「心悅生醫以病患的需要為優先考量，專注於中樞神經疾病領域，醫療需求尚未被滿足的部份進行新藥研發。」

期許版上諸賢，以心悅產品的基本面、市場競爭對手動態等訊息提供探討，與另一個「心悅生醫籌碼追蹤帖」版做出區隔，也歡迎另開「技術分析版」與「聊天版」，讓各版屬性更明確，以便版友讀取。

鑑於可能對中樞神經系統（CNS）運作感到陌生，建議先具備相關基本認識後較能漸入佳境。
且礙於本版無法顯示圖型解說，建議先參考以下資料。

「liaw6575」：「http://liawbf.pixnet.net/blog」。感謝遠在南台灣發聲的廖大大辛勤的耕耘。
「SNOOPY講古」：（原址已關閉；但網址保留在此不刪除，是為了感謝老史大大曾經無私的付出。）「mychannel.pchome.com.tw/channels/s/n/snoopychiang/content.htm?page=1&ord=v&vol=100」

兩篇論文提供參考
因為小的欠缺理解的能力 , 僅能將論文貼上
1.
Mode of inactivation of influenza virus by tannic acid
單寧酸滅活流感病毒的方式
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC317437/

2.
Tannic Acid-Lung Fluid Assemblies Promote Interaction and Delivery of Drugs to Lung Cancer Cells
單寧酸-肺液組件促進藥物相互作用和向肺癌細胞的傳遞
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6161105/

僅供參考
謝謝大家!

廖兄幫我們整理心悅各項產品之英文商標名稱

liawbf.pixnet.net/blog/post/49452203

可見小的上則貼文又猜錯了 , 向大家致歉
並謝謝廖兄的分享
謝謝大家!

小的再猜一次 , 超強的 CK2 抑制劑 , 單寧酸的衍生物 ellagic acid , 是否就是心悅的 Pentarlandir ?
Pantalandir + Pentarlandir 的聯合用藥 , 是否就是抑制新冠的超級組合 ???

Identification of ellagic acid as potent inhibitor of protein kinase CK2: a successful example of a virtual screening application
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16610779/

Using a virtual screening approach, we have identified the ellagic acid, a naturally occurring tannic acid derivative, as a novel potent CK2 inhibitor. At present, ellagic acid represents the most potent known CK2 inhibitor (K(i) = 20 nM).

生華科執行長說
CK2 ( 抑制劑 ) 是新冠的致命弱點
www.genetinfo.com/investment/featured/item/40057.html

僅供參考
謝謝大家!

假如新冠疫苗不能夠提供長時間的保護 , 那麼 , 發展抑制新冠感染及複製的藥物會不會有大利基 ?

抗體不是免疫力的一切 記憶性免疫細胞也是關鍵
www.genetinfo.com/international-news/item/39931.html

非常食其非常作法 臨床試驗變得更精簡快速
www.genetinfo.com/international-news/item/39940.html

僅供參考
謝謝大家!

The landscape of cognitive function in recovered COVID-19 patients
康復的COVID-19患者的認知功能概況
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022395620308542

我們的發現表明，即使從COVID-19康復的患者中也存在認知障礙，並且可能與潛在的炎症過程有關。

僅供參考
謝謝大家!

廖兄邀約參加讀書會

liawbf.pixnet.net/blog/post/49431308

且補充部落格使用說明

liawbf.pixnet.net/blog/post/47365083

謝謝廖兄的經營
謝謝大家!

經高人指正後，修改於下：

產品編號：商品名（適應症）：
SND11：NaBen （for adolescent schizophrenia）
SND12：ClozaBen（for refractory schizophrenia）
SND13：NaBen（for adult schizophrenia）
SND14：NaBen（for early dementia）
SND51：Tannquilynne（for dementia & psychosis）
SNG12：Synapsinae（for depression & suicidality）
SNA11：Neuserine（for refractory depression）
看出來了嗎?

謝謝猜想大的資訊，對這藥物的開發已久聞其名，如今要見其身，心中滿是興奮

感謝Kinmen 大∼
確實還少輸入另一種組合，已拜讀了廖大的文章，真的是長知識了！
希望心悅的心藥能成功造福病人，同時也能嘉惠股東。(￣∇￣)

小風大
您已輸入過的三個
除了首個不符要求
其他兩個商品名有大寫
原本我也以為OK
也跟您一樣以為自己記錯了
不過再試了僅剩的一組符合邏輯的大寫的拼法
就對了

謝謝Cliff大的回覆。
我一開始也是試了naben;Naben;NaBen;都失敗了！
所以才去爬文找了2017年的舊資料！哈哈😄
傻傻分不清，我放棄了。
感謝幫忙🙏

「SND-13的藥品名不是Clozaben？」
當然不是。

產品編號：商品名（適應症）：
SND11：NaBen （for adolescent schizophrenia）
SND12：ClozaBen（for refractory schizophrenia）
SND13：NaBen（for adult schizophrenia）
SND14：NaBen（for early dementia）
SND51：Tanquilynne（for dementia & psychosis）
SNG12：Synapsine（for depression & suicidality）
SNA11：Synserine（for refractory depression）
(docplayer.net/94375111-Facilitating-nmda-system-balance-to-address-central-nervous-system-cns-disorders-april-2018.html)

SNB1：Pantalandir(?)、Pentarlandir(?)（for SARS-CoV-2 ?）


商品名要不要大小寫，請按照廖大大每篇文章的個別要求。

無法閱讀廖大的文章∼
SND-13的藥品名不是Clozaben？
還是我錯了！
是否有人可以幫忙解惑。
感激不盡

IFN-1有望成為治療重症新冠肺炎的“靶點新星”
來源： 生物探索　2020-07-19
med.sina.com/article_detail_103_1_85898.html

據美國有線電視新聞網(CNN)7月11日報導，美國疾病控制與預防中更新了針對公共衛生官員和數學建模研究員的指南。該指南估計，“40%新冠病毒(SARS-CoV-2)感染者沒有症狀”。對於輕度感染者需要用抗病毒治療，而對於重症和危重新型冠狀肺炎(COVID-19)患者，需要氧療、呼吸機機械通氣甚至體外膜肺氧合(ECMO)進行治療。

韓國學者的研究
COVID-19和流感的免疫分型 突出了I型干擾素在嚴重COVID-19發生的作用
immunology.sciencemag.org/content/5/49/eabd1554

目前，重度COVID-19患者的治療依靠重症監護和機械通氣而不需要特殊治療，因為重度COVID-19的致病機制尚未明確。在當前的研究中，我們證明了嚴重的COVID-19的特徵在於TNF /IL-1β的炎症特徵以及IFN-I反應。在SARS-CoV感染的鼠模型中，IFN-I反應的時點是確定感染結果的一個關鍵因素。延遲的IFN-I反應可導致病理性炎症，而早期的IFN-I反應可控制病毒複製。因此，我們提出，不僅需要針對包括TNF，IL-1β和IL-6在內的炎症細胞因子的抗炎策略，而且還要針對病理性IFN-I反應進行研究，以治療重症COVID-19患者。

從早期的抗病毒治療到治療重症 , 或者預防重症的發生 ?
這是SNB1所可以扮演的角色嗎 ?

僅供參考
謝謝大家!

Pandemic 是 [ 大流行 ]
心悅的商標 Pantalandir ( 先申請 ) 和 Pentarlandir ( 後申請 ) , 可見SNB系列目前有兩個候選藥物
英文的字根告訴我們 , pan- 是 all 的意思 ; pen- 是 almost 的意思
解字只能到這裡 , 再說就無料了

環球生技月刊報導
[ 降血脂藥物 Fenofibrate 能夠使肺細胞利用更多脂質，從而阻止新冠肺炎病毒複製，並且在將近5天之內就清除掉組織上的病毒。]

Existing drug may downgrade COVID threat to common cold level — Jerusalem study
www.timesofisrael.com/existing-drug-may-downgrade-covid-threat-to-common-cold-level-jerusalem-study/

Hebrew University professor says he’s worked out what makes the raging virus so vicious, and how to fix it using an anti-cholesterol med;
no human testing done yet. < < < ======== 還沒有進行人體測試

大家來看看 Fenofibrate 和單寧酸 , 對於降膽固醇的機轉和效能

www.gbimonthly.com/2020/07/74770/

[ 新冠病毒會干擾細胞利用碳水化合物，使得大量的脂質堆積在肺細胞中，成為病毒繁殖的溫床。他們認為，這可能就是高血糖、高血脂患者，罹患新冠肺炎後惡化風險較高的原因。]
[ Fenofibrate是臺灣健保藥品，用來治療高膽固醇的病人，其主要藥理作用在於提高分解血液油脂酵素 (lipoprotein lipase)的活性，因此能夠降低三酸甘油酯在肝臟的生產，並同時能抑制HMG-CoA還原酶，因而減少膽固醇之生化合成作用。]
[ 在臨床試驗中，Fenofibrate 可以降低 20~25% 總膽固醇(total cholesterol)、40~55% 三酸甘油酯(Triglycerides)、並提昇 10~30% 高密度脂蛋白(HDL)。]

小弟找到了五篇文章 , 供大家參考
1. ( clofibrate 和 Fenofibrate 同屬Fibrate 類藥品 , 其機轉應該類似 )
A Comparison of Fenofibrate and Clofibrate Hypolipidemic Effects
www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/22953337.1980.11718748?journalCode=yacb20

氯貝特 ( clofibrate ) 顯著降低膽固醇和三酸甘油酯水平。非諾貝特 ( Fenofibrate ) 在兩种血脂值上均比氯貝特更有活性。
即使對氯貝特反應差的患者，Fenofibrate也是一種有效的降血脂藥。
又
雙和醫院官網
www.shh.org.tw/page/PharmDetail.aspx?seq_no=P1004
Fibrate 類藥品可有效的降低血液中三酸甘油酯的濃度並提升高密度膽固醇的含量，在一些文獻上也被證實可以降低心血管疾病的風險。 主要的機轉是活化細胞核中PPARα 受體，刺激三酸甘油酯分解以及分解脂肪酸，減少三酸甘油酯生合成。

2.
Tannic acid is more effective than clofibrate for the elevation of hepatic β-oxidation and the inhibition of 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase and aortic lesion formation in apo E-deficient mice
www.cambridge.org/core/journals/british-journal-of-nutrition/article/tannic-acid-is-more-effective-than-clofibrate-for-the-elevation-of-hepatic-oxidation-and-the-inhibition-of-3hydroxy3methylglutarylcoa-reductase-and-aortic-lesion-formation-in-apo-edeficient-mice/63C4C8E07F0F4AEF568B1845EEBBB50A/core-reader

與對照組相比，TA和CF的添加均降低了肝臟3-羥基-3-甲基-戊二酰-CoA還原酶（HMGR）的活性並阻止了動脈粥樣硬化病變的形成。
然而，與CF補充劑相反，TA補充劑似乎減少了載脂蛋白E -/-中肝脂質的積累。小鼠不增加肝臟重量。這些結果表明，對於減輕載脂蛋白E -/-小鼠的肝臟脂肪生成和動脈粥樣硬化，TA的總體效果比CF更為理想。
而 TA 也可以像Fibrate 類藥品一樣 , 提升hepatic PPAR-α protein level
[ TA supplementation markedly increased the hepatic PPAR-α protein level compared with the control group. ]

3.
Increase in Lipoprotein Lipase during Clofibrate Treatment of Hypertriglyceridemia in Patients on Hemodialysis
血液透析患者的高三酸甘油酯症 在氯貝特治療期間脂蛋白脂肪酶的增加
www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJM197911153012001

血液透析患者的脂蛋白脂酶活性降低可能導致高甘油三酯血症和高密度脂蛋白膽固醇降低；氯貝特可通過增加脂蛋白脂酶的活性至正常水平來糾正這些異常。

4.
ijvm.ut.ac.ir/article_21345_04b4142c0a7a20a0763df972d7e7cae6.pdf

單寧酸(單寧的一種商業形式)是一種多酚類化合物,在以高膽固醇餵養的大鼠中,它似乎具有直接的血漿降脂作用。Park (2002年)在大鼠中報告了單寧的低脂效應,在注射單寧酸3wk後。單寧酸降低了血漿脂濃度 ( 膽固醇和三酸甘油酯 ) 和肝HMG-CoA還原酶活性。

5.
Effects of polyphenolic natural products on the lipid profiles of rats fed high fat diets
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1522762/

在餵食含單寧酸的HFD ( high fat diets )的大鼠中，在第10週時血漿總膽固醇（TC），低密度膽固醇（LDLC）和三酸甘油酯（TG）分別降低了33.3％，29.6％和65.1％。 高密度膽固醇 ( HDLC )濃度未改變。

小的不作評論 , 只希望SNB1也會很強

僅供參考
謝謝大家!

SND-13期中分析結果 , 很可能在這個禮拜公告
在這個時候 , 廖兄幫我們解說安慰劑效應

liawbf.pixnet.net/blog/post/49449710

感謝廖兄的分享
謝謝大家!

Pantalandir
Pentarlandir

www.trademarkia.com/ctm/ctm-company-syneurx-international-taiwan-912419-page-1-2

SNB系列的商標 ?

僅供參考
謝謝大家!

1.
COVID-19 疫苗可能也不管用 ?

www.genetinfo.com/international-news/item/39787.html

2.
Longitudinal evaluation and decline of antibody responses in SARS-CoV-2 infection

www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.07.09.20148429v1.full.pdf

僅供參考
謝謝大家 !

廖兄又舉辦猜謎加好友活動
有興趣的大大 , 請踴躍參與

liawbf.pixnet.net/blog/post/49432526

謝謝廖兄
謝謝大家 !

廖兄的股東會心得2 已出刊
有請好友們前往悅讀

liawbf.pixnet.net/blog/post/49430906?utm_source=PIXNET&utm_medium=Blog_navbar_login#

謝謝廖兄的分析和分享
謝謝大家!

廖兄分享衛福部疾管局分析現有治療COVID-19藥物的藥效

liawbf.pixnet.net/blog/post/49443125

謝謝廖兄
謝謝大家！

台灣去年度高達211萬人因精神疾病求醫 , 實在是超乎小弟的想像

兩百萬人精神病求醫 僅1%接受深度心理治療
2020-07-11 20:09 聯合報 / 記者羅真／台北即時報導

udn.com/news/story/7266/4694441?from=udn-catebreaknews_ch2

身心負荷失衡求診人數逐漸增加，衛福部健保署統計，台灣去年度高達211萬人因精神疾病求醫。
其中 , 憂鬱症佔近2成 , 女性高於男性
年齡分布請查看原報導圖表

謝謝大家!

CNN：新冠肺炎致死病患 幾乎每個臟器都出現血栓
2020-07-11 00:10 中央社 / 華盛頓10日綜合外電報導

udn.com/news/story/120944/4693333?from=udn-relatednews_ch2

美國有線電視新聞網（CNN）報導，病理學家指出，解剖罹患2019冠狀病毒疾病（COVID-19，新冠肺炎）致死的病患遺體，最引人注意的發現之一就是出現血栓症狀。
她說，爆發疫情的初期階段，臨床醫師除了注意到病患的「血管和各種大血管裡」有很多血栓，「解剖時我們還看到這種情況的擴散」，「血栓不僅在大血管，微血管裡也有」。
拉普奇耶維茨表示：「這情況很誇張，因為儘管我們可能會料到肺部有血栓，結果在作解剖研究時發現，幾乎每個器官裡都有血栓。」

補充一下 !
本版第924篇稱
[ SND-11、 SND-13和 SND-14 用的實驗藥物都是 NaBen ]
然而事實上 SND-12 用的也是NaBen , 只是再加了 Clozapine
所以從 SND-11 ~ SND-14 都用了NaBen , 也就是都加了單寧酸助陣
療效會不會比較好? 期中分析可能就可以一窺一二

另一則報導
健保署公布最燒錢九大疾病
2020-07-11 16:10 聯合報 / 記者羅真／台北即時報導

udn.com/news/story/7266/4694159?from=udn_ch2_menu_v2_main_index

思覺失調症 ( 精神分裂症 )居然也排名第八 , 有10.2萬人就醫
假如台灣市場自己營銷 , 那營收獲利可以多少 ?

僅供參考
謝謝大家!

廖兄將辦線上讀書會，徵求閱讀主題和資料
請大家踴躍提供意見

liawbf.pixnet.net/blog/post/49441649

謝謝大家！

幾篇論文湊在一起 , 小的受限於知識 , 無法作有系統的整合 , 有請大家自行整合和解讀
今天要談的是單寧酸 ( TA ) ( 和苯甲酸鈉一樣 , 也是一種 DAAO抑制劑 ) 還有它的代謝物沒食子酸 ( GA ) 對精神分裂症和AD的影響 , GA已被證實可以穿越 BBB
記得SND-11、 SND-13和 SND-14 用的實驗藥物都是 NaBen , NaBen除了有主成分苯甲酸鈉外 , 還有賦形劑單寧酸 , 這個單寧酸假如劑量夠的話 , 或可發揮治療效果?
首先 , 我們來看第一篇論文

Protective effect of gallic acid in experimental model of ketamine-induced psychosis: possible behaviour, biochemical, neurochemical and cellular alterations
沒食子酸對氯胺酮導致的精神病實驗模型的保護作用：可能的行為，生化，神經化學和細胞改變
link.springer.com/article/10.1007/s10787-017-0366-8?shared-article-renderer

連續15天用沒食子酸進行長期治療可顯著減輕小鼠的定型行為症狀。生化估計表明，沒食子酸可減少脂質過氧化並恢復總腦蛋白。此外，沒食子酸顯著降低了小鼠的多巴胺水平，AChE活性和炎性激增（血清TNF-α），並增加了GABA的水平和增加穀胱甘肽。研究表明，沒食子酸可以改善小鼠的精神病症狀和生化變化，表明對精神病具有保護作用。

這是否說明了GA對於精神分裂的治療效果 , 但是有沒有額外的加成效果呢 ?或許期中分析的結果就可看出一些端倪

另外幾篇論文是綜合談到 TA 和GA 對學習認知還有代謝的益處

Dopamine D2L Receptor Is Required for Visual Discrimination and Reversal Learning
多巴胺D2L受體是視覺識別和逆向學習所必需的
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5109995/

視覺辨別學習需要感知學習和記憶處理，而逆向學習 (reversal learning) 評估學習行為靈活性。視覺辨別學習異常已顯示在抑鬱症，自閉症，和阿茲海默症 ; 而逆向學習障礙則顯示在精神分裂症和阿茲海默症患者身上.

用作精神分裂症模型的GluA1突變小鼠表現出逆向學習障礙，而用作自閉症模型的16p11.2突變小鼠表現出視覺辨別學習障礙

Effects of age and dopamine D2L receptor-deficiency on motor and learning functions
年齡和多巴胺D2L受體缺乏對運動和學習功能的影響
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0197458004001666?via%3Dihub

在這裡，我們顯示中年（12個月）至老年野生型（WT）小鼠（22-24個月）的運動和學習功能水平明顯低於年輕的WT小鼠（3個月）。有趣的是，年輕的D2L-/-小鼠（仍表達D2SR）表現出與衰老的WT小鼠相似的行為缺陷。D2LR的缺失可能促進小鼠的衰老過程。我們的研究結果還表明，在衰老過程中D2LR（而非D2SR）系統的惡化可能至少部分說明了衰老的WT小鼠表現出的運動和學習缺陷。

Tannic acid acts as an agonist of the dopamine D2L receptor, regulates immune responses, and ameliorates experimentally induced colitis in mice
單寧酸充當多巴胺D2L受體的激動劑，調節免疫反應，並改善小鼠實驗性結腸炎
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666354620300363

單寧酸是多巴胺D2L受體的激動劑
綜上所述，這些結果表明TA可能有效治療Th1和Th17驅動的炎性疾病，包括炎性自身免疫性疾病，例如腎炎，牛皮癬，牙周病，腦脊髓炎，類風濕性關節炎，嗜中性氣道炎症，糖尿病和IBD ( 發炎性腸道疾病 )。此外，有證據表明，含TA的食物可改善AD症狀，DAR ( 多巴胺受體 ) 激動劑可能抑制帕金森氏病（PD）的發展。TA可能通過激活中樞神經系統中的DARs來改善AD和PD，類似於其對結腸腸神經系統的影響


Gallic Acid Ameliorated Impaired Glucose and Lipid Homeostasis in High Fat Diet-Induced NAFLD Mice
沒食子酸改善了高脂飲食誘導的NAFLD ( 非酒精性脂肪肝疾病 ) 小鼠的葡萄糖和脂質體內穩態受損
journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0096969

在HFD ( 高脂飲食 ) 誘導的NAFLD小鼠中，每日服用GA可預防肝脂肪變性，肥胖，高膽固醇血症和胰島素抵抗。

這個賦形劑的劑量足不足夠達到療效的問題 , 蔡教授在股東會中的答覆 , 顯示公司有在這個問題上做整體的考量 , 或有可能增加額外的效果?

僅供參考
謝謝大家!

SNG-12 ?

洪蘭／找到志業 幸福人生
2020-07-10 00:18 聯合報 / 洪蘭

udn.com/news/story/7340/4690959

「幸福心理學」
以前大學很少開這種課，但是最近漸成趨勢。一個原因是現在人越來越不快樂，焦慮、憂鬱、精神方面疾病大幅上升。二○一八年美國大學健康協會調查發現，有十二％大學生想過自殺，八十七％學生覺得壓力超越他們負荷，四十三％說他們沮喪到無法正常運作；英國對一百所大學，三萬八千名學生調查，也發現三分之一學生有嚴重心理問題，有一半考慮過自我傷害。

這現象在成人中更嚴重，世界衛生組織調查發現，全球每四十秒就有一人自殺。過去的四十五年中，自殺率上升了六十％；連台灣青少年自殺率也創廿年新高，每十萬人中，有四點四人自殺，成為第十一大死亡原因。有些學校開始開「幸福人生」或「生命的意義」課，希望未雨綢繆，早早告訴學生生命的目的和意義，免得將來遺憾。

僅供參考
謝謝大家!

seniorbbs大
不記得公司當天有談到預計何時申請IND , 只記得跟FDA開過會了
還有說研發人員過去幾個月被操爆了
小弟猜 , 心悅起步早 , 早早進行動物試驗 , 應該不會太慢 ?

僅供參考
謝謝大家!

猜想大的想法....小弟完全認同.....時間就是金錢..公司股東會當天有說明預計何時申請二期IND嗎?

心悅為何要發展抗新冠病毒藥物之我見
1.
有現成藥物 , 可從臨床二期開始臨床試驗 , 節省試驗時間
2.
如同董事長在股東常會所揭露 , SNB1有很強的抑制作用 , 雖然我們不知SNB1是何種化合物
但我們所知的TA , 就有
(1)TA抑制3C樣蛋白酶（3CL Pro）, GA抑制RNA依賴性RNA聚合酶（RdRP） , 雙重抑制病毒複製的效果
(2)TA抑制PDI (Protein Disulfide Isomerase）活性，可能成為一種新型的抗血栓藥劑
(3)TA有可能減低或防止新冠狀病毒所引起肺部的細胞因子風暴
(4)TA有可能改善敗血症和急性肺損傷
(5)TA有可能抑制肺纖維化
(6)TA是否也可能保護神經 , 免受病毒攻擊
更何況獲選的SNB1
這麼多的保護功能 , 一旦感染便能馬上服藥 , 一來抑制病毒複製 , 二來防止或預防後續可能的症狀 , 應該會很有競爭力
3.
值此大流行之際 , 收案容易 , 法規單位配合 , 應比傳統快又比較容易拿到藥證
4.
假若SNB1有很好的效果 , 可以獲得國際關注 , 打響公司知名度 , 或有利公司的授權談判
5.
若SNB1可以成功 , 可以提早營收獲利 , 來支持公司後續的研發臨床

大家還有補充嗎?
僅供參考
謝謝大家!

中國(大陸)市場也是心悅的重點市場
今天發佈三個工作程序

NMPA發布《突破性治療藥物審評工作程序》等三個重磅文件
來源：新浪醫藥新聞　2020-07-08

med.sina.com/article_detail_103_2_85360.html

剛剛，國家藥監局發布了《突破性治療藥物審評工作程序（試行）》《藥品附條件批准上市申請審評審批工作程序（試行）》《藥品上市許可優先審評審批工作程序（試行） 》三個重磅文件。自發布之日起施行。原食品藥品監管總局於2017年12月發布的《關於鼓勵藥品創新實行優先審評審批的意見》（食藥監藥化管〔2017〕126號）同時廢止。

心悅要不要試一試?

新冠會傷腦致命！患者出院反現幻覺、怪異舉止 學者憂重演百年前慘劇
14:312020/07/08 中時電子報 吳映璠

www.chinatimes.com/realtimenews/20200708003360-260408?ctrack=pc_main_recmd_p02&chdtv

英國倫敦大學學院（University College London）神經學研究所（Institute of Neurology）的專家今（8）日在《大腦》（Brain）期刊發布最新研究，指出新冠病毒會導致輕症患者、或是正在康復的患者出現腦部疾病，研究列舉43名出現併發症的英國新冠患者，發現患者出現的併發症種類相當廣泛，包含腦發炎（brain inflammation）、中風、神經受損、造成年長者急性專注力及認知功能改變的譫妄症（Delirium），甚至是會危及性命的急性瀰漫性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）等其他嚴重腦部疾病。

研究指出，在新冠肺炎疫情爆發之前，英國大概每個月會出現1例急性瀰漫性腦脊髓炎案例，但是4、5月，情況激增為每周出現2至3例，一名染上新冠的59歲婦人甚至因此喪命。

研究顯示，12名患者中樞神經系統發炎，10人出現譫妄症或精神疾病（psychosis），8人中風，另外8人有周邊神經（peripheral nerve）問題，他們多被診斷出格林─巴利症候群（Guillain- Barre Syndrome），這是一種免疫系統攻擊周邊神經、並且引發麻痺的急性病變，甚至有5%的致死率。

廖兄對其部落格共同作者之邀稿

liawbf.pixnet.net/blog/post/49438097

請有興趣的大大 和廖兄連繫
謝謝大家!

另外中央社的報導 , 提供大家參考

美武漢肺炎疫情難降 佛奇示警：別想靠疫苗過難關
最新更新：2020/07/07 22:09

www.cna.com.tw/news/firstnews/202007070217.aspx

讓我們來看看美國學者對AD發展進程的最新觀點

Published: 06 July 2020
β-amyloid and tau drive early Alzheimer’s disease decline while glucose hypometabolism drives late decline
www.nature.com/articles/s42003-020-1079-x

結果表明，A / T / N生物標誌物在預測AD發展方面顯示出不同的重要性，而Aβ和tau的生物標誌物可以更好地預測早期癡呆狀態，和神經變性的生物標誌物，尤其是葡萄糖的低代謝率，可以更好地預測後期的癡呆狀態。

我們在本版第550篇談過
1.
Tannic acid is a natural β-secretase inhibitor that prevents cognitive impairment and mitigates Alzheimer-like pathology in transgenic mice.
單寧酸是一種天然的β-分泌酶抑制劑，可預防轉基因小鼠的認知障礙並減輕阿爾茨海默病樣病理
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22219198

在TA處理的PSAPP小鼠中，腦實質和腦血管β-澱粉樣沉積物和各種Aβ物種（包括寡聚物）的豐度得到緩解。我們用TA處理的人APP過表達鼠神經元樣細胞，發現與澱粉樣蛋白形成APP蛋白水解相關的Aβ產生顯著減少。

2.
Molecular Targets of Tannic Acid in Alzheimer’s Disease.
阿爾茨海默病中單寧酸的分子靶點。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28176625

有證據表明TA也是β-分泌酶（BACE1）活性和蛋白質表達的天然抑制劑。BACE1是負責Aβ肽產生和沈積的主要酶。TA還在體外使神經毒性澱粉樣蛋白β（Aβ）原纖維不穩定。除了對Aβ級聯反應的影響外，TA還可以在體外抑制tau肽聚集---細胞內神經原纖維纏結（NFTs）的核心成分。

3.
分子髮夾：通過單寧酸抑制tau聚集的可能模型。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23442089

我們證明TA可以有效抑制tau的體外聚集肽R3，對應於微管結合結構域的第三個重複單元，IC50為3.5μM，而GA的抑制作用相對較小（IC50為92μM）。
我們的結果表明TA 通過形成髮夾結合基序（一種抑制所需的關鍵框架）可識別地與tau肽相互作用，除了氫鍵，親水 - 疏水相互作用和靜電相互作用之外，還有tau聚合。TA對人全長tau蛋白（tau441）的抑制作用也通過電子顯微鏡驗證。這一發現暗示了TA作為抗AD藥物的主要化合物的可能性，並為tau聚集抑制劑的合理分子設計提供了新的策略。

又
長期以來人們一直認為，大腦中的葡萄糖攝取與具有GLUT1和GLUT3葡萄糖轉運蛋白的胰島素完全無關，並且對胰島素非敏感。然而，現在認識到GLUT4葡萄糖轉運蛋白是胰島素受體和胰島素敏感性葡萄糖轉運蛋白，其存在於血腦屏障（BBB）和某些類型的腦細胞中。有趣的是這些轉運富含在記憶和學習處理發生在高速率的區域。最終，增加腦/ CNS的葡萄糖攝取將需要增加GLUT4或胰島素受體的調節。但是在AD中，當GLUT4或胰島素受體受到損害時，它可能導致大腦功能性低血糖的動態變化，從而降低腦葡萄糖代謝的速度。另一方面，如果胰島素缺乏，這可能導致糖化（AGE）增加，即使葡萄糖進入大腦間質液，也可以在AD腦中看到。在一項臨床研究中，與健康對照組相比，晚期AD患者血漿胰島素水平升高，CSF胰島素水平降低。這表明，進入大腦的葡萄糖不能代謝（胰島素抵抗）並最終導致AGEs的形成，從而影響認知功能中的關鍵酶。長期升高的水平導致胰島素抵抗，高血糖，並且與炎症和血管損傷相稱。

Tannic Acid Stimulates Glucose Transport and Inhibits Adipocyte Differentiation in 3T3-L1 Cells
academic.oup.com/jn/article/135/2/165/4663627

我們進一步檢測到TA誘導了胰島素受體（IR）和Akt的磷酸化，以及葡萄糖轉運蛋白4（GLUT 4）的易位，葡萄糖轉運蛋白4是參與胰島素介導的葡萄糖轉運信號通路的蛋白質因子。


Gallic acid induces GLUT4 translocation and glucose uptake activity in 3T3‐L1 cells
febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1016/j.febslet.2009.11.092

GA通過對渥曼青黴素 ( wortmannin ) 敏感但與Akt無關的方式誘導GLUT4易位來刺激葡萄糖攝取。

早晚皆宜嗎 ?
僅供參考
謝謝大家!

廖兄想寫信給 Prof.McGrath , 看能否問到 CADENCE-BZ 的試驗結果
有請英文好的大大給建議

liawbf.pixnet.net/blog/post/49436081

謝謝廖兄的熱心
謝謝大家!

之前本版第873篇談到腦鐵和AD患者認知能力加速下降有關

Brain iron is associated with accelerated cognitive decline in people with Alzheimer pathology
腦鐵與阿茲海默症病理學患者 認知能力加速下降有關
www.nature.com/articles/s41380-019-0375-7

現在 , 又有報導
Brain Iron Accumulation Linked to Cognitive Decline in Alzheimer’s
腦鐵累積與阿茲海默症的認知下降有關
neurosciencenews.com/brain-iron-alzheimers-16607/

施密特博士說：“這些結果完全符合這樣的觀點，即高濃度的鐵明顯促進了阿茲海默症的澱粉樣β沉積和神經毒性。”
結果表明，降低大腦鐵負荷的藥物對阿茲海默症的治療具有潛在的作用。這些被稱為螯合劑的藥物可以從體內清除多餘的鐵。

論文在此
Cross-sectional and Longitudinal Assessment of Brain Iron Level in Alzheimer Disease Using 3-T MRI
pubs.rsna.org/doi/10.1148/radiol.2020192541

雙重的研究認證 , 腦鐵和AD的認知能力下降有關
我們之前也說過
TA 和 GA 都是鐵螫合劑
SND-51 對於治療 AD 的認知 , 會不會又多一個機制而增進效果 ? 就讓臨床來驗證

僅供參考
謝謝大家 !

? 可能對治療新冠病毒的多功能作用 ?
1.
我們之前談過的
單寧酸抑制3C樣蛋白酶（3CL Pro）, 而GA抑制RNA依賴性RNA聚合酶（RdRP） , 雙重抑制病毒複製

2.
另外 , 據報導新冠病毒會引起感染者的血栓作用
這裡有篇文章
Tannic Acid Inhibits Protein Disulfide Isomerase, Platelet Activation and Thrombus Formation
單寧酸抑制蛋白質二硫鍵異構酶，血小板活化和血栓形成

ashpublications.org/blood/article/132/Supplement%201/2418/264300/Tannic-Acid-Inhibits-Protein-Disulfide-Isomerase

我們的研究結果表明　TA　抑制PDI (　Protein Disulfide Isomerase　）　活性，並可能成為一種新型的抗血栓藥劑。

3.
Anti-neuroinflammatory effects of tannic acid against lipopolysaccharide-induced BV2 microglial cells via inhibition of NF-κB activation

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30724376/

這個結果是不是也可以應用在新冠狀病毒所引起肺部的細胞因子風暴呢 ?

4.
Ameliorative effects of tannic acid on lipopolysaccharide-induced sepsis and acute lung injury in mice
單寧酸在小鼠對脂多醣誘導的敗血症和急性肺損傷的改善作用

www.phcog.com/article.asp?issn=0973-1296;year=2019;volume=15;issue=61;spage=238;epage=243;aulast=Zhang

5.
單寧酸也可以抑制肺纖維化
芝加哥大學2019出版的論文
Anti-fibrotic effects of tannic acid through regulation of a sustained TGF-beta receptor signaling

respiratory-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12931-019-1141-8

雖然有這麼多的可能機制 ?
但是 SNB1是甚麼 ? 仍然是個謎 , 說不定更強的化合物或衍生物已在路上?

僅供參考
謝謝大家!

廖兄部落格的風格變得活潑了 !
廖兄舉辦猜謎送好友半年的活動
請大家趕快前往看個究竟

liawbf.pixnet.net/blog/post/49431173

另外一則推文 , 只有好友看得見 , 不過從標題也許可猜得一二
授權/提親 ? 慢慢來

謝謝廖兄
謝謝大家!

FDA發布新冠疫苗指南需證明50%有效性
來源： 蒲公英　2020-07-02

med.sina.com/article_detail_103_1_85032.html

FDA表示，對於一種針對COVID-19廣泛使用的疫苗，它希望發起人能夠證明：該疫苗在安慰劑對照試驗中至少有50％的有效性。

來自生華科官網的消息

國際科學家團隊發表突破性研究榮登《Cell》 驗證生華科新藥可完全殺死新冠病毒
Jun 29, 2020

www.senhwabiosciences.com/tw/new?cls=1491881153&guid=1593397524

生華科(6492)新藥CK2抑制劑Silmitasertib，再次被驗證具治療新冠病毒的關鍵密碼！一個由美、德、法、英等國組成的80人跨國頂尖科學家最新發表了一項重磅新冠病毒研究，立刻引發全球生醫界高度重視。這項研究發現新冠病毒透過”挾持”人類蛋白激酶CK2，把正常細胞變成”殭屍”細胞，進行更快速、更強效的病毒傳播，同時在研究新冠病毒磷酸化的複雜過程中，找到了這一系列過程的總開關，也就是人類蛋白激酶CK2。

小弟不是要談生華科
而是要談義大利學者 2006年的論文

Identification of Ellagic Acid as Potent Inhibitor of Protein Kinase CK2: A Successful Example of a Virtual Screening Application

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16610779/

Casein kinase 2 (CK2) is a ubiquitous, essential, and highly pleiotropic protein kinase whose abnormally high constitutive activity is suspected to underlie its pathogenic potential in neoplasia and other diseases. Using a virtual screening approach, we have identified the ellagic acid, a naturally occurring tannic acid derivative, as a novel potent CK2 inhibitor. At present, ellagic acid represents the most potent known CK2 inhibitor (K(i) = 20 nM).IC(50)=0.04 μM.
酪蛋白激酶2（CK2）是一種普遍存在的，必不可少的，高度多效性的蛋白激酶，其異常高的組成活性被懷疑是其在瘤形成和其他疾病中的致病潛力。使用虛擬篩選方法，我們已經確定了鞣花酸（一種天然存在的單寧酸衍生物）是一種新型的強效CK2抑制劑。目前，鞣花酸是已知的最有效的CK2抑製劑（K（i）= 20 nM）。
(Google翻譯)

現在要請教大家的是 , 作為CK2抑制劑的ellagic acid是否是心悅的SNB1?
哈 !若不是 , 似乎可以建議蔡教授?

僅供參考
謝謝大家!

厲害了! AXS-05

治療阿爾茨海默病躁動症創新療法獲FDA突破性療法認定
來源：藥明康德　2020-06-28

med.sina.com/article_detail_103_2_84761.html

27日，Axsome Therapeutics宣布，美國FDA已經授予該公司開發的在研療法AXS-05突破性療法認定，適應症為阿爾茨海默病（AD）患者的躁動症狀（agitation）。AXS-05是一種新型口服NMDA受體拮抗劑，具有多種作用機制。這是AXS-05獲得的第二個突破性療法認定.
AXS-05是一種新型口服NMDA受體拮抗劑。它由右美沙芬（dextromethorphan）和安非他酮（bupropion）構成，並且使用了Axsome公司的代謝抑制技術。右美沙芬是一種非競爭性NMDA受體拮抗劑，它同時也是sigma-1受體激動劑，菸鹼型乙酰膽鹼受體拮抗劑，和5-羥色胺和去甲腎上腺素轉運蛋白的抑製劑。安非他酮能夠提高右美沙芬的生物利用度，同時也是去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑製劑，和菸鹼型乙酰膽鹼受體拮抗劑。


退市“老藥”再獲新生FDA批准突破性療法治療罕見兒童癲癇
來源：藥明康德　2020-06-28

med.sina.com/article_detail_103_2_84763.html

老話題重溫
苯甲酸鈉是聰明藥 ?

Cinnamon converts poor learning mice to good learners: Implications for memory improvement
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5097886/

用肉桂和NaB口服處理學習不良的小鼠會增加記憶 , 增強誘導CREB的DNA結合活性 , 以及海馬中可塑性相關分子的表達，並將學習不良的小鼠轉變為學習能力良好的小鼠。

Fig. 6
Oral administration of cinnamon and NaB upregulates the activation of CREB and stimulates the expression plasticity-associated molecules in the hippocampus of poor learning mice
Fig.6---C , E , G , K
海馬中可塑性相關分子包括 :
神經元活動相關分子（Egr1，Fos，BDNF，Homer1，Arc，Snk和Spar）（B和C），
與突觸形成相關的基因（Synapsin，ProSap2，Nrxn1，Nrxn3，Agrin和＆CamkIIa）的mRNA表達（D＆E）
和突觸可塑性相關基因（Glur1，Glur4，Nr2a和Nr2b）（F＆G）在海馬中通過RT-PCR檢查。
還通過蛋白質印跡法（H＆I，肉桂； J＆K，NaB）監測海馬中的NR2A，PSD95，GluR1和Gabra5的蛋白質水平。
或許把論文看一兩遍 , 應會更加了解

另外一篇談的是 PSD95和精神分裂與自閉症的關係

PSD95: a synaptic protein implicated in schizophrenia or autism?
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5801047/

SCZ中的PSD-95和NMDAR失調 :
我們認為精神分裂症患者額葉皮質中PSD-95的減少可能導致樹突棘大量喪失，從而誘發精神分裂症樣症狀，包括認知缺陷和工作記憶障礙。

僅供參考
謝謝大家!

廖兄談
NMDAR與AMPAR與LTP與LTM

liawbf.pixnet.net/blog/post/49425665

謝謝廖兄的分享
謝謝大家!

Biogen’s Statistical Gymnastics And PR Maneuvering Will Likely Turn Aducanumab Straw Into Mega Blockbuster Gold
Jun. 24, 2020 7:56 PM
by Tim Erickson

seekingalpha.com/amp/article/4355504-biogens-statistical-gymnastics-and-pr-maneuvering-will-likely-turn-aducanumab-straw-mega

A Vast Unmet Clinical Need with Enormous Sales Potential
Based on this large and growing patient population and monoclonal antibody pricing of $30,000/year, one can see how aducanumab could generate $15B/year in sales within a few years, if widely prescribed. Analysts are already predicting peak sales in excess of $20B, and this may be an underestimate!

Biogen’s P3 Aducanumab Data

有沒有主場優勢， 看 Aducanumab 有沒有被核准就知道了

認識市場和交易?

The Great Neuro-Pipeline Brain Drain - Why Big Pharma Hasn’t Given Up On CNS Disorders
By Julia Skripka-Serry
2013 Issue

www.ddw-online.com/therapeutics/p216813-the-great-neuro-pipeline-brain-drain-why-big-pharma-hasn-t-given-up-on-cns-disorders.html

Table 2 .


Trends in neuroscience dealmaking
by Jamie Munro and Helen Dowden
Published Nov 12, 2018

biopharmadealmakers.nature.com/users/9880-biopharma-dealmakers/posts/40785-trends-in-neuroscience-dealmaking

Fig. 1 Trends in neuroscience dealmaking
Fig. 3 Venture capital investment and public offerings in 2017 by therapeutic area
Fig. 4 Top neuroscience partnering organizations by deal volume from 2013–2017
Table 1 Neuroscience licensing, joint venture and research deals valued at > $1 billion from 2013 to 2018
Table 2 Recent neuroscience mergers and acquisitions valued at more than $1 billion

僅供參考
謝謝大家!

近日我們提到 NaBen (SND-11 、13 、14 商品名 ) 和 Synapsine ( SNG-12 商品名 )對於治療認知障礙的討論
今日我們再回首兩年前的舊聞

百健(Biogen) 近6億美元 , 收購輝瑞新藥治療認知障礙
來源：藥明康德　2018-03-13

med.sina.com/article_detail_103_2_42593.html

今日，百健（Biogen）公司宣布將收購輝瑞（Pfizer）公司的first-in-class新藥PF-04958242。這是一款處於2b期階段的即用型AMPA受體增強劑，用於治療與精神分裂症相關的認知障礙（CIAS）。

全世界有超過2000萬人患有精神分裂症，他們中的大多數人因為該疾病而具有一定程度的認知障礙。認知障礙被認為是精神分裂症治療中最大的未滿足需求之一。

百健公司的此次收購將包括7500萬美元的預付款和高達5.15億美元的額外研發和商業化里程碑付款，以及一定比例的特許權使用費。

“ 當認知功能受損，你會喪失理解世界的能力。我們在日常生活中常常被視為理所當然的事情，包括處理信息、做計劃和記憶，都將變得困難甚至不可能，”百健公司研發部執行副總裁Michael Ehlers博士說：“認知功能會在多種神經和精神疾病中受損，包括精神分裂症。我們知道精神分裂症患者的認知受損程度可以有力預測其日常生活能力。我們期待迅速開發這種潛在的創新療法，來治療這種破壞性疾病。”

那 NaBen 和 Synapsine 會值多少 ?

僅供參考
謝謝大家!

廖兄又出專文

肌胺酸一錠雙效 , 豈不甚妙 ?
liawbf.pixnet.net/blog/post/49420127

廖兄解讀論文深入淺出 , 讓我們也能一探精華
感謝廖兄的分享
也謝謝大家 !

SNG-12的適應症MDD , 也存在認知障礙嗎?

認知緩解：治療重度抑鬱症 ( MDD ) 的新目標嗎？
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26801406/

在MDD的治療中，認知功能障礙的治療仍然是未滿足的需求。希望新型治療靶標的開發將有助於“認知緩解”，這可能提供MDD中的功能恢復。

The glycine site of NMDA receptors: A target for cognitive enhancement in psychiatric disorders
NMDA受體的甘氨酸點位:精神疾病認知增強的目標

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30738126/

認知功能障礙是重度抑鬱症（MDD）中功能缺損的主要決定因素，並且通常在穩定精神狀態期間 ( periods of euthymia ) 持續存在。谷氨酸系統異常，特別是N-甲基-d-天冬氨酸受體（NMDARs）功能異常，已被證明可導致MDD的情緒和認知症狀。

此外 , D-絲胺酸、甘氨酸和肌胺酸顯示出有希望的臨床和臨床前結果,暗示潛在的抗抑鬱和促認知效果。特別是,肌胺酸在許多隨機對照試驗的改善認知症狀方面 , 取得了積極的結果。 ( Particularly, sarcosine has had positive results in improving cognitive symptoms in numerous RCTs. )

但是 , 作者也強調
<<< 總之 , 初步結果表明，NMDARs的甘氨酸位點有望改善抑鬱症和認知功能障礙的症狀。但還需要進行其他嚴格設計的臨床研究，才能確定這些藥物在MDD中的認知作用。>>>
( 請參原文 )

而昨天出版的論文也說
The phosphodiesterase-4 and glycine transporter-1 inhibitors enhance in vivo hippocampal theta network connectivity and synaptic plasticity, whereas D-serine does not

磷酸二酯酶4和甘氨酸轉運蛋白1抑制劑增強海馬theta網絡連接性和突觸可塑性，而D-絲氨酸則不
www.nature.com/articles/s41398-020-00875-6
Published: 18 June 2020

N-甲基-D-天門冬氨酸受體（NMDARs）和環磷酸腺苷（cAMP）在學習和記憶的塑性機制中起著關鍵作用
目前的數據支持甘氨酸和cAMP在大鼠CA3-CA1迴路中對網絡振盪和突觸功效的促進作用
本研究提供的證據表明，甘氨酸調節位點是誘導NMDAR依賴性LTP和連接性所必需的，而外源性D-絲氨酸對神經傳遞有負面影響。
甘氨酸轉運蛋白抑制劑增強了可塑性
在記憶過程theta和伽馬振盪的功能性作用已經建立…θ和伽瑪值的恢復（如節律性）可以恢復大鼠學習和記憶功能
通過抑制GYT1間接調節NMDA信號可能支持以下假設：星形膠質細胞釋放內源性D-絲氨酸不會飽和，因此足以在信息處理過程中在CA1-CA3網絡中產生並攜帶同步的theta節奏。

結果表明，GlyT1抑制劑對海馬依賴型記憶缺陷形式具有有益作用，並進一步為使用GlyT1抑制劑間接增強NMDA受體功能提供了令人信服的理由。

而 sarcosine ( SNG-12 ) 就是一種甘氨酸轉運蛋白抑制劑 , 可能透過該路徑增強認知 ?
另外
cAMP信號通路是第二個信使，在多個細胞內級聯反應中起著關鍵作用，包括關鍵參與學習和記憶的cAMP /蛋白激酶A（PKA）/ cAMP反應元件結合蛋白（CREB）通路。業已表明，cAMP水平的變化可調節theta的活性，
在杏仁核-海馬途徑中，細胞內cAMP濃度的增加有助於在theta頻率範圍處的規則放電和振盪活動…，而恢復THETA狀節律逆轉大鼠的學習缺陷。
在另一篇論文中提到
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23475543/
NaB誘導蛋白激酶A（PKA）激活
NaB激活cAMP反應元件結合（CREB）蛋白
這是否也是苯甲酸鈉增強認知的機轉路徑呢 ?
( 請參原文 )

一篇論文提出兩種路徑來說明增強認知記憶的機制
恰為 SNG-12 和SND-11 ~ 14 增強認知的路徑提供註解 ?
是一種巧合? 還是公司選材要得?

僅供參考
謝謝大家 !

廖兄幫我們點出了亮點在哪裡 !
這可能是有關於新冠病毒藥物的徵才

liawbf.pixnet.net/blog/post/49416791


驚！ 人體可能永遠無法對新冠肺炎產生抗體
2020-06-18 11:08 經濟日報 / 編譯季晶晶／即時報導
udn.com/news/story/120944/4643530?from=udn-ch1_breaknews-1-0-news

這則新聞讓人吃驚 !
果若如此 , 治療藥物可能就相形重要

謝謝廖兄的分享
謝謝大家 !

廖兄說心悅六月的徵才有亮點 , 請大家研究看看 , 亮點在那裡 ?

www.104.com.tw/company/1a2x6bic0d

謝謝大家!

武田七檔藥授權 20億美元 , 產品上市後還有兩位數的權利金
其中三檔已在人體臨床 , 最快的是DAAO抑制劑的TAK-831 臨床二期 , 另兩檔在一期 , 其餘四檔在臨床前
心悅的產品線 , 大家多耳熟能詳不贅述
所以不比較還好 , 一比較個人還真為心悅的股價叫屈 , 原來精神疾病藥物還蠻有價格的 , 也不比癌症用藥差到那裡
個人覺得公司實在不應當再靜默不語 , 至少也說上幾句讓大眾了解心悅的潛力
看著一檔一檔的生技股股價超車心悅 , 公司還能無動於衷嗎 ?
請公司站起來 , 這時候應該是往前跑的時候了 , 不管是募資 , 還是啟動臨床收案
當然股價能向上走更好 , 畢竟這也牽動募資價格 , 還有股東的心情 , 不是嗎?

僅供參考
謝謝大家 !

心悅有SNB1,也是新冠肺炎概念股, 公司可以發個新聞稿嗎？ 讓投資人知道...不然股價都好悶..

Takeda達成 20億美元 精神疾病藥物license out合作
來源：醫藥魔方　2020-06-17

med.sina.com/article_detail_100_2_84220.html

6月16日，Takeda與Neurocrine Biosciences公司宣布雙方達成一項戰略合作，共同開發和商業推廣Takeda精神科藥物產品線中的早中期在研新藥項目。Takeda將其7個精神科藥物獨家授權給了Neurocrine Biosciences，包括3個分別用於治療精神分裂症、難治性抑鬱、性快感缺乏症的臨床階段項目。

根據協議條款，Neurocrine Biosciences負責協議所約定全部合作項目的開發和商業化，向Takeda支付1.2億美元首付款，4.95億美元開發里程金和14億美元商業里程金，未來還將向Takeda支付基於產品淨銷售額的雙位數特許權使用費。

在某些項目的臨床開發過程中，武田可以基於一些特定事件節點選擇就該項目與Neurocrine Biosciences進行50:50利潤分成的合作模式，但同時也就意味著Takeda同意放棄該項目的開發和商業里程金。

雙方合作涉及的3個臨床階段項目包括：

TAK-831，一款潛在的first in class D-氨基酸氧化酶（DAAO）抑制劑，已完成多項I期研究，目前正在開展II期研究，包括治療精神分裂症陰性症狀的II期概念性驗證INTERACT研究。
TAK-653，一款潛在的first in class α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸（AMPA）受體增強劑，已完成I期研究，準備進入II期研究階段，有治療難治性抑鬱症的潛力。
TAK-041，一款潛在的first in class G蛋白偶聯受體139（GPR139）激動劑，已經完成了多項I期研究，準備進入II期研究階段，具有治療抑鬱相關性快感缺乏症的潛力。

看看別人 , 想想心悅的產品線 , 心悅會輸人嗎?
產品臨床在中晚期 , 臨床心悅自己獨力完成
然心悅遲遲未見授權動靜 , 是蔡教授喊價太高 ? 還是公司知名度太低 ?

僅供參考
謝謝大家 !

廖兄又出了兩篇大作

SNS-1到7之研發

SNB-1抗新冠肺炎之研發

光看標題就知道一定精彩 , 不過廖兄的部落格已經改版 , 小弟也還沒欣賞得到精采內文

年報有亮點嗎 ?

. 年報提到2019 ~ 2020 已經私募所得的資金 , 除運用於現有研發外 , 亦將啟動精神分裂症以外的臨床試驗 , 且 SND-14 、SND-51 、SNG-12 預計將於臨床資金到位後啟動臨床收案 ; 公司既然如此規劃 , 我們或許要看看接下來的私募是否很快地進行 ? 但我們也希望不要低價募資 , 免得股本擴充過速

. SNB-1 適應症為新冠病毒肺炎 , 預計109年向FDA提出第二期臨床試驗申請 ; 果真有候選藥物 , 應該是臨床前的數據支持進入人體試驗 , 公司才會有此計劃 , 希望能對這些患者大有益處 , 藉此打響心悅的國際知名度

. 今天媒體報導 udn.com/news/story/7254/4634274?from=udn-catelistnews_ch2
<<< 4月以來，合一從24.85元大漲到本月10日收212.5元，漲幅高達755.1%，…再從今年合一最新揭露前十大持股者來看，除中天持有22.27％股權居最大股東，富邦集團蔡明忠、蔡明興，富邦人壽，台新金董事長吳東亮太太彭雪芬也以允德公司代表人身分入列，堪稱大咖雲集。 >>>

小的也注意到心悅前十大股東中的林股東先進持股增加最多 , 一年來增加近三千張 , 總持股達5,016張

. 公司幫我們分析心悅三大適應症的天下大勢及公司產品的特性 , 或值得再三品味

僅供參考
謝謝大家!

因當日有事
有與會先進可以幫小弟代為提問嗎？
小弟只有一個問題想問蔡董
當初蔡董ipo時所說的200不二價
到這兩年辦理私募的價格差異
教授思考的面向為何？
感謝各位

今年的年報...跟過往差異比較大

心悅最新年報

doc.twse.com.tw/pdf/2019_6575_20200630F04_20200612_185944.pdf

SNG-12 被專家看到了? 以後將搶佔一席之地 ? 尤其是在GLYX-13 和 SAGE-217 臨床三期失利後

氯胺酮和未來的抑鬱症治療
精神病學顧問撰稿人
十月16，2019

www.psychiatryadvisor.com/home/depression-advisor/ketamine-and-future-depression-treatments/
...
在2019年3月，FDA批准了對患有抗藥性抑鬱症的成年人的鼻內用氯胺酮，稱為esketamine。
除了鼻內艾氯胺酮外，顯示出可喜結果的速效谷氨酸能藥物的其他實例還有一氧化二氮和肌氨酸。

肌氨酸是一種氨基酸，起甘氨酸轉運蛋白1抑製劑的作用，對N-甲基-D-天冬氨酸受體具有共激動作用。臨床試驗結果表明，肌氨酸是治療重度抑鬱症的有前途的治療方法，不會產生任何不良事件。但是，與氯胺酮相比，肌氨酸在相同的時間內不會產生相同的速效作用。目前正在進行研究以複製肌氨酸對抑鬱症的影響。

僅供參考
謝謝大家!

求知若渴大
小弟會說SND-14 和 SNG-12 要啟動臨床 , 是個好消息
那是因為小弟原本以為這兩個臨床會在SND-13解盲後才會進行 , 會浪費很多時間
若今年內啟動 , 將會節省我們的等待時間 , 我以小弟認為是好消息

小弟向來樂觀看待事情 , 總認為樂觀 , 市情才會往樂觀的方向走 , 所以不是小弟寬容
心悅向來是低調靜默的 , 說難聽一點 , 就是要消息沒消息 , 要股價沒股價的
不過小弟相信 , 當蔡教授要發布消息就是要市場能夠起心動念的那種
現在股價被壓抑沒關係(雖然股東很嘔) , 但只要好消息發布的當下 , 股價來幾個熔斷便行
因此 , 我也釋懷了 , 看看合一的走勢 , 就知道現在的市場是無法想像的
大家的看法沒有所謂的對錯 , 端在如何讓自己好過一些而已 ?
謝謝您 !

僅供參考
謝謝大家!

猜想大您好，有關您提及「終於公司決定要啟動 SND-14 和 SNG-12 的臨床」，及您覺得這是好消息，
但從您的語意「終於公司決定要啟動」，小弟認為也有意味著--您是否也認為拖延了很久，
畢竟從SNG-12的II期數據已是2013年發布，而廖大發布該篇也已是2017年10月的事，
但2017/10月再到現在，又過了2年8個月...
另小弟於另一版曾提及：

2019/10/23 第 1365 篇
SND-13可能還要2年才能完成收案解盲(股東會亦有提到2020-2021解盲)，歷來收案/試驗進度都較預期晚，
小弟現在不認為2020就可完成收案，而要說好消息，可能突然提前解盲才是好消息.....

而以現行進度，小弟認為進度拖延又更加惡化，
2020過了快一半，結果SND-13期中分析於公司也才「機率很高會有」，
則想要2020收案完成，小弟認為是「99.9%沒有」，且真的要收案到348完，我看要2021是「95%沒有」，
而以SND-13來說，小弟一貫認為的期中分析決定提前解盲才算好消息，且以往曾表達的
如期中分析確定收案348不需再增加收案數「都不算是好消息」，因為，真的已耗費太多時間，
我想，沒有多少股東可如猜想大如此寬容，可以容忍進度再三延宕、一次次後延的....
終於要再啟動新項目收案是好消息，但證實了公司已耗費太多時間，是壞消息....

上次談到的是鐵 , 這次是鋅
Alzheimer risk factors age and female sex induce cortical Aβ aggregation by raising extracellular zinc

www.nature.com/articles/s41380-020-0800-y

Aging and female sex are the major risk factors for Alzheimer’s disease and its associated brain amyloid-β (Aβ) neuropathology.
Age-dependent energy failure impairing Zn2+ reuptake, and a higher maximal capacity for Zn2+ release by females, could contribute to age and sex being major risk factors for Alzheimer’s disease.

Metal chelation, radical scavenging and inhibition of Aβ42 fibrillation by food constituents in relation to Alzheimer’s disease

espace.library.uq.edu.au/data/UQ_376187/UQ376187_OA.pdf?Expires=1591778390&Key-Pair-Id=APKAJKNBJ4MJBJNC6NLQ&Signature=GyLtL5FACsO8i9ZVP3Xhq-sbQ8bwXh1XQaIKONs8H6YhU6u~2f~-vQz8TE6i21E0fqXV4IB9KztfT39UEQrUJCFeIinbShkxUyjLqcZ4hfpZ1T8enb7vbsnCR5BzREnQpwbZ~2H-fWXYEkyoxndM4bnSsX6LnkTMs~ysxkrL4gFlVU-s4SWrP0gd90fyAPYlRnfVzoU7jr-tr~PbtToMJGU2mIbtskAgER31mb3KbAd6~B8Xqoidv4~BeQkjqa3ZckiDlJjQBlrEXyhRUfCfa7B8cXMlhS5jzqV7LQrXhTPxTrjRglVX7xyN34W5DOWwtV1BOrkTU2x31rygbiySfg__

亮點
• 研究了 9 種化合物作為螫合劑、抗氧化劑和 Aβ纖維化抑制劑
• 開發一種使用 5-Br-PAPS 檢測 Zn(II) 和 Cu(II) 複合物的測定劑
• SPLET 是多酚清除的主導機制
• 沒食子酸、EGCG 和薑黃素是多功能的螫合劑、抗氧化劑和 Aβ纖維化抑制劑

僅供參考
謝謝大家!

之前問過發言人唯一的訊息是：3月底極度接近174人。
再問今年期中分析：機率很高會有
其它的只有執行長知道，他無可告知。

北極星藥業昨天的公告
<<<
本公司肺間皮癌二期臨床試驗期中分析，並非解盲，審議委員會並不會公佈詳細統

計數據，但會根據分析的結果提供三種可能的意見。(1)如果達到高標的顯著療效，

直接向 FDA申請以加速批准方式(Accelerated Approval)先核准藥證（隨後再補繳

存活率數據）；(2)療效不錯，但未達加速批准的高標，則繼續進行臨床三期試驗，

待三期臨床試驗完成針對病人存活率評估解盲後再行藥證申請；(3)療效差，停止

本項臨床試驗。
>>>

北極星的肺間皮癌是孤兒藥 , SND-11 ~ 12 也是 , 不知有無類似設計 ?
SND-13 雖非孤兒藥 , 是否也有可能 ?
有前輩知道嗎?

僅供參考
謝謝大家 !

謝謝猜想大的回覆,謝謝

Hi seniorbbs大,
請教您話說那天發言人要說差期中分析只有差一兩個人...,這是多久之前的消息呢?
謝謝

RF 大
小弟是從議事手冊裡的108年度營運報告書看到的
不是小弟問來的
謝謝您
謝謝大家!

Hi 猜想大,
請問SND14,SNG12啟動臨床的消息是您詢問公司發言人回覆的嗎?還是從議事手冊上看到的?
謝謝.

千呼萬喚 ! 終於公司決定要啟動 SND-14 和 SNG-12 的臨床
在小的看來 , 這是好消息
心悅的三大領域---精神分裂 失智症 和 抑鬱症 的臨床全面進行 , 而且都是和phase 3 有關的臨床
過去 , 在這三項領域的 2 期或 2a 期臨床 , 都繳出不錯的療效
SND-12 和 SND-13 還拿到 FDA 的 BTD , 這對非美國本土公司而言 , 更屬不易
現在就讓我們來複習廖兄整理的 SND-14 和 SNG-12 2(或2a)期的臨床報告

SND-14 :
liawbf.pixnet.net/blog/post/47570421
Dementia

SNG-12 :
liawbf.pixnet.net/blog/post/47559201
neuropsychopharmacology

請大家慢慢地品味
謝謝大家!

澄清一下
公司用的是 期望在109年內可以正式進入臨床收案
用 [ 期望 ]的字眼 , 應該是還有許多準備工作要做
小風大 , 您可能弄糊了
SND11 ~ 13 才是明年中要完成主要臨床數據的收集 , 應無關乎 SND14 和 SNG12 的臨床收案

僅供參考
謝謝大家 !

不用太認真看待，就是複製貼上..改日期..
話說那天發言人要說差期中分析只有差一兩個人...
總算有點進度..哈哈

感謝分享∼
我看了還是滿腦子疑問？
1. 用了《期盼》的字眼。
2. 年內收案？今年內還是一年內？如果是要在明年六月解盲，是不是應該在今年內收案完成呢？
3. 公司發表的進度有多少可信度？有多少次實現的？因爲要開股東會了，隨便拿出來搪塞嗎？

唉∼
真的！大家辛苦了∼

重點補充
. SND14 ; SNG12 期望在年內可以正式進入臨床收案
SND14 : 臨床 2 ( b ) + 3 期
SNG12 : 臨床 3 期

有多個新藥即將進入臨床三期 , 市值卻 1.5 億美元都不到
美國有不少仍處CNS新藥研發的公司 市值多高達二 三十億美元
這是人家高估 , 還是我們真的很不爭氣 ?

僅供參考
謝謝大家!

心悅108年度營運報告書今天出爐
doc.twse.com.tw/pdf/2020_6575_20200630F02_20200608_201949.pdf

重點：
. SND11~13 的臨床正式進入歐洲，同時也新增在美國的臨床中心
. SND14 ; SNG12 期望在年內可以正式進入臨床收案

昨天我們談 SND-51
今天我們來看 SNG-12
肌氨酸 ( SNG-12 )和氯胺酮的抗抑鬱路徑 , 有沒有類似?

三篇論文供參
氯胺酮誘導的抗抑鬱作用與AMPA受體介導的大鼠海馬和前額葉皮層mTOR和BDNF上調相關。
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24321772/

氯胺酮通過AMPAR驅動的BDNF和mTOR信號傳導增強小鼠中腦和人iPSC衍生的多巴胺能神經元的結構可塑性
www.nature.com/articles/mp2017241

在大鼠強迫游泳試驗中，肌氨酸的抗抑鬱樣作用需要AMPA受體-mTOR活化：AMPA受體的插入可能起一定作用
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnbeh.2015.00162/full

而
日本大正製藥的研究人員 , 也發表這篇論文
基於谷氨酸的新一代抗抑鬱藥的發現潛力
www.mdpi.com/1424-8247/8/3/590/htm
在[摘要]中推薦了 GLYX -13 和 肌氨酸
不過可惜的是 GLYX-13 臨床三期失敗 , 強者SAGE-217也三期失利
肌氨酸 ( SNG-12 )要努力 , 也要爭氣

僅供參考
謝謝大家 !

謝謝勇往直前大的分享
請大家在6/30踴躍參加 , 並備妥問題 , 讓蔡教授一次講個夠

中午我們探討腦鐵加速驅動認知惡化
現在我們要來說說
血液來源的澱粉樣β蛋白誘導阿茲海默症的病理
www.nature.com/articles/mp2017204

Whether circulating Aβ contributes to brain AD-type pathologies remains largely unknown.
We observed that the human Aβ originated from transgenic AD model mice entered the circulation and accumulated in the brains of wild-type mice, and formed cerebral amyloid angiopathy and Aβ plaques after a 12-month period of parabiosis.
Our study provides novel insight into AD pathogenesis and provides evidence that supports the development of therapies for AD by targeting Aβ metabolism in both the brain and the periphery.

TA 和 GA 也都可以抗 Aβ 的活性與累積
是否可以由大腦與週邊雙管齊下產生治療的作用 , 也是一樣要由臨床來驗證
SND-51 的多重機制效果 , 可否造就突出的療效 , 我們等著看

僅供參考
謝謝大家!

支持 Cliff 大的建議, 鼓勵大家都盡量出席股東會, 並且公開提問....

在下因工作因素, 不克出席, 但是有若干關於公司經營的問題, 煩請會出席的大大, 可否代為提問?

1. SND-13收案速度:
原定2019年底前期中分析, 居然可以拖延至今仍沒消沒息, 可見收案的速度極為緩慢, 我想請問即便今年有SND-13的期中分析, 公司如何應對接下來的收案速度? 有沒有加快收案進度的解決方案? 看來去年公司煞費力氣的大數據公司不可行, 於此同時有沒有其他具體可行的方案?

2. 資金:
公司每每股東會總會提到資金因素是造成各個產品延宕的主因, 除了向金主募資, 有沒有其他募集資金或是引進策略合作夥伴的管道?

以目前募資的情況看來, 個人大股東募資是今年的主軸, 但是這種個體戶的募資, 並無法成就生技公司的長遠之路

有沒有授權或是引僅策略合作夥伴的方案? 時程規劃?

news.cnyes.com/news/id/4479738
顯而易見, 去年通過的私募案, 甚至還沒有辦理完成, 已經停止執行了

3. 公司組織架構:
研發長在哪裡? 財務長在哪裡? 法務長在哪裡? 這是一家公司? 還是一個大學中的Lab?

如果是經營公司, 這三四年下來, 這家公司的績效根本不堪入目:

以下是股東會日期與股價對照(如果有誤還請更正):
2020/6/30 未知 (PO文日剩36)
2019/6/30 51.9
2018/6/28 90.1

而在這次疫情股災的狀況下, 看起來公司不但無法倖免, 甚至還跟不上其他生技公司強勢反彈的腳步, 在下可以認同公司專注本業的態度, 但是從風光上興櫃至今已經四年過去了, 是否視投資人無物? 這心態根本無視資本市場的評價

4. 榮陽交聯盟:
請問公司具體在這個合作裡是扮演甚麼角色? 以目前眾多產品pending 中的狀況, 公司本業在精神科學領域, 有必要耗費人力物力在變異性極快速的病毒學領域嗎?

如果是現階段有的產品項目的延伸, 是否同時有尋求策略合作夥伴協助開發收案等等? 以減少公司人力財力的支出?

以下非常歡迎不克出席的版友繼續貼文, 供大家參考

都已經若干年了, 進度還依舊龜速, 是時候請各位股東發揮審視企業的專業來好好提問了, 最後我想提醒所有悅友, 就算期中分析的結果優異, 但是許多本質的問題, 仍然是拖累公司前進的包袱, 所以若是以長投眼光來看, 公司還是得有本質上的改變才能走的久長

Cliff大恩德是本版開版版主 , 今天告訴大家本版的使用說明
Cliff大恩德長期以來對小的心靈成長和知識啟發的提攜 , 給了小的一把鑰匙 , 讓小的可以悠遊於相關文獻 , 雖囫圇吞棗 瞎子摸象 , 也自得其樂
對於Cliff大恩德的感謝之情
就像昨日參加小犬土博的畢業典禮 , 遇到小犬的指導教授一樣的感激
有幸遇恩師 , 真是一輩子的福氣 , 相信大家都有相同的感受
再次謝謝Cliff大恩德 , 感恩 !

讓我們再看一篇文章
Brain iron is associated with accelerated cognitive decline in people with Alzheimer pathology
腦鐵與阿茲海默症病理學患者 認知能力加速下降有關
www.nature.com/articles/s41380-019-0375-7

儘管鐵與AD神經病理學組織中的蛋白病變程度弱相關，但它與認知能力下降的速率密切相關（例如，整體認知：β [SE] = -0.040 [0.005]，P  = 1.6×10 -14）。因此，對於AD潛在的蛋白質構象病變 , 皮質中的鐵可能驅動認知惡化 , 這可能通過引起的氧化應激或肥大細胞死亡，或可能與炎症反應有關。
( Google翻譯 , 請參原文 )

腦鐵失調及其與澱粉樣蛋白前體蛋白（APP）斑塊形成的關係與阿茲海默症（AD）病理有關，因此鐵螯合可被認為是AD的合理治療策略。
( 摘自 : onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1471-4159.2006.03770.x )
大家還記得嗎?
TA 和 GA 都是鐵螫合劑
SND-51 對於治療 AD , 會不會有多一個機制而增進效果 ? 就讓臨床來驗證

僅供參考
謝謝大家 !

股價低迷不僅讓投資人失望；更讓人心中一股氣無從宣洩，
這的確是事實。
就同理心角度而言，各位的憤、恨、鬱、悶都很正常，也沒甚麼不合理的。
加上守口如瓶的公司內規，
對長期支持心悅一路走來的投資人們來說，不知該說甚麼？
除非是前陣子股價跌至20多元時才新進場的投資人，否則帳面上很難不賠。

問題是在這個版上對熱心貼文的人發牢騷，有幫助嗎？
我可以非常確定地告訴投資人們：確定沒有幫助。
我也要鄭重告訴投資人們：閱讀這個版上的文章對股價不會有助益。

但是可以增進您對持有的心悅產品的「基本面」有更多了解機會。
因為我在版頭語中已經清楚地說明：
『期許版上諸賢，以心悅產品的基本面、市場競爭對手動態等訊息提供探討，與另一個「心悅生醫籌碼追蹤帖」版做出區隔，也歡迎另開「技術分析版」與「聊天版」，讓各版屬性更明確，以便版友讀取。』

感冒生病時，吃飯會不會快點好起來？
吃飯不能治感冒眾人皆知，
但只吃感冒藥不吃飯，感冒會好得快嗎？不見得。

這個版面只提供白飯，給想吃白飯的人自由取用，要吃幾碗自行決定；
不吃白飯也可以，感冒一樣可以好起來。

投資心悅想獲利，不一定要來這裡讀基本面，
看籌碼、看技術面線型、看……都可以獲利；
高手不語，不代表所有心悅投資人都賠錢。

重點是這裡沒有讓股價興奮的內容，
白飯再怎麼烹調仍是白飯，
想吃白飯或是想改吃別的請自行決定，
沒必要批評煮飯的人，只要這飯符合清潔衛生具有白飯該有的養分就沒有問題。

白飯本來就不是感冒藥。
感冒藥在哪？
建議所有對心悅股價、公司經營有疑問、有意見的投資人踴躍出席今年股東會，
而且在「會議中」踴躍提問，千萬不要等到會後才湧上前去私下問，會吃閉門羹喔。
還有就我個人所知，公司的家規，不會讓員工在這個版上匿名發言。

感謝猜想大大、廖前輩（部落格）及諸位一直以來的默默耕耘，提供版面營養。
再次感謝。

謝謝元智91大的鼓勵
也謝謝大家的指教
Hank大懷疑小弟是公司派來的 , 大家認為有可能嗎 ? 我只是一個股東而已 !

說真的 , 股價這種走勢 , 任誰都會有怨言 , 小的也不例外
然而現在資本市場對生技股的好消息已經會反應了 , 甚且過之
這對生技股是個利多 , 至少市場不再冷漠以對
心悅現在欠缺的是好的消息 , 假如有好消息 , 我想市場應該也會給予掌聲才對

對於大家的切磋 , 小的認為是一個好現象
能夠引起討論 , 就會讓小弟有學習改正的機會 , 大家一起努力把理說清楚
這對大家的投資 , 應該會是一種正向的成長

首先就求知若渴大的看法 , 再次說明小的想法
以Abilify為例 , 只在說明用每年每人1.2萬美元來估計SND-12的藥費 , 應不至於高估
春和景明大的意思 , 應該是指估1.2萬還太低?
至於全球用藥人數的估計
以氯氮平每日用量和單價(這個單價應該已是學名藥的價格?)去估算 , 應該是最符合實際使用氯氮平的人數
這些實際已使用但無效的患者 , 應該是願意嘗試治療的患者
把他們視為都是SND-12的使用者 , 就是認為這些患者都是積極尋求治療者 , 既然藥物有效(若SND-12成功取得藥證) , 理當會使用SND-12才對
這樣患者都會用的估量方式 , 也是配合患者負擔得起的估計藥價1.2萬 , 一起考量的結果
當然每個人都有自己的估算方式
小的估法 , 盡量尋求合理 , 自己也會依此基礎 , 作保守或樂觀的打折或加成
或許大家也可以做這樣的調整參考

春和景明大
您的意思是人數應該少一點 , 藥價應該貴一點 , 是這樣嗎?
假如您對心悅有研究 , 那您對小弟估算的數字 , 認為是高估還是低估呢?

求知若渴大
澳洲CADENCE-BZ的臨床結果 , 小的尚未找到相關論文
不是論文還在審核 , 就是結果不如人意? 還是其他因素?

以上是小弟的說明
請大家再切磋
僅供參考
謝謝大家 !

一般新藥的銷售額是使用人數X藥價

SND-12是孤兒藥
還用一般新藥的定價去預估，甚至是氯氮平這種一堆學名藥價格在競爭的市場去計算

不懂孤兒藥的藥價定價機制
藥再好都會被算成爛藥，銷售額越算越小

另請教先進，澳洲CADENCE-BZ完成收案有一段時間了，是否有臨床結果的數據可分享，感謝。

很久沒上來與各位問好，看到不同先進有不同看法，其實對資訊流通是好事；

另想請猜想大指教，據悉SND-12為孤兒藥，又美國孤兒藥有一適應症人數定義，
以Abilify每年90億美元估算，即使每個人都以高劑量年藥費1.6萬美元計，
每年使用人數也要50餘萬人，則是否以該藥來做銷量對比並不適合？
又SND-12雖與氯氮平有關，但以氯氮平銷量3.9億之估算使用人數16萬人來看，
以孤兒藥來看，也要極高市佔率才可能，是否正確，需請指教。

但當然一藥之藥效好，是可能核准擴大使用，但那已是後話了。現最重要應該是何時會有第一個藥期中分析，
是否有哪位先進有各藥的近期資訊？

另有先進說得沒錯，對藥深入研究，能否理解是個人努力，股價也真的是要自己負責；
不過即使成功的藥，小弟認為在研發階段，也是會有很長一段時間股價有如糞土；
小弟抱股好幾年了，介紹妻及其他家屬買進，總數雖不多，但虧損率不低，
一直被嘲笑對公司信心過剩，也真的是會打擊信心，看到公司資訊不透明也真的是會生氣；

以上抱怨抱怨，仍要感謝猜想大及廖大，不時分享一些資訊，小弟自認找資料能力不好，
2位先進提供的資訊有不少是有幫助的，例如相關試驗數據、專利、原理等，
有先進說只要分享皆是感恩，小弟亦是，感謝各位。

跟您報告一下62張賠一百多，就這樣
賺賠都是自己的事，別指望誰幫你掙回來
這是最基本的概念，別人做的功課願分享，你得感恩了。（看不慣這態度，不回了）

你可能沒賠到沒買幾張才敢講這種不食人間煙火的話 請問po那些您看得懂喔 還是你也是公司派來護航的

訂正
Po什麼會漲，告訴我，我來寫。

H大
對於別人的付出，應心懷感恩。
股價漲不漲跟誰po什麼沒關係，
Po什麼會漲，我來寫，
感謝願意付出的人。

又是股東會的到來 股價一樣起來不來 每天po一些什麼藥什麼專利的 真的蠻懷疑是不是公司派來的 我可能講話不好聽 但是每天po這些對我們或是股價有什麼意義

廖兄的長篇大作
古香新用之古代咒藥中藥轉現代安神新藥
liawbf.pixnet.net/blog/post/49402398

小弟看到頭暈 還請大家耐心欣賞
謝謝廖兄的分享 , 讓我們知道從安息香(Benzoin)到苯甲酸縱橫古今的應用
在SND-1 , SND-3取得藥證之後 , 一如安息香自古以來的風采 , 照護患者的未來
謝謝大家!

美國藥真的很貴 !

百時美Zeposia正式上市成美國市面上最便宜的口服MS藥物！
來源：新浪醫藥新聞　2020-06-03
編譯丨newborn
med.sina.com/article_detail_100_2_83468.html

今年3月下旬，百時美施貴寶（BMS）多發性硬化症（MS）口服新藥S1P受體調節劑Zeposia獲得了美國FDA批准.
BMS美國市場免疫學主管Tina Deignan在接受FiercePharma採訪時表示，公司已將Zeposia的年批發採購價（WAC）定為8.6萬美元，這一價格標籤低於諾華8.85萬美元的同類競爭產品Mayzent，而後者本身就比諾華的老藥Gilenya價格要低。她說，Zeposia現在是美國市面上價格最低的口服MS藥物。

有可能把 SNG-12 和 J&J 的抗抑鬱藥SPRAVATO送作堆嗎? 一劑SPRAVATO後 , 用SNG-12接續治療
這個問題以前小的曾做此猜想 , 如今重新提起 , 是因小的看到昨天出版的論文

Chronic administration of ketamine induces cognitive deterioration by restraining synaptic signaling
氯胺酮的長期給藥通過抑制突觸信號傳導導致認知能力下降
www.nature.com/articles/s41380-020-0793-6

氯胺酮快速抗抑鬱作用的發現可以說是抑鬱症治療中最重要的進展。
但是，氯胺酮的長期治療會產生認知障礙，我們發現慢性體內暴露於氯胺酮28天會導致谷氨酸受體亞基GluA1，GluA2，GluN2A和GluN2B的表達降低。突觸蛋白Syn和PSD-95的表達降低；樹突棘密度降低；海馬CA1區長時程增強（LTP）和突觸傳遞受損; 和小鼠學習和記憶力下降。此外，在最後一次注射氯胺酮後第28天仍觀察到谷氨酸受體亞基和突觸蛋白表達降低以及LTP缺陷。
谷氨酸能係統功能低下可能是導致慢性氯胺酮使用相關認知障礙的潛在機制 .

亂點鴛鴦譜而已
僅供參考
謝謝大家!

SB和GA的抗憂鬱能抗自殺嗎?
這是我們在本版第854篇貼文尚未釐清的作用
這次我們將嘗試釐清它們對於抗自殺連結的邏輯
請參下列論文
精神分裂症的腦源性神經營養因子和自殺：作為新興假說的神經保護機制的關鍵作用。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5178030/

自殺在精神分裂症中很常見，有25％–30％的精神分裂症患者嘗試自殺，而有8％–10％完成自殺。
幾項研究一致表明,BDNF的表達在自殺患者的血細胞和自殺者的大腦中減少。有證據表明BDNF在自殺中的作用 , 許多研究表明自殺行為與BDNF功能多態性有很強的關聯。患有自殺企圖的精神分裂症患者的BDNF水平較低,表明血清BDNF水準是自殺行為的潛在標誌,與精神障礙的存在無關。

Reduced Serum BDNF Levels in Schizophrenic Patients on Clozapine or Typical Antipsychotics
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16546213/

在精神分裂症患者的大腦和血清中發現BDNF水準下降。同時,氯氮平也可上調大腦BDNF表達。
血漿中BDNF的水平 是健康組 > 氯氮平組 > 典型精神藥物組
且BDNF的水平隨著氯氮平劑量增加而增加
These results reinforce previous findings of reduced serum BDNF levels in schizophrenic patients and suggest a differential effect of clozapine compared to typical antipsychotics on such levels.

這個結果 , 似乎和本版第854篇貼文的結論---與氯氮平相比，沒有其他抗精神病藥可降低企圖和/或完全自殺的風險。氯氮平是唯一能顯著降低未遂或完全自殺風險的藥物---相互輝映
也可能暗示著 BDNF水平的提升或有助於降低自殺風險
而 SB 也可以提高 BDNF 水平 是否也可以說它也有降低 SCZ 患者的自殺風險 ,就如同氯氮平一樣 ?

又
Gene expression associated with suicide attempts in US veterans
www.nature.com/articles/tp2017179

與先前的自殺研究一致，mTOR pathway在本研究中也作為重要途徑出現。Niculescu 等報告稱，KEGG分析確定了在患有情緒和精神病的男性樣本中，mTOR pathway是與自殺相關的最主要途徑。由於已經在血液和腦組織的分析中確定了該途徑，這表明它對於預測自殺企圖和完成率可能很重要。mTOR pathway已與對精神疾病（包括學習和記憶以及大腦發育）重要的廣泛構建體相關聯。

Gallic Acid Activates Hippocampal BDNF-Akt-mTOR Signaling in Chronic Mild Stress
ncbi.pubmed.nlm.nih.gov/30280285/
沒食子酸可促進海馬中BDNF和p-TrkB的水平。此外 , 沒食子酸也可激活了失活的Akt-mTOR信號轉導通路。
這是否也暗示著 GA 有著降低自殺的功能 ?
既然抑鬱和自殺也都是 SCZ患者可能具有的癥候
SB 和 GA 雙管齊下減低或防止 , 或不啻是一藥治療多癥候不可多得的選擇

再者
精神分裂症的背外側前額葉皮層中的AKT-mTOR信號通路蛋白下調
www.nature.com/articles/s41386-020-0614-2

我們發現來自22對SCZ和相匹配的比較對象的背外側前額葉皮層（DLPFC）的AKT和mTOR蛋白表達和/或磷酸化狀態降低。
假如這也是SCZ 成因之一
SB ( 請參本版第744篇貼文 ) 和 GA 都可激活這個路徑 , 為 SCZ 患者提供多方位的治療
若是這樣 SB 和 GA 對治 SCZ 真是牛呀 !

希望不是小弟的貼文而使股價下跌
本來以為 SND-12是雞肋 , 不過經過這幾天的努力
才深深覺得 SND-12 和 SND-13可能是心悅 SCZ 菜單中的雙主菜 , SND-11可能是甜點
您認為呢 ?

有請大家指正 指導和批判
僅供參考
謝謝大家!

資料參考
曾經每年銷售額逾90億美元的 Abilify 的售價
Abilify Prices
2 mg Abilify oral tablet. from $940.71 for 30 tablet.
5 mg Abilify oral tablet. from $940.71 for 30 tablet.
10 mg Abilify oral tablet. from $940.71 for 30 tablet.
15 mg Abilify oral tablet. from $940.71 for 30 tablet.
20 mg Abilify oral tablet. from $1,326.35 for 30 tablet.
30 mg Abilify oral tablet. from $1,326.35 for 30 tablet.
摘自 :
www.drugs.com/price-guide/abilify

用量
Schizophrenia ( Adults )

The recommended starting and target dose for ABILIFY is 10 or 15 mg/day administered on a once-a-day schedule without regard to meals. ABILIFY has been systematically evaluated and shown to be effective in a dose range of 10 to 30 mg/day...

每人每年費用
10 mg : ( 940.71/30 )*365 = 11,445 美元
30 mg : ( 1326.35/30 )*365 = 16,137 美元
所以SND-12 ( 專利藥 )估每人每年費用 1.2萬美元 , 應屬合理

附註 :
SND-12 的美國專利號碼 : 10,098,861 ( October 16, 2018 )
Pharmaceutical composition comprising sodium benzoate compound and clozapine, and uses thereof
哈哈! 這個 SND-12 的專利號碼很有意思 , 從後面唸 , 剛好是 : 一路發發久 No. 1

僅供參考
謝謝大家!

不到1.5億美元的市值 , 讓人望美國藥廠的市值興嘆 !

心悅今日獲美國專利
Use of lithium benzoate for treating central nervous system disorders
苯甲酸鋰在治療中樞神經系統疾病中的用途
United States Patent : 10,668,032
June 2, 2020

1.A method of protecting cortical neurons from mitochondrial dysfunction, toxicity, or deprivation of oxygen or glucose in a subject ...

僅供參考
謝謝大家!

昨天的SND-12可能治療人數的估計 , 或許太過粗略
今天小的又想到用另一種方式來估算
就是用過去的年銷售額 、劑量和單價來估量
使用數據 :
1.
每位患者每天300 mg至450 mg的有效劑量 , 我們用平均值375mg/天
www.drugs.com/dosage/clozapine.html
2.
2012年銷售額 3.909億美元
www.marketresearch.com/product/sample-8104929.pdf
3.
氯氮平價格
本氯氮平價格指南基於使用Drugs.com折扣卡而獲得的，該折扣卡在大多數美國藥房都可以接受。氯氮平口服片劑25毫克的價格大約為8美元（供應500片），具體取決於您訪問的藥房。價格僅適用於現金付款客戶，
www.drugs.com/price-guide/clozapine
依每錠25 mg , 50 mg , 100 mg 的不同價格銷售 , 來估算使用人數

25 mg (每錠) : 價格從每錠0.52 ~ 0.89美元 ; 每天需服用錠數375/25 = 15錠
每人每年花用金額 0.52 *15 * 365 = 2847 美元 ; 0.89 * 15 * 365 = 4873美元
估算使用人數
3.909億 / 2847 = 14 萬人
3.909億 / 4873 = 8萬人

50 mg (每錠) : 價格每錠0.73美元 ; 每天需服用錠數375/50 = 7.5錠
每人每年花用金額 0.73 *7.5 * 365 = 1998 美元
估算使用人數
3.909億 / 1998 = 19.5 萬人

100 mg (每錠) : 價格從每錠1.01 ~ 1.77美元 ; 每天需服用錠數375/100 = 3.75錠
每人每年花用金額 1.01 *3.75 * 365 = 1382 美元 ; 1.77 * 3.75 * 365 = 2422美元
估算使用人數
3.909億 / 1382 = 28.3 萬人
3.909億 / 2422 = 16.1 萬人
這是每年使用氯氮平的估算人數 , 依個別的數據有高有低
我們取其平均 ( 14 + 8 + 19.5 + 28.3 + 16.1 ) / 5 = 17.18萬人
這個人數是TRS ( 抗藥性 ) 患者中有服用氯氮平的人數
然而SND-12很有可能的使用人數為 Y
0.6 : 0.4 = 17.18 : Y ==> Y 取 12萬人
這是實際都吃過氯氮平又無效 ( UTR )的可能人數 , 也就是SND-12將來若成功後的可能使用人數 , 當然人數還有可能外擴 ( 若研發成功的話 ) , 因為有效
我們來估個SND-12對心悅的可能貢獻 ( EPS )
假設 SND-12每天藥費 1000新台幣 即 每年 1.2萬美元 ( 應屬合理 ) ; 權利金率取 25% ( 臨床三期心悅自己完成 ) ; 股本用 1.5億股
所以
EPS = 12萬 * 1.2萬 * 0.25 * 30 / 1.5億股 = ?
這個估計 , 只是小的個人無聊之舉 , 不能作為您的投資參考 , 畢竟還有一堆變數尚待驗證
謝謝大家!

長久以來 , 本版對於 SND-12 甚少關注 , 或許部分原因在於主觀直覺上認為它的適應患者可能不多而忽略
然而就它的競爭對手來說 , 可能是少之又少 , 至少目前小的還沒發現 , 大家若有資料 , 請不吝分享 , 謝謝 !
假若能研發成功 , 或許有高的市佔率 ? 但市場的適應患者到底有多少 ?

依據 WHO 的資料
. 精神分裂症是一種慢性和嚴重的精神障礙，全世界有 2,000萬人受到影響
. 精神分裂症患者早期死亡的可能性是普通人群的 2-3 倍（2）。這通常歸因於可預防的身體疾病，例如心血管疾病，代謝性疾病和感染。
. 超過 69％ 的精神分裂症患者未得到適當的護理

又依
S67. TREATMENT-RESISTANCE AFFECTS LONG-TERM COGNITIVE TRAJECTORIES IN SCHIZOPHRENIA: A LONGITUDINAL STUDY
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7233933/

. 這是第一項根據精神分裂症患者的抗精神病反應縱向評估其認知軌跡的研究。我們顯示，治療抵抗與更嚴重的認知能力下降有關，而 UTR 患者的預後較差。這些數據表明，精神分裂症治療抵抗的嚴重程度與更大的認知障礙有關 .
. 精神分裂症是一種高度異質性疾病，儘管取得了廣泛的研究進展，但約有30％的精神分裂症患者對一線抗精神病藥物顯示不良反應，稱為抗藥性精神分裂症（TRS）。薈萃分析的證據表明，氯氮平是TRS最有效的抗精神病藥，儘管40％的TRS患者甚至對氯氮平也沒有反應（超治療耐藥型精神分裂症-UTR）.

所以 , SND-12 的潛在適應患者粗估為 2,000萬 * 0.3 * 0.4 = 240萬人
若又考量 69％ 的精神分裂症患者未得到適當的護理 , 所以實際受到護理的可能適應人數為 240萬*0.31 = 74萬
這 74 萬的可能治療人數 , 說不定是心悅的金雞母 , 不過這也只是個人主觀的認為
是多 ? 是少 ? 還請大家自行評判

僅供參考
謝謝大家!

COMPARATIVE EFFECTIVENESS OF ANTIPSYCHOTICS FOR RISK OF ATTEMPTED OR COMPLETED SUICIDE AMONG PERSONS WITH SCHIZOPHRENIA
抗精神病藥對精神分裂症患者的嘗試或完成自殺風險的療效比較

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7234523/

在患有精神分裂症的人中，自殺未遂和自殺是很普遍的現象，他們死於自殺的可能性是普通人群的6-14倍。關於抗精神病藥在預防精神分裂症患者中自殺企圖和完全自殺的功效知之甚少。所有抗精神病藥是否能有效預防企圖自殺或徹底自殺仍不清楚。我們研究的目的是調查芬蘭和瑞典所有精神分裂症患者中抗精神病藥對企圖自殺或完全自殺風險的比較有效性。
主要接觸包括十種最常用的抗精神病藥物單一療法，以及輔助藥物治療（已研究了抗抑鬱藥，情緒穩定劑，鋰，苯二氮卓類藥物和相關藥物）。
與不使用抗精神病藥相比，氯氮平是唯一與降低自殺結果風險相關的抗精神病藥物。
與氯氮平相比，沒有其他抗精神病藥可降低企圖和/或完全自殺的風險。關於輔助藥物治療，苯二氮卓類藥物和Z-藥物與自殺未遂或死亡風險增加相關

來自全國兩個大型研究小組的結果為特定抗精神病藥在預防嚴重自殺行為方面具有比較現實的有效性提供了第一個證據。氯氮平是唯一能顯著降低未遂或完全自殺風險的藥物治療，應被視為具有自殺意念或行為的患者的一線治療。

SND-13 中的 SB 和 GA 都可以抗抑鬱
SB 請參 本版第760篇貼文
GA : Gallic Acid Activates Hippocampal BDNF-Akt-mTOR Signaling in Chronic Mild Stress
ncbi.pubmed.nlm.nih.gov/30280285/
沒食子酸可促進海馬中BDNF和p-TrkB的水平。此外 , 沒食子酸也可激活了失活的Akt-mTOR信號轉導通路。最後，免疫熒光檢測表明，沒食子酸逆轉了CMS對齒狀回新生神經元的抑制作用。總之，這些結果表明海馬BDNF-Akt-mTOR信號的激活與沒食子酸的抗抑鬱樣作用有關。

然SB和GA的抗憂鬱能抗自殺嗎? 小的還未找到相關論文
假如SB或GA也可以抗自殺 , 那自然會增加SND-13額外的賣點
假如不行 , 或許加上可以抗自殺意念的SNG-12 , 可能又是另外的商機?

僅供參考
謝謝大家!

西班牙研究發現新型海洋天然物分子有望治療阿茲海默症
2020.05.29環球生技雜誌/記者 王棋祺 編譯

www.gbimonthly.com/2020/05/70568/

<<<
研究發現兩個海洋分子，meridianin和 lignarenone B能夠改變神經退化性疾​​病相關的蛋白質GSK3B的活性。這項研究已經發表在《Biomolecules》上。
GSK3B是大腦中一種豐富的蛋白質，在阿茲海默症和其他神經退化性疾​​病的發展中具有重要作用，因為它們的活性變化會對學習和記憶中的基本突觸訊號(basic synaptic signals)產生負面影響，甚至可以被中斷。
GSK3B一直是阿茲海默症治療中很重要的分子，但是目前的抑製劑在臨床試驗上，均會引起不良反應，原因可能是過度抑制GSK3B的結果。
Albert Giralt指出，新分子沒有對GSK3B的過度抑制，此外，這些物質還誘導了神經元樹(neuronal tree)的生長，在阿茲海默症中，萎縮和功能障礙在出現症狀方面比在神經元死亡中扮演更重要的角色。
研究人員認為，下一步是評估接下來的幾年中，使用這些藥物治療是否能改善阿茲海默症小鼠模型的症狀，如果可行，則希望盡快進行臨床研究。
>>>

GSK3β 之前我們已談論不少 , 如今這個西班牙研究團隊指出抑制 GSK3β 及誘導神經生長 對AD治療的重要
再來看看SND-14 , SND-51 是否也有此功能 ?
由本版第756篇貼文
<< 本版第574 篇知道 , 苯甲酸鈉可以激活PKA , 依上篇論文的結果 , 也就是可以抑制GSK-3β >>
再由苯甲酸鈉可以促進BDNF表達
而BDNF promotes neuroregeneration and restores brain functions but cannot easily cross a blood-brain-barrier (BBB).
(請參 Clathrin Nanoparticles Efficiently Deliver Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) to the Hippocampus, Reverse Oxidative Stress and Enhance Synaptogenesis and Memory in Alzheimer’s Mouse Model
www.biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223(20)30514-X/fulltext )
而SND-51呢 ?
本版第830篇貼文
<< 單寧酸可改善STZ誘導的阿爾茨海默氏病（如記憶力，神經炎症，神經元死亡的損害）並調節Akt表達
link.springer.com/article/10.1007/s12640-020-00167-3?shared-article-renderer

Our study highlights that treatment with TA prevents memory deficits and reestablishes Akt and pAkt expression, protecting against neuronal death and neuroinflammation in STZ-induced SDAT （ sporadic dementia of Alzheimer’s type）in rats. >>
且
GA caused significant increase of ERK and AKT phosphorylation
( 摘自 : iubmb.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/biof.1064 )
而
AKT磷酸化可抑制GSK3β
另外
沒食子酸(GA)也可促進海馬中BDNF和p-TrkB的水平。
( 摘自 : ncbi.pubmed.nlm.nih.gov/30280285/ )
所以
西班牙研究團隊指出的抑制 GSK3β 及誘導神經生長 , 心悅的SND-14和SND-51都具備
然而最重要的是
SND-14已有正向的人體臨床數據
( 請參廖兄專文 : liawbf.pixnet.net/blog/post/47570421 密碼的第一個字母要大寫)

僅供參考
謝謝大家!

舊聞再回顧

Add-on Benzoate May Improve Symptoms of Difficult-To-Treat Schizophrenia
October 10, 2013
By Rob Goodier

www.psychcongress.com/article/add-benzoate-may-improve-symptoms-difficult-treat-schizophrenia

NEW YORK - Adding sodium benzoate to risperidone or haloperidol may reduce symptoms and improve neurocognition in patients with schizophrenia, a small trial from China suggests.

Researchers found the drug improved scores on the Positive and Negative Syndrome Scale by 21% in patients who had remained symptomatic despite standard antipsychotic treatment.

僅供參考
謝謝大家!

鹽野義5億美元收購Tetra 獲得阿爾茨海默II期臨床資產！
來源：新浪醫藥新聞　2020-05-27
編譯丨newborn

med.sina.com/article_detail_100_2_83022.html

Tetra是一家處於臨床階段的生物技術公司，正在開發一系列治療產品，旨在解決諸如脆性X綜合徵（FXS）、阿爾茨海默病（AD）、創傷性腦損傷和其他腦疾病等疾病對認知功能的影響。
結果顯示：與安慰劑組相比，兩個劑量治療組在主要終點評分方面沒有統計學意義的變化。但亞組分析發現，在基線檢查時臨床癡呆評定量表-總分（CDR-SB）評分高於中位數的患者中，25mg組在治療第13週CDR-SB評分顯示出顯著改善（p =0.0295）。安全性方面，BPN14770沒有觀察到任何臨床意義的問題。




《柳葉刀》連發3文糖尿病與認知障礙有緊密關聯
來源： 醫學新視點　2020-05-27

med.sina.com/article_detail_103_1_83016.html

廖兄又出專論

全球首發 , 菌腸腦軸學說之加成治療SCZ的後設分析結果
liawbf.pixnet.net/blog/post/49391514

謝謝廖兄的分享
謝謝大家!