益,而提早結束 (stop early for benefit)。

2.因為明顯有害,而提早結束 (stop early for harm)。

3.藥物治療效果趨勢不好,看到了負面趨勢 (see negative trend)。

●很明顯這次MPM end of phase 2 interim analysis是望到兩個1(一之1)

一、 繼續進行,試驗可以繼續進行多半基於以下原因:

1. 有看到初步療效,因此建議試驗繼續進行,以利完整藥效評估。

●ORR雖未達高標,但是FDA DMC 看到了

正面趨勢(see positive trend)!正面趨勢(see positive trend)!正面趨勢(see positive trend)!

~必富的文章,僅整理資訊供版友瀏覽、推估,跟股價沒有直接關係,因為股價是主力在決定的,不是在必富的散戶們決定的,所以千萬不可做為投資參考~

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會員:老揚10141055  發表時間:2020/6/4 上午 08:18:36第 63 篇回應
為何認為肺間皮癌MPM interim analysis of end of phase 2 ORR坐2(phase 3後以mPFS,mOS拿藥證)望1(phase 2加速審批),且1的機率極高?

追蹤ADI這麼多年,在interim analysis of end of phase 2前,身為開版者,老揚再分析一下個人的想法。

大哉問

肝癌ADI+Folfox中止phase 2,憑什麼認為MPM phase 2可以坐2望1?

根據一

不同器官,藥效不一樣,既便厲害如PD-1, PD-L1的免疫療法,很多器官也都沒效。

根據二

肝癌ADI單一用藥,phase 3失敗!所以,ADI也許對肝臟就是沒效,再加上Folfox,效果也不盡理想。

根據三(坐2望1)

2010~2017,癌症用藥,進入Phase 2後,可以一直做到藥物問市的成功率 23%

2010~2017,癌症用藥,進入Phase 3後,可以一直做到藥物問市的成功率 59%

根據四(望1)

回顧CIS+PEM的歷史ORR=5%~11%之間

non-epithelioid ADI+CIS+PEM的歷史ORR=7/20----35%

●已知的收案達81人時,未解盲前的total ORR=20%

- (5%+35%)/2=20%、(6%+34%)/2=20%、(7%+33%)/2=20%、(8%+32%)/2=20%、(9%+31%)/2=20%、(10%+30%)/2=20%、(11%+29%)/2=20%、(11.5%+28.5%)/2=20%

根據五(坐2)

MPM ADI單一用藥,phase 2 RCT (ADAM’s study),mPFS=0.03是達標的。合理可以推論,ADI用在MPM就是有效!

單一用藥就有效,ADI+CIS+PEM當然更有效!

溫故知新!複習一下MPM ADI單一用藥,phase 2 RCT ADAM’s study

n=68位advanced MPM病人,(44 位ADI+BSC vs. 24位BSC)

主要療效指標mPFS= 3.2月:2.0月

HR of 0.56 (95%CI, 0.33-0.96; P = .03 [1-sided P = .02])------●單一用藥mPFS是顯著的改善!

重點在Subgroup

ASS1缺乏50%~75%者

mPFS Hazard ratio, 0.72 (95% CI, 0.34-1.49) P = .37

mOS Hazard ratio, 0.64 (95% CI, 0.30-1.37) P = .25

●●●ASS1缺乏>=75%者

mPFS Hazard ratio, 0.25 (95% CI, 0.09-0.70) P = .008

mOS Hazard ratio, 0.25 (95% CI, 0.08-0.82) P = .02

●●●所以,即便phase 2 ORR不達標,phase 3進行到一半,當死亡人數數量達到可分析數據時,一樣可以期中分析,提早結束實驗拿藥證!

老揚給胡服騎射(琛哥)的話

美國時間2020/06/05 MPM phase 2就要interim analysis of end of phase 2了,現在也已經在收phase 3的病人,phase 2這176位病人並沒有先check ASS1 deficiency,但是都有留tumor sample,還沒有interim analysis就敢做phase 3,想必是都有先check ASS1 deficiency>=75%者才收案吧?

容老揚提醒您一下,如果沒有先check ASS1 deficiency,到phase 3才看subgroup的話,會錯失很多先機,就算順利取證,您北極星執行長可還是會留下千古罵名、遺憾終身的呀!慎之慎之~~

~必富的文章,僅整理資訊供版友瀏覽、推估,跟股價沒有直接關係,因為股價是主力在決定的,不是在必富的散戶們決定的,所以千萬不可做為投資參考~

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會員:老揚10141055  發表時間:2020/5/25 上午 02:01:43第 62 篇回應
2020/06/22 AACR線上會議

554 / 9 - Histone deacetylase inhibition is synthetically lethal with arginine deprivation in pancreatic cancers with low argininosuccinate synthetase 1 expression

HDAC抑製劑+ADI-PEG 20可使胰臟導管腺癌細胞株加速致死

內文有興趣的自己看,老揚懶得翻譯了!

直接說重點

胰臟癌中最常見的是胰臟導管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC),佔所有胰臟癌的 85-90%,其死亡率非常高,根據美國癌症學會(American Cancer Society)的估計,只有 5% 的病患能夠存活超過五年,而會這麼高是因為初期很難檢測到,等到發現的時候通常都已經是末期了。

胰臟導管腺癌病人中,有15%的病人ASS1表達很低,嚴重影響復發率+存活率!

近年來醫界一直在找好的治療方式。

HDAC抑製劑panobinostat(商品名Farydak; 諾華藥商Novartis Pharmaceuticals)的核准使用癌別及核准時間

On February 23, 2015, the US Food and Drug Administration (FDA) approved panobinostat (Farydak; Novartis Pharmaceuticals), an orally administered inhibitor of histone deacetylase (HDAC), for the treatment of patients with multiple myeloma

2015年2月23日,美國食品藥品監督管理局(FDA)批准了口服組織蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑製劑panobinostat(商品名Farydak; 諾華藥商Novartis Pharmaceuticals)用於第三線(3-L)治療多發性骨髓瘤患者。

HDAC抑製劑panobinostat(商品名Farydak; 諾華藥商Novartis Pharmaceuticals)的作用機轉

Panobinostat blocks the enzymatic activity of HDACs at nanomolar concentrations. HDACs are responsible for removing acetyl groups from the lysine residues of histones and some nonhistone proteins. HDAC inhibition increases the acetylation of histone proteins, which causes the relaxation of chromatin and leads to transcriptional activation. In vitro, panobinostat-mediated accumulation of acetylated histones and other proteins results in cell-cycle arrest and/or apoptosis of some transformed cells. Overall, panobinostat is more cytotoxic in tumor cells than in normal cells

Panobinostat可以在奈米級濃度下阻斷HDAC的酶活性。 HDAC負責從組織蛋白和一些非組織蛋白的離氨酸殘留物上除去乙醯基。 HDAC抑製作用會增加組織蛋白的乙醯化作用,從而導致染色質鬆弛並激活轉錄作用。在試管上,由panobinostat引導的乙醯化組蛋織白和其他蛋白質的積累,導致細胞週期停滯和/或某些轉化細胞的凋亡。總體而言,panobinostat在腫瘤細胞中的細胞毒性比在正常細胞中更高。

現在有一群加州大學的學者自己做了研究,HDAC抑製劑+ADI-PEG 20可使胰臟導管腺癌細胞株(cell line)加速致死

●值得一提的是,這個細胞株(cell line)是人體細胞株,就是我們外科醫師在手術把腫瘤切下來後,會留下一部份腫瘤細胞存放在-70度的腫瘤銀行(tumor bank),留做實驗用(當然會讓病人簽組織捐贈同意書),腫瘤銀行(tumor bank) 每家醫學中心都有。

●有些藥的機轉,就是在治療很多種癌症上,不可或缺的一環,就算這種藥的公司不怎麼積極,還是會有一堆學者會自己主動找藥來做實驗,ADI-PEG 20就是其中一種!

接下來就看

諾華藥商Novartis Pharmaceuticals+北極星,有沒有意願合作!?

或者

像soft tissue sarcoma一樣

加州大學自己找兩家藥商提供藥,自己先開始!?

Abstract

Background: Arginine (Arg) deprivation is a promising therapeutic approach for tumors with low argininosuccinate synthetase 1 (ASS1) expression. However, its efficacy as a single agent therapy needs to be improved as resistance is frequently observed.

Methods: A tissue microarray was performed to assess ASS1 expression in surgical specimens of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) and its correlation with disease prognosis. An RNA-Seq analysis examined the role of ASS1 in regulating global gene transcriptome. A high throughput screen of FDA-approved oncology drugs identified synthetic lethality between histone deacetylase (HDAC) inhibitors and Arg deprivation in PDAC cells with low ASS1 expression. We examined HDAC inhibitor panobinostat (PAN) and Arg deprivation in a panel of human PDAC cell lines, in ASS1-high and -knockdown/knockout isogenic models, in both anchorage-dependent and -independent cultures, and in multicellular complex cultures that model the PDAC tumor microenvironment. We examined the effects of combined Arg deprivation and PAN on DNA damage and the protein levels of key DNA repair enzymes. We also evaluate the efficacy of PAN and ADI-PEG20 (an Arg-degrading agent currently in Phase II clinical trials) in xenograft models with ASS1-low and -high PDAC tumors.

Results: Low ASS1 protein level is a negative prognostic indicator in PDAC. Arg deprivation in ASS1-deficient PDAC cells upregulated asparagine synthetase (ASNS) which redirected aspartate (Asp) from being used for de novo nucleotide biosynthesis, thus causing nucleotide insufficiency and impairing cell cycle S-phase progression. Comprehensively validated, HDAC inhibitors and Arg deprivation showed synthetic lethality in ASS1-low PDAC cells. Mechanistically, combined Arg deprivation and HDAC inhibition triggered degradation of a key DNA repair enzyme C-terminal-binding protein interacting protein (CtIP), resulting in DNA damage and apoptosis. In addition, S-phase-retained ASS1-low PDAC cells (due to Arg deprivation) were also sensitized to DNA damage, thus yielding effective cell death. Compared to single agents, the combination of PAN and ADI-PEG20 showed better efficacy in suppressing ASS1-low PDAC tumor growth in mouse xenograft models.

Conclusion: The combination of PAN and ADI-PEG20 is a rational translational therapeutic strategy for treating ASS1-low PDAC tumors through synergistic induction of DNA damage.

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會員:老揚10141055  發表時間:2020/5/24 上午 12:18:17第 61 篇回應
新藥研發的成功率

發表在Nature reviews 8 May 2019

Trends in clinical success rates and therapeutic focus

不分疾病別,從Phase 1可以一直做到藥物問市的成功率

2010~2012=6%; 2011~2013=6%; 2012~2014=7%; 2013~2015=7%; 2014~2016=7%; 2015~2017=7%

不分疾病別,進入Phase 2後,可以一直做到藥物問市的成功率

2010~2012=11%; 2011~2013=12%; 2012~2014=14%; 2013~2015=14%; 2014~2016=15%; 2015~2017=15%

不分疾病別,進入Phase 3後,可以一直做到藥物問市的成功率

2010~2012=49%; 2011~2013=54%; 2012~2014=57%; 2013~2015=63%; 2014~2016=61%; 2015~2017=62%

孤兒藥,不分疾病別,進入Phase 3後,可以一直做到藥物問市的成功率

2010~2012=50%; 2011~2013=40%; 2012~2014=46%; 2013~2015=52%; 2014~2016=53%; 2015~2017=61%

2010~2017,癌症用藥,從Phase 1可以一直做到藥物問市的成功率 9%

2010~2017,癌症用藥,進入Phase 2後,可以一直做到藥物問市的成功率 23%

2010~2017,癌症用藥,進入Phase 3後,可以一直做到藥物問市的成功率 59%

●2018年FDA核准藥證的58%(共34件)為孤兒藥,這34件中有27件是小公司開發的孤兒藥!

另外一篇Massachusetts Institute of Technology (MIT)2019發表在Biostatistics的最新統計

進入Phase 3後,可以一直做到藥物問市的成功率 58.3%

結果都差不多

●值得一提的是,若cancer clinical trials有使用biomarkers的話(如ADI-PEG 20的ASS1表達率),成功率是沒有使用

biomarkers的兩倍!

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會員:老揚10141055  發表時間:2020/5/23 下午 09:01:22第 60 篇回應
請看繫傳首頁

假設174人時仍然維持n=81人時的ORR 20%

那麼

(5%+35%)/2=20%

n= 87:87; p value= 0.05; power=99.94%

(6%+34%)/2=20%

n= 87:87; p value= 0.05; power=99.77%

(7%+33%)/2=20%

n= 87:87; p value= 0.05; power=99.31%

(8%+32%)/2=20%

n= 87:87; p value= 0.05; power=98.19%

(9%+31%)/2=20%

n= 87:87; p value= 0.05; power=95.86%

(10%+30%)/2=20%

n= 87:87; p value= 0.05; power=91.65%

(11%+29%)/2=20%

n= 87:87; p value= 0.05; power=84.96%

(11.5%+28.5%)/2=20%

n= 87:87; p value= 0.05; power=80.59%

(12%+28%)/2=20%

n= 87:87; p value= 0.05; power=75.56%---------不過

(13%+27%)/2=20%

n= 87:87; p value= 0.05; power=63.83%---------不過

請參考收錄第58篇

●對照組中sarcomatoid的歷史數據為13.9%

●要搞清楚

30篇研究用的藥都不大一樣,所以13.9%中有非常大的bias誤差偏見!

如果勉強要算的話

Cis+pem, carbo+pem, carbo+pem+avastin,cis+gem又都是first line treatment的總共有34例,只有4例PR---------ORR=4/34=11.76%-------人數雖不算太少,但是不同實驗、藥也不盡相同,不大準!

●目前最屌2019/05以single arm phase 2拿MPM一線聯藥藥證的STELLAR trial→Cis/Carbo+Pem+TTfields電極療法的數據,ORR=29/72=40%(其中只有18個人26%是sarcomatoid+biphasic type)

如果勉強要算的話

non-epithelioid的真實Cis+Pem ORR可能小於(18/72)*40%→10%-------人數太少(未達30人),又加了TTfields電極療法的效果,還是不大準!

根據以上所有Cis+pem的歷史數據

合理可以推估Cis+Pem對照組的ORR是小於10%的!!!小於10%的!!!小於10%的!!!

反過來推,p value= 0.05; power=80%; n=87:87

對照組ORR=10%時

實驗組最小可以ORR=26.25%-------未解盲前的Total ORR可以=18.13%

對照組ORR=9%時

實驗組最小可以ORR=24.81%-------未解盲前的Total ORR可以=16.91%

對照組ORR=8%時

實驗組最小可以ORR=23.33%-------未解盲前的Total ORR可以=15.67%

對照組ORR=7%時

實驗組最小可以ORR=21.82%-------未解盲前的Total ORR可以=14.41%

對照組ORR=6%時

實驗組最小可以ORR=20.25%-------未解盲前的Total ORR可以=13.13%

對照組ORR=5%時

實驗組最小可以ORR=18.61%-------未解盲前的Total ORR可以=11.81%

根據以上推估模擬試算,n=81(40:40)人時未解盲前的Total ORR=20%

合理推測此次MPM ORR二期解盲

達標機率

高達95%

~以上僅為個人推估,不可做為投資參考~

當然,沒有任何投資是沒有風險的,送星友幾句話

股市如虎口

既入虎穴,備妥銀子

欲得虎子,先忘生死

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會員:老揚10141055  發表時間:2020/1/29 上午 11:32:23第 59 篇回應
ADI+Folfox肝癌終止實驗

1. 56人時的第一個時間點是過關的,就代表56人時的ORR至少有20%=11.2人

2. 現在110人的ORR=11.5%,就是說只有12.65個人PR or CR(lower bound才5%),110-56=54人,後來收的這54人裡,只有一個人有PR!1/54-----也太他媽邪門了!

3. 2019/12/16法說說的,2019/12/03收案124人,可判讀數據94人,私募金主不可能不知道肝癌數據

4. 老揚推估,金主既然願意鎖三年,代表至少看好MPM三期mOS,mPFS!除非被併購,不然三年內,肝癌、MPM ORR phase 2成不成功,跟他沒什麼直接關係!

5. MPM ORR phase 2值得期待,如果還是很邪門不過,就陪金主等phase 3, soft tissue sarcoma, 腦癌….這個價老揚也賣不出手,就是長投心態!

6. 世事難料,成功率很高的肝癌跌破眼鏡,也許MPM phase 2 ORR大放異彩!

7. 無論如何,看看2020/02/25的臨時股東會再來決定也不遲

8. 反正現在有錢了,手上的實驗都可以做完,這個價又能跌到那裡去?10塊都過來了,繼續撐下去囉

會擔心的、還有小賺的(1X進來的)、要斷尾的(2X又跳進來的)都可以考慮離場,只要賣了後留點口德就好(我們4X以上的還在),再會!

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會員:老揚10141055  發表時間:2019/12/31 下午 11:07:32第 58 篇回應
MPM phase 2 ORR推估正解

1+1=2大,真是太感恩您啦,老揚昨天看了一整晚的資料、論文,一直糾結在35.5%是31人的,還是20人的!就是忘了回頭看舊資料!

幸好有您一言驚醒夢中人,現在最需要的就是您這樣的人,對公司數據了然於胸的元老星友!老揚代替所有會看必富的北極星投資人感恩您!

經老揚查證之後,您所說的

Peter於IMIG2016年會發表9/17PR、response rate 53%(4 epithelioid, 6 biphasic and 7 sarcomatoid)

●確實公司曾發英文新聞稿

查SAN DIEGO, May 5, 2016可知!

對照吳博士2016.07.05法說會投影片第26張

 In the ongoing TRAP study, 20 of the 31 enrolled mesothelioma patients had sarcomatoid or biphasic subtypes; which are significantly more aggressive than the most common epithelioid subtype.

 Disease control rate in these non‐epithelioid patients is a perfect 100%(20/20), and the response rate is 35% (7/20).

●20161019公司公開說明書第20頁也有提到(吳博偷懶,資料沒有更新還是2016/05/05的資料)

聯合用藥之I期臨床試驗已於2014 年在英國癌症中心開始,在 17名肺間皮癌病人中,9 人有腫瘤反應(Tumor Response),其腫瘤體積縮小達50%以上(Partial Response),腫瘤反應率達53%,而另外的8 名病患病情也達到穩定控制,合併起來疾病控制率(DiseaseControl Rate (DCR))為100%。

第一個大問題

●對照組中sarcomatoid的歷史數據為13.9%

●要搞清楚

30篇研究用的藥都不大一樣,所以13.9%中有非常大的bias誤差偏見!

如果勉強要算的話

Cis+pem, carbo+pem, carbo+pem+avastin,cis+gem又都是first line treatment的總共有34例,只有4例PR---------ORR=4/34=11.76%-------人數雖不算太少,但是不同實驗、藥也不盡相同,不大準!

●目前最屌2019/05以single arm phase 2拿MPM一線聯藥藥證的STELLAR trial→Cis/Carbo+Pem+TTfields電極療法的數據,ORR=29/72=40%(其中只有18個人26%是sarcomatoid+biphasic type)

如果勉強要算的話

non-epithelioid的真實Cis+Pem ORR可能小於(18/72)*40%→10%-------人數太少(未達30人),又加了TTfields電極療法的效果,還是不大準!

●non-epithelioid ADI+CIS+PEM的歷史ORR=7/20----35%

第二個大問題(己向有參與和FDA討論的貴人確認)

●MPM ADI+Cis+Pem主要療效指標ORR大於對照組的1倍{15% vs. 35%}則直取藥證?

- 這一句話只有大於對照組的1倍是固定的,{15% vs. 35%}是浮動的!浮動的!浮動的!

- 公司是以ADI+Cis+Pem實驗組的歷史數據35%(7/20)來粗估假設對照組為15%,和FDA談要療效指標ORR大於對照組的1倍(alpha,power都要夠就可以),FDA同意!

- 並不是CIS+PEM的歷史數據ORR真的是15%,因為2004發表的CIS+PEM MPM藥證的研究raw data,只有原作者和藥商Eli Lilly有,除非他們願意給你,不然沒有人有這個數據!

- MAPS study中的對照組43位non-epithelioid的ORR也是一樣,除非原作者和藥商Roche願意給你,不然沒有人有這個數據!

- 如果是15%:35%,power=0.8,alpha=0.05,88:88,type 2 error(偽陰性)為type 1 error(偽陽性)的 8倍-----------這句話因{15% vs. 35%}是浮動的!而修正為合理的4倍!(老揚就奇怪全世界有用1,2,4倍的,從沒聽過用8倍的)

這下兩個大問題都清楚了

●已知的收案達81人時,未解盲前的total ORR=20%

- (5%+35%)/2=20%、(6%+34%)/2=20%、(7%+33%)/2=20%、(8%+32%)/2=20%、(9%+31%)/2=20%、(10%+30%)/2=20%、(11%+29%)/2=20%、(11.5%+28.5%)/2=20%

●落入以上的機率大大大大大大地提高了!且通通過關!!!

可以安心睡大覺了,MPM phase 2 ORR直取藥證的機率,老揚個人認為遠遠超過50%了!至於多少%,就請自由心證吧~~

~以上純粹個人所推估,跟股價沒有直接關係,因為股價是大人在決定的,不是我們這些在必富的散散們決定的,所以千萬不可做為投資參考~

敬祝所有北極星的投資人,新年快樂,2020否極泰來!

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會員:老揚10141055  發表時間:2019/12/31 上午 06:31:23第 57 篇回應
預測Cis+Pem vs. ADI+Cis+Pem的ORR數據

ADI+Cis+Pem (Phase II收案176人,88:88,對照組為Placebo+Cis+Pem)

●FDA允諾accelerated approve→主要療效指標ORR大於對照組的1倍以上{例如:對照組為15%的話則實驗組必須為35%--P=0.8}則直取藥證!Phase I 31人中20人為non-epithelioid(10位sarcomatoid+10位biphasic)的ORR為35.5%)------從這裡可以暫時推出non-epithelioid的真實ORR可能小於(20/31)*35.5%→22.9%!

●對照組中sarcomatoid的歷史數據為13.9%,參考來源→全世界到目前為止,沒有任何藥或聯藥敢挑戰過non-epithelioid MPM,有作者回顧了544篇研究,其中有30篇在subgroup裡有分析到sarcomatoid type,這30篇總共有1475個MPM的病人,其中sarcomatoid type= 137個(9.3%),sarcomatoid type的總ORR= 19個 (19/137= 13.9% (95% CI: 8.6, 21.6)

●有幾點需要搞清楚

1. 1. 30篇研究用的藥都不大一樣,所以13.9%中有非常大的bias誤差偏見!

如果勉強要算的話

Cis+pem, carbo+pem, carbo+pem+avastin,cis+gem又都是first line treatment的總共有34例,只有4例PR---------ORR=4/34=11.76%-------人數太少,藥也不盡相同,還是不準!

2.

●目前最屌2019/05以single arm phase 2拿MPM一線聯藥藥證的STELLAR trial→Cis/Carbo+Pem+TTfields電極療法的數據,ORR=29/72=40%(其中只有18個人26%是sarcomatoid+biphasic type)

如果勉強要算的話

non-epithelioid的真實ORR可能小於(18/72)*40%→10%-------人數太少,又加了TTfields電極療法的效果,還是不準!

●暫時可以修正Cis+Pem vs. ADI+CIS+PEM的預測ORR為

(小於10%) vs.( 小於22.9%)

比較合理!!!!

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會員:老揚10141055  發表時間:2019/12/31 上午 12:10:52第 56 篇回應
找完了

MAPS trial----------Lancet

Stellar trial----------Lancet oncology

Appendix中都沒有提到ORR

耐心等解盲吧----->鹿死誰手尚未可知!

2020北極星藥證---->坐一望二看三!

~此句純粹個人預測,不可做為投資參考~

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會員:老揚10141055  發表時間:2019/12/30 下午 11:47:20第 55 篇回應
模擬推估MPM二期解盲ORR—補充說明

MPM肺間皮癌歷史數據補充說明

●對照組中sarcomatoid的歷史數據為13.9%,參考來源→全世界到目前為止,沒有任何藥或聯藥敢挑戰過non-epithelioid MPM,回顧544篇研究,其中有30篇在subgroup裡有分析到sarcomatoid type,這30篇總共有1475個MPM的病人,其中sarcomatoid type= 137個(9.3%),sarcomatoid type的總ORR= 19個 (19/137= 13.9% (95% CI: 8.6, 21.6)

老揚把這30篇都再看了一篇,有一些地方需要補充說明的

1. 30篇研究用的藥都不一樣,所以13.9%中有非常大的bias!因為用的藥根本就不大一樣!

如果勉強要算的話

Cis+pem, carbo+pem, carbo+pem+avastin,cis+gem又都是first line treatment的總共有34例,只有4例PR---------ORR=4/34=11.76%

其他的藥完全沒有什麼overlap到星星目前的研究,或者不是first line!!!

●如果是以11.76%來看的話,未解盲前20%以上的ORR,要過關不難!

●所以要修正Cis+Pem的預測ORR為9%~16%比較公正!!!

2. 30篇研究的sarcomatoid type都極少

●所以double blind, Phase 2解盲之前,真的不容樂觀更不應悲觀!!!

成功率50%的預測不變!!!

3. 真正Pem+Cis拿到藥證的2004年的研究,費盡九牛二虎之力找到Appendix→結果內容完全沒提到subgroup的ORR

4. 目前正在找最後一篇MAPS study的Appendix,希望裡面有對照組Pem+Cis的sarcomatoid+biphasic type(43位病人的ORR)

5. LUME-MESO trial沒什麼用,96%都是epithelioid type

6. MAPS trial有20%是 sarcomatoid+biphasic type

7. STELLAR trial也有26%是sarcomatoid+biphasic type,可惜是single arm,只能看到Cis/Carbo+Pem+TTfields電極療法的數據,ORR=29/72=40%(其中只有18個人26%是sarcomatoid+biphasic type)

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會員:老揚10141055  發表時間:2019/12/29 上午 10:16:33第 54 篇回應
模擬推估MPM二期解盲ORR

MPM肺間皮癌進度

- 2019/11/29 收案174人(sarcomatoid 92人+Biphasic 82人),6wks後分析+分析時間-->約2020/03底解盲期中分析(達標則申請加速審查藥證),目前還是有持續在收第3期的病人,第3期除了收案人數會受第2期期中解盲影響外,其他如納入條件等不會再變!

複習數據

ADI+Cis+Pem (Phase II收案176人,88:88,對照組為Placebo+Cis+Pem)

●FDA允諾accelerated approve→主要療效指標ORR大於對照組的1倍{15% vs. 35%}則直取藥證!Phase I 31人中20人為non-epithelioid的ORR為35.5%)

●對照組中sarcomatoid的歷史數據為13.9%,參考來源→全世界到目前為止,沒有任何藥或聯藥敢挑戰過non-epithelioid MPM,回顧544篇研究,其中有30篇在subgroup裡有分析到sarcomatoid type,這30篇總共有1475個MPM的病人,其中sarcomatoid type= 137個(9.3%),sarcomatoid type的總ORR= 19個 (19/137= 13.9% (95% CI: 8.6, 21.6)

●分析FDA的思維,為什麼要求MPM ADI+Cis+Pem主要療效指標ORR大於對照組的1倍{15% vs. 35%}則直取藥證????

●●●以下解答是在type 2 error(偽陰性)為type 1 error(偽陽性) 8倍的情況下做的推論!為什麼是8倍?因為FDA對這種新藥實驗,比較擔心的是

type 2 error(偽陰性)!

●15%的一倍為什麼不是30%???

老揚解答:因為Power!34%的Power只有0.77!如果對照組的ORR是15%,那實驗組的ORR就必須是35%,Power才有0.8!

●對照組的ORR一定是15%嗎?

老揚解答:當然不是!就歷史數據來看,對照組的ORR會介於14%~16%之間(sarcomatoid的歷史數據為13.9%,non-epithelioid=sarcomatoid+biphasic,而biphasic會比sarcomatoid好一點點),所以FDA會預設對照組的ORR為15%是有邏輯的!

●對照組的ORR是14%時,實驗組的ORR必須要多少,Power才夠?

老揚解答:31.60%!

●對照組的ORR是16%時,實驗組的ORR必須要多少,Power才有0.8?

老揚解答:36.28%!

●●●老揚會預測MPM Phase 2 ORR成功機率只有50%,也是有邏輯的!不是阿狗阿貓隨便亂喊喊~~

●●●老揚思之再三,衷心期望投北極星的人(不管大咖散戶),是真的了解ADI的好才投,而非短視炒作!所以把所有推估的資料分享,大家一起討論、檢視、成長!

老揚大可裝聾作啞、待有心人(外圍、撿便宜的散散)哄抬之後再上下其手,但是經過這麼多年後,對這些各懷鬼胎、爾虞我詐、用盡心機的生活,倦了!

股價要漲→就要是實實在在的漲!不是這樣完全不符基本面的、上上下下的被人愚弄!

大家堂堂正正的,來比誰的眼光獨到!誰能陪ADI問世!

也在此敬告大家→放下心中那一堆機關算盡的「屎」吧!

~以上純粹個人所學,模擬推估,分享、檢視、討論相長,不可做為投資參考~

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會員:老揚10141055  發表時間:2019/12/28 上午 12:18:39第 53 篇回應
模擬推估MPM二期解盲存活分析

MPM non-epithelioid的歷史mOS約6個月!

2017/08/01收的第一個病人

2019/01/18法說時收了81個病人→對照(40):實驗(40)

到2020/02解盲時,2017/08/01收的第一個病人已30個月,2019/01/18收的最後一位病人,也已13個月

推估一 →→→ 這80位,兩組都死的差不多了

剩下的94位,對照(47):實驗(47)

推估二 →→→ 對照再死20,實驗組通通存活,因為沒有發生事件(死亡)所以被Censored(設限),不納入分析

●●●所以,以下model為alpha(p value)小於0.05,雙尾檢定,以平均值(mean)及標準差(SD)計算效果量(effect size)

1. 對照死60人(mOS 6.06個月,SD 0.55):實驗死40人(mOS 10.6個月,SD 0.20)--------------Power=1(100%)

1-1對照死60人(mOS 6.06個月,SD 0.55):實驗就算只死2人(mOS 10.6個月,SD 0.20) )--------------Power=1(100%)

●所以,只要兩組間的平均值(mean)真的有拉開,重點從來都不在實驗組被Censored(設限->不納入分析)掉多少人,mOS解盲會失敗都是因為兩組的平均值(mean)根本拉不開!很接近!

●另外一個影響就是標準差(SD,就是同一組內有人死的很早,有人死的很晚,差距太大),四種情況->

A. 兩組本身的標準差(SD)都很大

B. 兩組本身的標準差(SD)都很小

C. 對照組本身的標準差(SD)很大、實驗組本身的標準差(SD)很小

D. 對照組本身的標準差(SD)很小、實驗組本身的標準差(SD)很大

A.B.C.三種情況,對實驗組解盲優於對照組都是好的,只有D.不好!

2. 對照死60人(mOS 6.88個月,SD 0.86):實驗死40人(mOS 9.6個月,SD 1.22)--------------Power=1(100%)

2-1對照死60人(mOS 6.88個月,SD 0.86):實驗死2人(mOS 9.6個月,SD 1.22)--------------Power=0.94(94%)

所以,只要贏1~2個月的存活期,兩組就有意義了!

老揚會在2019/12/16法說問,假設2020/03 MPM Phase 2 ORR解盲不達標(差一點點),但是兩組的mOS有統計意義的拉開,琛哥有沒有打算跟FDA談,一樣先給accelerated approve,雖然三期尚未收完,但是從二期的mOS right censoring data,就可以知道三期的成功!

●Phase 2 ORR要解盲成功,不管任何藥本來機率就不高(即便如此,ADI+CIS+PEM還是有50%的機率),但是mOS,ADI+CIS+PEM的成功率,老揚是完全不會存疑的!

●千萬不要忽略一點→聯藥,不是單藥!尤其是像有ADI這種後勤補給的聯藥,要優於對照組一兩個月,真的是輕而易舉!

●單藥就不一樣了,單藥新藥的效果,可能比對照組還差!解盲自然容易失敗!

●目前,放眼台灣癌症新藥,除了北極星(大咖入主+體質漸入佳境+連續開獎),其他家老揚還真的暫不考慮!

~以上純粹個人所學,模擬推估,分享相長,不可做為投資參考~

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會員:老揚10141055  發表時間:2019/12/22 下午 11:44:28第 52 篇回應
老揚用今年ASCO的資料→洗臉一下大名鼎鼎的琛哥,希望您可以多用一點心思,在北極星藥業執行長這個位置!

2019/12/16是北極星藥業非常重要的日子(連董也說了),您擔任執行長至少也要做一點功課,一個地方嚴重誤導投資人 (您說沒有預定在Protocol的事情,不能隨便拿資料分析和FDA談的),以下的資料提醒您,Protocol裡有預設三個時間點必須分析資料,另外,您更不應該叫投資人自己去查資料!

ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.4_suppl.TPS477

A phase II study of ADI-PEG 20 and FOLFOX6 in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC).

Cross-sectional imaging will be completed every 8 weeks until progression of disease.

●每八週切一次CT/MRI分析腫瘤大小,一直到疾病惡化!

Futility will be assessed three times during the study based on having ORR data available for 56, 110, and 166 patients. This Phase 2 will be stopped for futility if the conditional power drops below 20% at any of these time points.

●大家如果還記得,吳博最後一次法說2019/01/18,也有提到,ADI+Folfox是有期中分析的,三個時間點,當收案可判讀數據為56人,110人,及166人時,任一個時間點如果ORR小於20%就會停止實驗!

●所以,22019/12/16說的,2019/12/03收案124人,可判讀數據94人,就代表

1. 56人的第一個時間點早已安全過關!

2. 最慢2020/01/28(2019/12/03後八週),就有124人的數據,第2個時間點是110人,原則上應該2019/12/31就要有數據,雖然公司(新團隊)很賤,跟賣菜郎學蓋牌,投資人還是可以注意,2020/02/25臨時股東會如果ADI+Folfox還有繼續收案,也就代表第2個時間點110人時ORR依然大於20%!通過第2次考驗!

●●●再幫新團隊和投資人解析一下,110人和166人所需多少ORR,95% CI lower bound and Power才夠!

●ADI+Folfox 95%CI lower bound 19.36%

ORR=31/110=28.18%------------Power=0.82

第2個時間點,110人時如果有31個人PR or CR,Power 82%,可以考慮跟FDA談!

●ADI+Folfox 95%CI lower bound 18.54%

ORR=30/110=27.27%------------Power=0.78-------------差1個病人也有差的!

●ADI+Folfox 95%CI lower bound 15.18%

ORR=39/166=23.49%------------Power=0.82

第3個時間點,166人時如果有39個人PR or CR,Power 82%,可以考慮跟FDA談!

●ADI+Folfox 95%CI lower bound 14.66%-----------95%CI lower bound不夠!

ORR=38/166=22.89%------------Power=0.79-----------Power也不夠!

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會員:老揚10141055  發表時間:2019/12/19 下午 11:58:35第 51 篇回應
分析FDA的思維,為什麼要求ADI+Folfox 95% CI lower bound 15%

公司一直告訴投資人,ADI+Folfox的lower bound必須大於等於Folfox的upper bound,老揚就帶大家走一趟~~

●ADI+Folfox的實驗,FDA要求225人, ORR> 20%(46/225=20.44%), 95%CI lower bound 15.17%

●Folfox的實驗

ORR=15/184=8.15%(95%CI 0.0420~0.1211---4.2%~12.11%),Folfox upper bound其實只有12.11%,所以95%CI lower bound 15%確實是必須大於等於!

Q: 同樣都是大於等於,為什麼95%CI lower bound 13%?14%?不可以?!

老揚解答:因為Power!13%,14%的Power都沒有到0.8!

●ADI+Folfox 95%CI lower bound 13.18%

ORR=41/225=18.22%------------Power=0.67

●ADI+Folfox 95%CI lower bound 14.37%

ORR=44/225=19.56%------------Power=0.75

●ADI+Folfox 95%CI lower bound 14.77%

ORR=45/225=20.00%------------Power=0.78

●ADI+Folfox 95%CI lower bound 15.17%

ORR=46/225=20.44%------------Power=0.8

●●●46個PR or CR,一個都不能少!!!●●●

藥證參考對象: Keytruda 做2nd Line 單獨用藥臨床 收104人, ( 1 CR,17 PR) ORR= 18/104=17.31% (95%CI 0.1004~0.2458---10.04%~24.58%)

Keytruda的95%CI lower bound 只有10.04%!10.04%!10.04%!

Power只有0.57! 0.57! 0.57!

大藥廠就是屌!有錢有人就是屌!

所謂的ADI+Folfox 120人時如果數據不錯,考慮提早跟FDA談,是一句又外行又內行的人(正文陳董事長)才會講的話!

以下是算給正文陳董事長和經營團隊看的,讓您們知道什麼時候可以跟FDA談!

●ADI+Folfox 95%CI lower bound 15.04%

ORR=28/120=23.33%------------Power=0.67

●雖然95%CI lower bound 15.04%,ORR也高達23.33%,但是sample size有點少,Power還不夠!唯一值得高興的只有這是實驗以來首次95%CI lower bound 大於15%的時候!!!

什麼時候可以提早跟FDA談!???在可判讀數據120人的情況下

●ADI+Folfox 95%CI lower bound 18.00%

ORR=32/120=26.67%------------Power=0.80

到達這樣的情況下,不要猶豫,趕快請琛哥去談吧,小公司雖然沒錢,但是有琛哥的人脈+這麼好的數據,會成功的!

應用統計學->沒有那麼難!要用心想,就會想出好方法來應用!

傻B當然看不懂統計,因為你看的是學理統計呀!傻黑肥仔!那是教授賺鐘點費騙飯吃的!^^(笑死人了)

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會員:老揚10141055  發表時間:2019/11/16 下午 10:04:15第 50 篇回應
瀏覽了一下收錄文章,竟然沒有mRECIST vs. RECIST

MPM其實沒改什麼重點,比較有利的是,腹膜內的腫瘤FDA同意用mRECIST評估(一直都是這樣,並不是這次才改變的),這對公司是有利的!也不是FDA放水,是因為腹膜內的腫瘤用RECIST很難評估.

當然,公司的central read說的FDA不會全盤接受,到時會把CT/MRI一張一張檢視,因為多國多中心,每家的儀器品質不一

老揚就再強調一次mRECIST vs. RECIST

●WHO標準採用SPD;RECIST 1.0採用所有靶病變的SLD;RECIST 1.1採用淋巴結的最短直徑和靶病變的最長直徑。

以WHO標準分類,治療效果被歸類為疾病進展(PD)的人,

若以RECIST 1.0和RECIST 1.1的標準會被歸類為疾病穩定。

RECIST 1.0和RECIST 1.1的SLD有7%的差異。治療效果會根據不同標準而不同。

因為WHO標準是使用直徑的乘積,它的缺點是對腫瘤大小或測量誤差的較小改變過於敏感。

RECIST 1.1對靶淋巴結增加了要求,所以比較嚴謹。

RECIST 1.1版本的建立,是根據超過6500名患者的big data分析。參考資料如下:

Bogaerts J, Ford R, Sargent D, et al. Individual patient data analysis to assess

modifications to the RECIST criteria. Eur J Cancer 2009;45(2):248–260.

●使用腫瘤大小變化作為唯一標準的擔憂,即使在RECIST 1.1版中也尚未完全解決。

CT測量的可靠性研究發現,腫瘤大小測量常常是不一致的。

兩個閱片者測量資料之間的差異,其錯誤率在疾病進展(PD)中高達29.75%,在PR中為13.75%。

即使同一觀察者的重複測量也有顯著差異, 其錯誤率在疾病進展(PD)中為9.5%,在PR中為3%。

尤其對邊緣模糊及不規則的病變 (如骨髓疾病),難以界定其邊界,應用RECIST標準評價腫瘤療效

也可能有限制。

在2000年,一個由歐洲肝臟研究協會召集的肝癌專家小組建議,對比增強影像是評價存活腫瘤療效的

最佳方法(mRECIST),mRECIST和RECIST 1.0版是在同一年的前後一點時間提出,隨後被美國肝臟疾病

研究協會所認可。

●而RECIST 1.1是在2009年改版的,RECIST 1.1比mRECIST晚,所以更嚴謹●

但是一些不易量測腫瘤大小的狀況、多使腫瘤失去活性的標靶治療,使用mRECIST還是有他的意義在!

最好是像Bayer的Stivarga,RECIST 1.1 & mRECIST都提供!---德國人就是這樣讓人敬佩的!

3. mRECIST

CR=Disappearance of any intratumoral arterial enhancement in all target lesions

●所有腫瘤內的動脈強化消失●

PR=At least a 30% decrease in the sum of diameters of viable (enhancement in the

arterial phase) target lesions, taking as reference the baseline sum of the diameters of target lesions

動脈期有強化的標靶腫瘤SLD有>=30%的減小

SD=Any case that do not qualify as either PR or PD--沒有PR也沒有PD

PD=An increase of at least 20% in the sum of the diameters of viable (enhancing)

target lesions, taking as reference the smallest sum of the diameters of viable

target lesions recorded since treatment started--動脈期有強化的標靶腫瘤SLD有>20%的增加

什麼是viable (enhancement in the arterial phase) target lesions?

簡單一點說就是在照CT或MRI時,會打顯影劑,而腫瘤能夠吸收的顯影劑對比的部分,

在這種定義基礎上,所有腫瘤內的動脈強化消失被認為是完全緩解,也就是在用藥後追蹤的CT or MRI

上,雖然還有看到腫瘤,但是只要腫瘤不能再吸收顯影劑(影像上是黑的),就代表腫瘤已經沒有血管,沒有活化能力了!

問題就出在這裡

●RECIST 1.1是量腫瘤大小----量測的人會有誤差

●mRECIST的CR是看腫瘤吸收顯影劑後的影像對比,PR, SD, PD是量測腫瘤吸收顯影劑後的影像對比的大小,

就算腫瘤從頭到尾都沒有縮小,只要腫瘤吸收顯影劑後的影像對比大小有變小,就可以了!

●mRECIST不只量測的人有誤差,CT, MRI影像的品質誤差也跑進來了!●

根據mRECIST標準,符合CR(完全緩解)的

根據RECIST 1.1標準,通常都只符合SD(病情穩定)

以上分享

P.S.這次的Phase 2是三盲,不可能有人事先知道不妙,就改變收案標準多收病人,預收三期的病人!這樣的說法是非常史丟比的!

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會員:老揚10141055  發表時間:2019/9/4 下午 05:20:08第 49 篇回應
Advanced soft tissue sarcoma

相當罕見的癌別,僅佔癌症比例的不到1%,且組織型態超過100種, 一半以上是因為p53 突變

一線用藥為doxorubicin+ifosfamide or pazopanib alone

二線用藥為gemcitabine + docetaxel

在korea, 二線用藥gemcitabine + docetaxel為off-label use

複習

korea

Gemcitabine and Docetaxel Combination for Advanced Soft Tissue

Sarcoma: A Nationwide Retrospective Study

RECIST 1.1評估

整體的ORR=15.1%(34/218)----CR=1, PR=33, SD=79, DCR=51.8%(113/218)

Leiomyosarcoma佔比57/218的ORR=26.3% (15/57)

mOS= 10.3months (95% CI, 8.4 to 12.2)

mPFS= 3.3 months (95% CI, 2.8 to 4.7)

AE-releated discontinued= 7.8% (沒有因用藥死亡事件發生)

Grade 3/4最多的為Neutropenia (35.7%) and anemia(15.1%)

預後因子的預測有兩項發現

1. 小於等於50歲的病人, hazard ratio= 大於50歲病人的1.388 (95% CI, 1.027 to 1.875; p < 0.05)---年紀大的比較好倒是挺特別的!不過作者沒有討論原因!

2. 組織型態leiomyosarcoma的 hazard ratio= 其他型態的0.693 (95% CI, 0.493 to 0.975; p < 0.05)---Leiomyosarcoma的效果最好!

●●●

2019 AACR ASCO Dr. Brian Van Tine用來對比的文獻

Randomized Phase II Study of Gemcitabine and Docetaxel Compared With Gemcitabine Alone in Patients With Metastatic Soft Tissue Sarcomas: Results of Sarcoma

Maki et al. JCO 2007

73人(Gem+Doc) vs. 49人(Gem alone)

ORR= 16%( CR=2, PR=10) vs. 8%(CR=0, PR=4)

mPFS= 6.2 months vs. 3.0 months------------------p<0.05

mOS= 17.9 months vs. 11.5 months------------------p<0.05

Leiomyosarcoma= 40% (29/73) vs. 18% (9/49)

其中Leiomyosarcoma 的ORR= 17.2% (5/29,都是PR) vs. 11.11% (1/9,都是PR)

2019 AACR ASCO Dr. Brian Van Tine的期望是

Gem+Doc的mPFS最好的是6.2months (Maki et. al., 2007, JCO, RCT phase 2 study)

希望ADI+Gem+Doc的mPFS可以提升到→9months! (power=80%, alpha=0.05). 讓整體的存活率提高45.2% (2.8 months or 12 weeks)

●●●

2019/06股東會,琛哥說soft tissue sarcoma的進度

收案數30幾人,ORR 30%左右

病友個案網誌分享有No.34號

總共要收案75人!

Actual Study Start Date May 9, 2018

Estimated Primary Completion Date May 9, 2020

Sponsors and Collaborators

Washington University School of Medicine

National Institutes of Health (NIH)

National Cancer Institute (NCI)

~~~以上所有資訊,只是做個讀書記錄,沒有要求你來看,請自行做功課→絕對不可當作投資參考!~~~

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會員:老揚10141055  發表時間:2019/6/13 下午 12:43:33第 48 篇回應
分享一篇與醫學無關,但與品德有關的故事.帶頭大哥的格局不是這樣的!

某日 ,蓮腎人(昨日在崇德路(一路愛162)不完的腎虧之人)拜見老揚上人請益養身之法

腎人:“上師吉祥,請問弟子要如何挽救腎臟?”

上人:“ 你去拿一個垃圾袋,然後把地上的垃圾裝進去!”

腎人:“接下來咧?”

上人:“ 你就裝, 一直裝、 一直裝 、繼續裝.....”

腎人大悟:“感恩師父,讚歎師父!弟子徹底悟了,為感恩上師開示,以後改名叫蓮裝!”

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會員:老揚10141055  發表時間:2019/5/18 上午 08:55:54第 47 篇回應
抱歉更正第46篇

STS mPFS 9個月是we target to, not the results, 眼花了一下。

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會員:老揚10141055  發表時間:2019/5/17 下午 10:40:45第 46 篇回應
A phase II study of ADI-PEG 20 in combination with gemcitabine and docetaxel for the treatment of soft tissue sarcoma.

Citation:

J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr TPS11079)

Author(s): Brian Andrew Van Tine,恕略.

Abstract:

Background: The combination of gemcitabine (G) and docetaxel (D) is a standard second line therapy for soft tissue sarcoma (STS) with a modest response rate. Recent studies have looked to add agents to enhance response. We have shown that argininosuccinate synthase 1 (ASS1) expression is silenced in 88% of all sarcomas (n = 708) (Bean et al., 2016, Cell Death and Disease), and that this loss is associated with a reliance on extracellular sources of the amino acid arginine. The arginine depleting enzyme PEGylated arginine deiminase (ADI-PEG 20) depletes extracellular arginine. Preclinical studies have demonstrated that arginine starvation and D administration induce c-Myc-driven hENT1 surface expression overcoming intrinsic cell surface G transporter related resistance. To test this hypothesis, we opened this multi-institutional randomized phase II trial examining the safety and efficacy of ADI-PEG 20 with G + D in STS (NCT03449901) in July of 2018. Methods: Eligible patients are adults with metastatic or unresectable histologically or cytologically confirmed FNCLCC grade 2 or 3 STS that would be standardly treated with G and/or D. Patients are treated with ADI-PEG 20 at a dose of 36 mg/m2 via intramuscular injection on Day -7 of Cycle 1 and then on Days 1, 8, and 15 of each subsequent cycle. G will be given intravenously at a dose of 750 mg/m2 over 90 minutes on Days 1 and 8 and D will be given intravenously at a dose of 75 mg/m2 over 60 minutes on Day 8 of each cycle. The median PFS of metastatic sarcoma patients receiving the standard G + D treatment was estimated to be 6.2 months in a randomized phase II study (Maki et. al., 2007, JCO). With the addition of ADI-PEG 20, we target to improve the median PFS to 9 months, a 45.2% (2.8 months or 12 weeks) improvement in patients treated on G + D + ADI-PEG 20 against the null hypothesis median PFS of 6.2 months to achieve 80% power to detect the improvement in PFS at a 5% alpha level. Tumor specimens (pre- and post-ADI-PEG 20 during week -1) and blood are collected for correlative studies including metabolomics, pharmacodynamics, immunogenicity and ASS1 biomarkers. Quality of life will be measured using FACT-G7. Clinical trial information: NCT03449901

整個的亮點很多,揭露了好多訊息!

1. Preclinical studies have demonstrated that arginine starvation and D administration induce c-Myc-driven hENT1 surface expression overcoming intrinsic cell surface G transporter related resistance

Ans.再次強調AACR的亮點→加了ADI之後,A+D可以誘導c-Myc-driven hENT1 surface expression 進而讓GEM的抗藥性下降且吸收變多(抑制腫瘤細胞生長的能力也大大地提升了)

2. Gem+Doc的mPFS最好的是6.2months (Maki et. al., 2007, JCO, RCT phase 2 study)

Ans. ADI+Gem+Doc的mPFS卻可以提升到→9months!而且有達到統計上顯著的差異 (power=80%, alpha=0.05). 整體的存活率提高了45.2% (2.8 months or 12 weeks)

複習一下

Korea, 二線用藥為gemcitabine + docetaxel

20家醫學中心, 2009~2014年收治228例, 其中可分析數為218位的結果分析

Gemcitabine and Docetaxel Combination for Advanced Soft Tissue

Sarcoma: A Nationwide Retrospective Study

RECIST 1.1評估

整體的ORR=15.1%(34/218)----CR=1, PR=33, SD=79, DCR=51.8%(113/218)

Leiomyosarcoma佔比57/218的ORR=26.3% (15/57)

mOS= 10.3months (95% CI, 8.4 to 12.2)

mPFS= 3.3 months (95% CI, 2.8 to 4.7)----------------retrospective study當然沒有辦法和RCT比!更何況

ADI+Gem+Doc的mPFS比Maki et. al., 2007, JCO, RCT phase 2 study還要好!

這是挺震撼人心的!

廢話不多說了,就等增資繳款吧!

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會員:老揚10141055  發表時間:2019/4/7 下午 10:32:30第 45 篇回應
AACR的soft tissue sarcoma,有空看看吧

Presenter/Authors

Bethany C. Prudner, Richa Rathore, Abigail Godec, Samuel F. Chang, Angela Hirbe, Brian A. Van Tine. Washington Univ., St. Louis, MO

Disclosures

B.C. Prudner: None. R. Rathore: None. A. Godec: None. S.F. Chang: ; Relative is an employee with stock interest; Polaris, Inc. A. Hirbe: None. B.A. Van Tine: ; grant on head and neck cancer; Pfizer. ; grand on head and neck cancer; Merck. ; grant to understand angiosarcoma point mutations; Tracon. ; Epizyme. ; CytRX. ; Janssen. ; Lilly. ; Caris. ; Immune Design. ; Adaptimmune, Plexxicon; Daiichi Sankyo.

Abstract

The response to acute and long-term arginine starvation results in an adaptive metabolic reprogramming that can be harnessed for therapeutic opportunities in ASS1-negative tumors. In examining modulations within the pyrimidine pathway, we identified that the addition of docetaxel (DTX) to cells treated with arginine deiminase (ADI-PEG20) results in a stabilized and translocation c-Myc to the nucleus. This effect drives increased hENT1 cell surface, allowing for the uptake of gemcitabine (GEM) and related analogues. This can be attenuated via a c-Myc/Max heterodimerization inhibitor. Combination experiments showed that the addition of ADI-PEG20 to the combination of GEM and DTX was synergistic. In addition, this combination can be used to overcome intrinsic hENT related GEM resistance to increase GEM uptake. In vivo studies indicate that the triple combination was optimal for tumor growth inhibition providing the preclinical mechanisms and justification for the ongoing clinical trial NCT03449901 ADI-PEG 20 in Combination With Gemcitabine and Docetaxel for the Treatment of Soft Tissue Sarcoma.

●結論就一個→加了ADI之後,GEM的抗藥性下降且吸收變多(抑制腫瘤細胞生長的能力也大大地提升了)!

●大陸收案受阻,因為買不到Folfox的原因→新團隊自作孽的事情就懶得說了,大家一起承受吧~

Folfox的這三個藥,都己不是專利藥,

FOL– Folinic acid (leucovorin)-------(原廠Pfizer)

F – Fluorouracil (5-FU)------------(原廠Pfizer)

OX–Oxaliplatin (Eloxatin)----------(原廠Sanofi)

那怎麼會買不到藥呢?

答:大陸這個國家呢,只要是自個國家有生產的學名藥就不准進口,又類似台灣健保局總是把藥價砍到見骨,所以最近在大陸沒有藥廠願意生產Folfox!所以,就買不到了!怎麼辦呢?

吉人自有天相,總是會有轉機的,就請新團隊要去拜託一下關鍵人物秦院長,應該就有辦法了!

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會員:老揚10141055  發表時間:2019/3/2 上午 11:47:55第 44 篇回應
A Phase I study of pegylated arginine deiminase (pegargiminase), cisplatin and pemetrexed in argininosuccinate

synthetase 1-deficient recurrent high-grade glioma------(腦膠質瘤)

2019 Feb 12

Clinical cancer research--------- Impact factor 10.199 (腫瘤系期刊排名-12/222)

通訊作者---Peter W. Szlosarek

recurrent high-grade gliomas (HGGs)---非常快速死亡的腦癌,剛開始用手術+電療化療,因為電療後的腦部損傷非常容易讓臨床回診追蹤時

誤判!(到底是復發還是電療後的損害?)

chemotherapy +/- bevacizumab (avastin)----一旦復發目前都是用這個Roche的avastin+其他化療組合!

avastin就是VEGF,就學理上推論,理應對這種血管很豐富的部位特別有效,所以當無藥可用時,臨床上

的思考方向就是這樣!

ADI+pem+cis-----為什麼ADI+化療會被認為有效?一樣的道理→營養越豐富的地方,ADI越有效!如腦、眼、肝....

70%的high-grade gliomas (HGGs)是ASS negative

weekly ADI 36 mg/m2 IM + pemd 500 mg/m2 and cis 75 mg/m2 IV/ 3wks up to six cycles---肝癌單藥三期失敗後,都改用36mg/m2了!

adverse events being CTCAE v4.03 grade 1-2---副作用很小!

這10位病人是第三線治療,之前至少都接受過兩次以上的化療病人。

SD= 80% (8/10)---疾病穩定度80%已非常難得!

The anti-ADI-PEG20 antibody titer rose during the first four weeks of treatment before reaching a plateau

mPFS= 5.2 months (95% CI 2.5-20.8)

●有一位病人是primary isocitrate dehydrogenase (IDH) wildtype glioblastoma PFS竟達20.8 months and OS竟達24+ months

●最好的兩位病人,PFS分別是20.8months and 9.3months

●6個月的PFS=20%

mOS= 6.3 months (95% CI 1.8-9.7)

●這個對新團隊和股價沒有什麼幫助,但是對想吃下ADI的藥廠是很有幫助的!沒有吳博的新團隊有沒有能力讓星星被併?

●被大藥廠直接併→老揚暫時先持保留態度!被中型藥廠併的能力→應該還是有的!

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會員:老揚10141055  發表時間:2019/2/8 下午 12:36:05第 43 篇回應
Prostate Cancer-specific Hallmarks of Amino Acids Metabolism: Towards a Paradigm of Precision Medicine

有人回顧了胺基酸代謝治療在攝護腺癌的地位

DOI: doi.org/10.1016/j.bbcan.2019.01.001

BBA - Reviews on Cancer--------------不是很好,但還算可以的一家期刊

Received date: 5 November 2018

Revised date: 9 January 2019

Accepted date: 9 January 2019

6.2 Arg Deprivation

Arg deprivation has been studied as a potential anticancer therapy, however with a limited

success. Despite that, recent development of PEGylated arginine deiminase (ADI-PEG 20)

enlarged possibilities of Arg deprivation in tumours [30]. PCa tissues have been shown to

frequently lack expression of argininosuccinate synthetase (ASS), a ubiquitous enzyme involved

in the two-step synthesis of Arg from citrulline [92]. Unable to synthesize their own Arg, ASSdeficient

cells depend on relatively inefficient amino acid transporters [93]. Arg deaminase (ADI)

isolated from Mycoplasma degrades Arg into citrulline. In native form, ADI is unstable and

highly antigenic. PEGylation (in ADI-PEG 20 formulation) increases ADI stability and decreases

its immunogenicity allowing to be used for decreasing of plasmatic Arg to undetectable levels.

Due to the lack of ASS, ADI-PEG 20 induces a late caspase-independent cell death in

CWR22Rv1, but not LNCaP in vitro [94].

Noteworthy, in 2018, ADI-PEG 20 completed Phase III clinical trial for hepatocellular

carcinoma, exhibiting a significant prolongation of overall survival in patients with successful

depletion of Arg [30]. Hopefully, further tests of Arg deprivation for PCa management will be

conducted to extend the therapeutic possibilities.

●ADI +anti PD1/PD-L1----Prostate cancer(攝護腺癌 phase 1, n=20)

- PI=確認中、Sponsor=MD Anderson出錢、●AstraZenca出藥

● Polaris出ADI就好●

攝護腺癌

罹癌率北美第一名!世界十大癌死亡排名第四名,世界十大癌男性死亡排名第三名!罹癌後的死亡率為25%,局部治療後若復發,通常還可以用androgen deprivation therapy (雄激素剝奪療法)治療,然,mPFS還有18~24 months!

●25%的死亡率,復發後mPFS還有18~24 months,難怪號稱癌症中死亡率最低的癌別!

用androgen deprivation therapy (雄激素剝奪療法)治療後,又再次復發、血清中PSA上升、有新的轉移的→就叫做Castrate-resistant prostate cancer (CPCR)!CRPC這一塊大餅,才是免疫聯藥的目標群!

●目前看起來進度都不快,看MD平台的效率~~~

Tremelimumab + Durvalumab Chemotherapy Naive CRPC

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03204812

Sponsor:

M.D. Anderson Cancer Center

Collaborator:

MedImmune LLC

Information provided by (Responsible Party):

M.D. Anderson Cancer Center

Brief Summary:

The goal of this clinical research study is to study the safety and tolerability of durvalumab and tremelimumab when given to patients with metastatic (has spread) castration-resistant prostate cancer.

This is an investigational study. Tremelimumab and durvalumab are not FDA approved or commercially available. They are currently being used for research purposes only. The study doctor can explain how the study drugs are designed to work in more detail.

Up to 27 participants will be enrolled in this study. All will take part at MD Anderson.

Study design

Study Type : Interventional (Clinical Trial)

Estimated Enrollment : 27 participants

Intervention Model: Single Group Assignment

Intervention Model Description: This is an open-label, single center, pilot study.

Masking: None (Open Label)

Primary Purpose: Treatment

Official Title: A Pilot Trial to Explore the Link Between Immunological Changes, Efficacy, Safety and Tolerability of Durvalumab (MEDI4736) Plus Tremelimumab in Chemotherapy-naïve Men With Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer (CRPC)

Actual Study Start Date : July 14, 2017

Estimated Primary Completion Date : July 2019

Estimated Study Completion Date : July 2020

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會員:老揚10141055  發表時間:2019/1/19 下午 02:03:35第 42 篇回應
聽完108/01/18法說的資料,挺振奮人心的!

1. ADI+Folfox肝癌,從8/30=26.7%到 8/33=24.2% or 8/34=23.5% or 9/34=26.5%,另外還有3例目前是SD,接下來的評估會不會變PR....

剔除的這一位,是因為二線用藥時參加了另一個clinical trial,且是在對照組的!現在的雙盲實驗,對照組通常會打一個化療藥,所以就

等和FDA談的情況如何再說,韓國2019/01/18已核准收案、大陸也要收案了,速度只會越來越快!

2. MPM的雙盲實驗挺有趣的,二期看ORR要收88:88個病人,目前已經收了81人,差不多是40:40,ORR是20%左右,已經收一半了,所以今年

解盲是不會有太大問題的!

每家醫院的計畫主持人,RCT的收案都是

第一個實驗組,下一個對照組,絕不會是第一、二個實驗組,第三、四個對照組.........所以兩組分配到的比例是伯仲之間

兩組也都超過30人,已落入常態分佈,所以對照組的數據和歷史數據不會有太大差別!

對照組的歷史數據再參考老揚的首頁

肺間皮癌(non-epithelioid) 聯合用藥(FDA一線藥證)→ADI+Cis+Pem

(Phase II收案176人,88:88,對照組為Placebo+Cis+Pem)

●FDA允諾accelerated approve→主要療效指標ORR大於對照組的1倍{13.9%:28%}則直取藥證!Phase I 31人中20人為non-epithelioid的ORR為35.5%)

●13.9%的參考來源→全世界到目前為止,沒有任何藥或聯藥敢挑戰過non-epithelioid MPM,回顧544篇研究,其中有30篇在subgroup裡有分析到sarcomatoid type,這30篇總共有1475個MPM的病人,其中sarcomatoid type= 137個(9.3%),sarcomatoid type的總ORR= 19個 (19/137= 13.9% (95% CI: 8.6, 21.6)

●收案醫院→USA(8), Taiwan(6), UK(4), Australia(1);另外尚有24家會在Q1 2018啟動,總共43家醫院!UK收的病人比USA多!

對照組的歷史數據13.9%

大概可以推算出對照組40人中有5人CR or PR---5/40=12.5%(這個的機率最高),若有6人則為6/40=15%(這個的機率不高)

81人的ORR=20%(用20幾的最低來算)----17/81=20.98%

所以,合理推測

實驗組的人數為12人(對照組為5人---這個的機率最高)或11人(對照組為6人---這個的機率不高)

實驗組的ORR= 12/40(30%) or 11/40(27.5%)

Phase I 31人中20人為non-epithelioid的ORR為35.5%)---------那時只有20人,還沒有到30人,所以35.5%會有一些出入!

Phase 2就要解盲成功的藥本來就不多,但是肺間皮癌(non-epithelioid) 聯合用藥(FDA一線藥證)→ADI+Cis+Pem要在Phase 2成功解盲的機

率是非常大的!

FDA會允諾accelerated approve→主要療效指標ORR大於對照組的1倍,當然結果也會是在這附近上下移動,可見掌握全世界人的健康安危的

這一群專家官員們,真的很厲害,人生就是一場豪賭!真TMD的爽!跟吳博一起拼了!

輸不起的媽寶們(包括沒LP的大股東們)都回家吃奶奶吧!不要再出來丟人現眼!

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/11/16 下午 10:05:42第 41 篇回應
8/30=26.7%

ASCO GI 2019/01/17~2019/01/19時,至少剩下來已收案的那3位也評估完了!那就是

8/33=24.2%

9/33=27.27%--------------這個的機率最高!

10/33=30.3%

11/33=33.33%

也就是說,以最低8/33=24.2%來算,接下來只要38/192=19.8%(不到每5位就1位的PR or CR)就過關拿到藥證了!

重點是n>30了!勝算已越來越高且越來越穩定,優勢是站在北極星這邊的!

從今天2018/11/16開始算到2019/01/17剛好是兩個月,中間雖然有聖誕節連假,至少還是會再收3~5位病人,但是用藥後還來不及評估。

緊接著就是2019/02大陸開始收案

吳博在股東會時說過,這次的ADI+Folfox公司在收案上非常謹慎,寧缺勿濫,以前的ADI單藥肝癌三期時,如果要收案的病人某項數據不過,

會先針對該項症狀治療矯正後就收案,結果大意失荊州!

這一次收案上非常謹慎、再加上是三線的關係,所以收案上很慢,但是數據卻很棒,從今天公告的數據26.7%就可知!

不管是8/33~11/33的那一項,ADI+Folfox都將在2019/01 ASCO GI受到極大的關注

MD Anderson Immunotherapy Platform目前只讓10家公司加入簽署協議,包含

BMS,GSK,AstraZeneca 的MedImmune、 AbbVie、輝瑞公司,嬌生集團的Janssen、Amgen 、Astellas、 Forty Seven和北極星。

Just think about

MD Anderson指定的三項之一

●ADI +Opdivo+Yervoy----HCC(肝癌 phase 1, n=20)

- PI=Ahmed Kaseb、Sponsor=MD Anderson出錢、BMS出藥

● Polaris出ADI就好●

●●●n=30, ORR=26.7%是一個非常誘人的數據!

如果授權合作研發也是公司的選項之一,那-----路就更靈活更廣了!不用一大筆的資金,大藥廠的意願也就更強烈了!

授權後接近拿到藥證再併購,價錢豈不是更漂亮!

就算僅授權也夠了!要玩就玩大一點!

TMD 假設10E鎂被併掉,那不是很鳥嗎?!

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/11/16 下午 03:11:41第 40 篇回應
請看重中之重

1. 06/26股東會時的ORR=6/25=24%

2. ADI+Folfox是要收225位,ORR要20%, 就是46/225

3. 現在Genet的訪問裡說,尚需收案數已不到200位, 而ORR是超過25%的, 那代表什麼?

●●●現在收案和PR or CR 至少是

- 7/26=26.9%

- 7/27=25.9%------------------------這個的機率第二高!因為收案應該沒那麼慢!

- 7/28=25%--------------------------這個的機率第三高!因為已超過25%!

- 8/27=29.6%

- 8/28=28.6%

- 8/29=27.5%

- 8/30=26.7%

- 8/31=25.8%--------------------------這個的機率最高!

就等ASCO 2019/01月的GI會議,就會有完整的數據囉!接下來2019/02大陸就開始收案!讚讚讚!

很欣慰公司沒有在富邦X愛和玉山X中倒貨時發這個新聞稿!

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/11/11 下午 03:40:09第 39 篇回應
肝癌HCC用藥回顧及展望

看看別人-----Nexavar (一線), Lenvima(一線), Stivarga(二線), Opdivo(二線), Keytruda(二線)

肯定自己!---Adi+Folfox(三線)

針對無法手術治療的advanced HCC

●目前FDA唯***二***核准的一線用藥

2007/12月---Nexavar---Bayer德國拜耳----2020年專利到期!(ORR 3.2% RECIST)

2018/08/17--- Lenvima---Eisai日本衛采 (ORR=18.8% (95% CI: 15.3-22.3) RECIST 1.1)

***2018/08/23---EMA核准***2018/08/29---南韓核准***2018/09/05---CFDA核准

●Lenvima pk Nexavar (己經取代Nexavar)

●ORR= 24.1%Lenvima : 9.2% Nexavar(p<0.00001)---●mRECIST●

其中CR= 1.3%Lenvima : 0.4% Nexavar---●mRECIST●

●ORR=18.8% (95% CI: 15.3-22.3) RECIST 1.1

Lenvatinib(Lenvima)478個病人 vs. Nexavar 476個病人

Lenvima依體重每天投藥一次80mg or 120mg :Nexavar每天兩次400mg

Baseline AFP levels were <200 ng/mL: 53% Lenvima : 60% Nexavar

The median baseline AFP level:133.1 ng/m Lenvima : 71.2 ng/mL Nexavar

平均接受治療的時間--5.7月Lenvima : 3.7月Nexavar

mOS= 13.6月Lenvima : 12.3月Nexavar(p>0.05)

mPFS= 7.4月Lenvima : 3.7月Nexavar(p<0.00001)

TTP平均復發= 8.9月Lenvima : 3.7月Nexavar(p<0.00001)

●若Nexavar & Lenvima無效,目前FDA核准的二線用藥

2017/04月---Regorafenib (Stivarga)---Bayer德國拜耳 (ORR=11% mRECIST; ORR=7% RECIST)

2017/09/22---Opdivo---BMS (ORR=18.2% mRECIST; ORR=14.3% RECIST)

●Opdivo pk. Nexavar phase 3 (搶1線用藥)---Oct 2018 complete (NCT 02576509),尚未看到公告

●●●2018/11/09---Keytruda (ORR=17% RECIST)

phase 2,單臂實驗, 104個病人!!!---傑克,這真是太神奇了!

median age= 68 years (67% age 65 or older)

83% male; 81% White; 14% Asian;

ECOG PS of 0 (61%) or 1 (39%);

21% HBV and 25% HCV. Nine patients (9%) were seropositive for both HBV and HCV. 64% extrahepatic disease, 17 % had vascular invasion, and 9 % had both, and 38 % had alfa-fetoprotein (AFP) levels greater than 400 ug/mL.

所有病人都用過sorafenib;停用及不耐受的佔20%

In KEYNOTE-224

ORR=17 %(95% CI, 11-26)

CR=1%, PR=16% (n=18)

●這18個病人裡面,89%(16位病人)疾病緩解超過6個月、56%(10位病人)疾病緩解超過12個月

median duration of exposure=4.2 months (range, 1 day to 1.5 years).

TiAE: ascites (8% Grades 3-4), immune-mediated hepatitis (2.9%), (Grades 3-4) elevated AST (20%), ALT (9%), and hyperbilirubinemia (10%).

●FDA對ADI+Folfox的ORR 46/225(至2018/06/26 ORR 6/25=24%),FDA對北極星開出了最嚴苛的條件,原本根據Stivarga, Opdivo & Lenvima的經驗,ADI+Folfox過關不是太困難的事!

●現在再看看Keytruda,竟然Phase 2, 104個病人, 單臂實驗, ORR 17%(104個病人有18個有反應, 其中一半的病人緩解不到一年就要找ADI+Folfox)就給二線藥證了!

●CFDA的肝癌收案核准,應該下禮拜就會寄出,理論上現在至少也收了3X幾位了,再加上中國一開始收案,如果收到75個病人時,一樣有18/75=24%,就直接再找FDA再談,不用再做下去了,趕快准了吧!搞不好CFDA就先准了!老美不急,中國的病人可急著用藥啦!

●誠懇地呼籲上位者,用人不疑!少一點私欲,不要再自毀長城了!趕快上下一條心把事情做完!

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/9/28 下午 10:15:28第 38 篇回應
無聊瀏覽了一下MD Anderson平台有什麼更新沒有,沒想到竟發現北極星肺間皮癌的研究,已經交給MD Anderson平台主持,難怪之前有星友寫信問公司,說肺間皮癌明年中就會結束,原來換平台主持當然收案就加速了! Study #2016-0740

Randomized, Double-Blind Phase 2/3 Study in Subjects with Malignant Pleural Mesothelioma with Low Argininosuccinate Synthetase 1 Expression to Assess ADI-PEG 20 with Pemetrexed and Cisplatin (ATOMIC-Meso Phase 2/3 Study)

Information and next steps

Disease: Lung diseases due to external agents

Study phase: Phase II/Phase III

Physician name: Anne S. Tsao--------------------------●而且主持人也大有來頭!

Department: Thoracic and Head and Neck Med

For general questions about clinical trials:

1-855-900-3751

Anne S. Tsao, MD

Cancer.Net Specialty Editor: Lung Cancer

MD Anderson Cancer Center, Houston, TX

Dr. Anne Tsao is Professor of Medical Oncology at the University of Texas MD Anderson Cancer Center (MDACC) specializing in thoracic medical oncology. She is a leader in her field for the study of malignant mesothelioma and thoracic oncology.

Dr. Tsao earned her medical degree from the University of Chicago Pritzker School of Medicine. She completed her internship and residency at Indiana University in Indianapolis and her medical oncology fellowship at the University of Texas MDACC, where she joined the faculty after completing her training. Board certified in both internal medicine and medical oncology, Dr. Tsao currently serves as Director of the Mesothelioma Program and Director of the Thoracic Chemo-radiation Program at MDACC.

Her research focuses on individualizing cancer therapy through understanding the molecular mechanisms of disease. Dr. Tsao is the principal investigator of several active clinical trials at MDACC and has led numerous trials as the international and national principal investigator. She currently serves as Co-Chair of the MDACC Clinical Research Committee.

Dr. Tsao has been involved in more than 100 publications in several high-impact journals and has several first and last-author publications in Journal of Clinical Oncology, CA Cancer, Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention (CEBP), Journal of Thoracic Oncology, Cancer Cell, Nature Medicine Clinical Oncology, and Molecular Cancer Therapeutics. She has also received numerous awards, including an ASCO Merit Award, MD Anderson Achievement in Research Award, ASCO Young Investigator Award, ASCO Career Development Award, NIH Clinician Scientist K12 Award, and Head and Neck SPORE Career Development Award. She has served as Program Project Leader on several large grants, including the Department of Defense PROSPECT grant.

Dr. Tsao is highly active in oncology societies both nationally and internationally. This includes serving on the Scientific Advisory Committee and chairing sessions for the American Radium Society, Chair of the Communications Committee for International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC), and Mesothelioma Applied Research Foundation (MARF). She also serves on the SWOG Executive Lung Committee, SWOG Mesothelioma Steering Committee, DSMB for NRG Thoracic Oncology, and NRG Lung Executive Committee. For ASCO, she was selected to be in the ASCO Leadership Development Program, and she has subsequently been the track leader for the Cancer Education – Professional Development, track leader for the Cancer Education – Lung, served on the Professional Development Committee, ASCO Lifelong Learning Committee – MOC Lung Committee, and Government Relations Committee. She also assists ASCO/AACR in lobbying congressional leaders for improved research funding for cancer research.

Disclosure: In the past two years, Dr. Tsao has served as a consultant and/or advisor for Astellas Pharma, Boehringer Ingelheim, Genentech/Roche, Imedex, Lilly, MedImmune, Bristol-Meyers Squibb, Ariad, EMD Serono, Astra-Zeneca, Takeda, Epizyme, and Novartis and has received research funding from Genentech/Roche (Inst), MedImmune (Inst), Merck (Inst), Millennium, Eli Lilly, Polaris, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Meyers Squibb, Ariad, Takeda, Epizyme, and Seattle Genetics.

Last updated: September 2018

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/9/23 下午 10:06:20第 37 篇回應
Rewiring urea cycle metabolism in cancer to support anabolism

在癌症中重新連接尿素循環代謝以支持合成代謝

Rom Keshet, Peter Szlosarek, Arkaitz Carracedo and Ayelet Erez

DOI: 10.1038/s41568-018-0054-z

Abstract摘要

Cancer cells reprogramme metabolism to maximize the use of nitrogen and carbon for the anabolic synthesis of macromolecules that are required during tumour proliferation and

growth.

在腫瘤增殖和生長期間需要大分子的代謝合成,為了這樣的需求,癌細胞會重新編程代謝,以最大限度地利用氮和碳。

To achieve this aim, one strategy is to reduce catabolism and nitrogen disposal.

為實現這一目標,一種策略是減少分解代謝和氮處理。

The urea cycle (UC) in the liver is the main metabolic pathway to convert excess nitrogen into disposable urea.

肝臟中的尿素循環(UC)是將過量的氮轉化為尿素的主要代謝途徑。

Outside the liver, UC enzymes are differentially expressed, enabling the use of nitrogen for the synthesis of UC intermediates that are required to accommodate cellular needs.

在肝臟外,尿素循環酶的獨特表達,使得合成尿素循環的介質能夠使用氮,此尿素循環的介質是滿足細胞需求之必須。

Interestingly, the expression of UC enzymes is altered in cancer, revealing a revolutionary mechanism to maximize nitrogen incorporation into biomass.

有趣的是,尿素循環酶的表達在癌症中發生了改變,揭示了一種革命性的機制--最大化地把氮併入生物體。

In this Review , we discuss the metabolic benefits underlying UC deregulation in cancer and the relevance of these alterations for cancer diagnosis and therapy.

在本評論,我們討論了癌症中解除管制尿素循環的代謝效益,以及這些改變癌症診斷和治療的相關性。

●●●想看機轉的請自己看圖,想了解單一療法的請自行看原文(因單一療法已成歷史)!老揚就只從聯藥開始講了..........

Arginine-deprivation combination therapy. 剝奪精胺酸的聯合藥物療法

In view of the modest benefits of arginine-deprivation monotherapy and potential limitations of current therapeutics, such as drug neutralizing antibodies in the case of ADI-PEG20 or the generation of polyamines by ARGs (ARG converts arginine into ornithine and urea), next-generation studies have focused instead on implementing drug combinations for arginine-dependent cancers.

鑑於精氨酸剝奪單一療法的適度益處和現有療法的潛在局限性,例如ADI-PEG20的藥物中和抗體或ARG(ARG將精氨酸轉化為鳥氨酸和尿素)產生的多胺,下一代研究的重點是實施精氨酸依賴性癌症的聯合藥物療法。

One such strategy is based on the increased pyrimidine synthesis described for ASS1-deficient tumours.

這樣的策略是基於增加ASS1缺陷腫瘤的嘧啶合成。

Indeed, ADI-PEG20 was shown to suppress de novo pyrimidine synthesis and salvage pathways, increasing the efficacy of antifolate therapy, a concept that was tested in the phase I study called TRAP (tumours requiring arginine to assess ADI-PEG20 with pemetrexed and cisplatin).

實際上,ADI-PEG20顯示抑制嘧啶重新合成和補救途徑,增加了抗葉酸治療的功效,這一概念在phase I研究中(稱為TRAP---ADI+pem+cis評估腫瘤對精氨酸的需求)已被測試過了。

Patients with ASS1-deficient thoracic cancers, mesothelioma and non-squamous NSCLC exhibited a 100% disease control rate and a partial response rate of 78% in response to ADI-PEG20, pemetrexed and cisplatin or twice that expected in these malignancies in response to pemetrexed and cisplatin alone.

ADI+pem+cis在ASS1缺陷性胸腺癌,間皮癌和non-squamous NSCLC患者的DCR=100%、PR=78%,或者是pem+cis的兩倍。

In contrast to ADI-PEG20 monotherapy, triplet drug therapy led to a sustained reduction of plasma arginine and a reciprocal increase in citrulline to at least 18 weeks.

與ADI-PEG20單一療法相比,ADI+pem+cis導致血漿中精氨酸持續減少並且citrulline對等地增加至少18週。

These TRAP data support an ongoing phase II/III trial of ADI-PEG20 or placebo combined with pemetrexed and platinum in patients with chemorefractory mesotheliomas. 這些TRAP的數據,支持正在進行的,對化療有頑固抗性的間皮瘤II期/ III期ADI+pem+cis或placebo+pem+cis。

Similarly, ADI-PEG20 has been combined with folinic acid, 5-fluorouracil and oxaliplatin in HCC and related gastrointestinal cancers with good tolerability, and a phase II study is underway.

同樣地,ADI-PEG20+Folfox在HCC與相關胃腸道癌中的耐受性良好,並且正在進行II期研究(樞紐實驗)。

Additionally, small molecule inhibitors of ASS1 and related UC enzymes may broaden the scope of ADT in the clinic.

另外,ASS1的小分子抑製劑和相關的UC酶可以擴大臨床中ADT(Arginine-deprivative therapy精氨酸剝奪療法=ADI)的範圍。

Thus, while MDLA suppressed colorectal tumorigenesis partly via impaired glycolysis and lipid metabolism, more potent ASS1 antagonists under development may have a future application in combination with ADT.

因此,儘管MDLA(N-methyl-dl-aspartic acid, N-甲基-dl-天冬氨酸)部分地通過損壞糖酵解和脂質代謝來抑制結腸直腸腫瘤發生,但正在開發的更有效的ASS1拮抗劑在未來可能與ADT組合使用。

●老揚:意思就是ADI+ASS1拮抗劑聯合用藥。

These studies emphasize further the importance of defining the role of UC dysregulation in a given tumour type, as this will directly influence drug selection and clinical trial design.

這些研究進一步強調了,在特定腫瘤類型中定義UC失調作用的重要性,因為這將直接影響藥物選擇和臨床試驗設計。

Resistance to arginine deprivation精氨酸剝奪療法的抗藥性

Various resistance mechanisms have been reported upon arginine depletion in cancer. In clinical trials, relapse was attributed partly to neutralizing anti-drug antibodies, with recovery of plasma arginine and citrulline levels to pretreatment levels by 8 weeks.

已經報導了癌症中精氨酸耗盡的各種抗性機制。在臨床試驗中,復發部分歸因於抗體產生,中和了藥效,血漿中精氨酸和瓜氨酸的量在第8週恢復到治療前的水平。

Cell intrinsic mechanisms associated with resistance to arginine depletion include overexpression of ASS1 to increase endogenous arginine production and activation of transcriptional programmes such as MYC and STAT5, although the molecular means for bypassing arginine auxotrophy in the latter are not completely understood.

與精氨酸耗竭相關的細胞內在機制,包括ASS1的過度表達,以增加內源性精氨酸產生,和轉錄程序如MYC和STAT5的活化,儘管在後者中繞過精氨酸營養缺陷型的分子方法尚不完全清楚。

●老揚:這個就要問全世界研究MYC的大師→Dr. Chi Van Dang了!好家在他已是北極星的科學顧問!

In AML, relapse occurred despite low arginine levels and no evidence for ASS1 re-expression, emphasizing additional mechanisms of resistance. Collectively, these results suggest that additional resistance mechanisms are yet to be defined.

在AML中,儘管精氨酸水平低且沒有ASS1重新表達的證據,但仍發生復發,強調了其他抗性機制。總的來說,這些結果表明尚未確定其他抗性機制。

●老揚:就是因為可能還有其他的抗性機制存在,所以AML的ADI單藥效果已經非常好,還要再進行ADI + low dose cytarabine的聯藥實驗的原因!北極星可貴之處就在這裡,一定要破解所有問題!

Undoubtedly, a logical approach to limiting resistance is by exploiting rational drug combinations, as described above. In addition to modifying intrinsic resistance via improved drug enzyme formulations, bypassing several tumour-derived resistance pathways may substantially improve efficacy in the clinic.

毫無疑問,解決藥物抗性的合理方法是利用合理的藥物組合,如上所述。除了通過改良的藥物製劑方式改變內在抗性之外,通過了解幾種不同腫瘤衍生的抗性途徑,可以顯著提高臨床的功效。

Autophagy, or the autophagosomal turnover of organelles and cellular proteins to provide a source of arginine, is emerging as a key pathway of resistance in multiple preclinical studies of arginine deprivation.

自噬,或細胞器和細胞蛋白的自噬體轉換提供精氨酸來源,正在成為精氨酸剝奪的多個臨床前研究中的抗性的關鍵途徑。

Therefore, clinical trials are warranted to assess whether autophagy inhibition will reverse resistance to arginine-depleting agents. In addition, because arginine deprivation also inhibits mTOR while activating autophagy, preclinical modelling supports advancing combinations of arginine depletion and mTOR blockade into the clinic.

因此,有必要進行臨床試驗以評估自噬抑制,是否會逆轉對精氨酸消耗劑的抗性。此外,由於精氨酸剝奪在激活自噬的同時也抑制了mTOR,因此臨床前模型實驗也支持將精氨酸耗竭和mTOR阻斷的組合推進到臨床中。

Another key consideration is the upregulation of tumour-specific metabolic pathways bypassing the effects of arginine deprivation. In particular, arginine deprivation upregulated ASS1 via MYC, which also upregulated glycolysis and glutaminolysis in ADI-PEG20-resistant melanoma cell lines with collateral sensitivity to PI3K–AKT and glutaminase inhibition, respectively.

另一個關鍵考慮因素是,通過精氨酸剝奪的影響,上調腫瘤特異性代謝途徑。特別是,精氨酸剝奪通過MYC上調ASS1,MYC也分別在ADI-PEG20抗性黑素瘤細胞系中,上調糖酵解和谷氨酸分解,對PI3K-AKT和谷氨酸酶抑制劑具有並行的敏感性。

More fundamentally, ornithine derived from ARG therapy generates pro-tumorigenic polyamines via upregulation of ODC. Indeed, a human PEGylated ARG promoted NSCLC xenograft growth, while tumour control required concomitant use of the ODC inhibitor eflornithine.

更基本的是,源自ARG療法(ARG將精氨酸轉化為鳥氨酸和尿素)的鳥氨酸通過ODC(Ornithine decarboxylase)的上調,產生促腫瘤發生的多胺。實際上,人類PEG化的ARG會促進NSCLC異種移植物生長,而腫瘤控制需要同時使用ODC抑製劑eflornithine。

Notably, polyamine inhibition with eflornithine was effective against ASS1-deficient but not ASS1-proficient mesothelioma cell lines, and in the ADAM trial, tumour control correlated with reduced plasma putrescine levels. Thus, primary resistance to ADI-PEG20 in mesothelioma and other arginine-auxotrophic cancers may be modulated with additional blockade of polyamine synthesis.

值得注意的是,用eflornithine抑制多胺對ASS1缺陷的間皮瘤細胞株是有效的,但是對ASS1-豐富的間皮瘤細胞株則無效,並且在ADAM試驗中,腫瘤控制與降低的血漿中putrescine水平相關。因此,可以通過額外阻斷多胺合成來調節間皮瘤和其他精氨酸 - 營養缺陷型癌症中對ADI-PEG20的初級抗性。

●老揚:就是可以考慮ADI+多胺合成阻斷劑的聯藥組合,也許可以降低ADI的抗性,這應該就是第2代ADI、第3代ADI的內容。

Potential relevance for immunotherapy

We have recently shown that most cancers exhibit changes in the expression of two or more UC enzymes, which maximize nitrogen rewiring towards anabolic routes, thus supporting tumour growth and aggressiveness.

我們最近表明,大多數癌症表現出兩種或更多種UC酶的表達變化,這使得氮重新排列到合成代謝的途徑,從而支持了腫瘤的生長和侵襲性。

The immediate metabolic consequence of UC rewiring is the increased availability of UC substrates for pyrimidine synthesis by CAD. The increase in pyrimidine synthesis alters the ratio between purine and pyrimidine levels, favouring pyrimidines.

UC重新佈線的直接代謝結果是,CAD對嘧啶合成的UC基質的可用性增加。嘧啶合成的增加改變了嘌呤和嘧啶水平之間的比例,有利於嘧啶。

The resultant nucleotide pool imbalance promotes a specific identifiable mutagenic signature, manifesting as an increase in transversion mutations from purine to pyrimidines at the DNA and RNA levels.

由此產生的核苷酸庫不平衡,促進了特異性可識別的誘變特徵,表現為在DNA和RNA水平上從嘌呤到嘧啶的顛換突變的增加。

Because the increased abundance of pyrimidines affects DNA replication and transcription, the mutated DNA and RNA both contribute to a detectable increase in transversion mutations at the protein level. Interestingly, this genomic change augments the synthesis of hydrophobic neopeptides and enhances the response to anti-programmed cell death 1 (PD1) immunotherapy.

由於嘧啶的豐度增加會影響DNA的複制和轉錄,因此突變的DNA和RNA都會在蛋白質水平上促成轉換突變的可檢測性增加。有趣的是,這種基因組改變增強了疏水性新肽的合成,並增強了對anti-PD1免疫療法的反應。

In line with the results of this study, another promising therapeutic approach explores the benefit of combinational therapy of ADI-PEG20 with immunotherapy. ADI-PEG20 has been shown to upregulate expression of PD1 ligand 1 (PDL1) in ASS1-deficient tumour cell lines and increase T cell infiltration, leading to potentiation of PD1 and/or PDL1 antagonists in vivo, which supports the exploration of checkpoint blockade therapy in ASS1-deficient cancers.

符合這項研究的結果,另一種有希望的治療方法,探討了ADI-PEG20與免疫療法聯合治療的益處。已顯示ADI-PEG20可上調ASS1缺陷型腫瘤細胞中PD-L1的表達,並增加T細胞浸潤,導致體內PD1和/或PDL1拮抗劑的增強,這支持了checkpoint blockade therapy的探索。

●老揚:從這句可知ADI+Keytruda→可上升ASS1缺陷癌症的PD-L1 expression!就等著起東風吧!

Moreover, a potential immunosuppressive state owing to reduced access to arginine by the immune compartment is circumvented with ADI-PEG20, as its degradation product citrulline is recirculated by T cells for arginine biosynthesis.

此外,由於免疫區隔對精氨酸的使用減少,而導致的潛在免疫抑制狀態被ADI-PEG20規避,因為精氨酸的降解產物瓜氨酸,被T細胞再循環用於精氨酸生物合成。

Thus, the PD1 antagonist pembrolizumab is being combined with ADI-PEG20 in solid tumours, and a quadruplet drug combination of ADI-PEG20 with the PDL1 inhibitor atezolizumab, pemetrexed and carboplatin is being tested in thoracic cancers.因此,ADI+Keytruda在solid tumor,ADI+Tecentriq+pem+car的四聯藥物組合,正在thoracic cancers(NSCLC)進行測試。

●老揚:所以和Roche的ADI+Tecentriq+pem+car早已開始,只是clinical trial網站尚未更新而已!

A study of co-hARG1-PEG in combination with pembrolizumab has also opened, focusing on patients with relapsed small-cell lung cancer.

聯合hARG1-PEG聯合Keytruda的研究也已開始,重點關注在復發性SCLC肺癌患者。

Further mechanistic insights via repeat biopsies and serum biomarkers for immunological parameters and the use of 89Zr-positron emission tomography for imaging PDL1 induction may enable effective translation of this novel immunometabolic approach in patients.

通過重複切片和血清生物標記物的免疫學參數的進一步機制見解,以及89Zr-正電子發射斷層掃描,用於成像PDL1誘導的使用,可以使得能夠在患者中有效地翻譯這種新的免疫代謝途徑。

Conclusions and future perspectives結論以及未來展望

Understanding the metabolic reprogramming in cancer may provide a foundation for innovative metabolic therapies. To fully capture the prospect of metabolic rewiring in cancer, we need to comprehend the balance between catabolism and anabolism.

了解癌症中的代謝重編程可以為創新的代謝療法提供基礎。為了充分捕捉癌症代謝重新佈線的前景,我們需要理解分解代謝和合成代謝之間的平衡。

The pronounced appetite of tumours for nitrogen promotes UC rewiring in multiple cancers. As of yet, the major metabolic route affected by UC rewiring in cancer is nucleic acid synthesis, specifically pyrimidine synthesis. Not surprisingly, CAD enzyme as well as other enzymes involved in purine metabolism share high homology with UC enzymes, enabling efficient metabolic substrate exchange.

腫瘤對氮的顯著胃口促進了UC在多種癌症中的重新佈線。到目前為止,受UC重新佈線影響的主要代謝途徑是核酸合成,特別是嘧啶合成。毫不奇怪,CAD酶以及參與嘌呤代謝的其他酶與UC酶具有高度同源性,從而實現有效的代謝基質交換。

Tracking changes in UC enzyme expression to decipher the exchange of nitrogenous substrates between the UC and CAD in cancer provides promising therapeutic opportunities. Treating cancers that exhibit a rewired UC with pyrimidine synthesis inhibitors (such as 5-fluorouracil) or with drugs that further disturb the physiological purine to pyrimidine ratio (for example, methotrexate) might prove beneficial in clinical trials.

追踪UC酶表達的變化,以破譯癌症中UC和CAD之間的含氮基質的交換,提供了有希望的治療機會。用嘧啶合成抑製劑(如5-氟尿嘧啶)或用進一步擾亂生理嘌呤與嘧啶比例的藥物(例如methotrexate)治療,顯示重新連接的UC的癌症可能在臨床試驗中證明是有益的。

In addition, the increased synthesis of immunogenic neopeptides suggests that inducing UC dysregulation in cancer stimulates the response to immune therapy. Lastly, UC intermediates provide substrates essential for cancer growth, proliferation and survival. In turn, cancer cells will face shortages of these metabolites, which could increase their dependence on external nitrogen sources, thus leading to therapeutically exploitable cancer vulnerabilities.

此外,免疫原性新肽的合成增加,表明誘導癌症中的UC失調刺激了對免疫療法的反應。最後,UC中間體提供癌症生長,增殖和存活所必需的基質。反過來,癌細胞將面臨這些代謝物的短缺,這可能增加它們對外部氮源的依賴性,從而導致治療上可利用的癌細胞脆弱性。

It is intriguing to hypothesize that cancer cell autonomous alterations in nitrogen usage could influence systemic nitrogen metabolism. Indeed, concentrations of nitrogenous metabolites in the plasma and urine of mice and individuals with cancer are altered compared with healthy controls, which is in line with the potential use of UC enzyme levels as biomarkers for cancer diagnosis and therapy.

有趣的是,假設氮的使用中,癌細胞自主改變可能影響全身氮代謝。實際上,與健康對照相比,小鼠和患有癌症的個體的血漿和尿液中的含氮代謝物濃度發生改變,這與UC酶水平作為癌症診斷和治療的生物標誌物的潛在用途一致。

These studies require further exploration with larger animal and patient cohorts and yet might indicate that cancer dependence on nitrogen can be monitored through non-invasive liquid biopsy.

這些研究需要對更大的動物和患者世代進行進一步探索,但可能表明可以通過非侵入性液體切片來監測癌症對氮的依賴性。

Cancer leads to systemic alterations in the form of cachexia, a major cause of cancer deaths and of deteriorating quality of life. Thus, identifying early systemic signs of tumour nitrogen dependence might not only advance diagnosis and therapeutic approaches against cancer but also serve as a warning sign of later-evolving detrimental systemic alterations.

癌症會導致嚴重營養缺乏的系統性改變,嚴重營養缺乏是癌症死亡和生活質量惡化的主要原因。因此,確定腫瘤氮依賴的早期系統性體徵,可能不僅可以推進針對癌症的診斷和治療方法,還可以作為後來發生有害的系統性改變的警告標誌。

Rewiring UC enzymes and intermediates in the tumour and potentially in the host exemplifies a new and exciting era for cancer metabolism. As we build a more profound understanding of this pathway and its alterations, we will be capable of identifying more effective personalized therapeutic strategies against cancer. The smart complementation of these metabolic strategies with chemotherapy or other targeted treatments will be instrumental in the search for the ultimate Achilles’heel of cancer.

在腫瘤中和可能在宿主中重新連接UC酶和中間體是癌症新陳代謝的新時代。隨著我們對該途徑及其改變的更深刻理解,我們將能夠識別更有效的、針對癌症的個性化治療策略。這些代謝策略與化學療法或其他標靶治療的巧妙互補,將有助於尋找最終的癌症的致命點。

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/9/21 上午 06:06:05第 36 篇回應
2018/09/07 NATURE REVIEWS CANCER發表了一篇,關於北極星ADI-PEG 20機轉的review paper

NATURE REVIEWS CANCER可不是影響係數5,6分的醫學期刊,他就是腫瘤學的指標期刊!排名比Nature還高!

NATURE REVIEWS CANCER排名第9------------2017 JCR impact factor= 42.784

NATURE排名第11-----------2017 JCR impact factor= 41.577

一個藥物的機轉,到了發表回顧性文獻時,就是集大成了!回顧什麼?如果沒有足夠的數據、經驗、未來,還回顧個屁啊?

Rewiring urea cycle metabolism in cancer to support anabolism

Rom Keshet, Peter Szlosarek, Arkaitz Carracedo and Ayelet Erez

DOI: 10.1038/s41568-018-0054-z

這篇一發表,在腫瘤代謝治療學裡,ADI-PEG 20就奠定了一哥的地位,而在整個腫瘤治療學裡,代謝治療已是不可或缺的一環,千里馬已準備就緒,就等伯樂了!

假日有空再好好來拜讀!

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/9/9 下午 02:55:39第 35 篇回應
生技007大,承你看得起,可惜老揚只是一個nobody而已,能做的不多,只能盡力做.

大家來欣賞一下這篇研究吧~~

Rewiring of cisplatin-resistant bladder cancer cells through epigenetic regulation of genes involved in amino acid metabolism

透過調節涉及氨基酸代謝的表觀遺傳基因,重新探測(佈線)對cisplatin有抗藥性的膀胱癌細胞

Abstract

Alterations in DNA methylation are important epigenetic markers in bladder cancer (BC). These epigenome modifications may drive the mechanisms of aggressive chemo-resistant BC. Clinicopathological biomarkers that indicate chemotherapeutic resistance are critical for better assessing treatment strategies for individual patients. Thus, in this study, we aimed to determine whether DNA methylation of certain metabolic enzymes is significantly altered in cisplatin-resistant BC cells.

DNA甲基化的改變是膀胱癌(BC)中重要的表觀遺傳標記。這些表觀基因的修飾可以驅動,對化療藥有抗性的侵略性膀胱癌細胞(BC)的機制。臨床病理學生物標誌說明了,化療抗藥性對於更好地評估,個體的治療策略是至關重要的。因此,在本研究中,我們的目的是確定,某些代謝酶的DNA甲基化,在對cisplatin有抗藥性的膀胱癌細胞,是否有顯著改變。

Methods: To characterize CpG methylation and nucleosome accessibility in cisplatin-resistant BC cells, the Illumina Infinium HM450 DNA methylation assay was performed. Perturbed gene expression was found to be associated with cisplatin resistance, and the biological roles of spermidine/spermine N1-acetyltransferase (SAT1) and argininosuccinate synthase 1 (ASS1) were further studied using qRT-PCR analysis and various cell biology assays, including western blot.

方法:描述對cisplatin有抗藥性的膀胱癌細胞中,CpG甲基化和核小體可及性, 以Illumina Infinium HM450 DNA甲基化進行測定。使用qRT-PCR、各種細胞的生物學檢測,包括western blot的分析發現,擾亂基因的表達與→對cisplatin的抗藥性、SAT1和 ASS1的生物學作用角色相關。

●DNA甲基化是指在DNA序列上某些特定區域-胞嘧啶 (Cytosine, 簡稱C) 5’端的碳原子結構上,加上化學基團-甲基(-CH3),此作用影響且調控基因表現。甲基化常發生在C及鳥嘌呤 (Guanine, 簡稱G) 密集的區域,此區域稱為CpG島 (CpG island) 且常坐落在基因的啟動子位置上,操控著基因是否進行轉錄作用。

Results: ASS1 and SAT1, genes for amino acid and polyamine metabolism catalysts, respectively, were found to be vastly hypermethylated, resulting in greatly downregulated expression. ASS1 expression is of particular interest because prior studies have demonstrated its potential association with BC stage and recurrence. In regard to chemoresistance, we found that aberrant expression or induced stimulation of SAT1 restored cisplatin sensitivity in the cell culture system. We also found that the addition of exogenous arginine deiminase through administration of ADI-PEG 20 (pegylated arginine deiminase) increased ASS1 expression and enhanced cisplatin’s apoptotic effects.

結果:氨基酸和多胺代謝催化劑的基因高度甲基化,發現會導致ASS1和SAT1的表達大大下降。 ASS1的表達特別讓人感到有興趣,因為之前的研究已證明ASS1的表達與膀胱癌細胞(BC)的期別和復發有極大的關聯。在關於對化療藥的抗性,在細胞培養系統裡,我們發現SAT1的異常表達或誘導刺激SAT1表達,可恢復對cisplatin的敏感性。我們還發現通過注射ADI-PEG 20(聚乙二醇化精氨酸脫亞胺酶),可以增加ASS1的表達(●應該是正常細胞的ASS1表達)並增強cisplatin讓癌細胞凋亡的作用。

●就是說ADI-PEG 20應該可以讓BC病人,對cisplatin比較不會有抗藥性,從而增強cisplatin讓癌細胞凋亡的能力。

Conclusions: Our study demonstrates a novel mechanistic link between the epigenetic perturbation of SAT1 and ASS1 and cancer metabolism in cisplatin-resistant bladder cancer cells. These findings suggest potential utility of SAT1 and ASS1 as predictive biomarkers in re-sensitizing bladder cancer to chemotherapy and personalizing therapy.

結論:我們的研究證實了一個新的聯結機制→在對cisplatin有抗藥性的膀胱癌細胞中,擾亂SAT1、ASS1以及癌症代謝的表觀遺傳基因之間的關聯性。從這些發現建議,使用SAT1和ASS1作為預測性生物標誌,可以讓膀胱癌細胞對化療藥物恢復敏感性,以及做為量身定作的個人化治療是非常具有潛力的。

●從其他學者(和北極星完全無關的學者們)的研究可知,ASS1機制和ADI被關注的程度!

●難怪MD Anderson大聯盟免疫療法平台,指定要北極星ADI加入的三個團隊裡,有膀胱癌!!!

●ADI + Durvalumab (Imfinzi, anti PD-L1) + Tremelimumab (anti-CTLA4, Revolvy)----Bladder cancer(膀胱癌 phase 1, n=20)

- PI=確認中、Sponsor=MD Anderson出錢、●AstraZenca出藥

● Polaris出ADI就好●

這也就是吳博說的,這三個group是已經在做了,ADI現在加入,就是再多加一個arm就好,不用再重頭做!看看已經在做的做到那裡了!

Pre-Surgical Study Evaluating Anti-PD-L1 Antibody (Durvalumab) Plus Anti-CTLA-4 (Tremelimumab) in Patients With Muscle-Invasive, High-Risk Urothelial Carcinoma Who Are Ineligible for Cisplatin-Based Neoadjuvant Chemotherapy

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02812420

Sponsor:

M.D. Anderson Cancer Center--------------------大聯盟平台老闆!

Collaborator:

MedImmune LLC

Information provided by (Responsible Party):

M.D. Anderson Cancer Center

Brief Summary:

The goal of this clinical research study is to learn if the combination of durvalumab and tremelimumab is safe and tolerable when given to patients with bladder cancer before surgery to remove the bladder.

This is an investigational study. Tremelimumab and durvalumab are not FDA or commercially available for the treatment of bladder cancer. The use of these drugs are considered investigational.

Up to 35 participants will be enrolled in this study. All will take part at MD Anderson.

Study design

Study Type : Interventional (Clinical Trial)

Estimated Enrollment : 15 participants

Intervention Model: Single Group Assignment

Masking: None (Open Label)

Primary Purpose: Treatment

Official Title: A Pilot Pre-Surgical Study Evaluating Anti-PD-L1 Antibody (Durvalumab) Plus Anti-CTLA-4 (Tremelimumab) in Patients With Muscle-Invasive, High-Risk Urothelial Carcinoma Who Are Ineligible for Cisplatin-Based Neoadjuvant Chemotherapy

Actual Study Start Date : March 7, 2017

Estimated Primary Completion Date : March 2020

Estimated Study Completion Date : March 2021

現在加入,不早也不遲!剛剛好!

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/9/9 下午 02:48:42第 34 篇回應
簡介DNA甲基化及胺基酸代謝與膀胱癌(BC)的相關性

膀胱癌(BC)是全球第二大常見的泌尿生殖系統惡性腫瘤,也是美國第四大常見癌症。大多數患者被診斷為可治療的細胞癌或非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)。然而,大約20-30%的NMIBC病例最終發展成為肌肉浸潤性膀胱癌(MIBC)。甚至在根治性膀胱切除術後,這些患者中約有50%在兩年內還是會發生轉移。此外,對輔助化療無反應的MIBC患者預後較差。

不幸的是,目前還沒有明確定義和可用的預後標記,可以識別這些高風險患者。因此,為了開發新的診斷技術,需要對將造成化療抗性的患者族群,進行全面的分子生物理解。迫切需要能夠預測,患者對鉑類藥物治療反應的標誌物的鑑定,以改善那些具有較高抗藥性風險的BC患者的預後。已經證明表觀遺傳調節在膀胱腫瘤發生中起著重要的作用。最近,通過分析DNA甲基化譜,已經鑑定了三種不同的BC患者亞型。

依賴基因沉默通過胞嘧啶(cytosine)甲基化發生表觀遺傳調節,被認為是治療抗性的特徵。癌症特異性DNA甲基化主要發生在CpG島,位於基因的啟動子區域並導致下游基因的沉默。目前,兩種DNA甲基轉移酶(DNMT)抑製劑(5- azacytidine及其變體,5-aza-CdR)已被FDA批准用於治療高危險骨髓增生異常症候群,也在進行human solid tumor的臨床試驗中。除DNA甲基化外,還有其他影響基因的相關表觀遺傳機制表達水平,包括組蛋白修飾(histone modification)和核小體定位(nucleosome positioning)。這些過程共同作用,創造了表觀遺傳,表觀遺傳直接影響基因表達過程。基於DNA甲基化和核小體可及性(佔據)的染色質結構,在該基因中發揮關鍵作用,在基因的轉錄起始位點調節基因表達。最近使用分子動力學模擬的計算模型,揭示了表觀遺傳DNA甲基化對核小體穩定性的潛在影響,並證明了CpG有助於核小體定位的也可以是DNMT1。這些發現表明,監測染色質可及性,DNA甲基化和組蛋白修飾對於更好地理解BC中的治療反應至關重要。

自從Otto Warburg博士90年前首次觀察到,代謝重編程已被接受為癌症的標誌。考慮到這一點,針對癌症相關氨基酸新陳代謝作為一種潛力療法進行了測試。

在這項研究中,我們試圖了解順鉑耐藥BC細胞中代謝重編程的表觀遺傳改變。我們的實驗結果表明,癌症特異性兩個編碼基因的表觀遺傳沉默代謝酶,亞精胺/精胺N1-乙酰轉移酶(SAT1)和精氨基琥珀酸合成酶1(ASS1),與順鉑耐藥密切相關,並且在T24 BC細胞中被表觀遺傳基因調節。兩個酶都與精氨酸代謝有關:ASS1催化精氨酸生物合成的最後一步。另一方面,SAT1,分解代謝spermidine and spermine,這兩個是衍生自精氨酸,步驟是精氨酸到鳥氨酸arginine to ornithine,鳥氨酸到腐胺ornithine to putrescine,腐胺與亞精胺putrescine to spermidine,亞精胺與精胺spermidine to spermine.

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/8/18 下午 11:21:45第 33 篇回應
各位星友大,瑪大的發言就是醒世名言錄,多看對投資身心有益!

金門人大,中秋節老揚依然樂觀!就算還要再等一年半載又如何?也不會影響到老揚的耐心!

還是欣賞下面這篇吧~~

Arginine lowering enzymes against cancer: a techno-commercial analysis through patent landscape

精氨酸降低酶對抗癌症:通過專利領域的技術商業分析

醫學期刊:Expert Opinion on Therapeutic Patents (影響係數=2.867)

●老揚:這是一家專門發表、回顧、分析醫療專利的專家意見的期刊

發表時間:09/Aug/2018

類型:專家回顧

Funding資金

This paper was not funded. 這篇論文沒有資助。

●老揚:就是說這篇論文跟北極星公司沒有關係,不是北極星公司花錢找人寫的!

Introduction: Rise in incidence of various cancers and growing adoption of biological therapy to avoid side effects of conventional cancer therapies is driving the growth of the cancer bio-therapy market globally. One such therapy available for the treatment of certain tumors employs arginine-lowering enzymes (ALEs). Several patents have been filed in this technology domain and many phase I/II clinical trials of the ALEs especially arginine deiminase (ADI) are underway.

簡介:各種癌症的發病率持續成長上升,為避免常規癌症療法的副作用,生物治療的採用越來越多,且推動癌症生物療法的市場也在全球性地增長。精氨酸降低酶(ALEs)就是可用於治療其中某些腫瘤的療法。在ALEs技術領域中,許多Phase I / II臨床中已經提交了若干專利,尤其是精氨酸脫亞胺酶(ADI)的試驗正在進行中。

Areas covered: Patents and clinical trials in the domain of ALEs for the treatment of cancer were studied with an objective to understand technology trends, targeted areas, key players and inventors involved.

涵蓋的領域:研究用於治療癌症的ALE領域的專利和臨床試驗,其目的是為了解技術趨勢、目標領域、主要參與者和發明者的介入。

Expert opinion: Amongst the various arginine depleting enzymes, ADI is the most promising enzyme for cancer therapy. ADI based cancer therapy holds potential in treating liver, skin, lung, gastrointestinal and blood cancer. ADI-PEG20 has proved to be very effective when used as a component of combination therapy in a first-line treatment. Polaris group holds the worldwide rights, for ADI-PEG 20 and is the leading player in developing ADI as a therapeutic agent. Many clinical studies, especially in a combinatorial approach, are underway whose success will pave the way for ADI-PEG to the multimillion cancer market.

專家觀點:在各種精氨酸消耗酶中,ADI是最有希望的酶癌症治療。以ADI為主幹的癌症治療,在治療肝臟,皮膚,肺,胃腸道和血癌方面都深具潛力。已經證明ADI-PEG20在聯合用藥治療時,是非常有效的一線治療。 Polaris集團擁有ADI-PEG 20的全球版權,並且是開發ADI作為治療劑的領先者。許多臨床研究,尤其是正在進行中的聯合用藥方向,其成功將為ADI-PEG鋪平道路,達到數以百萬計的癌症治療市場。

文中最後一段值得細讀

5. Expert opinion專家意見

Arginine deprivation through enzymes is currently under clinical investigations. The market potential of this therapy depends on its clinical success. Arginine deprivation approach for the treatment of cancer shows potential in making its own share in ~USD137 billion cancer drug market.

通過酶去除精氨酸目前正在進行臨床研究。這種療法的市場潛力取決於其臨床成功。用於治療癌症的精氨酸剝奪方法顯示在~1370億美元的抗癌藥物市場上佔有一席之地的潛力。

Its high potential in drug market can be speculated considering the fact that it specifically targets the cancer cells sparing the normal cells which are able to replenish the amino acids by their usual machinery. Till now phase-I/II clinical trial results have proved that ADI-PEG 20 shows promising results when used as a component of combination therapy in a first-line treatment.

可以推測它在藥物市場方面的潛力很大,因為它專門針對癌症細胞,又保留了能夠通過常規機制補充氨基酸的正常細胞。現在Phase I/II臨床試驗結果證明,當ADI-PEG 20作為聯合治療的成員時,結果顯示ADI-PEG 20是非常有希望的。

However, higher and sustained dosage is required to promote longer arginine depletion. ADI-PEG 20 has been tested in combination with Nexavar, nabpaclitaxel or gemcitabine. A limited number of assignees are active in this domain because of stronghold of Polaris group on the technology.

但是,需要更高和持續的劑量促進更長的精氨酸消耗。ADI-PEG 20已經與nabpaclitaxel or gemcitabine聯合測試。由於Polaris集團在這項技術的強力掌控,在這個領域活躍的公司數量非常有限。

Polaris acquired Phoenix Pharmacologics and TDW Pharmaceuticals, Inc. on December 31, 2008, to strengthen its patent portfolio.

為加強其專利組合,Polaris公司於2008年12月31日收購了Phoenix Pharmacologics和TDW Pharmaceuticals。

If the clinical trials are successful then in a short span of time, Polaris group might be competing with the key players like Novartis, Amgen, Merck, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Hoffmann-La Roche, Eli Lilly, Seattle Genetics, Spectrum Pharmaceuticals or Celgene to increase their share of cancer market.

如果臨床試驗成功,那麼在短時間內,Polaris集團就可與Novartis, Amgen, Merck, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Hoffmann-La Roche, Eli Lilly, Seattle Genetics, Spectrum Pharmaceuticals or Celgene等關鍵公司競爭,以增加其在癌症市場的份量。

The major share of the global cancer biological therapy market will continue to remain with monoclonal antibodies, vaccines, cancer growth blockers (Tyrosine kinase inhibitors, Proteasome inhibitors, and mTOR inhibitors), blood cell growth factors and cytokines.

癌症生物治療市場的全球主要份量,將繼續保持在單核抗體,疫苗,癌症生長阻斷劑(酪氨酸激酶抑製劑,蛋白酶體抑製劑和mTOR抑製劑),血細胞生長因子和細胞因子。

There are certain improvements required at the molecular level of enzymes to effectively treat cancer. These improvements relate mainly to reducing immunogenicity of the enzyme, increasing the short half-life, increasing production, quick purification and increasing the activity of enzymes at physiological conditions.

要有效治療癌症,在酶的分子層級方面需要一些改良。這些改良主要涉及降低酶的免疫原性,增加短半衰期,增加產量,快速淨化和增加酶在生理條件下的活性。

The advances in protein engineering technology have opened new dimensions in this regard and the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of the enzymes have been improved. PEGylation significantly increases plasma half-life but it compromises the activity of the enzyme.

在蛋白質工程技術的進步方面,已開闢了新的維度。酶的藥物代謝動力學和藥效學特性也已得到改善。聚乙二醇化顯著增加血漿半衰期,但它會影響酶的活性。

To combat this problem new method of albumin binding fusion protein is introduced in some patents. The use of erythrocytes to deliver ADI is another approach that is utilized to enhance the plasma half-life. There is a need for more such studies to establish the effectiveness of this new technology.

為了解決這個問題,在一些專利中有介紹到以白蛋白結合融合蛋白的新方法。使用紅血球來傳遞ADI是強血漿半衰期的另一種方法增。需要更多此類研究來確定新方法的有效性。

●老揚:這個部分可參考收錄第18篇,北極星公司做了多少改良!

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/7/9 下午 10:48:46第 32 篇回應
耐大,英文很好就應該為廣大的星友付出一點自己的時間和智慧,下次再這樣偷懶,就要被打屁屁囉~~

Polaris Announces Drs. James Allison and Padmanee Sharma Joining its Scientific Advisory Board

Polaris宣布Drs. James Allison和Padmanee Sharma加入其科學顧問委員會

Source Press Release

Company Polaris Group

Date July 08, 2018

來源新聞稿

Polaris集團公司

日期2018年7月8日

SAN DIEGO, July 8, 2018 /PRNewswire/ -- Polaris Pharmaceuticals, Inc. (a subsidiary of Polaris Group ), a biopharmaceutical company focused on developing novel drugs for cancer, announced that James Allison, Ph.D. and Padmanee Sharma, M.D., Ph.D. have joined its Scientific Advisory Board.

聖地亞哥,2018年7月8日/美通社-PR Newswire / - Polaris Pharmaceuticals,Inc。(Polaris集團的子公司)是一家專注於開發新型癌症藥物的生物製藥公司,宣布James Allison,Ph.D.和Padmanee Sharma,M.D.,Ph.D.已加入其科學顧問委員會。

As one of the world’s most renowned scientists, Dr. Allison’s fundamental research on the mechanisms governing T cell responses inspired the development of an antibody against CTLA-4 that became ipilimumab , the first drug ever shown to increase survival for patients with metastatic melanoma and received approval from the FDA in 2011.

作為世界上最著名的科學家之一,Allison博士對T細胞反應機制的基礎研究激發了抗CTLA-4抗體的發展,該抗體為ipilimumab,這是有史以來第一種提高轉移性黑色素瘤患者生存率的藥物,並於2011年獲得FDA的批准.。

Dr. Allison is a member of both the National Academies of Sciences and Medicine of the USA, and has received numerous prestigious awards.

Allison博士是美國國家科學院和醫學院的成員,並獲得了許多著名的獎項。

His current work seeks to improve immune checkpoint blockade therapies and identify new targets to unleash the immune system in order to eradicate cancer.

他目前的工作旨在改善免疫檢查點封鎖治療,並確定釋放免疫系統以消除癌症的新目標。

Dr. Allison is currently Professor and Chair of the Department of Immunology and the Executive Director of the Immunotherapy Platform, and a Director of the Parker Institute for Cancer Immunotherapy at the University of Texas MD Anderson Cancer Center, where he also holds the Vivian Smith Distinguished Chair in Immunology.

Allison博士目前是免疫學系教授兼主任,免疫治療平台執行主任,以及德克薩斯大學MD安德森癌症中心Parker癌症免疫治療研究所所長,並在那裡擔任Vivian Smith Distinguished免疫學主席。

As a trained medical oncologist and immunologist, Dr. Sharma focuses her research work on investigating mechanisms and pathways within the immune system that are responsible for tumor rejection and clinical benefit. She is the Principal Investigator of multiple immunotherapy clinical trials and conducts translational laboratory studies related to these trials. Her studies enable development of novel immunotherapy strategies for the treatment of cancer patients. Dr. Sharma is a Professor in the Departments of Genitourinary Medical Oncology and Immunology, the Scientific Director for the Immunotherapy Platform, and also the Co-Director of Parker Institute for Cancer Immunotherapy at the University of Texas MD Anderson Cancer Center.

作為一名訓練有素的腫瘤內科醫生和免疫學家,Sharma博士的研究重點是研究免疫系統中負責腫瘤排斥和臨床獲益的機制和途徑。她是多個免疫療法臨床試驗的首席研究員,並進行與這些試驗相關的轉化實驗室研究。她的研究有助於開發治療癌症患者的新型免疫治療策略。 Sharma博士是泌尿生殖醫學腫瘤學和免疫學系的教授,免疫治療平台的科學主任,以及德克薩斯大學MD安德森癌症中心Parker癌症免疫治療研究所的聯合主任。

This is a wonderful opportunity to help develop further the unique arginine inhibition mechanism of ADI-PEG 20 , as well as other agents in their portfolio, said Dr. Allison. Arginine is a key regulator of various cellular processes. Combining arginine deprivation with immunotherapies , as well as cytotoxic agents, adds another mechanism of attack to our anti-cancer armamentarium.

●“這是一個很好的機會,有助於進一步發展ADI-PEG 20的獨特精氨酸抑制機制,以及其產品

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/7/8 上午 12:57:46第 31 篇回應
破例收錄一篇非醫學知識的文章,希望大家好好看看!

股價一直被打壓相信每一位星友都不好受!易大的資料已清楚的告訴我們,不是大股東所為!有沒有可能是外圍?---老揚猜是有可能的!

這兩天的紛紛擾擾,老揚仔細看、再思考一整天後,收錄起來自己的想法和看法供星友參考!

現增訊息一出,說實在的,老揚的第一反應也是一個「X」字!接著本能地就會把所有可能的不同版本都想一遍(這是職業病,沒辦法),

然後再慢慢抽絲剝繭判斷真正可能的版本!以下分享四種版本(可能的機率)

1. 佛心版(2%)

2. 正常版(90%)

3. 壞人版(6%)

4. 終極惡魔版(2%)

1. 佛心版(2%)

- 已經最後一哩路了,三個月內大事件來臨,大股東們有動過私募8萬張的念頭,但是怕被罵到子孫都倒楣,所以用現增的方式籌足夠用的錢,

同時

在吳博的堅持下,給員工最後一次獎勵的機會(10%的現增),且因已知三個月內結束,所以07/09號會有人一直接,以下影線收盤!接受股價

越來越好,拉到最好的談判價格!

- 也不會再有私募!因為結束了!

2. 正常版(90%)

- 即便7月中下旬就委託IB,但是董事們有共識,希望賣的價錢更好,所以再籌一點錢讓數據、樣本、藥證等有利談價的條件更好一點!再多

等一兩年沒差

- 沒有用私募改現增的原因→同1. 佛心版---(怕被罵到子孫都倒楣、給員工最後一次獎勵的機會)

- 半年後一年內可能還是會有部分私募,以充實資金!

- 連董等大股東有信心,讓股價都漂漂亮亮地往上漲到適宜談判的價格(如:股價拉到150→最後賣250~300)

星友應該要注意

●新東陽麥家有沒有認才是重點!Why?

18塊時可以認8800張(1.5億)不要,30塊卻認3000張(9000萬),是頭殼壞掉嗎?還是今年的香腸比去年好賣?or 大事件已經在路上了?

●如果連賽富這種會定期結清的基金都認,那就更搞笑了!大家應該睡著都會開心地笑出來!因為大事件肯定快到家門了!

3. 賤招版(6%)

- 已經最後一哩路了,三個月內大事件必來臨,大股東們超想私募8萬張自肥,但是怕被罵到子孫都遭殃,所以先用現增的方式,讓散戶

自己把股價打下來到32~35之間,丟6.77%的骨頭給散戶啃,接著用32~35的30均價的80%(25~28),馬上私募8萬張!---完全合法!股價是你們

散戶自己套利6.77%打下來的!

4. 終極惡魔版(2%)

- 已經最後一哩路了,三個月內大事件必來臨,大股東們超想私募8萬張自肥,完全不怕子孫被罵到拉不出屎來,所以先用現增的方式,讓散戶

自己把股價打下來到32~35之間,然後大股東只要有一個不認,其他的大股東也不願接,所以現增失敗!連骨頭都不給散戶啃,接著還馬上用

32~35的30均價的80%(25~28),私募8萬張!---完全合法!股價是你們散戶自己套利6.77%打下來的!只是很不幸地

賠了夫人又折兵而已!

●可能的版本和機率,老揚都點評上去了,希望大家發洩完情緒之後,回歸理智判斷再分享!

●18塊時老揚22~24在市埸上狂掃貨,只為19.3%的現增!因為是天賜良機!

●現在30塊,老揚認為35以下也是難得一見的好價位!如果真的來到,做夢都在笑!

~~以上純屬個人思考分享,不可當作投資依據~~

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/7/3 上午 05:26:35第 30 篇回應
攝護腺癌

罹癌率北美第一名!世界十大癌死亡排名第四名,世界十大癌男性死亡排名第三名!罹癌後的死亡率為25%,局部治療後若復發,通常還可以用androgen deprivation therapy (雄激素剝奪療法)治療,然,mPFS還有18~24 months!

●25%的死亡率,復發後mPFS還有18~24 months,難怪號稱癌症中死亡率最低的癌別!

用androgen deprivation therapy (雄激素剝奪療法)治療後,又再次復發、血清中PSA上升、有新的轉移的→就叫做Castrate-resistant prostate cancer (CPCR)!

CRPC這一塊大餅,才是免疫聯藥的目標群!

107/06/26股東會吳博說的,MD anderson主導的、指名要北極星加入的三個團隊

●ADI +Opdivo+Yervoy----HCC(肝癌 phase 1, n=20)

- PI=Ahmed Kaseb、Sponsor=MD Anderson出錢、BMS出藥

● Polaris出ADI就好●

●ADI + Durvalumab (Imfinzi, anti PD-L1) + Tremelimumab (anti-CTLA4, Revolvy)----Bladder cancer(膀胱癌 phase 1, n=20)

- PI=確認中、Sponsor=MD Anderson出錢、●AstraZenca出藥

● Polaris出ADI就好●

●ADI +anti PD1/PD-L1----Prostate cancer(攝護腺癌 phase 1, n=20)

- PI=確認中、Sponsor=MD Anderson出錢、●AstraZenca出藥

● Polaris出ADI就好●

●MD anderson的效率非常快,因為這三個團隊的clinical trial本來就已經在進行中了,現在只要再開一組聯ADI的就好,不需要再另外設計實驗!所以老揚查了一下clinical trial的資料,以下是MD anderson主導的prostate cancer

Tremelimumab + Durvalumab Chemotherapy Naive CRPC

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03204812

Sponsor:

M.D. Anderson Cancer Center

Collaborator:

MedImmune LLC

Information provided by (Responsible Party):

M.D. Anderson Cancer Center

Brief Summary:

The goal of this clinical research study is to study the safety and tolerability of durvalumab and tremelimumab when given to patients with metastatic (has spread) castration-resistant prostate cancer.

This is an investigational study. Tremelimumab and durvalumab are not FDA approved or commercially available. They are currently being used for research purposes only. The study doctor can explain how the study drugs are designed to work in more detail.

Up to 27 participants will be enrolled in this study. All will take part at MD Anderson.

Study design

Study Type : Interventional (Clinical Trial)

Estimated Enrollment : 27 participants

Intervention Model: Single Group Assignment

Intervention Model Description: This is an open-label, single center, pilot study.

Masking: None (Open Label)

Primary Purpose: Treatment

Official Title: A Pilot Trial to Explore the Link Between Immunological Changes, Efficacy, Safety and Tolerability of Durvalumab (MEDI4736) Plus Tremelimumab in Chemotherapy-naïve Men With Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer (CRPC)

Actual Study Start Date : July 14, 2017

Estimated Primary Completion Date : July 2019

Estimated Study Completion Date : July 2020

這個研究剛啟動一年,北極星的ADI中途獲邀加入,相信有被MD Anderson極度看好!

大聯盟-----不是每個人都能打的!

股價波動劇烈,挑戰人性,這種時間點還是讀讀書,比較不會受影響,星友們辛苦了!風雨..........生信心!

對了

順帶再提一下:

ADI+Folfox HCC股東會107/06/26的進度是6位PR(最後新增的這一位PR是台灣的收案,HBV B肝病人),收案人數應為25人,所以ORR理應為6/25=24%!即便到30人時依然是6/30,ORR也有20%→過關!

接下來收滿225人時,ORR依然會維持在20%以上拿藥證的可靠度已達95%(誤差範圍3.3%)!

CFDA的送件,以現在對岸對生技的積極度,應該90天內就會過,到時候收案的速度會很樂觀!--王丫玲大,這樣有比較放心嗎?

●相信ADI會成功的就留下來,不相信的就離開,猶豫的就減少持股,這些都很正常也都很自然,每個人都有資金上的需求和能承受風險的閾值,對自己對別人都不用太過苛責,祝福星友們。

~以上僅為讀書記錄和個人臆測,不可做為投資依據!~

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/6/16 下午 05:02:07第 29 篇回應
Advanced soft tissue sarcoma

相當罕見的癌別,僅佔癌症比例的不到1%,且組織型態超過100種, 一半以上是因為p53 突變

一線用藥為doxorubicin+ifosfamide or pazopanib alone

二線用藥為gemcitabine + docetaxel

在korea, 二線用藥gemcitabine + docetaxel為off-label use

茲列舉

Korea, 20家醫學中心, 2009~2014年收治228例, 其中可分析數為218位的結果分析

Gemcitabine and Docetaxel Combination for Advanced Soft Tissue

Sarcoma: A Nationwide Retrospective Study

這218位有兩種注射處方模式

1. a single cycle of gemcitabine 1,000 mg/m2 intravenously (D1, D8) and docetaxel 35 mg/m2 intravenously (D1, D8) every 21 days

2. gemcitabine 900 mg/m2 intravenously (D1, D8) and docetaxel 75-100 mg/m2 intravenously (D1) every 21 days.

ADI+Gem+Doc的注射模式類似韓國的第2種,差別在Doc給藥的時間點是第8天,而韓國的資料是第1天給藥

Gemcitabine will be given intravenously at a dose of 900 mg/m2 over 90 minutes on Days 1 and 8 of each cycle. Docetaxel will be given intravenously at a dose of 75 mg/m2 over 60 minutes on Day 8 of each cycle.

RECIST 1.1評估

整體的ORR=15.1%(34/218)----CR=1, PR=33, SD=79, DCR=51.8%(113/218)

Leiomyosarcoma佔比57/218的ORR=26.3% (15/57)

mOS= 10.3months (95% CI, 8.4 to 12.2)

mPFS= 3.3 months (95% CI, 2.8 to 4.7)

AE-releated discontinued= 7.8% (沒有因用藥死亡事件發生)

Grade 3/4最多的為Neutropenia (35.7%) and anemia(15.1%)

預後因子的預測有兩項發現

1. 小於等於50歲的病人, hazard ratio= 大於50歲病人的1.388 (95% CI, 1.027 to 1.875; p < 0.05)---年紀大的比較好倒是挺特別的!不過作者沒有討論原因!

2. 組織型態leiomyosarcoma的 hazard ratio= 其他型態的0.693 (95% CI, 0.493 to 0.975; p < 0.05)---Leiomyosarcoma的效果最好!

No. of previous chemotherapy lines

1-line= 129 (59.2%)

2-line= 52 (23.9%)

大於等於3-line= 37 (17.0%)

ECOG PS

0= 34 (15.6%)

1= 145 (66.1%)

2= 27 (12.4%)

3= 5 (2.3%)

Unknown= 8 (3.7%)

以下是107/05/31北極星的重訊, Dr. Brian Van Tine是該領域的權威,靜待數據

(1)本臨床試驗由美國華盛頓大學主導,Brian Van Tine醫師為總主持,以ADI-PEG 20聯合Gemcitabine 及Docetaxel用於治療軟組織肉瘤之二期臨床試驗,於美國加州肉瘤腫瘤中心(Sarcoma Oncology Center)及聖路易斯華盛頓大學進行。

(2)本試驗於今年5月23日啟動收錄第1位病患,一週內收錄5位病患,本試驗預計收錄75位病患,預計於12~18個月內收完所需病人。本試驗本公司僅需提供藥物ADI-PEG 20,其它臨床試驗費用由華盛頓大學支付。

(3)Brian Van Tine 醫師在今年3月6日於法國巴黎歐洲腫瘤醫學會(ESMO)舉行之TAT 2018會議(TAT 2018 - Targeted Anticancer Therapies)以口頭報告發表大約有90%的軟組織肉瘤缺乏ASS(Argininosuccinate Synthetase),ASS是人體尿素循環中合成精胺酸的重要項目,缺乏ASS的腫瘤無法合成精胺酸,而ADI-PEG 20將體內經由食物攝取的精胺酸分解,腫瘤無法從外部取得精胺酸,沒有精胺酸的腫瘤因而凋零,因此,認為ADI-PEG 20可能是缺乏ASS的軟組織肉瘤可行的治療方式。

(4)本試驗詳細資訊請參考clinicaltrials.gov/,試驗註冊號: NCT03449901

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/6/5 下午 11:17:54第 28 篇回應
2018/06/05 Uveal melanoma (UM)眼黑色素癌 ASCO 2018

ADI+PEM+CIS

n=10

SD=7/10 (70%)

12-month OS=50%

mOS= 11.5 months

1 patient still alive at 27.1 months. (95%CI=xxx天~813天)

同行比一比

荷蘭→以Keytruda or Opdivo治療Uveal melanoma (UM)眼黑色素癌的統計

M. K. van der Kooij et al.

Anti-PD1 treatment in metastatic uveal melanoma in the Netherlands

Acta Oncologica 2017

n=17

PFS=2.3months(72天, 95%CI 50.8-93.2天)

mOS=9.6months(269天, 95%CI 167-370天)

美國及西班牙9家醫療機構→以Keytruda or Opdivo治療Uveal melanoma (UM)眼黑色素癌的統計

Algazi et al.

Clinical outcomes in metastatic uveal melanoma treated with PD-1 and PD-L1 antibodies. Cancer. 2016;122:3344–3353.

n=56

PFS=2.6months(95% CI, 2.4-2.8 months)

mOS=7.6months(95% CI, 0.7-14.6 months)

ORR= 3.6% (95% CI, 1.8%-22.5%)-----------2/56=56個只有2個PR or CR

SD= 9% (_6 months) --------5/56=56個只有5個SD

從ORR+SD可以推出

Keytruda or Opdivo 的DCR=7/56 (12.5%)

vs.

ADI+PEM+CIS 的DCR=7/10 (70%)

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/6/5 下午 11:02:55第 27 篇回應
2018/05/15時的adi+keytruda abstract

在2017年7月至2018年1月之間完成了劑量遞增組群(dose-escalation cohorts)的招募。在1mg / kg劑量的患者中觀察到只有一位有3級肝炎的劑量限制毒性; 而在200mg劑量則沒有發生劑量限制毒性。

其中2例(2/9=22.2%)有部分緩解(PR),4例(4/9=44.4%)病情穩定(SD)。 兩位PR的病人是,胸腺癌和鼻咽癌,兩位的PD-L1表達在baseline時就是有100%的表達。

●請記得,還有4例是病情穩定(SD)→SD= 4/9=44.4%→DCR=66.6%

2018/06/04的中文重訊

(3)在確認安全劑量組中,有兩名患者腫瘤縮小達一半以上,屬於部分腫瘤反應(Partial Response,PR),分別為胸腺癌和鼻咽癌且為做過第四線系統性治療的病患。在完成確認安全劑量組別後,本試驗進入二個新的組別,一個為PD-L1表達低的晚期癌症組,另一個為頭頸癌組。總體而言,此次試驗目前可評估病患的腫瘤反應率(Overall Response Rate,ORR)為27.8%(5/18)。

●PR的兩例是做過第4線治療的病人,這次的Adi+K就是第5線!前面的4線,通常,也已經做過免疫療法了!

●就是說這二個新的組別,PD-L1表達低的晚期癌症組 & 頭頸癌組→兩組總共又收了9個病人!

(4)在PD-L1表達低的晚期癌症組,病人腫瘤PD-L1的表達需低於50%才符合進入本試驗的條件。此類病人在使用免疫療法新藥治療時,一般療效比較不明確。而本試驗的目的就是探討此類病人在先使用ADI-PEG 20之後,是否可以提升免疫療法新藥的療效。在本組目前可評估的八名病患中,已在三位罹患不同晚期癌症的病患身上看到部分腫瘤反應,腫瘤反應率為37.5%(3/8),這三位病患均已接受過多種系統性藥物治療,分別為第三線治療的粘膜黑色素瘤、第五線治療的膽管癌和第四線治療的食道癌。

●PD-L1表達低於50%的晚期癌症組目前可評估的8名病患中,ORR=37.5%(3/8)

這3個分別是3rd line mucosal melanoma, 4th line esophagus ca., 5th line cholangiocarcinoma

來欣賞一下Keytruda KeyNote 040的數據(KeyNote 040是2線療法)

ORR (ITT=不管PD-L1幾%)=14.6%

ORR (PD-L1 CPS ≥1)= 17.3%

ORR (PD-L1 TPS ≥50%)= 26.6%

●ADI+Keytruda是PD-L1 TPS 低於50%、目前這3例是3rd line mucosal melanoma, 4th line esophagus ca., 5th line cholangiocarcinoma

●目前這18例至少知道了有PR=5, SD=4,PD-L1 TPS 低於50%的可評估的8例中,PR=3,另外5例還有沒有SD?尚未得知訊息!至少PR=5/18, SD=4/18→所以

●DCR至少有9/18=50%!!!------3rd line, 4th line, 5th line -這是多麼不可思議的結果!

2018/06/04的英文新聞稿

Preclinical data indicated that ADI-PEG 20 could up-regulate PD-L1 expression, turning immune ’cold’ tumors to express PD-L1 and thus more receptive to programmed death inhibition with agents such as pembrolizumab. We are gratified to see this same scenario occur in patients, said John Bomalaski.

“臨床前數據表明,ADI-PEG 20能夠上調PD-L1的表達,把對免疫”冷反應“的腫瘤轉化為表達PD-L1,從而更容易接受anti PD1,如Keytruda之類的免疫療法。我們很高興看到這相同的情景發生在患者身上,“John Bomalaski說。

●this same scenario ●this same scenario ●this same scenario

●3K大、各位星友大,this same scenario已經說明了一切!

2018/06/05 Money DJ的新聞稿有再提供一點訊息

3rd line mucosal melanoma→PD-L1原表達為0%

4th line esophagus ca. →PD-L1原表達為20%

5th line cholangiocarcinoma→PD-L1原表達為<1%

但是,為什麼還是不直接說PD-L1低表達的,打完ADI後PD-L1 expression就平均上升了多少?

Ans. 各位可不要在關鍵處犯糊塗!這個能說嗎?能這麼便宜的就說出來嗎?想知道嗎?誠意拿出來!什麼誠意?

1. 後續的case,把Keytruda的藥送過來

2. 來簽保密協定

3. 誠意到了就可以了!到了就可以了!到了就可以了!

到了=Dollar!American Dollar就可以了!

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/5/20 下午 10:10:13第 26 篇回應
ASCO 2018/06/04 HNSCC--------ADI+Keytruda

A phase Ib study of ADI-PEG 20 plus pembrolizumab in advanced solid cancers

Background: Arginine deprivation with pegylated arginine deiminase (ADI-PEG 20) has been shown to upregulate tumor programmed death-ligand 1 (PD-L1) expression and T cell infiltration. Current phase Ib study is to explore the feasibility of combining ADI-PEG 20 with pembrolizumab in patients with advanced solid tumors.

之前的研究已顯示用(ADI-PEG 20)可上(PD-L1)表達和T細胞浸潤。 目前的phase Ib旨在探索將ADI-PEG 20與pembrolizumab (keytruda)結合用於晚期實體瘤患者的可行性。

Methods: Eligibility criteria included treatment-failure patients with measurable lesions. Pre-treatment tumor biopsy was required. In the “3 + 3” designed dose-escalation part, patients were enrolled to receive ADI-PEG 20 36 mg/m2 at day 1, 8 and 15, and pembrolizumab (1 mg/kg or 200 mg) at day 1, every 3 weeks to determine the maximum tolerated dose (MTD) of pembrolizumab for expansion cohort study. In the expansion cohort part, patients with platinum-failed HNSCC would receive both ADI-PEG 20 and pembrolizumab (at MTD) from day 1; while patients in translation cohort who were required to have < 50% PD-L1 expressing tumors would receive 3 doses of weekly ADI-PEG 20 and a post-ADI-PEG 20 biopsy before the start of combination treatment. The primary endpoint was safety and tolerability. Secondary endpoints included progression-free survival, overall survival, response rate, and the changes of tumorous PD-L1 expression and T-cell infiltration after treatment with ADI-PEG 20 with and without pembrolizumab.

合格納入研究的標準,包括曾治療失敗者且有可測量到病變的病人。治療前需要接受切片檢查。在“3 + 3”設計的劑量遞增部分(dose-escalation)中,患者被納入在第1,8和15天接受ADI-PEG 20 36mg / m 2,並且在第1天及每3週接受keytruda(1mg / kg或200mg),以確定用於expansion cohort的最大耐受劑量(MTD)。

●phase 1 study的目的只在看藥物毒性,和接下來要進行的phase 2的最大耐受劑量(MTD),樣本數通常都是3+3→9位等個位數的病人,很少超過30位,所以,ORR,PFS,OS雖也具有參考性,但並不足以決定未來的phase 2,3結果依然是和phase1一致的!

在expansion cohort部分,鉑失敗(platinum-failed-如cisplatin失敗)的HNSCC患者從第1天開始接受ADI-PEG 20和pembrolizumab(MTD);而在translation cohort中,患者腫瘤的PD-L1表達需要<50%,在聯合藥物治療開始之前,將接受3劑每週ADI-PEG 20(就是連續3週)後,接受切片檢查。主要終點是安全性和耐受性。次要終點包括用ADI-PEG 20+有或無Keytruda治療後的PFS,OS,ORR,PD-L1表達和T細胞浸潤的變化。

Results: The recruitment of dose-escalation cohorts was completed between July 2017-January 2018. There was only one dose-limiting toxicity, grade 3 hepatitis, observed in a patient in 1 mg/kg dose level; while none in the 200 mg dose level. Among them, two (22.2%) had partial response (PR) and four (44.4%) had stable disease. The two PRs were in thymus cancer and nasopharyngeal carcinoma, with both having 100% tumor baseline PD-L1 expression. The most common grade 3/4 adverse event (AE) was neutropenia, which occurred in seven patients. For serious AEs, two had neutropenic fever lasting less than one week in the third week, and one had tumor bleeding because of tumor progression in the eighth week. The expansion cohorts are enrolling.

在2017年7月至2018年1月之間完成了劑量遞增組群(dose-escalation cohorts)的招募。在1mg / kg劑量的患者中觀察到只有一位有3級肝炎的劑量限制毒性; 而在200mg劑量則沒有發生劑量限制毒性。

其中2例(2/9=22.2%)有部分緩解(PR),4例(4/9=44.4%)病情穩定(SD)。 兩位PR的病人是,胸腺癌和鼻咽癌,兩位的PD-L1表達在baseline時就是有100%的表達。

●各位想知道的就是這句嗎?baseline就是說一開始,給藥前,這兩例的PD-L1 expression就是100%了!SD的4例是什麼癌?→尚未公告!另外3例什麼癌?→尚未公告!PFS, OS, T cell infiltration?→尚未公告!

因為這9位是phase 1的劑量遞增組群(dose-escalation cohorts)。

而各位看到上面寫的platinum-failed的HNSCC患者→在expansion cohort部分

患者腫瘤的PD-L1表達需要<50%→在translation cohort部分

這兩個都是未來還沒有發生?IMG SRC="/WF_SQL_XSRF.html">

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/5/17 下午 10:48:12第 25 篇回應
ASCO 208/06肝癌HCC---ADI+Folfox6

ADI-PEG 20 and FOLFOX6: A phase 1 study in pts (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC).

Abstract Disclosures

Background: Arginine depletion interferes with pyrimidine metabolism as well as DNA damage repair pathways, and preclinical data indicate that pairing pegylated arginine deaminase (ADI-PEG 20) with fluoropyrimidines or platinum enhances cytotoxicity in vitro and in vivo in arginine auxotrophs.

Methods: An open-label phase 1 trial of ADI-PEG 20 and FOLFOX6 for treatment-refractory HCC and other advanced gastrointestinal (GI) tumors was based on a 3 + 3 dose escalation design. The primary objectives were to define, safety, tolerability, and the recommended phase 2 dose (RP2D). An HCC expansion cohort was used to define best overall response rate (ORR). Secondary objectives included progression-free survival (PFS), overall survival (OS), and exploration of pharmacodynamics and immunogenicity. Eligible patients were treated with intravenous FOLFOX6 biweekly at standard doses and ADI-PEG 20 intramuscularly weekly at 18 (Cohort 1) or 36 mg/m2 (Cohort 2 and RP2D expansion).

Results: 27 pts enrolled—23 advanced HCC (and 4 other GI). HCC cohort: median age 64 (44-77) years old/70% male/100% Child Pugh A/57% non-viral/70% extrahepatic disease/39% portal vein involvement/43% ≥ 2 lines of treatment. No dose-limiting toxicities were observed and the RP2D for ADI-PEG 20 was 36 mg/m2 weekly with FOLFOX6. Common adverse events (AEs) any grade: thrombocytopenia, neutropenia, leukopenia, anemia, and fatigue.

以上沒什麼特別的地方,就不做評論了。

Among 23 HCC pts------23位病人中

the most frequent treatment related Grade ≥ 3 AEs were neutropenia (47.8%), thrombocytopenia (34.7%), leukopenia (21.7%), anemia (21.7%), and lymphopenia (17.4%).

以下皆為RECIST 1.1評估

● ORR= 21.7% (95% CI: 95 7.5-43.7)----已5/23 (再41/202個ORR拿三線藥證!)

與已拿一線、二線藥證的同行比一比!

(Nexavar=3.2%; Folfox=8.15%; Regorafenib=7%; Levima=18.8%; Opdivo=14.3%)

●mPFS= 7.3月

(Nexavar=3.7月; Folfox=2.93月; Regorafenib=3.1月; Levima=7.4月; Opdivo=2018/10公告數據)

●mOS= 14.5月

(Nexavar=12.3月; Folfox=6.4月; Regorafenib=10.6月; Levima=13.6月; Opdivo=2018/10公告數據)

Arginine levels= (Mean ± SEM, baseline 81.7 ± 8.2, week 1 0.8 ± 0.2µM) were depleted with therapy despite the emergence of low levels of anti-ADI-PEG 20 antibodies.

這裡只看到用藥後一週的Arginine被剝離的濃度

看看以前發表的Arginine被剝離的時間與濃度

Arginine levels

mean ± SEM

baseline 85.3 ± 13.0 uM,

8 wks後 4 ± 3.0 uM,

16 wk後 1.1 ± 0.8uM.

從肝癌三期失敗後,Subgroup的寶貴經驗看:只要Arg depletion>7wks

Median OS

12.5月(>7wks組): 6.3月(<7wks組)--P<.001

●從此可知,ADI+Folfox的聯藥效果有出來!

Anti-ADI-PEG-20 antibodies

mean ± SEM:

baseline 0.7 ± 0.5

8 wks 1.5 ± 1

The degree of arginine depletion, presence of antibodies, and archived tumoral argininosuccinate synthetase-1 levels did not correlate with response.

●從這句更可知,Arginine被剝離的時間與濃度、有無產生抗體等與腫瘤的反應都沒有關係!

Conclusions: Concurrent ADI-PEG-20 and FOLFOX6 is safe with favorable efficacy compared to historic controls. The HCC cohort has been expanded further into a phase II study of the combination in the third-line. Clinical trial information: NCT02102022

●唯一可惜的是三線用藥,收案不易,但是數據越來越好、勝算越來越大了,值得等待!

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/5/13 下午 10:40:26第 24 篇回應
Uveal melanoma (UM)眼黑色素癌,是非常罕見又無藥可治的癌症!在歐洲的發生率僅4.4例/百萬!

荷蘭→以Keytruda or Opdivo治療的統計

M. K. van der Kooij et al.

Anti-PD1 treatment in metastatic uveal melanoma in the Netherlands

Acta Oncologica 2017

n=17

PFS=2.3months(72天, 95%CI 50.8-93.2天)

mOS=9.6months(269天, 95%CI 167-370天)

美國及西班牙9家醫療機構→以Keytruda or Opdivo治療的統計

Algazi et al.

Clinical outcomes in metastatic uveal melanoma treated with PD-1 and PD-L1 antibodies. Cancer. 2016;122:3344–3353.

n=56

PFS=2.6months(95% CI, 2.4-2.8 months)

mOS=7.6months(95% CI, 0.7-14.6 months)

ORR= 3.6% (95% CI, 1.8%-22.5%)

SD= 9% (_6 months)

來看看被認為會是最有效治療Uveal melanoma的→BMS目前進行到Phase 2的Opdivo+Yervoy進行中的研究

1. NCT02626962--Opdivo+Yervoy一線治療轉移性眼黑色素癌

Trial of Nivolumab in Combination With Ipilimumab in Subjects With Previously Untreated Metastatic Uveal Melanoma (GEM1402)

贊助者Sponsor:

Grupo Español Multidisciplinar de Melanoma---看不懂這是什麼鬼文字,應該是歐洲的什麼黑色素癌基金會之類的吧!

Actual Enrollment : 48 participants

Intervention Model: Single Group Assignment

Masking: None (Open Label)

Actual Study Start Date : April 2016

Estimated Primary Completion Date : February 2020

Estimated Study Completion Date : February 2020

2. NCT01585194--Opdivo+Yervoy不管曾經接受過幾線治療的轉移性眼黑色素癌

Phase II Study of Nivolumab in Combination With Ipilimumab for Uveal Melanoma

贊助者Sponsor:

M.D. Anderson Cancer Center-----聰明的你可以告訴老揚,為什麼加入這個平台這麼重要了嗎?

Estimated Enrollment : 39 participants

Intervention Model: Single Group Assignment

Masking: None (Open Label)

Actual Study Start Date : November 2012

Estimated Primary Completion Date : November 2019

Estimated Study Completion Date : November 2019

再來看看,為什麼BMS 4天就答應出藥合作ADI +Opdivo+Yervoy---- Uveal melanoma(眼癌 phase 1, n=24, 3cohorts)?!

上面兩篇都還要等1.5年以上才有結果!MD anderson會促成這個研究,Allison夫婦必定看到了一些什麼,BMS也必定看漏了什麼!這是一個非常值得期待的clinial trial!相信會震撼人心的!

●ADI+Cis+Pem聯藥

- Uveal melanoma(眼癌n=10, ●mOS=11.5月●)--- ●2018/06 ASCO Poster發表●

印象中2018/05/15美國時間就可以看到Abstract!

●老揚:「ADI為什麼在Uveal melanoma的效果如此好?因為眼球和大腦是身上營養最豐富的地方,癌細胞是癌症病人身上最會搶營養的細胞,如同吳郭魚是池塘裡最會搶食物的魚一樣!ADI的強項就在切斷敵人的後勤、燒掉對手的糧倉!」

●ADI +Opdivo+Yervoy---- Uveal melanoma(眼癌 phase 1, n=24, 3cohorts)

- 聽到James Allison夫婦是北極星的Scientific Advisors,BMS 4天就答應出藥合作了!

- 6個月內啟動,比照BMS的經驗→Yervoy用1/3的劑量、Opdivo的量增加以降低毒性

- PI=Alex Shou Shtari & Jedd Wolchock、Sponsor=MSKCC出錢、BMS出藥

● Polaris出ADI就好●

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/5/10 下午 10:59:19第 23 篇回應
生技007大,感謝提供!

www.prnewswire.com/news-releases/polaris-signs-collaboration-agreement-with-md-anderson-cancer-center-to-join-its-immunotherapy-platform-for-clinical-trials-and-preclinical-research-300646014.html

Polaris Signs Collaboration Agreement with MD Anderson Cancer Center to Join its Immunotherapy Platform for Clinical Trials and Preclinical Research

SAN DIEGO, May 10, 2018 /PRNewswire/ -- Polaris Group announced that it has signed a multiyear strategic Collaboration Agreement with MD Anderson Cancer Center to utilize its Immunotherapy Platform, led by world-renowned immunotherapy pioneer Dr. James Allison, Dr. Padmanee Sharma, and Dr. Patrick Hwu, to design clinical studies and monitor biomarkers in immune functions associated with the therapies.

聖地亞哥,2018年5月10日電/新華美通/ - 北極星集團宣布與MD安德森癌症中心簽署多年戰略合作協議,利用由世界知名免疫治療先驅 James Allison博士,Padmanee博士領導的免疫療法平台Sharma和 Patrick Hwu博士設計臨床研究並監測與治療相關的免疫功能的生物標誌物。

As one of the ten research platforms that support the Cancer Moon Shots ProgramTM, MD Anderson’s Immunotherapy Platform conducts preclinical research to assess feasibility and efficacy of new treatments; it also monitors immune function changes as a result of clinical therapies through cellular and molecular analysis of patient samples in hope of discovering biomarkers for personalized medicine.

作為支持Cancer Moon Shots Program TM的10個研究平台之一,MD Anderson的免疫治療平台開展臨床前研究以評估新治療的可行性和有效性; 它還通過對患者樣本進行細胞和分子分析的臨床療法監測免疫功能變化,以期發現個人化醫療的生物標誌物。

We are very excited to join MD Anderson’s Immunotherapy Platform and be part of its cutting-edge pre-clinical and clinical research programs in the immunotherapy area, said Dr. Bor-Wen Wu, CEO of Polaris Group. We believe the unique mechanism of action of ADI-PEG 20 may complement that of the existing immunotherapy drugs, hence potentially achieve higher overall efficacy as combination therapy. We look forward to having a fruitful collaboration on our journey to develop more effective treatments, and the exploration of other immunotherapy targets.

“我們非常高興能夠加入MD安德森的免疫治療平台,並成為免疫治療領域最先進的臨床前和臨床研究項目的一部分,” 北極星集團首席執行官Bor-Wen Wu博士說。“我們相信ADI-PEG 20的獨特作用機制可能與現有免疫治療藥物的作用相輔相成,因此可能實現更高的綜合療效,我們期待在開發更有效治療的過程中取得卓有成效的合作,並與其他免疫治療靶點的探索“。

About ADI-PEG 20

關於ADI-PEG 20

ADI-PEG 20 is a biologic being developed by Polaris Group to treat cancers carrying a major metabolic defect that renders them unable to internally synthesize arginine. Because arginine is essential for protein synthesis and survival of cells, these cancer cells become dependent upon the external supply of arginine to survive and grow. ADI-PEG 20 is designed to deplete the external supply of arginine, causing arginine-dependent cancer cells to die while leaving the patient’s normal cells unharmed. Multiple cancers have been reported to have a high degree of arginine-dependency and can potentially be treated with ADI-PEG 20.

ADI-PEG 20是北極星集團開發的一種生物製劑,用於治療攜帶主要代謝缺陷的癌症,使其無法內部合成精氨酸。因為精氨酸對蛋白質合成和細胞存活至關重要,這些癌細胞變得依賴精氨酸的外部供應來生存和生長。ADI-PEG 20旨在消除精氨酸的外部供應,導致精氨酸依賴性癌細胞死亡,同時使患者的正常細胞不受傷害。已報導多種癌症具有高度的精氨酸依賴性並且可能用ADI-PEG 20治療。

About Polaris Group

關於北極星集團

Polaris Group specializes in the research and development of protein drugs to treat cancer and other debilitating diseases. In addition to the ADI-PEG 20 program, Polaris Group is developing other therapeutic agents including a small molecule drug program that utilizes a rational structure-based approach to design novel compounds that inhibit the biological function of cancer-related protein tar

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/5/7 下午 10:42:13第 22 篇回應
琪大,yo大,生技007大,老揚就是一普通人而已,沒有比大家聰明,更不可能比吳博聰明,吳博若願意指導,

做個書僮老揚也許還勉強能勝任!

謝謝阿曄大的分享,老揚想指出幾點供大家參考:

1. 2016 April之後沒有公司再被邀請至MD Anderson終結癌症平台,也就是兩年來只有台灣的北極星在

2018 April被邀請加入,而且是全世界兩年來唯一被邀請的一家!

2. Nektar也是平台的會員之一,各位大如果不健忘,應該記得猜想大的提問老揚的答覆,來回想一下

●Nektar+keytruda & Nektar+Tecentriq→ Merck & Roche並沒有和Nektar合作,就是Nektar自己

買藥做的研究!!!目前進行到Phase 1!!!

Nektar+Opdivo→看起來非常有搞頭的組合→●2016/09月●開始的合作研究,目前到●Phase1/2●

Nektar & BMS●共同負擔研究費用●,但是●所有的權利都歸Nektar 100%擁有!●

●●●2018/02的新聞

Bristol-Myers Squibb and Nektar Therapeutics Announce Global Development & Commercialization

Collaboration for Nektar’s CD122-biased Agonist, NKTR-214

Bristol-Myers Squibb to pay Nektar

upfront= 18.5E鎂, 包括10E鎂現金及828萬股的Nektar股票(以每股$102.60的價錢買)

總簽約金→36億鎂!

很離譜的是,後續Nektar可以分潤65%,BMS反而只有35%!

Nektar & BMS共同負擔研究費用! vs. ADI & BMS

●ADI +Opdivo+Yervoy---- Uveal melanoma(眼癌 phase 1, n=24, 3cohorts)

- 聽到James Allison夫婦是北極星的Scientific Advisors,BMS 4天就答應出藥合作了!

- 6個月內啟動,比照BMS的經驗→Yervoy用1/3的劑量、Opdivo的量增加以降低毒性

- PI=Alex Shou Shtari & Jedd Wolchock、Sponsor=MSKCC出錢、BMS出藥

● Polaris出ADI就好●

●ADI +Opdivo+Yervoy----HCC(肝癌 phase 1, n=20)

- PI=Ahmed Kaseb、Sponsor=MD Anderson出錢、BMS出藥(待最終確認)

● Polaris出ADI就好●

Nektar & BMS合作研究2016/09到簽約2018/02→1年5個月!過程中Nektar的股價翻了5.8倍!

●注意Nektar只是授權而已喔!Phase 1/2的授權耶!

分潤65%有沒有比裕弟的57%好?簽約金的upfront 18.5E鎂有沒有比裕弟

100萬鎂好?BMS和TH有得比嗎?

Nektar如果沒有加入MD Anderson平台,能有這麼快這麼好的簽約條件嗎?

懂了嗎?懂吳博在佈局什麼了嗎?

台灣人不懂北極星加入MD Anderson平台的重要性→很重要嗎?

國際大藥廠懂、國外法人懂→不就夠了嗎?!

至於股價→也許很快就要反應了呢?Who know?

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/4/28 下午 11:44:12第 21 篇回應
Amino Acid Uptake Measured by [18F]AFETP Increases in Response to Arginine Starvation in ASS1-Deficient Sarcomas

ASS1缺陷型肉瘤中,用[18F] AFETP測量氨基酸攝取,增加對精氨酸飢餓的反應

Rational: In a subset of cancers, arginine auxotrophy occurs due to the loss of expression of argininosuccinate synthetase 1 (ASS1). This loss of ASS1 expression makes cancers sensitive to arginine starvation that is induced by PEGylated arginine deiminase (ADI-PEG20). Although ADI-PEG20 treatment is effective, it does have important limitations. Arginine starvation is only beneficial in patients with cancers that are ASS1-deficient. Also, these tumors may metabolically reprogram to express ASS1, transforming them from an auxotrophic phenotype to a prototrophic phenotype and thus rendering ADI-PEG20 ineffective. Due to these limitations of ADI-PEG20 treatment and the potential for developing resistance, non-invasive tools to monitor sensitivity to arginine starvation are needed.

原理:在部分癌症中,由於ASS1的表達缺失而發生精氨酸缺陷。 ASS1表達的這種缺失使得癌症對由PEG(ADI-PEG20)誘導的精氨酸飢餓敏感(就是ADI-PEG20這個藥對該種癌症有效的意思)。雖然ADI-PEG20治療是有效的,但它有重要的限制。精氨酸飢餓只對患有ASS1缺陷的癌症患者有益。此外,這些ASS1缺陷的腫瘤可能代謝重新編排以表達ASS1(就是會產生抗藥性),將它們從營養缺陷型轉化為原營養型,從而使ADI-PEG20無效。由於ADI-PEG20治療的這些限制和潛在的抗藥性,需要發展監測對精氨酸飢餓敏感性的非侵入性工具。

Methods: Within this study, we assess the utility of a novel positron emission tomography (PET) tracer to determine sarcomas reliant on extracellular arginine for survival by measuring changes in amino acid transport in arginine auxotrophic sarcoma cells treated with ADI-PEG20. The uptake of the 18F-labeled histidine analogue, (S)-2-amino-3-[1-(2-[18F]fluoroethyl)-1H-[1,2,3]triazol-4-yl]propanoic acid (AFETP), was assessed in vitro and in vivo using human-derived sarcoma cell lines. In addition, we examined the expression and localization of cationic amino acid transporters in response to arginine starvation with ADI-PEG20.

方法:在本研究中,我們用創新型的正子造影(PET)追蹤劑,評估測量用ADI-PEG20治療過的→精氨酸營養缺陷型肉瘤細胞中,氨基酸轉運的變化,來確定必須依賴細胞外精氨酸才能存活的肉瘤的效用。用標記有氟18組胺酸類似物的攝取量----(S)-2-氨基-3- [1-(2- [18 F]氟乙基)-1H- [1,2,3]三唑-4-基]丙酸( AFETP)----在體外(in vitro, 試管)和體內(in vivo,在活體內,如動物或人)使用源自人類的肉瘤細胞株做評估。此外,我們用ADI-PEG20檢測了帶陽離子的氨基酸轉運蛋白,在反應精氨酸飢餓時的表達和定位,。

Results: In vitro studies revealed that in response to ADI-PEG20 treatment, arginine auxotrophs increase the uptake of L-[3H]arginine and [18F]AFETP due to an increase in the expression and localization to the plasma membrane of the cationic amino acid transporter CAT-1. Furthermore, in vivo PET imaging studies in mice with arginine-dependent osteosarcoma xenografts showed increased [18F]AFETP uptake in tumors 4 days after ADI-PEG20 treatment compared to baseline.

結果:體外研究顯示,反應ADI-PEG20治療,精氨酸營養缺陷體由於增加了帶陽離子氨基酸的質膜表達和定位,而增加L- [3 H]精氨酸和[18 F] AFETP的攝取轉運蛋白CAT-1。此外,在具有精氨酸依賴性骨肉瘤異種移植物小鼠的體內,PET影像研究顯示,與治療前相比,ADI-PEG20治療後4天,腫瘤中的[18 F] AFETP攝取量增加。

Conclusion: CAT-1 transporters localizes to the plasma membrane as a result of arginine starvation with ADI-PEG20 in ASS1-deficient tumor cells and provides a mechanism for using cationic amino acid transport substrates such as [18F]

結論:在ASS1缺陷的腫瘤細胞中,CAT-1轉運蛋白由於因ADI-PEG20治療後的精氨酸缺乏,而定位於質膜,並提供了使用帶陽離子氨基酸轉運基質如[18 F]這樣的一個機轉來做偵測!

●老揚:「就是說,以後病人打完第一針ADI-PEG20後4天,就先打AFETP後,照一張正子造影(PET, 在台灣自費照一張平均4萬塊),看看腫瘤中的[18 F] AFETP攝取量有沒有增加,就可以知道藥有沒有效!」

之前有星友分享→

ADI-PEG 20 精氨酸饑餓對ASS1缺陷的腫瘤俱有療效,但要判斷腫瘤是否具ASS1缺陷必需作侵入

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/4/26 下午 10:31:56第 20 篇回應
第一篇

Poster Board: #274 • Abstract 4085

ADI-PEG 20 and FOLFOX6: A phase 1 study in pts (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC).

James J. Harding, MD - First Author

Memorial Sloan Kettering Cancer Center and Weill Cornell Medical College

Sun, Jun 03, 8:00 AM - 11:30 AM

Location: Hall A

POSTER SESSION

Gastrointestinal (Noncolorectal) Cancer

Track(s):

Gastrointestinal (Noncolorectal) Cancer

第二篇

Poster Board: #382 • Abstract 2556

A phase Ib study of ADI-PEG 20 plus pembrolizumab in advanced solid cancers.

Kwang-Yu Chang, MD, PhD - First Author

National Institute of Cancer Research, National Health Research Institutes

Mon, Jun 04, 8:00 AM - 11:30 AM

Location: Hall A

POSTER SESSION

Developmental Therapeutics—Clinical Pharmacology and Experimental Therapeutics

Track(s):

Developmental Therapeutics—Clinical Pharmacology and Experimental Therapeutics

第三篇

Poster Board: #415 • Abstract 2589

Phase 1 study of pegargiminase combined with cisplatin and pemetrexed in patients with ASS1-deficient uveal melanoma.

Pui Ying Chan, MBBS - First Author

Barts Health NHS Trust

Mon, Jun 04, 8:00 AM - 11:30 AM

Location: Hall A

POSTER SESSION

Developmental Therapeutics—Clinical Pharmacology and Experimental Therapeutics

Track(s):

Developmental Therapeutics—Clinical Pharmacology and Experimental Therapeutics

第四篇查不到,應該就是吳博說的比poster低一個等級,只是publish在目錄上之類的.

A phase 1 expansion study of pegargiminase, cisplatin and pemetrexedin argininosuccinatesynthetase1-negative recurrent high grade gliomas(HCGs).

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/4/24 下午 05:04:25第 19 篇回應
~為免洗版,先放在收錄區~

~老揚解析北極星的怪異現象~

●很多人應該都很奇怪,為什麼利多不漲?

Ans.因為大人都在等一次入帳,大人不在乎一時的股價,沒有大人要出貨,自然就沒有做價拉抬,某些方面來說

這是好事!因為都有低價可以買!可能有些有業績壓力的法人(如永XX內湖)會賣出部分持股,但是到現在這個階段

不管是誰賣出,北極星都會回到應有的價值區!(58~68之間)

大人不動的結果

當然就是利多一出,散戶湧進漲一天,又會跌回現階段散戶認為應有的價值區。

●北極星現在最大的困境是什麼?

Ans.不是實驗進度→反而是股價!股價不漲就直接影響併購價格,大藥廠也是有股東的,溢價要超過200%併購的機率----不高!

以現在的價格,就算溢價200%併購也才→120塊!

●如何解決?

Ans.解決方案有幾個,但都離不開一個字→錢!

1. 先授權→upfront 6000萬~1億鎂,足夠用到拿1~3張藥證的1.5~3年後---有足夠的錢配合實驗進度利多,股價自會表現!

2. 私募到20E~30E NT$,足夠用到拿1~3張藥證的1.5~3年後---有足夠的錢配合實驗進度利多,股價自會表現!這點吳博應該看開一點,

私募→是不用挑人的!爛咖也沒關係,反正鎖三年他也動彈不得!有錢-----做下去-----才是最實在的!

3. 先賣掉一個東西(如小分子PD1/PD-L1),有錢足夠用到拿1~3張藥證的1.5~3年後---配合實驗進度利多,股價自會表現!

不管怎麼解決,都讓吳博去傷腦筋吧!聰明善良如吳博,一定可以順利過關的!

MD anderson’s platform is not a joke!大藥廠是看數據說話的!拭 目 以 待!

我們能做的→就是---------吃、喝、拉、撒、睡!

●拿藥證前被併購(溢價150%~200%)

- 事件發生前至少一個月,大人應該會出手(如致X南京、元X新竹.....)

- 如果大人不出手,股價60→溢價150%~200%→90~120就被買走了!

- 如果大人出手,讓股價到100~150→溢價150%~200%→150~300被買走!

關鍵在

1. 大人會不會出手?----------------你認為呢?大人們像傻B嗎?

2. 在什麼時候出手?----Timing is critical!-----投隙抵時,屬乎智!

●拿藥證後被併購(溢價150%~200%)

- 藥證到手,股價至少200→事件發生前至少一個月,大人出手(如致X南京、元X新竹.....)

- 如果大人不出手,股價200→溢價150%~200%→300~400被買走!

- 如果大人還願意出手,讓股價到300~400→溢價150%~200%→450~800被買走!

關鍵在

1. 撐到藥證的錢從那裡來?----授權?私募?先賣掉一個東西?

2. 大人會不會出手?----你認為呢?大人們像傻B嗎?

3. 在什麼時候出手?----Timing is critical!-----投隙抵時,屬乎智!

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/4/22 下午 03:04:31第 18 篇回應
●●●專利與生產線佈局併購篇

- 第1代ADI-PEG 20的專利保護期:-80度儲存的2018到期、-20度儲存的2032到期、4度儲存的2034年到期,不同儲存方式的第一代並不需要再重做臨床實驗。

- 第2代ADI-PEG 20的專利保護期至2035年

- 生產線→ADI的發酵、renature、純化等過程取得很大的改善,發酵量從140L~300L(多2倍)、發酵的過程快2倍、renature的過程快3倍、每批生產的量從600~800進步到12,000劑、使用PEG的量可減少67%、滲漏的量可減少50%

- 2017Q4開始添購設備,目前已開啟一個小的生產線,2018 Q4完成添購

●●●其他研發中的物件

- CK2抑制劑動物實驗已啟動

- PD-L1小分子抑制劑的專利被BMS捷足先登一天,但是很振奮人心,因為證明了方向是對的,新系列化合組成的PD-L1小分子抑制劑的專利也已送出

- ADI-TRAIL fusion protein,用第2代的ADI做TNF(tumor necrosis factor)的 animal study已完成,2018 AACR已發表---請參考收錄第11篇回應

- 小分子IDO抑制劑也已完成初步開發,但是因為Incyte的實驗失敗,考量人力將停看聽

- ADI+Target therapy

-肝癌→Pfizer主動來談,但是因為實驗太多,吳博暫時先拒絕了!

- ADI+Novel checkpoint inhibitors

- 有大藥廠來談其他免疫檢查點抑制劑(Novel checkpoint inhibitor)之聯藥,後續進度持續追蹤~~

- 目前還沒有決定與那一家華爾街投資銀行簽約,協助與國際大藥廠洽商併購、授權等事宜。但是該鋪陳佈局的已做的差不多,吳博說:快可以收網了!

●大藥廠要併購不會等到拿藥證,老揚認為這件事在加入MD Anderson的平台之後,就快發生了,沒有人能預估北極星值多少錢!但是目前確實有一些困境,待老揚思考過後再分享!●

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/4/22 下午 01:59:05第 17 篇回應
吳博法說123大辛苦聽打紀錄

Part-2

21. 40:49

2004年,14年前,我那時候本來只有買ADI這個藥的大中華區的權利,然後那時候,美國的那個公司,小公司不玩了,我就想要拿更多的錢把它買下來,所有的董事、股東都反對,只有新東陽,大家都知道麥董幫我們走了很長的路,前面的一段時間是新東陽的麥董支持我,所以,麥董找我去,跟我說你幹嘛?你知不知道你在幹嘛?那時候我們做這個project...我說,我還真不知道,可是呢,我覺得這個藥可以更好,那我們把那家公司買下來,把它的根挖了,我們可以看看怎麼樣可以讓它(指ADI-PEG 20)更好,因為沒有這家公司所有的數據,我們不知道怎麼把它做得更好,麥董問我,知不知道找甚麼,我說我不知道,看了才知道(指把那家小公司買下後,看了全部的數據,才能知道),所以麥董想了很久,麥董問我說,你覺得這是最好的選擇嗎?我那時候不假思索,我就跟麥董說,我不知道是不是最好的選擇,可是應該是我們最應該做的選擇,是對的選擇,既然是對的選擇,你就想想看怎麼樣讓它變成是最好的選擇,我想那時候覺得要做這件事還是對的,我很感激當初是麥董,接下來是顏董(●老揚:應該是連董),正文陳董,楊董,等等等等大家,還有在座的各位,幫了我們把這東西走到今天,我們好好把它走完....

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/4/21 下午 12:37:44第 16 篇回應
謝謝123大辛苦的聽打紀錄,為免洗版,先收錄起來!

以下是123大節錄內容,請參考~[[]]為123大的個人見解~

Part-1

1. 01:55 這藥(ADI-PEG 20)已經走到一個應該要找一個強有力的合作夥伴來往下走,不管是要把整個項目買走或是併購或合作開發 [[這裡可以知道,吳博並不排除併購項目,也沒有疑惑大所提的不了了之的問題]]

2. 02:15 不想建立一個全球的銷售團隊(因為沒有這個能力,也不是北極星的強項),因此看看怎樣找到好的合作夥伴,再做這件事之前也要把自己裝扮漂漂亮亮的,把自己有價值的地方都可以顯示出來(即把該做的事做好) [[通常打扮漂漂亮亮不就是要吸引人注意,在把自己嫁出去嗎?]]

3. 03:25 今天癌症治療,聯合用藥是一個趨勢,不管任何藥,都大概會往聯合用藥走,包括免疫療法的藥 [[聯藥是趨勢]]

4. 04:25 怎樣讓別人看到,我們數據是可關注、可合併使用的,所以在10月就在思考這問題....找國際上知名的大牌 ,大家都知道,公信力最高的研究的人來作為合作夥伴,到時我們數據請他實驗室做出來,他們人發表了以後,就沒甚麼可質疑的了,比我們自己說要值錢多... [[吳博跟其團隊真的強,這樣可以讓大藥廠的science那邊的人信服ADI-PEG 20的價值]]

5. 06:00 找到很好的科學家來做科學諮詢委員Dr. James Allison和Dr. Padmanee Sharma [[超讚!!!!!]]

6. 08:45 他們兩個是很多大藥廠的諮詢委員,那時候花了很多心思,想辦法跟他們聯繫上,然後電話會跟John沙盤推演要怎麼說,半個小時的會要怎麼說,要講甚麼,讓他們有興趣做我們的諮詢委員,結果2分鐘,他們自己開口說,好,好,好,ADI我已經知道了,我們已經看過這東西,我們有興趣,你們要不要請我們做科學諮詢委員,所以一下子就講定了,所以那天,電話會完了,John跟我兩個人在電話上說發生了甚麼事,怎麼這麼快,這麼順利就好了.因為公司這些年埋頭做事情出了研究報告,然後有好的數據,所以被看到了,所以他們願意做.. [[原本吳博還在擔心對方會不會答應,沒想到對方已早就知道ADI-PEG 20,並且對它很有興趣,一下就答應了,原來,北極星在國際上早已佔有一席地位了]]

7. 10:38 在通話時,他們問我們要不要參加 MD Anderson免疫療法的一個平台(2012年成立的平台,有8家大藥廠是在裡面),Padmanee Sharma在電話上問我要不要參加他們的平台,跟我說,我們不是隨便讓人參加的,她說,最近這幾個月有10家我們不收.我(吳博)的了解,我們是她們平台裡,唯一一家小公司,其他都是大藥廠. [[這下藥廠會更緊張了,因為有兩位大師級的人物認同ADI-PEG 20,並且未來的幾個月,北極星透過他們,將直接與8家大藥廠做接觸談合作]]

8. 14:03 上上週去的時候,他們倆個(Dr. James Allison和Dr. Padmanee Sharma)坐下來,10分鐘就提了一堆說我們應該要跟誰誰誰合作做的試驗 [[原來大師們早已密切注意ADI-PEG 20,知道它的價值,未來與北極星合作的大藥廠應該會很多,路將更寬廣了,超讚!!!!!]]

9. 15:53 可以講他們的重要性,我們希望有知名度高的人進來我們的團隊,然後他們可以幫我們介紹跟大藥廠有更多合作的機會,大藥廠可以知道我們公司,那這些目標是達到了

10. 17:28 瞭解說如果我們在中國要開始啟動肝癌的臨床實驗要多少時間,因為上一次花了我們26個月的時間來拿到臨床的批文,CFDA這兩年有了很多很多的改進,本來積欠的幾萬個案子都清掉了,幫他們做這件事的是一個美國的FDA被他們挖回去的一個team leader我也跟他見了面跟他聊了,他看了我們的東西就說,你就送,那我就問他那多久可以審核出來,可以批准

做臨床實驗,他說東西送進來,3個月就可以了 [[未來在中國臨床的推動將更快速!!]]

11. 18:00 趕到南京去跟我們中國的臨床的總主持人秦院長談這件事,秦院長說他非常想要做這個實驗...他說我們現在的治療是三線治療...他說你遠不必這麼辛苦,在中國你可以試著做一線或二線,他說除了他參加這個實驗外,我們另外設計另外一個實驗,我們馬上啟動,那個可以可能拿一線、二線的藥證。 [[可見中國那邊也很積極在推ADI-PEG 20,並有機會拿一、二線藥證]]

12. 18:54 肺間皮癌,上次說原本第一季會陸陸續續啟動一些醫院,英國的主管單位的審批,審的速度遠比我想像的慢得多,他們也問了一些問題希望我們回答,所以耽誤一些時間,不過英國現在應該有四家醫院開了,我們的病人實際上在英國收的比美國的多...澳洲開了一家

Part-2

13. 00:52 在非小細胞肺癌看到很好數據....上次說了羅氏會出他們的要來跟我們合作一個臨床實驗,這個實驗還在程序上面還在跑...我想暑假的時候應該就開始收病人了

14. 04:36 胰臟癌的實驗...可是那時候一直想,想加一個免疫療法的藥進去,我們等著看免疫療法做胰臟癌的數據會怎樣,所以一直按兵不動....結果這次到北京,南京的時候,見了這個FDA到CFDA的科學家,他看了就說胰臟癌,你怎麼不做呢?數據這麼漂亮,在中國做會很好第二天我見了一個北京一個大的基金裡面的一個首席科學家合夥人(也是FDA回去的,跟前一天見的這個人是同一個位置),談完了他就說你怎麼不做胰臟癌呢?數據這麼好

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/4/21 上午 07:43:30第 15 篇回應
●●●加入國際大聯盟篇→北極星獲邀加入MD Anderson免疫療法平台 (2018/04/19) ●●●

為加速癌症治療研究的腳步,美國前總統歐巴馬及副總統拜登發起,並經美國國會通過「癌症登月計劃」(Cancer Moonshot),由政府、企業、病患、醫學研究機構共同參與。2017年10月,美國國家衛生研究院(NIH)也針對免疫療法領域,宣布啟動「加速癌症治療合作夥伴計劃」(PACT)及選定「四個國家癌症免疫監測和分析中心」(CIMAC)

MD Anderson免疫療法平台則是被選定參與美國癌症登月計劃、PACT及CIMAC的重要項目!

MD Anderson免疫療法平台,目前有九家藥廠參與(北極星是台灣唯一被邀請參加的生技公司,也是九家中唯一的一家小公司),其他包括J&J, Amgen, Pfizer, GSK, Eli Lilly等都是世界前20大等級的國際巨擘藥廠!

●●●加入MD Anderson免疫療法平台的影響---在台灣生技史上將空前絕後!

以下三項就是MD Anderson免疫療法平台,近期內指定ADI需加入的三個聯藥團隊(Joint Scientific Committe, JSC),這3個團隊,每個團隊10個人,每個月都要開一次通訊會議,每三個月就要面對面做下來開一次會討論

●ADI +Opdivo+Yervoy----HCC(肝癌 phase 1, n=20)

- PI=Ahmed Kaseb、Sponsor=MD Anderson出錢、BMS出藥(待最終確認)

● Polaris出ADI就好●

●ADI + Durvalumab (Imfinzi, anti PD-L1) + Tremelimumab (anti-CTLA4, Revolvy)----Bladder cancer(膀胱癌 phase 1, n=20)

- PI=確認中、Sponsor=MD Anderson出錢、●AstraZenca出藥(待最終確認)

● Polaris出ADI就好●

●ADI +anti PD1/PD-L1----Prostate cancer(攝護腺癌 phase 1, n=20)

- PI=確認中、Sponsor=MD Anderson出錢、是那一家的藥呢(BMS, Merck, Roche, AstraZenca?2018/04/19法說當天被北極星的廣度嚇傻了,忘了問→待最終確認)

● Polaris出ADI就好●

●老揚:「請看法說第2頁的最後一句

There is complete confidentiality for research projects of different platform member companies; however, the Directors of the platform will recommend collaborations between member companies when they see sound scientific rationale to support such collaboration

不同平台會員公司的研究項目有完全的保密性; 然而,該平台的主席會建議成員公司之間的合作,當他們看到強而有力的科學理由來支持這種合作!

強而有力的科學理由 sound scientific rationale→這幾個字是經過MD Anderson免疫療法平台的三位主席→James Allison、Padmanee Sharma及Patrick Hwu說出來的,當世應該沒有人會有異議!

●和大藥廠如此緊密的合作、不同團隊彼此間如此具有想像空間的保密性→完全有利於吳博鋪陳好的競價關係!●

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/4/21 上午 07:17:37第 14 篇回應
●●●貴人來助篇→有朋自遠方來,不亦樂乎!●●●

1. Dr. Llyod J Old (已於2011/11/28與世長辭)---當代免疫學之父,ADI的創始者

生平偉蹟

- 除了ADI, 他老人家也是發現p53的科學家之一

- 還有TNF(tumor necrosis factor)也是他發現的

- 現在很有名的標靶藥Erbitux, Herceptin,都是因為他的研究才得以問世救人的

2.James Allison (Dr.Llyod J Old的摯友--亦師亦友)-- anti-CTLA4的發明人!

- BMS的Yervoy, AstraZeneca的tremelimumab (Revolvy),如果沒有Dr.Llyod J Old, James Allison等科學家,免疫療法現在還不知道在哪?!

James Allison曾獲

2013生命科學突破獎

2014蓋爾德納國際獎、第一屆唐獎生技醫藥獎

2015拉斯克臨床醫學研究獎=美國版諾貝爾醫學獎

2017沃爾夫醫學獎

目前擔任MD Anderson癌症中心免疫學主席兼免疫療法平台(Moon Shot Program)執行主任(Executive Director),同時也是美國國家科學院和醫學研究所的院士、Parker癌症研究所所長、Vivian L. Smith傑出免疫學主席。更被TIME雜誌評選為2017年最具影響力的人之一

3. Padmanee Sharma (James Allison的太太、Dr.Llyod J Old 停止指導學生十九年後,破例收的最後一位博士後研究生=關門弟子),Dr. Old重病期間,Padmanee Sharma全程待在加護病房照顧老師,真情至性讓人敬佩!

目前擔任MD Anderson癌症中心免疫學主席兼免疫療法平台(Moon Shot Program)科學主任(Scientific Director),Parker癌症研究所聯合所長

4. 還有一位美國國家科學院院士將擔任Scientific Advisors,已寄出合約書,正式簽約後會公告

5. 其他原任之委員尚有---George Demetri, Jedd D. Wolchok, Robert C. Jackson,目前都是業界極有份量的學者

●老揚:「James Allison及Padmanee Sharma願意擔任北極星的Scientific Advisors,與Dr. Old之間的情誼固然有相關,但就是association而已,不是causal effect因果關係!如果只是人情壓力,2011年後就可以擔任了,為什麼要到2018年的今天?老揚認為有兩個主要原因:

1. 2011年時anti-CTLA4才剛屆成功之時,隨後James Allison與Padmanee Sharma也持續忙碌於各自的工作領域,直到2014年兩人才修成正果,應該也不是很清楚老師當初還有這個遺願

2. 最主要的原因是→ADI在吳博團隊的持續研發、改良後,真正具有在癌症領域佔一席之地的能力了!」

●貴人來助也得不是劉阿斗,才有人願意相助吧!您說.........對嗎?●

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/4/11 上午 11:36:18第 13 篇回應
謝謝賓馳大提供Cancer Research Institute (CRI)與James Allison博士的訪談內容,老揚稍微潤飾後,收錄於此版!原文也可在下面的網址閱讀。

cancerresearch.org/immunotherapy/stories/scientists/james-p-allison,-ph-d

The University of Texas at MD Anderson Cancer Center

Houston, TX

The Texas T Cell Mechanic

●●Once you’ve generated T cells that can recognize cancer, you’ve got them basically for the rest of your life.●●

一旦你的身體產生了可以識別癌症的T細胞,基本上,你的的餘生已經擁有了它們(因為已經有記憶了)。

James Allison, Ph.D., knows his T cells. For the past 30 years, he’s studied them inside and out, learning what makes them run and hum. From his laboratory have emerged some of the most important discoveries in immunology.

James Allison博士完全了解他的T細胞。在過去的30年中,他一直在透徹地研究他們,了解是什麼讓T細胞奔跑和嘶喊。他的實驗室已經出現了免疫學方面的一些最重要的發現。

●老揚:「檢測ASS1的assay,也是出自James Allison的實驗室!」

In the early 1980s, Allison was one of the first to identify the T cell receptor—the part of a T cell that binds to antigen and functions as the T cell’s ignition switch. A few years later, in 1992, he showed that a molecule called CD28 functions as the T cell’s gas pedal. Then, in 1995, when no one else was even thinking there would be such a thing, he identified the T cell’s brakes, in the process opening up a whole new vista in cancer treatment.

在二十世紀八十年代早期,Allison是第一批鑑定T細胞受體的學者之一 → T細胞受體是與T細胞結合的T細胞的一部分,並作為T細胞的點火開關。幾年之後,1992年,他表明,一種名為CD28的分子作為T細胞的加速踏板。然後,在1995年,甚至沒有人認為會有這樣的事情時,他確定了T細胞的剎車機制,在這個過程中開闢了癌症治療的全新視野。

Known as checkpoint blockade, the treatment approach uses antibodies to block the action of this braking molecule, called CTLA-4. By “taking the brakes off”the immune response, the treatment enables a more powerful anti-cancer response.

就是廣為人知的→阻斷檢查點,治療方法是使用抗體來阻斷這種剎車分子的作用,稱為CTLA-4。 通過“免除剎車”的免疫反應,治療可以產生更強大的抗癌反應。

Some of the most dramatic clinical responses seen in recent years have occurred with checkpoint blockade antibodies, including ipilimumab (anti-CTLA-4) and nivolumab (anti-PD-1). Fittingly, in 2013, Science magazine named cancer immunotherapy the “breakthrough of the year,” citing Allison’s work in particular.

近年來出現的一些最引人注目的臨床反應發生在阻斷檢查點的抗體,包括(抗CTLA-4)和nivolumab(Opdivo,抗PD-1)。 在2013年,“科學”雜誌將癌症免疫治療命名為“年度突破”,特別引用了James Allison的發現。

Allison is currently chairman of immunology at The University of Texas MD Anderson Cancer Center in Houston, Texas. He serves as director of CRI’s Scientific Advisory Council, a position he assumed in 2011, when Lloyd J. Old, M.D., retired (pictured together on right).

Allison目前是德州休斯敦德克薩斯大學MD安德森癌症中心的免疫學主席。 當Lloyd J. Old醫師在2011年退休時,Allison繼承Dr. Old的職位擔任CRI科學顧問委員會主席。

●老揚:「Dr.Lloyd J. Old醫師就是ADI的發明人,也被稱為現代免疫學之父!現在了解Dr. Old & Allison之間的關係了嗎?除了ADI在吳博的領導下,不斷地改良精進至已可佔癌症治療的一席之地外,Allison在CTLA-4的研發上,對世人的貢獻已經奠定無法磨滅的地位了,那對當初這位亦師亦友的Dr. Old研發的ADI呢?要不要助一臂之力,在人世間留下更多的佳話?且問君,人生→所謂何求?」

For such a high-powered scientist, Allison is surprisingly down-to-earth. He speaks in the drawl of his native Texas, enjoys a good BBQ, and plays harmonica in a garage band called The Checkpoints, composed of other immunologists.

對於這樣一個強大的科學家來說,Allison親民的表現令人驚訝。 他有德克薩斯州原住民的口音,熱愛燒烤食物,並在由其他免疫學家組成的名為“檢查站”的車庫樂隊演奏口琴。

We spoke to Dr. Allison about his research, his love of science, and his hopes for the future of cancer treatment.

我們與艾莉森博士談了他的研究成果、他對科學的熱愛、以及他對未來癌症治療的希望

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/4/10 下午 10:50:36第 12 篇回應
Phase III Randomized Study of Second Line

ADI-PEG 20 Plus Best Supportive Care versus Placebo Plus Best Supportive Care in Patients with Advanced Hepatocellular Carcinoma

Phase 3二線療法的隨機研究

ADI-PEG 20單一療法治療末期肝癌失敗的生聚教訓 (看看科學家的精神)

5 April 2018剛剛發表在Annals of Oncology (非常嚴謹的期刊)

事隔三年後才發表,為什麼?為了→找到原因並擇其不善者而改之!------對這群偉大的科學家們........敬禮!

先複習一下,當初的數據

ADI-PEG 20 18mg/m2 weekly IM

實驗組vs. 對照組= 424:211

70%(299人)曾用Sorafenib vs. 69% (146人) 曾用Sorafenib

16%(68人)對雷沙瓦不耐受vs. 17% (36人) 對雷沙瓦不耐受

曾接受過一種化療→ 實驗組73% (311) vs. 對照組79% (167)

●●●曾接受過兩種以上化療→實驗組27% (113) vs. 對照組21% (44)

慘痛的教訓

Median OS= 7.8月(實驗組): 7.4月(對照組)-- (hazard ratio = 1.022 [95% CI, 0.847-1.233], p= 0.884)

Median PFS= 2.6月(實驗組): 2.6月(對照組)-- (hazard ratio =1.175 [95% CI, 0.964-1.432], p= 0.075)

Subgroup的寶貴經驗

只要Arg depletion>7wks

Median OS→ 12.5月(>7wks組): 6.3月(<7wks組)--P<.001

在Discussion中有很重要的幾點討論,收錄於此

1. Strategies to prolong ADI-PEG 20 induced arginine suppression include:

延長ADI-PEG 20誘導精氨酸抑制的策略包括:

(a) an increased dose of ADI-PEG 20 (36 mg/m2)

以後的試驗,增加ADI-PEG 20的劑量至36mg / m 2

●老揚:難怪現在的都已改用36mg / m 2

(b) combination with cytotoxic agents which may blunt the immune response to ADI-PEG 20

與可以鈍化ADI-PEG 20免疫反應的細胞毒性劑(化療)聯合用藥

●老揚:所以才有了後來的ADI+Folfox, ADI+Cis+Pem.......等聯藥

(c) developing a new ADI that would not be so quickly neutralized by antibodies

開發一種不會被抗體迅速中和的新ADI

●老揚:所以才有了後來的ADI第2代,第3代 (ADI+Trail).....等

This latter approach is currently under investigation, and would mirror the success observed with asparaginase from Erwinia chrysanthemi in patients with acute lymphocytic leukemia (ALL) who have developed antibodies to E. coli asparaginase, as well as by developing a new formulation

後一種方法(不會被抗體迅速中和的新ADI)目前正在研究中,使用來自菊歐文氏菌(Erwinia chrysanthemi)的天冬酰胺酶觀察到的成功,已反映在產生抗大腸桿菌天冬酰胺酶的急性淋巴細胞性白血病(ALL)患者中,而且正在通過開發新的製劑

●老揚:太謙虛了,不是正在通過,是專利(第2代、第3代)都送出申請了!

While this study was ongoing an experiment was conducted across multiple HCC cell lines which demonstrated an increase in ASS1 expression in some cell lines treated with sorafenib.

雖然這項研究正在進行中,但在多個HCC細胞系中進行了實驗,顯示在用sorafenib處理的一些細胞系中,ASS1表達增加了。

●老揚:所以三年後才真正正式揭曉答案→兇手確實是sorafenib!

Considering that 86% of patients received prior sorafenib, up-regulation of ASS1 expression may have contributed to the lack of efficacy in the patient population in this study.

考慮到86%的患者先前曾接受sorafenib治療,在本研究中,ASS1表達的上調,可能導致患者缺乏療效。

At the time of the design of the study, the 4 months median OS anticipated for the placebo group seemed reasonable.

在研究設計時,安慰劑組預期能活4個月(mOS)似乎是合理的。

In retrospect, it would be hard to justify nowadays with improved performance status and a favorable Child-Pugh population selected for clinical trials.

回想起來,現在很難證明,選擇用較好的ECOG(如ECOG 1)和較適合的Child-Pugh族群(如狀況比較好的Child-Pugh A),是有利於臨床試驗的。

The reported herein 7.4 months median OS for the placebo group is commensurate with current data

本文報導的安慰劑組mOS 7.4個月,與當前的數據相當。

Capitalizing on the attributes that may help potentiate the efficacy of ADI-PEG 20 would be critical.

利用可能有助於增強ADI-PEG 20功效的特性,將是至關重要的。

Another arginine deprivation approach in HCC has been investigated with pegylated recombinant human arginase

在HCC,另一種用聚乙二醇化的重組人類精氨酸酶,剝奪精氨酸的方法,已經在研究了。

In summary, ADI-PEG 20 at the dose of 18 mg/m2 proved to be ineffecti

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/4/4 上午 12:26:21第 11 篇回應
A novel biologic ADI-TRAIL fusion protein benefits from structural and functional complementarity of its components arginine deiminase and TRAIL, induces cancer cell apoptosis in vitro, and inhibits tumor growth in vivo

題目:「一種創新的生物融合蛋白→ADI+TRAIL,受益於精氨酸脫亞胺酶和TRAIL組成的結構和功能互補性,其在體外會誘導癌細胞凋亡,且在體內可抑制腫瘤生長」

Abstract

TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) receptor agonists have shown good safety profile and efficacy in preclinical cancer models.

TNF(一種關於腫瘤細胞凋亡的因子)相關凋亡的誘導配體(簡稱TRAIL),它的受體激活劑在臨床前試驗癌症模型分析顯示,可以安全且有效地誘導腫瘤細胞凋亡。

However, clinical success has been limited due to poor PK and/or development of resistance to death receptor-induced apoptosis.

然而,由於PK較差 和/或 對死亡受體誘導的細胞凋亡的抗性發展,使得臨床上的成功受到限制

●老揚:「PK的意思就是說→pharmacokinetics藥物動力學!」

To address these issues we have conceived and produced a fusion protein of arginine deiminase (ADI) and TRAIL.

為了解決這些問題,我們構想並製成了精氨酸脫亞胺酶(ADI)和TRAIL的融合蛋白。

ADI is an enzyme that converts arginine into citrulline.

ADI是一種將精氨酸轉化為瓜氨酸的酶。

Arginine deprivation can inhibit growth of arginine auxotrophic cancers that lack key enzymes enabling normal cells to produce arginine from citrulline.

精氨酸剝奪可以抑制有精氨酸缺陷型癌症的生長,這些癌症→缺少可以使正常細胞從瓜氨酸產生精氨酸的關鍵酶。。

ADI is currently being evaluated in clinical trials and is well-tolerated.

ADI目前正在進行臨床試驗評估,且耐受性良好。

We (and others) observed synergy between ADI and TRAIL in inducing apoptosis in a number of cancer cell lines including those that are otherwise resistant to rhTRAIL. 我們(和其他人)在ADI和TRAIL之間,觀察到在許多癌細胞株,包括那些對rhTRAIL具有抗性的癌細胞株,都會對誘導細胞凋亡產生協同作用(ADI+TRAIL合併後更具優勢的意思)。

●老揚:「rhTRAIL= recombinant human tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand,重組人類TNF相關凋亡的誘導配體,是一種目前超熱門的,治療腫瘤的蛋白藥物!有興趣的可以搜尋了解!」

We have explored potential mechanisms of synergy and will present our findings.

我們探索了潛在的協同機制,並將介紹我們的研究結果。

Using in silico modeling we predicted structural complementarity between ADI and TRAIL with each modality stabilized when part of the fusion protein.

使用電腦模擬,我們預測到ADI和TRAIL之間的結構互補性,其中,每一種結構的形態,當具有部份融合蛋白時,都很穩定。

●老揚:「這個意思就是說,第2代的ADI是Hexamer (6個鍵結)的聚合物,TRAIL是Trimer (3個鍵結)的聚合物,6+3這個超級大的大分子聚合物,重新排列組合,不管是什麼樣的組合形態,只要相互間有部分的融合蛋白時,結構都很穩定!」

●數學好的算算看,6+3排列組合可以有多少結構組合?那得有多少種產品?只能欽佩北極星養了一票鬼才!----台灣生技投資人不懂這些,但是老揚相信→大藥廠懂!

●這應該就是吳博曾說過的:「也可以叫它做→第3代的ADI吧!」

●看到這些,對北極星和吳博還沒有信心的,老揚也只能說→此,汝命也!

We were able to produce multiple ADI-TRAIL fusion protein variants and have tested their activity in enzymatic and cell-based assays.

我們能夠生產多種ADI-TRAIL融合蛋白變體,並對這些酶和基於細胞的測定中,測試了它們的活性。

Our experimental data confirmed in silico predictions of the structural advantages for ADI and TRAIL in the fusion protein.

我們的實驗數據證實了,在電腦上預測ADI+TRAIL融合蛋白的結構優勢。

ADI enzymatic activity improved when part of the fusion protein and the fusion protein appeared to have higher potency than the combination of the two separate proteins in inducing cancer cell death.

當部分融合蛋白和融合蛋白,在誘導癌細胞死亡上,呈現出比兩種單獨蛋白質的組合具有更高的效力時,ADI的酶活性也得到改善。

In mice ADI-TRAIL fusion protein exhibited extended half-life and was efficacious in HCT116 xenograft model, superior to rhTRAIL administered at the same molar amounts.

小鼠中,ADI-TRAIL融合蛋白展現出

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/3/20 上午 01:12:47第 10 篇回應
Metabolic consequences of arginine deprivation in ASS1-deficient cancers

缺乏ASS1的癌症中剝奪精氨酸的代謝結果

Background背景

Argininosuccinate Synthetase 1 (ASS1) is silenced in ∼90% of sarcomas.

約90%的肉瘤都缺乏ASS1

Loss of this urea cycle enzyme causes cells to become dependent upon extracellular arginine for continued cell growth and proliferation.

失去了這個尿素循環酶(=ASS1),會導致細胞必須依賴,細胞外精氨酸來維持生長和增殖所需的能量

Upon arginine starvation, ASS1(-) sarcoma cells undergo autophagy, increase their glutamine dependence and undergo growth arrest.

精氨酸飢餓後,缺乏ASS1的肉瘤細胞會發生自噬,並發生生長停滯,所需能量會依賴以增加glutamine的方式來提供。------所以抑制glutamine也是另一種癌症的代謝治療。

In order to identify potentially exploitable synthetic lethal targets arising from the induction of autophagy following arginine deprivation, we investigated the metabolic alterations caused by arginine deprivation resulting from treatment with PEGylated arginine deiminase (ADI-PEG20).

為了鑑定由剝奪精氨酸後,誘導肉瘤細胞自噬而引起的,可開發的合成致死靶點(就是要研究更多不同的代謝抑制途徑,希望徹底把癌細胞的營養途徑阻斷),我們研究了以(ADI-PEG 20)治療而導致剝奪精氨酸的代謝改變。

Mass spectroscopy was performed and revealed a significant increase in the level of serine biosynthesis from glucose which resulted from the up regulation of PHGDH.

什麼樣的代謝改變呢?

在進行質譜分析後發現,由葡萄糖引起的serine生物合成水平會顯著增加,而這樣的增加是因PHGDH的上調(上升)所引起的

When paired with ADI-PEG20 treatment, inhibition of serine metabolism results in significant cell death.

當與ADI-PEG20聯合治療時發現,抑制serine代謝會導致顯著的癌細胞死亡。

With recent studies showing the importance of serine biology in cancer, as well as recent generation of a small molecule PHGDH inhibitor to the rate limiting enzyme in serine biosynthesis, this newly identified synthetic lethality proves to be an exploitable therapeutic option for ASS1 deficient sarcomas.

最近的研究顯示了serine生物學在癌症中的重要性,以及新一代小分子PHGDH抑製劑對serine生物合成中的限速酶的影響,對缺乏ASS1的肉瘤而言,這種新鑑定的合成致死性(用PHGDH抑製劑抑製serine的合成),被證明了是一種可開發的治療選擇。

Methods: The cell lines were with ADI-PEG20 for three days and subjected to metabolite extraction and capillary electrophoresis mass spectrometry (CE-MS). Similarly, additional samples were cultured for 2 days, with or without ADI-PEG20, and subsequently treated with U-C13 labeled glucose for an additional 24 hours before being subjected to metabolite extraction. Cell death was measured by propidium iodide fluorescent activated cell sorting after inhibition of serine metabolism by the small molecule inhibitor of PHGDH (CBR-5884) or genetic knockdown of key enzymes, with and without ADI-PEG20.

方法學老揚就先不談了,跟投資人沒有太大關係。

Results結果

Upon treatment with ADI-PEG20 and subsequent arginine deprivation induced autophagy, the radiolabeled glucose derived component of a vast majority of metabolites decreased significantly.

在用ADI-PEG20治療,精氨酸剝奪誘導癌細胞自噬後,絕大多數用放射性標記的葡萄糖衍生的組成成分(代謝物)會顯著降低。

The pathway with the largest increase in metabolic flux was serine biosynthesis, including subsequent conversion into glycine.

代謝量增加最多的途徑是serine生物合成,包括隨後轉化而成的Glycine(甘氨酸)。

Significant changes in the enzyme responsible for the rate limiting step of serine biosynthesis, phosphoglycerate dehydrogenase (PHGDH), as well as serine catabolism were induced upon arginine deprivation.

磷酸甘油酸脫氫酶(PHGDH)會顯著地改變serine生物合成的限速酶,同樣地剝奪精氨酸會誘導serine分解代謝。

Cell death levels were significantly higher in samples when inhibition of PHGDH was paired with ADI-PEG20 treatment.

當抑制PHGDH與ADI-PEG20聯合治療時,樣品中的癌細胞死亡會顯著地上升。

Conclusions結論

Starvation mediated by arginine depri

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/3/1 下午 10:59:39第 9 篇回應
Argininosuccinate Synthetase-1 (ASS1) Loss in high-Grade Neuroendocrine Carcinomas of the Urinary Bladder: Implications for Targeted Therapy with ADI-PEG 20

在膀胱癌中的高階神經內分泌癌中-缺乏ASS1對用ADI-PEG 20靶向治療的意義

Sounak Gupta & Divya Sahu & John S. Bomalaski & Igor Frank & Stephen A. Boorjian & Prabin Thapa & John C. Cheville & Donna E. Hansel

●注意第三位作者→Bomalaski為北極星的董事兼執行副總經理,其他大多是來自Mayo Clinic的專家!!!

摘要

High-grade neuroendocrine carcinomas (HGNECs) of the urinary bladder encompass small cell (SCNEC) and large cell neuroendocrine carcinomas (LCNEC).

膀胱癌中的高階神經內分泌癌(HGNECs)包括小細胞(SCNEC)和大細胞神經內分泌癌(LCNEC)。

Currently, recommended initial management is with systemic chemotherapy, followed by consolidative therapy with either radical cystectomy or radiotherapy in patients with localized disease.

目前推薦的初始治療方法是全身化療,然後伴隨根治性膀胱切除術或局部放射治療的聯合療法。

Nevertheless, survival in this setting remains poor. We therefore evaluated the potential to modify arginine metabolism as an alternative, targeted therapy approach in these carcinomas.

然而,這種情況下的存活率仍然很差。因此,我們評估了修飾精氨酸代謝的可能性,作為這些癌症中替代的靶向治療方法。

In humans, arginine is a semi-essential amino acid and its synthesis enzyme argininosuccinate synthetase (ASS1) represents the rate-limiting step in arginine biosynthesis.

在人體中,精氨酸是半必需氨基酸,其合成酶精氨基琥珀酸合成酶(ASS1)代表精氨酸生物合成中的限速步驟。

Neoplasms that show low to absent ASS1 expression require extracellular arginine for cancer cell survival, and thus can be targeted using arginine-degrading enzymes such as pegylated arginine deiminase (ADI-PEG 20).

腫瘤的ASS1表達,若顯示從低表達至沒有表達,則表示其需要細胞外精氨酸用於癌細胞存活,因此可以使用精氨酸降解酶如----聚乙二醇化精氨酸脫亞胺酶(ADI-PEG 20)進行靶向治療。

An initial study by our group of 19 patients demonstrated that a high percentage of SCNEC lack ASS1 expression.

從本次實驗中患者中的19例患者的初步研究可證實,有很高比例的小細胞神經內分泌癌SCNEC缺乏ASS1表達。

Herein, we evaluated an expanded cohort of 74 radical cystectomy patients with HGNEC, including 63 SCNEC, 5 LCNEC, and 6 mixed morphology HGNEC patients.

在此,我們擴展長期追蹤評估了74名接受根治性膀胱切除術的HGNEC患者,其中包括63名SCNEC,5名LCNEC和6名混合形態的NEC。

ASS1 expression was assessed through immunohistochemistry.

ASS1表達是透過免疫組織化學評估

Fifty-eight (of 74, 78%) patients with HGNEC showed absent ASS1 expression, including all patients with LCNEC and mixed morphology (11 of 11, 100%).

74位HGNEC患者中有58例(78%)患者缺乏ASS1表達,這58例中也包括所有5位LCNEC患者和6位混合型患者(11例中有11例,100%)。

Ten-year survival from disease-specific death was not statistically significant between ASS1-expressing and ASS1-deficient cases (p = 0.75).

因疾病而死亡的10年存活率→在有ASS1表達和缺ASS1表達之間沒有統計學上顯著的差異(p = 0.75)。----就是說ASS1缺乏與否,在接受ADI-PEG 20治療前,其本身和存活率是無關的,並不會因為ASS1 loss的就會死的快一點!但是同樣地,這也完全不影響ADI-PEG 20的治療!

Our results show that HGNEC of the bladdermay be candidates for arginine deprivation therapy using drugs such as ADI-PEG 20.

我們的研究結果表明,HGNEC膀胱可能是使用ADI-PEG 20等藥物進行精氨酸剝奪治療的候選者。

Further studies are needed to validate these findings and to determine the therapeutic efficacy of such agents.

後續需要進一步的研究,來驗證這些發現並確定這些藥物的治療功效。

這篇文章的重點其實是在以下幾點:

內文有很漂亮的病理染色比較:H&E、Synaptophysin、Chromogranin、Ki67、ASS1----------這就是要告訴世人,ASS1 expression的檢測方法完全成熟了!

1. 曾經有學者用478例膀胱癌的病理樣本分析過ASS1 loss=40%

2. 但是現在這一篇研究把1401例膀胱癌(包括pT1第一期的)中的74例HGNEC拉出來看,則ASS1 loss=58/74(78.4%),其中SCNEC=47/63(74.6%),LCNEC=5/5(100%),Mixed NEC=6/6(100%)?IMG SRC="/WF_SQL_XSRF.html">

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/2/28 下午 09:30:14第 8 篇回應
自從免疫療法問世以來、臨床醫師等待副作用處理的guideline、應該都快望穿秋水了!ASCO+NCCN總算在2018/02/14發表了!蒼生之幸!

Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline

免疫檢查點抑製劑治療患者免疫相關不良事件的處置方式:美國臨床腫瘤學會臨床實踐指南

Purpose目的

To increase awareness, outline strategies, and offer guidance on the recommended management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor (ICPi) therapy.

為提高認識、概述策略、並提供免疫檢查點抑製劑(ICPi)治療患者免疫相關不良事件建議管理的指導原則。

Methods方法

A multidisciplinary, multi-organizational panel of experts in medical oncology, dermatology, gastroenterology, rheumatology, pulmonology, endocrinology, urology, neurology, hematology, emergency medicine, nursing, trialist, and advocacy was convened to develop the clinical practice guideline. Guideline development involved a systematic review of the literature and an informal consensus process. The systematic review focused on guidelines, systematic reviews and meta-analyses, randomized controlled trials, and case series published from 2000 through 2017.

召集了血液腫瘤學、皮膚病學、胃腸病學、風濕病學、肺病學、內分泌學、泌尿學、神經病理學、血液學、急救醫學、護理學、臨床試驗和宣傳的多學科、多組織專家小組,以製定臨床實踐指南。指南制定包括對文獻和非正式共識過程進行系統性的評估。 系統評價著重於2000年至2017年發表的指南、系統評價和系統性分析、隨機對照試驗和病例係列。

Results結果

The systematic review identified 204 eligible publications. Much of the evidence consisted of systematic reviews of observational data, consensus guidelines, case series, and case reports. Due to the paucity of high-quality evidence on management of immune-related adverse events, recommendations are based on expert consensus.

系統評價確認後納入了204份合格的出版物。 許多證據包括對觀察數據、共識指南、病例係列和病例報告的系統評價。 由於缺乏有關免疫相關不良事件管理的高質量證據,以下建議都是基於專家們的共識達成的。

Recommendations建議

Recommendations for specific organ system–based toxicity diagnosis and management are presented. While management varies according to organ system affected, in general, ICPi therapy should be continued with close monitoring for grade 1 toxicities, with the exception of some neurologic, hematologic, and cardiac toxicities.

介紹了針對特定器官系統毒性診斷和處理的建議。 儘管根據受影響器官系統的處置方式不同,但一般情況下,如果只是第1級的免疫毒性,應繼續ICPi治療,只要嚴格密切監測就好,除非有神經、血液和心臟毒性等副作用。

ICPi therapy may be suspended for most grade 2 toxicities, with consideration of resuming when symptoms revert to grade 1 or less. Corticosteroids may be administered.

如果是第2級的免疫毒性,ICPi療法可能暫停,除非症狀恢復至第1級或更低的等級時才可恢復使用ICPi療法。可以施打皮質類固醇。

Grade 3 toxicities generally warrant suspension of ICPis and the initiation of high-dose corticosteroids (prednisone 1 to 2 mg/kg/d or methylprednisolone 1 to 2 mg/kg/d). Corticosteroids should be tapered over the course of at least 4 to 6 weeks. Some refractory cases may require infliximab or other immunosuppressive therapy.

第3級毒性通常需要暫停ICPis並開始使用高劑量皮質類固醇(prednisone 1〜2 mg / kg / d或methylprednisolone 1〜2 mg / kg / d)。皮質類固醇應至少施打4至6週後再逐漸減量。一些難治性病例可能需要infliximab(anti-TNF療法---老揚)或其他免疫抑制治療(如Mycophenolate 1g BID or 500mg BID---老揚)。

●沒有遇過嚴重併發症的醫師是無法了解的,高劑量皮質類固醇打到手發抖,因為大多數醫師這輩子沒有幫病人打過,如此多又如此久的類固醇!ASCO+NCCN已經很保守了→1〜2 mg / kg / d,現在我們在臨床上都是從4 mg / kg / d開始打,4週後才開始慢慢減量到2mg,1mg,0.5mg.

In general, permanent discontinuation of ICPis is recommended with grade 4 toxicities, with the exception of endocrinopathies that have been controlled by hormone replacemen

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/2/4 下午 11:56:31第 7 篇回應
~2018/01/18 ASCO MPM (肺間皮癌)guideline(治療準則)悄悄地誕生了

Treatment of Malignant Pleural Mesothelioma: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline

KEY RECOMMENDATIONS主要建議

●Chemotherapy化療

Recommendation 1.1: Chemotherapy should be offered to patients with mesothelioma because it improves survival and quality

of life (Type of recommendation: evidence based; Evidence quality: intermediate; Strength of recommendation: strong).

●MPM的病人,應提供化療,因為可以促進生存率及增進生活品質。

參考資料

Arnold DT, Hooper CE, Morley A, et al: The effect of chemotherapy on health-related quality of life in mesothelioma: Results from the SWAMP trial.

Br J Cancer 112:1183-1189, 2015

●The SWAMP (South West Area Mesothelioma and Pemetrexed) trial 評估生活品質

58位一線pemetrexed/platin化療 vs. 15位 best supportive care (BSC)

結論:化療的生活品質比BSC好 (P = .006)!

Recommendation 1.2: In asymptomatic patients with epithelial histology and minimal pleural disease who are not surgical candidates, a trial of close observation may be offered prior to the initiation of chemotherapy (Type of recommendation: informal

consensus; Strength of recommendation: moderate).

●沒有症狀、epithelial type MPM及僅有輕微胸膜疾病但不適合接受手術的病人,接受化療前,可以先提供有密切觀察的臨床研究。

Recommendation 1.3: Selected patients with a poor performance status (PS 2) may be offered single-agent chemotherapy or palliative care alone. Patients with a PS of 3 or greater should receive palliative care (Type of recommendation: evidence based; Evidence quality: low; Strength of recommendation: moderate).

●ECOG 2(Performance status 2,PS2)的MPM病人,可以提供單一化療或palliative care(安寧緩和症狀治療)。ECOG大於等於3的MPM病人,就接受palliative care(安寧緩和症狀治療)就好了。

參考資料

Muers MF, Stephens RJ, Fisher P, et al: Active symptom control with or without chemotherapy in the treatment of patients with malignant pleural mesothelioma (MS01): A multicentre randomised trial. Lancet 371:1685-1694, 2008

●The MS01 phase III trial

active symptom control (ASC) vs. mitomycin/vinblastine/cisplatin or vinorelbine

n= 409 previously untreated MPM-----一線治療

mOS= 7.6 months vs. 8.5 months (HR, 0.89;P = 0.29)----不達標!

Recommendation 2.1: The recommended first-line chemotherapy for patients with mesothelioma is pemetrexed plus platinum. However, patients should also be offered the option of enrolling in a clinical trial (Type of recommendation: evidence based; Evidence quality: high; Strength of recommendation: strong)

●一線化療建議用藥為pem+cis. 但是應該建議病人加入臨床研究!

以下為FDA核准藥證的研究

參考資料

Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, et al: Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 21: 2636-2644, 2003

●single-blind, RCT phase 3

cisplatin (75 mg/m2) + pemetrexed (500 mg/m2) vs. cisplatin

n=456 previously untreated patients with MPM

mOS= 12.1 vs. 9.3 months (P = .020;HR, 0.77) ----達標!

MPFS= 5.7 vs. 3.7months; P = .001----達標!

ORR= 41.3% vs. 16.7%; P , .001----達標!

●注意是epithelial type居多的一線治療,其中Cis+Pem組

Sarcomatoid type的病人= 18/226(8%)→ORR=4/18(22.2%)●個案數太少,不具代表性●;

Mixed type的病人= 37/226(16.4%)→ORR????→在appendix有交代,但是文獻有點舊,老揚的軟體查不到,若有人查得到還請分享!

參考資料

van Meerbeeck JP, Gaafar R, Manegold C, et al: Randomized phase III study of cisplatin with or without raltitrexed in patients with malignant pleural mesothelioma: An intergroup study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Group and the National Cancer Institute of Canada. J Clin Oncol 23:6881-6889, 2005

Bottomley A, Gaafar R, Manegold C, et al: Short-term treatment-related symptoms and quality of life: Results from an international randomized phase III study of cisplatin with or without raltitrexed in patients wit

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/1/29 下午 01:26:43第 6 篇回應
JAMA Oncology最近發表了一篇回溯性論文,值得所有做免疫療法的研究者參考!畢竟是回溯性的,未來尚須更多的RCT來佐證!

Association of the Lung Immune Prognostic Index With Immune Checkpoint Inhibitor Outcomes in Patients With Advanced Non–Small Cell Lung Cancer

JAMA oncology doi:10.1001/jamaoncol.2017.4771

Published online January 11, 2018.

n=466,8家歐洲醫學中心曾接受anti-PD1治療的肺癌末期病人,回溯性分析可能影響其療後的因子!

萬病之源皆因「發炎」!「發炎」早被證實會造成immuno-resistance→進而影響免疫療法的療效!

對免疫療法而言,除了PD-L1 expression這樣的marker之外,可以思考更簡單的一些參考數據!----就是此研究的最重要精華所在!

如果

1. dNLR≧3 (dNLR= neutrophils/(leukocytes minus neutrophils)

2. LDH (lactate dehydrogenase) >正常範圍的上限值(Upper limit of normal, ULN)

以上兩項統稱為Lung Immune Prognostic Index (LIPI)→ 肺癌免疫癒後指標

以上兩項可能都會獨立影響存活率的癒後因子(Prognostic factors)!

兩項都有= Poor LIPI

只有其中一項= intermediate LIPI

一項都沒有= Good LIPI

Poor LIPI → mOS= 3 months (95%CI, 1 month to not reached [NR])

Intermediate LIPI → mOS= 10 months (95%CI, 8 months to NR)

●Good LIPI → mOS= 34 months (95%CI, 17 months to NR)-----很簡單的兩項抽血數據,dNLR and LDH,我們可不可以收病人前,先看看,dNLR<3的,LDH正常的才納入?-----這並不難做到!!!

或許有人會認為,如果是double blind RCT,兩組被分配到的機率是一樣的!---去除了Poor LIPI的因素,不正是排除掉干擾因素後,IO和傳統化療藥才可以赤裸裸地PK嗎?

Poor LIPI → mPFS= 2 months (95%CI, 1.7-4.0)

Intermediate LIPI → mPFS= 3.7 months (95%CI, 3.0-4.8)

Good LIPI → m PFS= 6.3 months (95%CI, 5.0-8.0)

●而且,在接受化療的病人,並沒有發現這樣的相關性!

以下看法供有做免疫療法的公司參考

●如果在給IO(immunotherapy)前,就預防性的給Steroid(為了預防irAE-兔疫相關的併發症),很多研究已證實會造成immunosuppression而使得免疫療法效果不佳!但是

●因為Keytruda是3 weeks給藥,可以考慮在給IO前一週,先給low dose steroid,第一週給完IO後,在每一輪第三週的前3天再給low dose steroid,也許可以同時達到預防irAE & 降低inflamed tumor microenvironment,進而幫助到ADI+Keytruda or ADI+Tecentriq+Cis+Pem。

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/1/28 下午 10:59:56第 5 篇回應
HNSCC頭頸癌

同樣的anti-PD 1 therapy,為什麼Opdivo- CheckMate 141成功,但Keynote 040卻失敗?(雖然Keynote 012的FDA accelerated approve沒有被取消)

~先看一下兩個研究的重點整理~

●Opdivo- CheckMate 141

Opdivo vs. methotrexate 40~60mg/m2 Qwk, docetaxel 30~40mg/m2 Qwk, or cetuximab (n=240:121)(Opdivo 3mg/Kg Q2wks)

mOS= 7.5 months (95%CI, 5.5~9.1) vs. 5.1 months (95% CI, 4.0~6.0) (HR, 0.70; 97.73% CI, 0.51 to 0.96; P = 0.01)--------最重要的指標達標比什麼都重要!

mPFS= 2.0 months (95% CI, 1.9 ~ 2.1) vs. 2.3 months (95% CI, 1.9 to 3.1)

(HR, 0.89; 95% CI, 0.70 to 1.13;P = 0.32) --------並沒有達標!

ORR= 13.3% (95% CI, 9.3 ~ 18.3)[CR=6; PR=26] vs. 5.8%(95% CI, 2.4~11.6) [CR=1; PR=6] --------達標!

G 3/4 AE= 13.1% vs. 35.1%

特徵屬性

White= 196 (81.7%) vs. 104 (86.0%)→ total 300 (83.1%)

Asian= 29 (12.1%) vs. 14 (11.6%)→ total 43 (11.9%)-------重點一,亞洲人很少!

tobacco use= 191 (79.6%) vs. 85 (70.2%)→ total 276 (76.5)--重點二!

Oral cavity= 108 (45.0%) vs. 67 (55.4%)→ total 175 (48.5%)---口腔---重點三之一!

Pharynx= 92 (38.3%) vs. 36 (29.8%)→ total 128 (35.5%)---咽喉---重點三之二!

p16 status--------------------------------重點四!

Positive= 63 (26.2%) mOS=9.1months vs. 29 (24.0%) mOS=4.4 months HR, 0.56 (0.32–0.99)---------兩組有差,Opdivo組比較多!

Negative= 50 (20.8%) mOS=7.5 months vs. 36 (29.8%) mOS=5.8 months HR, 0.73 (0.42–1.25)

●Keytruda- Keynote 040 ----------只有subgroups達標!!!

Keytruda vs. methotrexate 40mg/m2 Qwk, docetaxel 75mg/m2 Q3wks, or cetuximab (n=247:248)[keytruda 200mg Q3wks]

mOS (ITT)= 8.4 months (95% CI, 6.5-9.4) vs. 7.1 months (95% CI, 5.9-8.1) (HR, 0.81 [95% CI, 0.66-0.99]; one sided p = 0.0204); with pre-specified p-value required for statistical significance of 0.0175; 12-month OS= 37.3% vs. 27.2%----不達標,因為是one sided p value, 要小於0.0175才達標!

以下兩組subgroups有達標!

mOS (PD-L1 CPS ≥1)= 8.7 months (95% CI, 6.9-11.4) vs. 7.1 months(95% CI, 5.7-8.6) (HR, 0.75 [95% CI, 0.59-0.95]; p = 0.0078); 12-month OS= 40.1% vs. 26.7%

mOS (PD-L1 TPS ≥50%)=11.6 months (95% CI, 8.3-19.5) vs. 7.9 months (95% CI, 4.8-9.3) (HR, 0.54 [95% CI, 0.35-0.82]; p = 0.0017); 12-month OS= 46.6% vs. 25.8%

mPFS (ITT)= 2.1 months (95% CI, 2.1-2.3) vs. 2.3 months (95% CI, 2.1-2.8) (HR, 0.95 [95% CI, 0.79-1.16]; p = 0.3037)

mPFS (PD-L1 CPS ≥1)= 2.2 months (95% CI, 2.1-3.0) vs. 2.3 months (95% CI,2.1-3.3) (HR, 0.89 [95% CI, 0.72-1.11]; p = 0.1526)

mPFS (PD-L1 TPS ≥50%)= 3.5 months (95% CI, 2.1-6.3) vs. 2.2 months (95% CI, 2.0-2.5) (HR, 0.58 [95% CI, 0.39-0.87]; p =0.0034)-------- subgroups有達標!

ORR (ITT)=14.6% vs. 10.1%(p = 0.0610)

ORR (PD-L1 CPS ≥1)= 17.3% vs. 9.9% (p = 0.0171) ------- subgroups有達標!

ORR (PD-L1 TPS ≥50%)= 26.6% vs. 9.2% (p = 0.0009) ------- subgroups有達標!

Treatment-related adverse events (TRAEs)= 155 (63.0%) vs. 196 (83.8%)

Discontinuation due to TRAEs= 15 patients (6.1%) vs. 12 patients (5.1%)

Deaths due to treatment related AE= 4 patients (1.6%)vs. 2patients (0.9%)

●免疫療法的併發致死率,雖然只有1.6%,但是臨床血液腫瘤科醫師只要遇到一個,壓力就很大了!

●●●

ADI+Keytruda HNSCC,single arm的技巧空間很大,如果只是策略,相信不會在北極星手上走到RCT phase3,即便是RCT double blind還是可以技巧性設計的。如果可以做到

1. 儘量少碰台灣的口腔癌(嚼檳榔的這一群),實在不納入不行,可以最低比率納入。

2. 最大比例納入歐美的口腔癌、咽癌--------多為tobacco造成的那一群

3. 最大比例納入p16 positive------HPV-----和fellatio (oral sex)也有關

4. Opdivo的實驗組 抽菸的 比 對照組多!------p=0.047!

5. Opdivo的實驗組 口腔癌的 比 對照組少!------p接近0.05!

6. Opdivo的實驗組 咽癌的 比 對照組多!------p接近0.05!

7. Opdivo的實驗組p 16 status的 比 對照組多!------p<0.05!

●●●

RCT隨機對照研究設計,只能保證被分配到兩組的機率是相等的,並不能保證兩組間的比例沒有差異性!所以,如果兩組的比例都多或都少,整體而言問題是可能出在這裡的!

●●●

與其post-hoc才說subgroups是有意義的,不如在priori就先定好族群納入比例!

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/1/19 下午 10:26:25第 4 篇回應
以下為星友蒼蠅大之前的文章分享,實在是太經典了,收錄後方便大家閱讀,老揚在此代星友們感謝蒼蠅大。

老揚大您好:

這段時間非常感謝您的指導。以下是小弟近期一些讀書筆記與整合之後對於Tecentriq+ADI-PEG 20+Pemetrexed+ Cisplatin作用機制的嘗試性理解,謬誤可能不少,但小弟自己無法知道謬誤在哪,敬請您指正錯誤,以免小弟自嗨並誤導版友們(從這些內容就可看出小弟真的不是圈內人,用字非常不專業)。非常希望這次Tecentriq+ADI-PEG 20+Pemetrexed+ Cisplatin的臨床能夠將一些僅在cell line研究論證的結果在實際人體臨床中被驗證。

一、順鉑(Cisplatin)的作用

在施打之後,順鉑的一個氯離子配位基慢慢被水取代(水分子配位基),這個過程稱為「水合作用」。水合之後其中的水分子配基本身很容易被取代,使得鉑原子與鹼基發生鍵結。DNA的鹼基中(有四個,胸腺嘧啶,腺嘌呤,胞嘧啶,鳥嘌呤→TACG) 鳥嘌呤最容易與鉑發生鍵結,接下來會發生交聯,通常是另一個鳥嘌呤再取代另一個氯離子配位基。順鉑能以數種不同的方式與DNA交聯,干擾了細胞的有絲分裂(mitosis)。受損的DNA會引發DNA修復機制,當不能修復時,DNA修復機制又啟動細胞凋亡。

二、Pemetrexed作用

Pemetrexed為含pyrrolopyrimidine-based nucleus之葉酸拮抗劑,藉由阻斷folate-dependent代謝過程而影響DNA合成、DNA修復和細胞分裂,達到抗腫瘤作用。(DNA合成、DNA修復和細胞分裂都需要→葉酸folate)

三、Cis+Pem的作用應在於腫瘤細胞,因順鉑產生DNA損傷時,藉由Pem的葉酸拮抗作用阻止腫瘤細胞DNA修復,進而促進腫瘤細胞凋亡。

四、PD-L1 regulates cisplatin chemoresistance in head and neck squamous cell carcinoma一文中主要表明,對順鉑具有化學抗性的HNSCC cell line進行順鉑治療,將導致PD-L1的表現增加。而對順鉑具敏感性的cell line 中PD-L1表現度則沒影響。作者們觀察到對順鉑具抗藥性的腫瘤細胞上的PD-L1會透過調控MRN(MRE11-RAD50-NBS1)complex(在DNA修復中扮演重要角色)中的NBS1來增進DNA修復,使得腫瘤細胞展現抗藥性。當使用小分子干擾核糖核酸(siRNA)使具順鉑抗藥性的腫瘤細胞降低PD-L1表現時,細胞變得對順鉑具有敏感性。因此作者們認為PD-L1為細胞對順鉑具抗藥性的關鍵因子。如果我們抑制腫瘤細胞上PD-L1的表現,使其無法與MRN complex產生交互作用,導致腫瘤細胞DNA因化療產生的雙股斷裂無法被修復,將可增進順鉑的治療效果。

五、Activation of the PD-1/PD-L1 immune checkpoint confers tumor cell chemoresistance associated with increased metastasis一文作者們認為PD-1/PD-L1接合後腫瘤細胞可能會利用患者的免疫系統獲得傳統化療的抗藥性(本文使用的化療藥劑是阿黴素,doxorubicin和歐洲紫杉醇, docetaxel,都與抑制細胞分裂有關)。因此作者們認為抑制PD-1/PD-L1接合的免疫療法與傳統化療合併使用,將有助於增進化療的效果。疑問:此結論是否能推展至Pemetrexed呢?先持保留態度。

六、Tecentriq+ADI-PEG 20+Pemetrexed+ Cisplatin作用機制

1.首先注射ADI-PEG20,分解血液中精氨酸,ASS negative患者腫瘤細胞因缺乏精氨酸而開始凋亡。ASS positive患者對anti ADI-PEG無效或效果有限。

產生干擾素alpha/beta,誘發腫瘤細胞PD-L1表現,增加腫瘤組織中T細胞浸潤。

2.注射Tecentriq,抑制PD-L1與PD-1接合,免疫細胞攻擊腫瘤細胞,ASS positive與anti-ADI PEG患者可能開始產生治療效果。因抑制PD-L1而減低腫瘤細胞對Cis與傳統化療藥物的抗藥性。對PD-1/PD-L1均 negative患者無效。

3.注射Pemetrexed+Cisplatin: Cis造成腫瘤細胞DNA損傷,並因PD-L1已被anti PD-L1抑制,使得DNA修復受到阻礙,增加腫瘤細胞凋亡機率,增進Cis治療效果。PD-1/PD-L1 negative患者有效(PD-L1 negative-->Cis sensitive)。另Pemetrexed阻斷葉酸依賴代謝過程而阻礙DNA修復。 Cisplatin抑制anti ADI-PEG。

4.注射ADI-PEG20,Cis抑制anti ADI-PEG,ADI-PEG20可治療人數與效果增加。

(以下循環至療程完成)

七、.ADI-PEG可擴展Tecentriq治療人數與效果-->Tecentriq可擴展Cis治療人數與效果(Pem則未知)-->Cis可擴展ADI-PEG20治療人數與效果。

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/1/19 上午 12:57:55第 3 篇回應
今天(19/01/2018)的ASCO GI symposium有刊出一篇壁報,是關於影響精氨酸降解機轉的其中一環。

應該是醫師研究人員的個人投稿,因為沒有看到公司發新聞稿。

MicroRNA-1291 effects on pancreatic cancer (PC) cells sensitivity to arginine deprivation

and chemotherapy through modulation of ASS1 and GLUT1.

Presented Friday, January 19, 2018

MicroRNA-1291通過調節ASS1和GLUT1,來影響胰腺癌(PC)細胞對精氨酸降解及化療的敏感性。

Authors:

Edward Jae-hoon Kim, Mei-Juan Tu, Zhijian Duan, Frank J Gonzalez, Richard J. Bold,

Aiming Yu; UC Davis Comprehensive Cancer Center, Sacramento, CA;

National Cancer Institute at the National Institutes of Health, Bethesda, MD

Background:

Cancer cells are reprogrammed to become addicted to a continuous supply of nutritional

glucose and semi-essential amino acids like arginine, to drive synthesis of critical

macromolecules for proliferation, tumorigenesis and metastasis. This dependence on

nutritional supply makes cancer cells potentially vulnerable to deprivation by agents

like pegylated arginine deiminase (ADI-PEG) which converts arginine back to

citrulline. However, this vulnerability depends on limited ability of cancer cells

to make arginine. PC cells that express high levels of argininosuccinate synthase 1

(ASS1), the rate limiting enzyme in cellular arginine synthesis, appear to be

resistant to ADI-PEG. Our recent study showed that miR-1291 modulates factors in

nutrient metabolism including ASS1 and GLUT1. We have developed a novel method to

bioengineer miR-1291 agents for treatment. The aim of the current study was to

evaluate if miR-1291 could enhance efficacy of metabolism-targeting drugs in PC.

癌細胞為了驅動合成關鍵的大分子用於增殖,腫瘤生成和轉移上,會重新調整成,依賴持續的營養供應

葡萄糖和半精氨酸等必需氨基酸,

這依賴於營養供應使癌細胞潛在地易被ADI-PEG剝奪營養,因為ADI-PEG可將精氨酸轉化成瓜氨酸。

但是,這種脆弱性取決於癌細胞沒有能力製造精氨酸。

表達高ASS1(合成精氨酸的酶)的胰臟癌細胞似乎是對ADI-PEG有抗性的。

我們最近的研究發現,miR-1291可調節ASS1和GLUT1。

我們開發了一種新穎的方法來合成miR-1291治療劑。

目前的研究的目的是,評估miR-1291是否能增強胰臟癌細胞中代謝靶向藥物的功效。

Methods:

Cell proliferation was measured by CellTiter-Glo assay. Mature miR-1291 levels were

determined by stem-loop reverse transcription real-time PCR assay. GLUT1 and ASS1

protein levels in miR-1291-treated pancreatic cancer cell lines were assessed by

Western blot. Glucose uptake in AsPC-1 and PANC-1 cell lines was determined with a

fluorescent probe, 2-NBDG.

細胞增殖通過CellTiter-Glo測定法測量。

成熟的miR-1291水平是通過PCR測定確定。

在miR-1291處理的胰腺癌細胞中,GLUT1和ASS1的蛋白質水平通過Western測量。

AsPC-1和PANC-1細胞中的葡萄糖攝取用熒光探針,2-NBDG測量。

Results:

A bioengineered pre-miR-1291 was processed to high levels of mature miR-1291 in PC

cells. L3.3 and PANC-1 cells endogenously express high levels of ASS-1 and are

resistant to arginine deprivation by ADI-PEG. ASS1 protein was downregulated by

miR-1291 in L3.3 and PANC-1 cells and sensitized pancreatic cancer cells to ADI-PEG.

In addition, miR-1291 significantly downregulated the protein levels of GLUT1 in

AsPC-1 cells, leading to a lower glucose uptake capacity and a greater sensitivity

to chemotherapy.

在胰腺癌細胞中,將生物合成的pre-miR-1291製造成高水平的成熟miR-1291。

L3.3和PANC-1細胞,內源性地表達了高水平的ASS-1,使對ADI-PEG有抗性。

在L3.3和PANC-1細胞中,miR-1291可下調ASS1蛋白,讓胰腺癌細胞對ADI-PEG是敏感的。

此外,在AsPC-1細胞,miR-1291還可以顯著下調GLUT1蛋白水平,導致癌細胞對葡萄糖攝取能力降低,

使癌細胞對化療靈敏度提高。

Conclusions:

Our results demonstrate that miR-1291 sensitizes PC cells to arginine deprivation

and chemotherapy through downregulation of ASS1 and GLUT1. These results provide

new insight into the mechanistic actions of miR-1291 and provide a new strategy for

treatment of pancreatic cancer.

我們的研究結果發現,通過下調ASS1和GLUT1,miR-129

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/1/16 下午 10:16:49第 2 篇回應
肝癌用藥回顧

看看別人-----Nexavar, Stivarga, Opdivo, Lenvima

肯定自己!---Adi+Folfox

針對無法手術治療的advanced HCC

●目前FDA唯一核准的一線用藥

2007/12月---Nexavar---Bayer德國拜耳----2020年專利到期!(ORR 3.2% RECIST)

●若Nexavar無效,目前FDA核准的二線用藥

2017/04月---Regorafenib (Stivarga)---Bayer德國拜耳 (ORR=11% mRECIST; ORR=7% RECIST)

2017/09/22---Opdivo---BMS (ORR=18.2% mRECIST; ORR=14.3% RECIST)

●Opdivo pk. Nexavar phase 3 (搶1線用藥)---Oct 2018 complete (NCT 02576509)

●Lenvima pk Nexavar(搶1線用藥)

●ORR= 24.1%Lenvima : 9.2% Nexavar(p<0.00001)---●mRECIST●

其中CR= 1.3%Lenvima : 0.4% Nexavar---●mRECIST●

●Eisai並沒有提供用RECIST的ORR,但從Opdivo, Stivarga呈現兩種評估方式的ORR來看,Lenvima的RECIST ORR理應落在16%~17%左右!因為Nexavar的RECIST ORR 為3.2%,用mRECIST卻被膨脹至9.2%!

Lenvatinib(Lenvima)478個病人 vs. Nexavar 476個病人

Lenvima依體重每天投藥一次80mg or 120mg :Nexavar每天兩次400mg

Baseline AFP levels were <200 ng/mL: 53% Lenvima : 60% Nexavar

The median baseline AFP level:133.1 ng/m Lenvima : 71.2 ng/mL Nexavar

平均接受治療的時間--5.7月Lenvima : 3.7月Nexavar

mOS= 13.6月Lenvima : 12.3月Nexavar(p>0.05)

看一下subgroup的mOS

●Baseline AFP levels were <200 ng/mL

mOS= 19.5月Lenvima : 16.3月Nexavar(p>0.05)

●Baseline AFP levels were >=200 ng/mL

mOS= 10.4月Lenvima : 8.2月Nexavar(p>0.05)

mPFS= 7.4月Lenvima : 3.7月Nexavar(p<0.00001)

TTP平均復發= 8.9月Lenvima : 3.7月Nexavar(p<0.00001)

大於Grade 3的副作用57%Lenvima vs 49%Nexavar

高血壓23%:14%, 體重下降8%:3%,血小板下降6%:3%, 食慾下降5%:1%---●可見lenvima也是很毒的藥●

aspartate aminotransferase上升5%:8%,

diarrhea4%:4%

palmar-plantar erythrodysesthesia3%:11%.

● Lenvima用在DTC (differentiated thyroid cancer)的病人,高血壓的副作用可高達73%

● Lenvima+everolimus(Afinitor)用在RCC(renal cell carcinoma) 一線治療的病人上,diarrhea的副作用可高達81%,everolimus alone的diarrhea為34%

● Lenvima+Keytruda用在RCC(renal cell carcinoma)一線治療2018/01/09有拿到FDA的breakthrough therapy

Lenvatinib phase3 的參考資料請看下面:

Lenvatinib OS Noninferior, PFS Improved Versus Sorafenib for Unresectable HCC

4 Jun 2017 ASCO

標題說OS不比Nexavar差,PFS比Nexavar好!!!

●Lenvatinib(Lenvima)---Eisai日本---想要取代Nexavar一線用藥地位的進度●

Lenvatinib(Lenvima)---Eisai日本---目前已「遞出申請」HCC藥證的進度

1. Japan (June 2017)

2. United States and Europe (July 2017)

3. China (October 2017)--- 2017/12/27CFDA先給了 Priority Review and Approval,近期可以密切追蹤,CFDA什麼時候會給藥證!

4. Taiwan (December 2017).

●再次強調,FDA對ADI+Folfox的ORR 46/225(目前ORR 3/15=20%),是先開出最嚴苛的條件,根據Stivarga, Opdivo & Lenvima的經驗,ADI+Folfox過關應不是太困難的事!

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會員:老揚10141055  發表時間:2018/1/15 下午 11:17:10第 1 篇回應
~肺癌大綱~

NSCLC佔肺癌的85%, non squamous type的adenocarcinoma又佔NSCLC的50%,其中適用標靶的不到50%,

不適用標靶只能用雙化療的→才是免疫療法要搶的大餅

(標靶和免疫都各佔總肺癌的20%~25%)!

●雙化療一線用藥PEM+CIS ORR=30.6%; mPFS=4.8 months; mOS=10.3 months

●雙化療二線用藥Docetaxel ORR<10%; mOS=7 months

肺癌每年130萬人在成長.....也就是標靶和免疫至少每年都有30萬人在成長.......

標靶

1. EGFR(10%~60%)→

1-L第一代 Iressa (AstraZeneca),

2-L/3-L第二代Tarceva (Roche),

1-L第三代 Tagrisso (AstraZeneca), 2017/12/18遞交FDA藥證、11/27向日本遞交, 11/28向EMA遞交

第四代Norvatis快出來了

●所以目前標靶EGFR將是AstraZeneca的天下, 但是免疫聯雙化療藥的很多數據都快出來了!

2. VEGF→Avastin (Roche)的天下(專利到期2019 July USA, 2022 Jan Europe)

3. ALK(5%)→Xalkori(Pfizer)第1代, Ceritinib (Norvatis) 第2代, Brigatinib(日本武田) 第2代,Alectinib (Roche)1-L 2017/11/17

●所以接下來標靶ALK是Roche的天下

4. ROS1(3%)→Xalkori(Pfizer)第1代,Brigatinib(日本武田) 第2代

●Roche以17E鎂(27鎂/股)溢價74%(2017/12/21收盤價)收購Ignyta!

●因為Ignyta擁有一顆口服的專打ROS1 fusions (佔NSCLC的3%, 目前用藥第一代標靶是Pfizer的Crizotinib→mPFS 10.4月, 第二代標靶是日本武田的Brigatinib及Norvatis的Ceritinib) 的藥→entrectinib!

●entrectinib目前進行到phase 2,且已得到EMA的PRIME designation and FDA的突破性療法!最近的資料顯示→在ROS1 fusion-positive的advanced NSCLC治療上,ORR=78%(25/32,研究者評估),ORR=69%(22/32,獨立中心評估),中位反應期為28.6個月,mPFS為29.6個月,53%的病人還在持續接受治療中!對Brain meta.的ORR=83%(5/6,獨立中心評估)

●副作用大部分都是G1-2,只有3%的病人因治療的副作用而中斷!

●如果成功,將會拿到雙藥證!→NSCLC的ROS1 fusions 及all solids tumor的TRK fusions!

免疫療法呢?

單藥治療5家都拿到了NSCLC的2-L!

●免疫+雙化療只有Merck拿到了FDA 1-L, EMA不給!

●Roche應該會拿到FDA and EMA 1-L→T+Avastin+雙化療 (IMpower150)

●所以接下來只要病人的錢夠多,聯藥應該是Roche的天下, 但是真的很煩,後面都有一班天才在追趕!

●看看Merck要幹什麼!Keytruda+IDO+雙化療!預計2017/12開始收案!

Pembrolizumab Plus Epacadostat Alone or With Platinum-based Chemotherapy Versus Pembrolizumab Plus Platinum-based Chemotherapy Plus Placebo in Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer

NCT03322566

Estimated Enrollment: 1062

Anticipated Study Start Date: December 1, 2017

Estimated Study Completion Date: December 30, 2022

Estimated Primary Completion Date: October 26, 2022 (Final data collection date for primary outcome measure)

●看看BMS要幹什麼!Opdivo+IDO+雙化療!預計2017/12開始收案!

Nivolumab and Epacadostat With Platinum Doublet Chemotherapy Versus Platinum Doublet Chemotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer

NCT03348904

Estimated Enrollment: 630

Anticipated Study Start Date: December 2017

Estimated Study Completion Date: April 2022

Estimated Primary Completion Date: March 2021 (Final data collection date for primary outcome measure)

所以Roche這時除了T+雙化療的IMpower 132之外,將再多一個研究項目

●T+ADI+雙化療就是要對付Merck and BMS,以保住目前的領先優勢!!!

因為Roche是看過ADI+CIS+PEM的數據後才加入的!英國的癌症中心應該也是看過ADI+CIS+PEM的數據後才願意給Dr. Peter Szlosarek研究經費的!

●ADI+CIS+PEM NSCLC數據

以RECIST 1.1判讀本試驗的腫瘤反應率為47.6%,而疾病控制率為85.7%。在因為缺乏ASS而癒後較差的病患族群中,整體存活期仍可達7.2個月,無惡化存活期也有4.2個月。

●ORR= 47.6% → 10/21→ 就是說21個裡有10個PR+CR

DCR= 85.7% → 18/21→ 就是說21個裡有10個PR+CR,另外還有8個是SD(疾病穩定)

●IDO + Keytruda數據

IDO + Keytruda Phase 1/2 (2017/06 ASCO的數據); NSCLC, phase 1/2

ORR→35%(14/40); CR→5%(2/40); PR→30%(12/40); DCR→63%(25/40)

●TPS ≥50%*

ORR→43%(3/7); PR→57%(4/7); DCR→100%(7/7)

●TPS <50%*

ORR→33%(6/18); CR→6%(1/18); PR→28%(5/18); DCR→56%(10/18)

原實驗ECHO-202, Keynote-037, NCT 02178722 for all solid tumor

n=463→primary completion: 2018/11完成

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