「心悅生醫以病患的需要為優先考量，專注於中樞神經疾病領域，醫療需求尚未被滿足的部份進行新藥研發。」

期許版上諸賢，以心悅產品的基本面、市場競爭對手動態等訊息提供探討，與另一個「心悅生醫籌碼追蹤帖」版做出區隔，也歡迎另開「技術分析版」與「聊天版」，讓各版屬性更明確，以便版友讀取。

鑑於可能對中樞神經系統（CNS）運作感到陌生，建議先具備相關基本認識後較能漸入佳境。
且礙於本版無法顯示圖型解說，建議先參考以下資料。

「liaw6575」：「http://liawbf.pixnet.net/blog」。感謝遠在南台灣發聲的廖大大辛勤的耕耘。
「SNOOPY講古」：（原址已關閉；但網址保留在此不刪除，是為了感謝老史大大曾經無私的付出。）「mychannel.pchome.com.tw/channels/s/n/snoopychiang/content.htm?page=1&ord=v&vol=100」

糗大了 !
更正一下 !

面對 Cliff大恩德如史詩般的詮釋 , 小的竟把成語寫錯 , 還錯得離譜
有請大家原諒小的連泛泛都不如
[ 披荊斬棘 ] 才是正確的

謝謝大家 !

另外 , 貼則新聞

失智症與帕金森氏症救星 美發現清除腦部有毒蛋白的方法
03:01 2021/01/23 中時新聞網 江昱蓁

www.chinatimes.com/realtimenews/20210123000706-260408?ctrack=pc_main_headl_p16&chdtv

深度睡眠

謝謝Cliff大恩德給小的的啟示和教誨
小的之前對法說會的感受是含蓄而保守
於今，聽了Cliff大恩德深入的詮釋
深覺蔡教授善用自身科學的底蘊 ，搖身一變成爲爲心悅斬荊劈棘開創坦途的蔡董
「含蓄的外表潛藏堅毅的企圖心 」是小的最新的感受
從市場的表現 ，就知道如小的一樣的廣大群眾看法的汎汎 ，是無法跨越和理解先知者宏觀思維的深層意境
不過 ，沒關係 ！當曙光來臨時 ，大家就會知道先知先覺者所決志行之的遠大
再次感謝Cliff大恩德
沒有您的這席話 ，小的可是還在以釐窺天呢！
謝謝大家！

2021/1/19法說會
坐困愁城
一年前開始在各國蔓延的新冠肺炎造成各國間的人流、物流、金流的中斷，對原本只需再加收約30名左右的SND-13臨床試驗帶來無可避免的巨大衝擊，打亂了原本的收案節奏。或許還不致構成生存的威脅，但絕對帶來營運上的挑戰。蔡董苦思解方。

鑑往知來
千年大疫天花（small pox）
在西方：從被懷疑因受染天花而歿於西元前1157年的埃及帝國法老拉美西斯五世（Ramesses V）（Slide No.12）（註1），到造成羅馬帝國由盛轉衰（Slide No.13），再到1980年被公告滅絕，天花橫亙人類歷史超過3000年。
在東方：東漢末年頹弱的桓、靈、獻帝年間，貫穿魏晉南北朝的大疫，原來也是天花（Slide No.13）；建安十三年赤壁之戰，曹軍還因天花疫情而撤軍（Slide No.13）。據史籍記載，從東漢安帝到東晉時期爆發的那一場持續200多年的大瘟疫，催生了道教的出現（註2）。
百年大疫冠狀病毒（centennial corona pandemia）
130年前的俄羅斯流感（Russian flu；1889-1895），2005年的基因定序比對研究發現元兇竟然不是流感病毒，而是冠狀病毒的OC43株，揭開了冠狀病毒侵襲人類的序幕，造成100萬人死亡。（當時全世界人口約有15億），同時發現患者有中樞神經系統的症狀（Slide No.15）。
這130多年來，不同株的冠狀病毒造成人類社會的疫情流行，都先造成流行再逐漸降溫減害至感冒的程度；B814 (1961年)、229E (1962年)、HCoV-OC43 (1967年)、SARS-CoV (2002-2004年)、HCoV NL63 (2003年)、HCoV HKU1 (2004年)、MERS-CoV (2012年, 2015年&2018年)及 SARS-CoV-2 (2019年)（Slide No. 16）。
其中MERS-CoV的致死率很高所以被感染者不易再有機會傳播多人，而今天的SARS-CoV-2則是具有高度傳染性，所以我們要降低受染人數。但不用緊張，這個病一定會過去的，蔡董估計不必再經過一百年才會降溫，但是十年是跑不掉的。
這十年就是心悅的一個機會。

順時應勢
所以抗疫大計除了要做好邊境管制、隔離、戴口罩之外，還需要疫苗，恢復期血漿及單株抗體配合，再加上抗病毒藥物(做初級與次級防護)與抗發炎藥物的輔助來共同對抗（Slide No.18 ）。然而疫苗不可能達到百分百的防護效果，因此更凸顯治療藥物的重要性（Slide No. 20-26）。
做為被百年大疫肆虐下的生醫公司，一方面需要找尋生存之道，另一方面也願盡棉薄抗疫；這提供了心悅介入的空間，因為在既有產品中具有同時可在抗病毒藥物領域上作出貢獻的機會。
加上還發現了新冠肺炎病毒受染者易有精神疾病、焦慮或憂鬱情形（Slide No.40-42）；同時精神疾病患者也是新冠病毒的高危險群；如此一來這一戰理之所當迎，情之所難免；攻打新冠病毒的宣戰檄文正式出爐！師出有名，順時應勢。

柳暗花明
坐困愁城之際，發現現有產品線中，有一把正默默透著閃亮金屬光澤的武器，那不是佈滿鏽斑的沉沙折戟，而是一把越擦越亮的衝鋒槍，可以帶領公司殺出重圍清出一條大道來：SNB01！
口服、化學分子藥、抑制重要雙酶、對泛冠狀病毒病株都有效（註3）；且已有相當數據不必從頭做起（註4）；可針對廣大輕症患者做治療，符合市場需求，也符合公司階段性需要；是危機，也是轉機。

絕地反攻
蔡董從看到Moderna的mRNA疫苗技術的成功，預言未來美國會逆轉勝，他相信在年底前會打完疫苗；個人認為他所指的不僅止於疫情控制的預測，還包括預言未來醫療技術的再升級。未來可將癌症、罕見疾病等疾病的基因以mRNA的概念表現來研發新的治療方法或製劑。這樣的技術層次孕育了未來美國再次偉大的契機。
個人則從蔡董一路奮力向上的毅力與決心，看到SNB01對這次人類疫情貢獻潛力與公司未來前途的重要性。再加上新聘的財務長，期盼從此開始排除障礙絕地反攻。
臨床試驗計畫SNB011採調整式(adaptive)二/三期臨床設計，雙盲、隨機分配、安慰劑對照的多中心研究，主要收案條件為PCR確診未滿48小時且符合輕度新冠疾病症狀者。主要評估指標為採樣之病毒含量。臨床試驗將分兩階段，第一階段(即二期臨床) 規劃收案90人，估計約三個月後可望進行期中分析，再根據期中分析結果提供第二階段(即三期臨床)的執行建議，約收案300人；如果期中分析結果訊號不夠顯著的話，可加收個案至600位。

迂迴前進
成功之路從來就不是最短的那條直線捷徑。為了實現最終的理想，繞過眼前的阻礙迂迴前進也不算辛苦。
導演魏德聖的大願需要上億的資金，他選擇先開拍一部淺顯而容易讓觀眾產生共鳴的小型作品「海角七號」，意外地掀起了一陣關注及支持國片的熱潮；他從中除了累積更多拍片的經驗之外，個人知名度也打開了，為後來的賽德克．巴萊，甚至現在籌劃中的更大型的拍片計畫：45億台幣的「台灣三部曲」奠定了非常重要的基礎。
SNB01之於蔡董潛心三十多年來的精神疾病治療新境界的宏願，擔任了領頭羊的角色，像極了魏導演的海角七號；如果SNB01能按部就班地對全世界人類都感同身受的新冠病毒百年大疫的治療作出貢獻的話，我想心悅後續的產品也將會一一的被熱烈地關注與支持，個人對於SNB01期盼甚殷，希望它能造就像海角七號的成功，也像克流感（Tamiflu）一樣的好用。


註：
1.參看官網2021/1/19法說會簡報編號：「www.syneurx.com/20210119.pdf 」
2.「kknews.cc/n/e5e489q.html」
3.造成1889-1895年俄羅斯大流感的第一株冠狀病毒HCoV-OC43，其Mpro與SARS-CoV-2差別甚大，重疊的只有百分之四十幾，但在實驗室中SNB01依然對其表現良好抑制作用。
4.SND5與SNB01的主成分（API）相同，一石二鳥。

參考一下

單寧酸分子尺寸（最大1.2×2.4 nm）

SARS-CoV-2 is an enveloped virus ≈0.1 μm ( 100 nm ) in diameter

The average size of a human cell is about 100 μm ( 100,000 nm ) in diameter.
The smallest of which is the red blood cell, and it also has not nucleus.

RBC – Red Blood Cells : Size varies from 6 – 8 µm ( 6,000 nm ~ 8,000 nm ) in diameter.

原來 TA的尺寸 跟病毒和細胞比起來 還是很迷你

僅供參考
謝謝大家 !

SARS-CoV-2 Needs Cholesterol to Invade Cells and Form Mega Cells
SARS-CoV-2需要膽固醇入侵細胞並形成巨型細胞
www.hhmi.org/news/sars-cov-2-needs-cholesterol-to-invade-cells-and-form-mega-cells

研究小組在2020年12月14日發佈到bioRxiv.org的預印本中寫道，沒有膽固醇，該病毒就無法越過細胞的保護屏障並引起感染。
膽固醇是細胞和某些病毒（包括SARS-CoV-2）周圍膜的組成部分。普林斯頓大學的生物物理工程師Brangwynne說：“這對感染至關重要。”

www.iasj.net/iasj/download/70f399df97b4800a

The result showed that treatment with GA significantly reduced the elevated levels of plasma and tissue cholesterol (CHL), triglycerides (TG), Low Density Lipid (LDL), Very Low Density Lipid (VLDL) and also significantly increased the level of High Density Lipid (HDL).

僅供參考
謝謝大家 !

South African SARS-CoV-2 variant escapes antibody neutralization

www.news-medical.net/news/20210120/South-African-SARS-CoV-2-variant-escapes-antibody-neutralization.aspx

研究小組說，研究結果表明，儘管全球許多人已經在全球感染了SARS-CoV-2，並被認為已經積累了一定程度的免疫力，但新的變體，例如501Y.V2，卻構成了再次感染的巨大風險。

研究小組總結說：“ 501Y.V2介導的免疫逃逸的速度和範圍可以從已有的中和抗體中脫穎而出，突顯了對快速適應性疫苗設計平台的迫切需求，並且需要鑑定出較少可變性的病毒靶標以整合到未來的免疫原中。”

由最近兩天的資訊看來
變種新冠病毒對疫苗可能有潛在保護不週的問題 ?
又由英國的研究 , 有抗體的患者仍可能會傳播病毒 ?
以這樣的發展來看 , 似乎為治療藥物保留了一席之地
但是變種病毒會不會也對治療藥物有抗性 ?
假如突變都發生在病毒S蛋白的結構域 , 或許對不是作用在S蛋白結構域的藥物 , 應不會有影響 ?
但若是作用在該等結構域的藥物 , 就可能會有抗性 ?
對於SNB01來說 , 以公司發表的機制 , 一個是針對宿主細胞TMPRSS2的抑制 , 一個是對病毒Mpro的複製抑制
蔡教授也說明 HCoV-OC43 和 SARS-CoV-2 的相似度只有40幾% , 依然抑制的很好
這也讓蔡教授對SNB01抑制泛冠狀病毒加深了信心 , 繼續研發 SNB02 及 SNB03

這次的法說會 , 個人認為值得注意的事情有三

1.
泛冠狀病毒的概念 , 不只為現在佈局 , 也為未來綢繆

2.
SNB01 空腹吃 , 血液濃度就會上來
TA 的 bioavailability 向來為人詬病
這次公司的 SNB01 祭出空腹服用 , 避免和蛋白質糾纏
又公司以化學製劑的方式 , 會不會有更好的利用度 , 蔡教授未表明
蔡教授以不預期做完 90 人就會因療效絕佳而提前結束臨床 , 似乎不願大家做超乎預期的想像
這是不是在說 , 若果療效超乎預期的好 , 就像小的找了多種 TA 代謝物和它們聯合的抑制機制一樣 , 90人就可 NDA 了嗎 ?

3.
SND-13 或許已獲FDA同意在台灣收案 ( ? ) , 幾個月後就會啟動 , 並於年底進行第二次期中分析
希望在台灣收案會快些

每個人對公司法說會的感受不同 ; 含蓄而保守 , 是小的感想 , 這是和4132做法所做的對比
大家都辛苦了

僅供參考
謝謝大家!

台灣也出現L452R變異　美國變種病毒更具傳染性？
www.cw.com.tw/article/5107129

The Impact of Mutations in SARS-CoV-2 Spike on Viral Infectivity and Antigenicity
www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674%2820%2930877-1.pdf

D614G以及同時包含D614G和另一個氨基酸變化的幾個變體，更具感染性。大多數在受體結合結構域具有氨基酸變化的變體感染力較小，但包括A475V，L452R，V483A和F490L的變體對某些中和抗體產生抗性。

SARS-CoV-2的新變體可以逃脫疫苗嗎？

www.sciencesetavenir.fr/sante/les-nouveaux-variants-peuvent-ils-echapper-au-vaccin_150978

2021年1月20日
專家對預印本的反應：南非SARS-CoV-2變體501Y.V2逃脫了COVID-19供體血漿的中和作用

www.sciencemediacentre.org/expert-reaction-to-preprint-reporting-that-the-south-african-sars-cov-2-variant-501y-v2-escapes-neutralisation-by-covid-19-donor-plasma/

www.genetinfo.com/international-news/item/45069.html

英國研究 有抗體者仍可能會傳播病毒
假如這樣 又更不妙了 !?

www.genetinfo.com/international-news/item/34547.html

修復腸道黏膜屏障 改善發炎狀況 有望治療多種疾病

TA 也可以改善仔豬的腸道屏障 不知在人類是否可以適用 ?

單寧酸通過改善斷奶仔豬的腸道屏障的完整性和功能 來防止斷奶後腹瀉
link.springer.com/article/10.1186/s40104-020-00496-5

僅供參考
謝謝大家 !

前文忘了節錄兩個重要內容
However, activity against SARS-CoV-2 variants encoding E484K or N501Y or the K417N:E484K:N501Y combination was reduced by a small but significant margin.
⋯
However, neutralization by 14 of the 17 most potent mAbs tested was reduced or abolished by either K417N, or E484K, or N501Y mutations.

Small but significant here means it was a big enough reduction to be a potential problem.

僅供參考
謝謝大家 ！

假如新冠病毒突變頻率很高 , 就不太妙了?
今天最新但還未經同行審查的研究

mRNA vaccine-elicited antibodies to SARS-CoV-2 and circulating variants
www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.15.426911v1

Taken together the results suggest that the monoclonal antibodies in clinical use should be tested against newly arising variants, and that mRNA vaccines may need to be updated periodically to avoid potential loss of clinical efficacy.

僅供參考
謝謝大家 !

有關IC50與EC50提供個人觀點以供參考：
IC50的I，重在Inhibition（抑制），用來了解某個抑制劑或酶(酵素)對受酶質（substrate）的作用能力；作用能力越好者，達到抑制50%的效果時所需的抑制劑或酶的濃度會越低。所以常見於臨床前的生體外（in vitro）研究時使用。
舉例。「www.ajcr.us/files/ajcr0123480.pdf」 Fig.1C及Fig.4C 顯示Tannic acid
這個抑制劑對兩種酶的抑制表現，是以IC50數值呈現。因為是探討Tannic acid對Mpro及TMPRSS2的作用表現，在藥物的初期研發階段當然只在實驗室以細胞外實驗做到這樣的分析。
但藥廠最終目的是要製造出有效的藥來治療人類疾病，所以這個新藥進入生體(in vivo)後，最終的「療效」有多少，就不只看它能抑制主要酶的效果而已，會看整體細胞被抑制後的效果，就得看EC50。
EC50的E，重在Effect（效果），看的是整體生物表現。所以看2020/9/6官網SNB01簡報slide No.7/10呈現的是EC50<0.77μM。所並列比較的四種都是「藥物」，不是某種酶的抑制劑而已。

應該可以這樣說，如果SNB01抑制兩酶的IC50不佳，那EC50也好不到哪裡；
如果想要EC50很好，那它的IC50一定要很好才行。

另外，「www.ajcr.us/files/ajcr0123480.pdf」 Fig.1C及Fig.4C 所顯示Tannic acid
這個抑制劑對兩種酶的抑制表現得到：
TA對Mpro 的抑制 ( IC50 = 13.4μM )，數據並不令人驚艷；
對TMPRSS2的抑制 ( IC50 = 2.31μM )。
但根據以前從公司專利的了解，從大自然中不同品種的五倍子樹所採的沒食子(gallnut)其抑制DAAO的效果差距頗大，以Rhus chinensis品種為佳，但同樣這品種的沒食子的尺寸也影響療效；直徑3-4公分的IC50＝0.393-0.424μM優於直徑6-7公分的IC50＝0.441-0.553μM。公司已掌握萃取這成份的know how，所以這部分的數據以公司官方的數據為準，別家研究數據看看就好。

小弟最近都在懷疑，我看的SNB1簡報與版上先進所看的不同，
小弟看的簡報-在SNB01強力抑制3CLpro頁面，EC50 < 0.77 μΜ，而且還是標紅色字，
雖IC50與EC50計算/顯示方式不同，但值的差距這麼大，
看來小弟所看過的，真的應該是另一份不同的簡報。

www.genetinfo.com/international-news/item/44965.html

www.genetinfo.com/international-news/item/36352.html

他山之石

A Tannic Acid-based Medical Food, Cesinex®, Exhibits Broad-spectrum Antidiarrheal Properties: a Mechanistic and Clinical Study
基於單寧酸的醫藥食品，Cesinex ®，展現廣譜止瀉屬性：一個機理和臨床研究
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3244547/

結論
Cesinex ®演示了治療腹瀉的有效和安全性。Cesinex®的廣譜止瀉作用可以歸因於多種因素的組合：其改善上皮屏障性能，抑制腸液分泌，和高抗氧化性能的能力。

僅供參考
謝謝大家!

猜想大1115篇貼文節錄:

TA 對　Mpro 的抑制 ( IC50 = 13.4 μM ) ;
對 TMPRSS2 的抑制 ( IC50 = 2.31 μM )
等於是
SNB01 打了一支滿貫砲 ( 四種印度學者所揭示的抑制機制 全包 )
----------------------------------------------------------------

台灣衛服部給三家疫苗廠每一家都超過四億元， 而疫苗二期就需要有三千志願者施打。
SNB01的二期臨床只需40位患者(我的印象，不知是否有誤 ？) 衡量現在台灣疫情，能短期收案完成的可能性大增。
如果與台灣FDA、NIH深切溝通，打藥品國家隊，心悅的SNB01有可能是另一台灣之光 ？

所以請蔡教授打開心胸，試試看台灣政府是否能幫上忙。

愚見想強調的是 :

請設法聯合大幫手來加快速度，不論是台灣FDA、NIH，或美國FDA、NIH，或是其他能幫忙者，都請嘗試看看。
以目前疫情發展看，有藥物治療或許比疫苗更重要、更急迫。 蔡教授的心悅團隊，還請多加油。 謝謝大家！

謝謝大家的訊息

大家對SNB01的熱度越來越高 , 小的也燃起熱情
今天又加班努力找論文 , 冀望能對 SNB01 的功能錦上添花
那就是 butyrate
以下的第一篇文章旨在說明 TA 的 bioavailability

A Naturally Occurring β-Secretase Modulator, Tannic Acid, Improves Behavioral Impairment and Mitigates Alzheimer-Like Pathology
www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/tannin

It is important to consider the issue of TA bioavailability. TA is a high molecular weight molecule (1,701.2 g/mol) that does not easily penetrate the cell or freely cross the blood–brain barrier. However, TA is readily metabolized into much lower molecular weight, absorbable tannins that are biologically active in various organs including the brain . In this regard, hydrolyzable tannins were shown to degrade to gallic acid, pyrogallol, phloroglucinol, and finally to acetate and butyrate ( 丁酸鹽 ) via sequential enzymatic action .

作為 TA 最終代謝物的 butyrate , 到底會和新冠病毒產生甚麼樣的火花
就讓我們來看看三篇文章

***
1.
Butyrate Regulates COVID-19–Relevant Genes in Gut Epithelial Organoids From Normotensive Rats
www.x-mol.com/paper/1349909274849734656

Finally, changes in gut microbiome associated with short-chain fatty acids, particularly butyrate, is found in both hypertension and COVID-19.
…
Therefore, treatment with this short-chain fatty acid would regulate ACE2 and its partners influencing antiviral genes. This could be critical in the control of gut viral infection and rebalancing of the gut-lung axis.

We performed high-throughput RNA sequencing to determine the effects of butyrate on transcriptional program of colonic organoids. We observed 4526 upregulated genes (Pink dots) and 3167 downregulated genes (purple dots) in butyrate-treated organoids (Figure A). Many of these genes were related to SARS-CoV-2 infection: reads per kilobase per million ( RPKM ) of Ace2 and Tmprss2 that facilitate SARS-CoV-2 entry into host cells were both significantly decreased by butyrate and quantitative polymerase chain reaction confirmed this observation (Figure B/C). I
...
These results indicate that butyrate may control SARS-CoV-2 replication through downregulation of Hmgb1 expression.

***
2.
Altered gut microbial metabolites could mediate the effects of risk factors in Covid‐19
onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/rmv.2211

6預防和治療的意義
了解腸道菌群在Covid-19發病機理的重要作用 , 可能對疾病的預防和治療具有重要意義。健康的腸道菌群可以維持免疫系統平衡，隨時可以中和Covid-19病毒攻擊。因此，預先存在平衡的微生物代謝產物可以潛在地避免Covid-19後的過度炎症，從而預防嚴重的Covid-19。

改善腸道菌群有助於減少高齡Covid-19患者引發過度炎症的可能性。如前所述，產生更高水平的丁酸和膽汁酸衍生物能夠刺激Treg細胞和M2巨噬細胞的腸道菌群 , 將為預防細胞因子風暴提供有效的免疫制動。腸道菌群和丁酸酯在預防和治療Covid‐19過度炎症中的作用值得專門研究。

但是，丁酸鹽在人體內迅速代謝，導致生物利用度低。因此，...特定的劑量對於達到抗炎作用可能很重要。

***
3.
Alterations in Gut Microbiota of Patients With COVID-19 During Time of Hospitalization
www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(20)34701-6/pdf

In addition, antibiotics-driven gut microbiome perturbation can alter immunity to vaccines in humans. Improving efficacy of future immune interventions such as vaccines, through modulating the gut microbiome, in combating COVID-19 should be considered. One approach for promoting a healthy microbiome may include measures to enhance intestinal butyrate production ( 增強腸道丁酸的產生 ) through the promotion of microbial interactions by dietary changes, and reduction of proinflammatory states.

很意外地 , 香港學者提出這個增高免疫干預 ( 如疫苗 ) 療效的方法
竟然是增加腸道的丁酸 ( butyrate )
這跟服用 TA 然後代謝產生丁酸 , 或有異曲同工之妙?
假如 SNB01 會增加疫苗的免疫功效
在 狙殺病毒 ? ( pyrogallol ) 、抑制進入宿主細胞 ? ( TA 、 GA 、 butyrate ) 抑制病毒複製 ? ( TA 、 GA 、 butyrate ) 之外
若又能增強疫苗的免疫功效 ? ( butyrate )
不啻又為 SNB01 開闢一條大道 ?
那麼 SNB01 對抗新冠病毒的功能大矣哉 ?
希望 SNB01臨床療效能如諸多研究所展示的結果一樣出色 ?

僅供參考
謝謝大家 !

最近台灣確診數增加， 可否也試一試台灣NIH ？

感謝加班大的回覆。
如果現在再等FDA的回應，愚見以為還有一件事可以做。
就是請蔡教授準備一份說帖，將SNB01的所有已知，直接轉呈NIH(美國國家衛生院National Institutes of Health）。
美國疫情嚴重，NIH相信也十萬火急找解方，若SNB01的機轉真的很有潛力，NIH會免費幫忙做。
亦即繞過FDA， 直接攻NIH。 NIH若選上，資源病人都沒問題。 而蔡教授在與官方機構交涉上，頗具智慧與經驗。
1/19 是否可以此請教蔡教授 ？

幫忙回覆一下訊息，
之前有問過公司，得到的回覆如下，

最遲2月上旬FDA要給意見
若無意見就自動核准。

大鼠試驗早已完成，也回覆FDA。
目前時間其實是卡在FDA上。

各位網上的先進大家好，

Cliff大和猜想大點燃了大家對SNB01的熱情。 但空有熱情卻對信心沒幫助。
我個人對於台灣藥廠做臨床，因多是學者研究員出身，老實說很沒有信心，包括蔡教授在內。
而看到藥華藥業委託歐洲藥廠AOP做的臨床，實在令人印象深刻，一步一腳印，完成PhaseIII拿了藥證，還繼續追蹤數據。
補做一個大鼠實驗不知道還要等多久？ 這是許多股東的疑問。 FDA允許後，臨床會不會又要拖好幾年？
現在疫情歐洲也很緊急，全世界都在和時間競賽，如果能參考藥華藥模式與有經驗有資源的歐洲藥廠合作，愚見是較好的選擇。 蔡教授很會談判，應該可以談出一個好的 deal。 而分潤比率，可以與完成臨床所需時間綁再一起。
心悅既沒資源也沒經驗，希望不要一直在原地踏步，把機會給拖掉了。 如果有人認同，1/19請幫忙提問好嗎 ？

興櫃股心悅生醫宣布，研發中新冠疾病候選新藥SNB01，經美國食品藥物管理局（FDA）審議，僅需補充一項大鼠14天毒理實驗，即可進行人體臨床試驗。
-------------------------------------------------------------------------------------------
目前進度如何

www.genetinfo.com/international-news/item/44933.html

Exploring the multifaceted neuroprotective actions of gallic acid: a review
www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10942912.2020.1753769

大腦需要25％的心輸出量來滿足其代謝需求。因此，腦血流量的任何減少都可能導致局部缺血和神經系統疾病。在局部缺血期間，流向大腦的血液的暫時或永久減少會導致提供細胞穩態所需的葡萄糖和氧氣減少或不轉移。
然後，發生再灌注階段，線粒體功效受損，谷氨酸釋放和炎性介質，活性氧種類的產生以及脂質的過氧化將發生。
表3，分別顯示沒食子酸和它的一些衍生物的降低腦損傷，腦水腫，神經元損傷的大小，並降低局部缺血後併發症的發生率。

或許殲敵於機先 , 就不會發生後續的症狀 ?

僅供參考
謝謝大家 !

歡迎大家提早將各種問題傳給公司 , 及早讓公司/蔡教授準備應答 , 謝謝大家 !

今天又看到一篇有關 AD 的文章

Restoration of the reduced CLSP activity alleviates memory impairment in Alzheimer disease
www.nature.com/articles/s41398-020-01168-8

鈣調蛋白樣皮膚蛋白（CLSP）是一種分泌肽，可抑制基於細胞的阿茲海默症（AD）模型的神經元死亡，CLSP基因的轉基因過表達可抑制AD模型小鼠APPswe / PS1dE9的突觸丟失和記憶障礙的雙轉基因小鼠（APP / PS1小鼠）。

在這項研究中，我們首先顯示脂聯素 ( adiponectin )（一種CLSP增強劑/保護劑）在中樞神經系統中具有決定性的作用 . 實際上，在較高濃度的CLSP抑制劑存在下，1 nM脂聯素就可使CLSP充分發揮活性（圖2）。因此，脂聯素被認為是CLSP活性的決定因素。

脂聯素主要通過其球狀結構域與典型的脂聯素受體結合，從而在外周組織中發揮各種代謝功能，包括葡萄糖和脂質代謝。它可能通過細胞膜上的兩個脂聯素受體增加胰島素信號傳導，抗炎，抗氧化和抗動脈粥樣硬化功能。

在較高濃度的載脂蛋白E4 ( ApoE4 ) 的存在下 , 脂聯素仍可以讓CLSP具有活性。


***
Gallic Acid, the Active Ingredient of Terminalia bellirica, Enhances Adipocyte Differentiation and Adiponectin Secretion
www.jstage.jst.go.jp/article/bpb/39/7/39_b16-00064/_article/-char/en

Gallic acid (10–30 µM) enhanced the expression and secretion of adiponectin via adipocyte differentiation and …

然而 GA 在大腦中是否也可以對脂聯素 ( adiponectin )的表達和分泌具有增強作用 ? 或許大家都想知道

僅供參考
謝謝大家 !

謝謝廖兄的提醒

本公司受邀參加富邦證券舉辦之法人說明會(更新法說會地點)

事實發生日：110/01/19
1.召開法人說明會之日期：110/01/19
2.召開法人說明會之時間：15 時 00 分
3.召開法人說明會之地點：台北市松山區敦化南路1段108號B2 (富邦國際會議中心)
4.法人說明會擇要訊息：本公司受邀參加富邦證券舉辦之法人說明會(更新法說會地點)
1.因參與人數踴躍故更換召開地點
2.本次法說會將同步於Facebook直播，直播網址如下：www.facebook.com/SyneuRx/live/
5.法人說明會簡報內容：內容檔案於當日會後公告於公開資訊觀測站
6.公司網站是否有提供法人說明會內容：有，網址： www.syneurx.com/

厲害了 !
Cliff大恩德
求真求善 、追根究底的精神 , 令人欽讚 !
謝謝您給大家一個正確的解答 , 真辛苦您了 !
這個 IC50 = 13.4 μM for Mpro and IC50 = 2.31 μM for TMPRSS2 的結果
才是真正論文所結論的
Thus, our results demonstrate that tannic acid has high potential of developing anti-COVID-19 therapeutics as a potent dual inhibitor of two independent enzymes essential for SARS-CoV-2 infection.

另外 , 我們來補充一下本版第 1115 篇的機制

SARS-CoV-2穗蛋白的結構和功能特性：COVID-19的潛在抗病毒藥物開發
www.nature.com/articles/s41401-020-0485-4
…
Viral fusion :
病毒融合是指病毒膜和宿主細胞膜融合，導致病毒基因組釋放到宿主細胞中。
SARS-CoV-2 S上特定弗林蛋白酶 ( furin ) 切割位點的存在可能是SARS-CoV-2具有比SARS-CoV更具傳染性的原因之一。

組織蛋白酶L ( cathepsin L ) :
此外，溶酶體 ( lysosomes ) 中的組織蛋白酶 ( cathepsins ) 對於通過內吞作用進入SARS-CoV至關重要。組織蛋白酶L ( cathepsin L ) 的抑制劑E-64d可以阻止SARS-CoV和SARS-CoV-2 PsV的感染.

***
Furin ( PCSK3 )
link.springer.com/article/10.1007/s11010-020-03981-7/tables/4

Gallic acid Binding energy [kcal/mol] : −7.486
Interacting amino acid residues : Asp 258, Asp 301, Asp 306, Cys 303, Glu 257, Pro 256, Thr 262

***
Preventive role of gallic acid on alcohol dependent and cysteine protease-mediated pancreas injury
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23053933/

In conclusion, gallic acid treatments were decreased release of lysosomal cathepsin B and L enzymes into cytoplasmic fraction and prevented alcohol mediated pancreatic tissue injury.

不若 Cliff大恩德的治學嚴謹 , 小弟則是穿鑿附會
若有張冠李戴的情形 , 請大家一笑置之

僅供參考
謝謝大家!

問到答案了！

2021/1/11 本版第1113篇回應所提到的那篇研究，論文中多處所提到的Mpro與TMPRSS2 的IC50數值的「單位」並不一致，經猜想大揭露於第1114篇回應，今天本人獲得該文第一作者中國醫藥大學王紹椿教授的回覆，確認正確單位是「μM」（micromolar），而非mM（millimolar），在此做個追蹤後續，摘錄王教授回函於後，供大家參考。


「Dear XXX，
Thank you for your interest in our work. I confirm that all the concentration units should be in micromolar (uM). The reason of some of them appearing as mM may be dut the erroneous font setting conversion during publication process which somehow can not recognize the greek font. You can also see the response from the co-first author Dr. Yeh Chen’s response below.

Hope this can answer your question. Please feel free to contact us should we can be of help further. Good luck to your research!

Best regards,
Shao-Chun

Shao-Chun Wang, PhD王紹椿
Professor and Associate Dean, College of Medicine
Director, Research Center for Cancer Biology
China Medical University
Investigator and Deputy Director, Center for Molecular Medicine
China Medical University Hospital
Taichung, Taiwan 404 」


前塵往事：
刊登在國際期刊的論文有時會有校稿或編排的錯誤，並非都是金科玉律。
讓我想起2015年6月研究一鍋法製造Globo H及SSEA的那篇論文時（Effective Sugar Nucleotide Regeneration for the Large-Scale Enzymatic Synthesis of Globo H and SSEA4），發現關鍵的圖表Table 1的下方出現兩個 allyl-Gb4（註）；百思未能得解之下，決定直接問第一作者，翁前院長的大弟子之一：turtle蔡，結果發現他人正在加州的The Scripps Research Institute……，最後只好硬著頭皮打越洋Skype跟他請教後發現右邊的那個allyl-Gb4是allyl-Gb5的誤植。而且表格最下方的一排百分比的數字有明顯的編排上的走位。
宋．張載：「……於不疑處有疑，方是進矣。」

註:
「www.google.com.tw/imgres?imgurl=https%3A%2F%2Fd3i71xaburhd42.cloudfront.net%2F0dd197f6a146bc1d4f62fe9fb2a69ffe7627e3d6%2F3-Table1-1.png&imgrefurl=https%3A%2F%2Fwww.semanticscholar.org%2Fpaper%2FEffective-sugar-nucleotide-regeneration-for-the-of-Tsai-Lee%2F0dd197f6a146bc1d4f62fe9fb2a69ffe7627e3d6%2Ffigure%2F1&tbnid=Jose_Hww6DyteM&vet=12ahUKEwi7p_ymnZnuAhUMUpQKHYNmBswQMygAegQIARB_..i&docid=Bv3BkY3WIotpMM&w=1400&h=926&itg=1&q=Table%201.%20Enzymatic%20Reactions%20Used%20to%20Prepare%20Allyl-Gb3%2C%20Allyl-Gb4%2C%20Allyl-Gb5%2C%20Allyl-Globo%20H%2C%20and%20Allyl-SSEA4&hl=zh-TW&ved=2ahUKEwi7p_ymnZnuAhUMUpQKHYNmBswQMygAegQIARB_」

阿天大
因爲相關的試驗細節尚未公告
所以小的只能說，可能招募患者的條件會有差異，其餘應不會差別太大
又
藍醫師團隊的這個試驗，我想重點或擺在ReHo的研究
不然應不會在隨機分配時讓兩組患者的認知程度差別有瑕疵
不成熟的看法
僅供參考
謝謝大家！

感謝猜想大釋疑
所以公司的臨床方向是不太相同的是嗎？

阿天大
以下是個人的認知 , 錯誤偏頗在所難免也!

兩組治療前後之ADAS-cog改變分數未達顯著，代表兩組沒有成功區隔
這個試驗說來滿有趣的
Inclusion Criteria:
1. Clinical diagnosis of mild cognitive impairment
2. MMSE between 17-26
3. CDR 0.5

在基線時 , 兩組患者的 ADAS-cog score
SB組 : 15.1±3.9
對照組 : 10.8±3.6
p=0.023 ( Mann-Whitney U test ) 是否就是說兩組患者的認知程度有顯著的區別 ? 對照組認知惡化的速度可能較緩 ?
在這種患者沒有位在同一基準的情況下 , 所得到的結果 , 是否會有偏誤? 不得而知
記得蔡教授提過 CDR 0.5的患者相較於 CDR 1.0 的認知狀況來得輕
是否因為兩組患者都很輕微 , 而顯不出試驗組的療效 , 可能也是問題之一 ?

僅供參考
謝謝大家 !

兩組治療前後之ADAS-cog改變分數未達顯著，是失敗的意思嗎？

謝謝廖兄分享藍醫師團隊的最新SB研究論文

liawbf.pixnet.net/blog/post/49574781

原論文連結

Brain activity of benzoate, a D-amino acid oxidase inhibitor, in patients with mild cognitive
impairment in a randomized, double-blind, placebo controlled clinical trial

watermark.silverchair.com/pyab001.pdf?token=AQECAHi208BE49Ooan9kkhW_Ercy7Dm3ZL_9Cf3qfKAc485ysgAAArcwggKzBgkqhkiG9w0BBwagggKkMIICoAIBADCCApkGCSqGSIb3DQEHATAeBglghkgBZQMEAS4wEQQMfh-i6L6yFy3M-SPdAgEQgIICakVLLFQmsQ4zMupKOI0g0BGLPxCnBMA45xhy0pqEOsHsynAqMaJTnyD3xxMZSlfOhP_LRIdlcdYrOA9_r7aNK39Bmiw7TSB7oHU0PA81xhLAGKx7C1C90Z7pv8R3i01QOEhE7fqGL94scukl6JxuipHPtbrvq7ULhYUYQJFn90SYYJhKT4oNp-J2-gkBHfVLb3tndAbXFA7oy8WJHa17ctMouItX6nWvI-BMexXqyVkQJ5ENZE6n0ueHOA9tObdRn8olfyc-SOVorFDQRQKcH_xUUnh1GFyTNbLzWWN78FK57dfIXCrQzcKcGN-_hde7dV0xBCheNRjirdmSYeky7xChaun9moOWUt7ttoJ6yyVpNpAzExml47KbFjGECBYWvufAR_rA4ws4CwyE-yKEIDhimwvbMcOR8dUew76rJDKj4G6rmdmRaNOAEleNBhGuO6OBqBgTXmOAWA9mtAINqVvMJSFyp7qvAEmZ-UG5lzG9lSYk8h9LeDa0DBUqcE6LuQ5txeU7OzlTO1Lc0MyJddh2NJc2ENlnP-mDOwYHSPrjr5gK-1x2SybnKyjYJH9uXIdyJ-wNTSijLQUdKqaZkcrVrv3OgXh4C_01Q0thvecr2W2bk0PiFqKBwy70lnbnGc3-FzkJnP5bWL9TWGAE6FA5y_f7gC4uJDV4QDoC-mB7BLPVnkQSrCB2MSWDwtJlgnLB3-m9nqpioStOGt_hI0_a4rCfn5f_TWkLpyaH4tuWs6VsvLocexTLs7Dhm34p-EH1Sd165sipH8KCkT631MvHAQmnPyzL0RrZkBXrZgM230lK4ZN8TIJM-g

個人感想
本來對SNB01已存在可有可無不抱期待的狀態
但經昨天Cliff大恩德的論文還有諸多各國學者的研究所得
讓小的不禁又重燃熱情 懷抱希望
試想 要能夠一個單藥同時天羅地網的擁有四項機制來對抗新冠病毒 何處尋?
雖然尚未經人體驗證 , 然已足夠讓人驚嘆
希望趕快臨床見證療效 , 試著保護輕症患者免於惡化 , 以制敵機先防患未然

今日又讀一篇關於 AD 的文章
Plasma glial fibrillary acidic protein is elevated in cognitively normal older adults at risk of Alzheimer’s disease
www.nature.com/articles/s41398-020-01137-1

Glial fibrillary acidic protein (GFAP), an astrocytic cytoskeletal protein, can be measured in blood samples, and has been associated with Alzheimer’s disease (AD).

Observations from the present study highlight the potential of plasma GFAP to contribute to a diagnostic blood biomarker panel (along with plasma Aβ1–42/Aβ1–40 ratios) for cognitively normal older adults at risk of AD.

Findings from the current study show that plasma GFAP levels are increased in cognitively normal older adults with high brain Aβ load, indicating that elevated plasma GFAP may serve as an early blood-based biomarker to identify individuals at risk of AD, prior to the manifestation of clinical symptoms.

讓人想起 SND-51是否也可以成為這些血漿中GFAP 升高的AD期前老年人的預防藥物 ?

Gallic Acid Attenuated LPS-Induced Neuroinflammation: Protein Aggregation and Necroptosis
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31832973/

Compared with the vehicle-treated rats, systemic administration of GA (100 mg/kg) significantly attenuated LPS-induced increases in glial fibrillary acidic protein (a biomarker of activated astrocytes) and…
這是陽明大學和北榮的研究 , 列有GA的眾多的功能 , 請參其 [ 摘要 ]

另外一篇是日本學者的研究 , 之前我們已經討論過 , 或仍值得對 SND-51治療 AD 有興趣的大大一再研讀

Gallic Acid is a Dual α/β-Secretase Modulator that Reverses Cognitive Impairment and Remediates Pathology in Alzheimer Mice
www.jbc.org/content/early/2020/09/10/jbc.RA119.012330.full.pdf

請參Fig. 7 B

重要的是 , 兩篇鼠體試驗皆為 口服 GA 所顯現出來的效果

僅供參考
謝謝大家!

補充
美國與巴西學者所做出來的 TA抑制 Mpro 的 IC50是 2.1 μM

Biochemical screening for SARS-CoV-2 main protease inhibitors
storage.googleapis.com/plos-corpus-prod/10.1371/journal.pone.0240079/1/pone.0240079.pdf?X-Goog-Algorithm=GOOG4-RSA-SHA256&X-Goog-Credential=wombat-sa%40plos-prod.iam.gserviceaccount.com%2F20210111%2Fauto%2Fstorage%2Fgoog4_request&X-Goog-Date=20210111T102218Z&X-Goog-Expires=3600&X-Goog-SignedHeaders=host&X-Goog-Signature=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

We could additionally confirm tannic acid (4, Fig 3A), which has an IC50 of 3 μM for SARS-CoV Mpro [10], as a SARS-CoV-2 Mpro inhibitor with an IC50 of 2.1 μM.

另外
印度學者針對可能控制SARS-CoV-2病毒發病機理的四種蛋白質/酶 , 進行分子對接分析
In silico studies evidenced the role of structurally diverse plant secondary metabolites in reducing SARS-CoV-2 pathogenesis
www.nature.com/articles/s41598-020-77602-0

本研究旨在針對這些植物次生代謝產物（PSM），針對可能控制SARS-CoV-2病毒發病機理的四種蛋白質/酶的特性進行虛擬篩選。用4,704個配體針對四種靶蛋白進行分子對接的結果
. SARS-CoV-2 Spike protein ------------------ ( TA 進入前10名 )
. SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)
. Human transmembrane serine protease (TMPRSS2)
. SARS-CoV-2 Main protease (Mpro)
( www.nature.com/articles/s41598-020-77602-0/tables/1 )

又　GA對RdRp 的抑制作用

Inhibition of COVID-19 RNA-Dependent RNA Polymerase ( RdRp ) by Natural Bioactive Compounds: Molecular Docking Analysis
www.researchsquare.com/article/rs-25850/v1

The present study aimed to assess polyphenolic compounds (gallic acid, quercetin, caffeine, resveratrol, naringenin, benzoic acid, oleuropein and ellagic acid) as COVID-19 RNA-dependent RNA polymerase (PDB ID 6M71) inhibitors, using a molecular docking.
Remdesivir and ribavirin were used as standard antiviral drugs for comparison. Docking analysis results, ranked by binding energy value (ΔG) of several tested ligands toward COVID-19 polymerase were; remdesivir > gallic acid > quercetin > caffeine > ribavirin > resveratrol > naringenin > benzoic acid > oleuropein > ellagic acid. The binding energies were -8.51, - 7.55, - 7.17, -6.10, - 6.01, - 5.79, - 5.69, - 5.54, - 4.94 and -4.59 kcal/mol, respectively.
Therefore, gallic acid and quercetin may represent a potential treatment option for COVID-19.

若又加上
今天Cliff大恩德的論文所顯示的
TA 對　Mpro 的抑制 ( IC50 = 13.4 μM ) ;
對 TMPRSS2 的抑制 ( IC50 = 2.31 μM )
等於是
SNB01 打了一支滿貫砲 ( 四種印度學者所揭示的抑制機制 全包 )
至於在人體的表現如何? 或許幾個月後就知道了

僅供參考
謝謝大家!

謝謝Cliff大恩德捎來的訊息

囫圇吞棗地瀏覽一下論文
在 [ 摘要 ] 裡
IC50 of 13.4 mM for Mpro and 2.31 mM for TMPRSS2.
但在圖1 和圖4 卻寫著
IC50 = 13.4 μM for Mpro and
IC50 = 2.31 μM for TMPRSS2
從圖來看
[摘要]裡的單位應該是誤植
大家認為呢 ?

僅供參考
謝謝大家!

For SNB01

「Tannic acid suppresses SARS-CoV-2 as a dual inhibitor of the viral main protease and the cellular TMPRSS2 protease」（www.ajcr.us/files/ajcr0123480.pdf ）
台灣的中國醫藥大學的研究，刊登於Am J Cancer Res : 2020/12/15。

單寧酸在動物研究中不只可抑制3CLpro(Mpro)，還能抑制新冠病毒棘蛋白(S protein)進入患者細胞膜的侵入機轉(viral entry)的重要酵素TMPRSS2(transmembrane protease serine 2)。
IC50 of 13.4 mM for Mpro and 2.31 mM for TMPRSS2.

可參照心悅官網「公司消息」2020/9/6「SNB01研發進度說明」的Slide 4。（www.syneurx.com/press-releases/）；
抑制TMPRSS2是機轉1；抑制3CLpro是機轉2。
官網的圖示說明目前只提到抑制3CLpro機轉2。

有興趣者可先自行研讀。

Increase in serum HDL level is associated with less negative symptoms after one year of antipsychotic treatment in first-episode psychosis
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0920996417306709?via%3Dihub

在慢性精神分裂症患者的抗精神病藥物治療期間，已觀察到總膽固醇和甘油三酸酯增加與臨床改善之間的潛在聯繫，這可能是由於藥物對脂質生物合成的影響。
結果
抗精神病藥物治療期間HDL升高與PANSS負性評分降低有關（B = − 0.48，p = 0.03）。此關係不受BMI變化的影響（校正HDL：B = − 0.54，p = 0.02）。在血脂，BMI和PANSS正性子評分之間未發現明顯關聯。
結論
我們發現抗精神病藥物治療期間HDL水平的升高與FEP負性症狀的改善有關。

我們的數據並未證明FEP患者HDL升高與負性症狀降低之間存在任何因果關係。一個有趣但推測性的理論是將血清中的HDL視為大腦中膽固醇的間接替代物，在大腦中膽固醇的供應增加可能對髓鞘形成起積極作用。先前已經表明，精神分裂症患者的中樞神經系統髓鞘減少


***
THE EFFECT OF GALLIC ACID AS PROTECTIVE AGENT ON SOME BIOCHEMICAL PARAMETERS INDUCED HYPERCHOLESTEROLEMIA IN LABORATORY MALE RATS
www.iasj.net/iasj/download/70f399df97b4800a

The result showed that treatment with GA significantly reduced the elevated levels of plasma and tissue cholesterol (CHL), triglycerides (TG), Low Density Lipid (LDL), Very Low Density Lipid (VLDL) and also significantly increased the level of High Density Lipid (HDL).

果若如此 , GA會增進SND13的負性症狀療效嗎 ?

僅供參考
謝謝大家!

利培酮ISM 、SEP-363856 、 KarXT 和 SND13的比對
前三者的臨床試驗以急性加重的精神分裂症患者為目標 , SND13則為慢性穩定患者
招募的患者屬性不同 , 個別的症狀表現孰重孰輕也不一樣
PANSS total 分數或許相近 , 但含括的組合或有不同
所以只能比對 , 或不能比較
在比對之前 , 我們先來看看幾篇文章

精神分裂症治療的最新治療策略和新興藥物的更新
www.ajmc.com/view/an-update-on-current-treatment-strategies-and-emerging-agents-for-the-management-of-schizophrenia


精神分裂症急性治療的治療目標是減輕急性症狀並使患者恢復其基線功能水平。一旦開始維持治療，目標是防止症狀復發，優化功能並改善生活質量。

由於在此期間大腦中發生的病理生理變化，對精神分裂症患者在其最初發作後的頭5年內及時有效的藥物治療至關重要。精神分裂症的急性治療重點在於減輕精神病症狀，同時最大程度地降低副作用。患者穩定下來後，繼續進行維持治療有助於預防復發，增加社交和改善自我保健和情緒。未接受維持治療的人與接受維持治療的人相比，精神分裂症的復發率要高得多（分別為60％-80％和18％-32％）。

***
What does the PANSS mean?
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15982856/

Conclusions:
The results provide a better framework for understanding the clinical meaning of the PANSS total score in drug trials of schizophrenia patients with acute exacerbations. Such studies may ideally use at least a 50% reduction from baseline cut-off to define response rather than lower thresholds. In treatment resistant populations, however, even a small improvement can be important, so that a 25% cut-off might be appropriate.

在治療難治患者，即使是症狀小的改善，如PANSS減少20%或更好的25% , 在臨床上可能是重要的。然而，在急性病情 , 非難治患者50%的標準（即臨床上大的改善）似乎是臨床有意義改善的更恰當反映，因為此類患者 ( 以正性症狀為主 ) 通常對抗精神病藥物反應良好。

***
量化精神分裂症治療的臨床意義
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3298768/

BPRS / PANSS改善百分比與CGI改善分數的等分鏈接顯示，根據CGI，BPRS / PANSS基線分數減少25％大致相當於最小改善，而減少50％則對應“大大改善” 。由於許多患有精神分裂症的急性病患者通常對治療反應良好，因此我們得出結論，對於此類患者，50％的臨界值比起較低的臨界值更具臨床意義。另一方面，在非常慢性或治療耐藥的患者中，即使稍有改善也可能代表臨床上顯著的效果，這證明在治療難治性患者中使用25％的臨界值是合理的。有趣的是，20％的臨界值確實是最初用於難治性患者的研究，但後來廣泛用於非難治性受試者的研究。


***
PANSS是否正確使用？系統評價
bmcpsychiatry.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-244X-11-113

如前一論文所指出的，PANSS是30項區間，範圍是1-7，這意味著比率的計算（例如百分比變化，如從基線到最終端點的XX％PANSS減少量的計算）不是適當。忽視這一事實會導致嚴重的數學問題，從而導致對實際響應率的低估，甚至可能導致錯誤的結果。
為了避免錯誤的計算，最好的解決辦法是減去理論上的最小值（總分是30），得出的分數範圍從零開始。必須使用此PANSS的更正版本來計算百分比變化（PC）。

以下是 4 個臨床試驗的數據 , 提供大家比對參考
***
Efficacy and safety of once-monthly Risperidone ISM® in schizophrenic patients with an acute exacerbation
Published: 25 November 2020
www.nature.com/articles/s41537-020-00127-y

Altogether, 438 patients were randomized (1:1:1) and 390 included in the modified ITT efficacy set. The PANSS total score (mean difference, 95% CI) improved significantly from baseline to day 85 with Risperidone ISM® 75 and 100 mg, with placebo-adjusted differences of −13.0 (95% CI, −17.3 to −8.8); (p < 0.0001), and −13.3 (−17.6 to −8.9); (p < 0.0001), respectively. Significantly improved mean changes were also obtained for CGI-S score from baseline to day 85 for both doses of Risperidone ISM® compared with placebo −0.7 (−1.0 to −0.5); p < 0.0001, for both doses. The statistically significant improvement for both efficacy outcomes were observed as early as 8 days after first injection. 報告中最常出現的治療不良事件是血液催乳素升高（7.8％），頭痛（7.3％），高催乳素血症（5％）和體重增加（4.8％）。沒有記錄新的或意外的相關安全信息。

圖 2
PANSS總分，其中平均PANSS在基線安慰劑= 96.4（SD：7.21）得分，利培酮為ISM 75毫克= 96.3（SD：8.47）和利培酮ISM 100毫克= 96.1（SD：8.42）。

安慰劑在基線時的平均CGI-S分數= 4.9（SD：0.54），利培酮ISM 75 mg = 4.9（SD：0.63）和利培酮ISM 100 mg = 4.8（SD：0.53）。

圖 3
PANSS正分量表，其中平均PANSS正分量表得分在基線安慰劑= 25.3（SD：3.11），利培酮為ISM 75毫克= 25.1（SD：3.15）和利培酮ISM 100毫克= 25.5（SD：3.40）。

PANSS負分量表，安慰劑基線平均PANSS評分= 23.5（SD：3.34），利培酮ISM 75 mg = 23.3（SD：4.19），利培酮ISM 100 mg = 23.1（SD：3.73）。

PANSS一般精神病理學次級量表，其中基線的平均PANSS得分：安慰劑= 47.7（SD：4.90），利培酮ISM 75 mg = 47.8（SD：5.48）和利培酮ISM 100 mg = 47.4（SD：5.06）。


***
Karuna公司的 KarXT 針對急性加重精神分裂症
investors.karunatx.com/static-files/c09991a8-81fa-4ab9-aa15-8f200d73f3d1
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PANSS total :
11.6 point improvement at week 5 with p < 0.0001 (-17.4 KarXT vs. -5.9 placebo)
Cohen’s d effect size of 0.75

PANSS positive :
3.2 point improvement at week 5 with p < 0.0001 (-5.6 KarXT vs. - 2.4 placebo)

PANSS negative :
2.3 point improvement at week 5 with p < 0.001 (-3.2 KarXT vs. -0.9 placebo)

CGI-S Score :
0.68-point improvement at week 5, with p<0.0001

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Mean Baseline PANSS Total Score ± SD : KarXT : 97.3 ± 9.3 ; Placebo : 96.6 ± 8.4
Mean Baseline CGI-S Score : KarXT : 5.0 ± 0.5 ; Placebo : 4.9 ± 0.6

PANSS subscale基線的分數資料找不到

***
SEP-363856
A Non–D2-Receptor-Binding Drug for the Treatment of Schizophrenia
www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1911772

We performed a randomized, controlled trial to evaluate the efficacy and safety of SEP-363856 in adults with an acute exacerbation of schizophrenia. The patients were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive once-daily treatment with SEP-363856 (50 mg or 75 mg) or placebo for 4 weeks.

The mean total score on the PANSS at baseline was 101.4 in the SEP-363856 group and 99.7 in the placebo group, and the mean change at week 4 was −17.2 points and −9.7 points, respectively (least-squares mean difference, −7.5 points; 95% confidence interval, −11.9 to −3.0; P=0.001). The reductions in the CGI-S and BNSS scores at week 4 were generally in the same direction as those for the primary outcome, but the results were not adjusted for multiple comparisons.

The mean time since the onset of schizophrenia was 5 years.

基線 :
PANSS score§
Total
SEP-363856 : 101.4±8.4 ; placebo : 99.7±7.8
Positive subscale
SEP-363856 : 25.8±3.3 ; placebo : 25.4±3.1
Negative subscale
SEP-363856 : 24.7±3.9 ; placebo : 24.9±4.0
CGI-S scale score¶
SEP-363856 : 5.0±0.4 ; placebo : 4.9±0.5

結果 :
PANSS total score
SEP-363856 : −17.2±1.7 ; placebo : −9.7±1.6 ; Difference (95% CI) : −7.5 (−11.9 to −3.0)
The estimated effect size was 0.45 (P=0.001).
PANSS positive subscale score
SEP-363856 : −5.5±0.5 ; placebo : −3.9±0.5 ; Difference (95% CI) : −1.7 (−3.1 to −0.3)
PANSS negative subscale score
SEP-363856 : −3.1±0.4 ; placebo : −1.6±0.4 ; Difference (95% CI) : −1.5 (−2.6 to −0.4)
PANSS general psychopathology subscale score
SEP-363856 : −9.0±0.9 ; placebo : −4.7±0.8 ; Difference (95% CI) : −4.3 (−6.6 to −2.0)
CGI-S score
SEP-363856 : −1.0±0.1 ; placebo : −0.5±0.1 ; Difference (95% CI) : −0.5 (−0.7 to −0.2)

***
Add-on Treatment of Benzoate for Schizophrenia
A Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Trial of d-Amino Acid Oxidase Inhibitor
jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/1746121

基線 :
PANSS score
Total
SB : 90.3±16.3 ; placebo : 87.3±8.6
Positive subscale
SB: 20.6±3.6 ; placebo : 20.4±4.4
Negative subscale
SB : 26.1±6.9 ; placebo : 24.8±3.6
CGI-S scale score
SB: 4.6±0.6 ; placebo : 4.5±0.8

結果 :
PANSS total score
SB : −18.6 ; placebo : −5.9 ; Difference : -12.7
PANSS positive subscale score
SB : −5.3 ; placebo : −1.6 ; Difference : -3.7
PANSS negative subscale score
SB : −5.3 ; placebo : −1.7 ; Difference : −3.6
PANSS general psychopathology subscale score
SB: −7.9 ; placebo : −2.6 ; Difference : −5.3
CGI-S score
SB : −1.1 ; placebo : −0.2 ; Difference : −0.9

利培酮ISM 、SEP-363856 和 KarXT 都是以急性加重患者為治療目標
所謂[加重]一般以CGI-S score >= 4為篩選標準
而 SND13 二期臨床 則以慢性穩定患者為標準
從基線的分數 我們可以粗略地看出來 ( 分數越高 症狀越嚴重 )
前三者 ( KarXT沒有附基線分數 ) 的PANSS positive subscale score 都是大於PANSS negative subscale score
而 SND13 就很明顯地PANSS negative subscale score 大於 PANSS positive subscale score
符合急性患者以正性症狀為主 , 慢性患者以負性症狀為顯的基調
其他各項臨床療效的優劣 , 請大家自行比對

僅供參考
謝謝大家 !

本公司受邀參加富邦證券舉辦之法人說明會(更新法說會日期)

事實發生日：110/01/19
1.召開法人說明會之日期：110/01/19
2.召開法人說明會之時間：15 時 00 分
3.召開法人說明會之地點：台北市松山區民生東路三段138號B1(富邦綜合證券民生分公司演講廳)
4.法人說明會擇要訊息：本公司受邀參加富邦證券舉辦之法人說明會(更新法說會日期)
5.法人說明會簡報內容：內容檔案於當日會後公告於公開資訊觀測站
6.公司網站是否有提供法人說明會內容：有，網址： www.syneurx.com/
7.其他應敘明事項：法人說明會相關簡報資料依規定公告於公開資訊觀測站。



勇往直前大 , 說得甚是
大家投資 為得是讓生活過得精彩一點 , 不管是印證自己的眼光 , 或是追求財富自由
當然也都希望早日能看到成果
公司應該都有看到您的呼籲 , 也盼望公司能夠克服大環境 , 或改弦易轍
用SND-13授權來養多案臨床的規劃雖立意良善 , 但若無法近期取得授權 , 也期待公司能大幅增資
讓FDA核准的臨床都能齊頭並進 , 節省讓股東等待的時間

心悅的成交量不大 , 難進難出 , 可能影響大部位投資者進駐的意願
近期的4132在這方面就做得滿成功 , 成交量擴增 , 自然良性循環 , 對增資應也會有幫助
... ... ...

謝謝大家!

猜想大安, 失禮了!

蔡教授在學術領域的選題功力, 目前在下沒能力也沒興趣評論, 但是在資本市場裡的選題功力, 顯然和學界裡的表現是兩回事, 甚至原地打轉!

如果選題可以推升股價的話, 我想台灣一堆股票都衝上千元俱樂部!

試想, 昨天台積電收盤565, 請問是靠著在法說或是股東會選題講古嗎?

談了數年的授權, 大大小小的股東給了公司多少時間? 在下完全能理解新藥研發時間長, 但是各位要不要複習一下從2016風光上興櫃以來的進度表?

問題在效率和執行力!根本一環扣一環, 每每研究室選題, 一放到檯面上募資或是合作總是步履蹣跚

這些年下來, 可想而知, 授權或任何的合作, 也不是靠著選題講故事人家就願意掏錢買夢想

每每股東會前, 小的總是用力疾呼, 正視公司的營運與資本市場的現實面, 雖說和版上前輩或有杆格, 初心卻也與鑽研基本面的大大如出一轍, 總是希望心悅能夠茁壯, 別忘了只有資本才能繼續為心悅充實基本面! 而各位股東, 你們還能接受多少股東選擇用腳投票?

Long COVID

en.wikipedia.org/wiki/Long_COVID

Long COVID, also known as chronic COVID syndrome (CCS) and long-haul COVID,[1][2][3] is an informal name for the condition characterised by long-term sequelae—persisting after the typical convalescence period—of coronavirus disease 2019 (COVID-19). Persistent symptoms include fatigue, headaches, shortness of breath, anosmia (loss of smell), muscle weakness, low fever and cognitive dysfunction (brain fog).

...

求知若渴大
公司執行政策的方式 , 或有檢討改進之處 , 這個小的同意
然公司對於選題選材 , 則令人佩服
今早小的又看到一篇報導
是由倫敦國王學院基因組流行病學教授和風濕病學榮譽顧問所撰寫

長COVID：誰有風險？
theconversation.com/long-covid-who-is-at-risk-151797

對於大多數人來說，SARS-CoV-2（引起COVID-19的病毒）感染會導致輕度，短期症狀，急性呼吸道疾病，甚至可能根本沒有症狀。但是有些人在感染後會出現持久的症狀-這種現像被稱為“長期感染”
...
這項研究對200名從COVID-19中康復的患者進行了抽樣調查，發現32％的人心臟，33％的人肺和12％的人腎臟有輕度器官損傷。25％的患者發現多器官損傷。
...
疲勞症狀更難探索。最近的另一項大規模研究表明，這種症狀在COVID-19之後很常見-發生在一半以上的病例中-似乎與早期疾病的嚴重程度無關。
更重要的是，測試表明被檢查者的炎症水平沒有升高，這表明他們的疲勞不是由持續感染或免疫系統超時工作引起的。這項研究中長效症狀的危險因素包括女性-與COVID Symptom App研究保持一致-有趣的是，以前曾診斷出焦慮和抑鬱。
...
但是，很清楚的是，COVID-19之後的長期症狀很普遍，而且在爆發本身消退很長時間後，可能需要研究長COVID的原因和治療方法。

SNB01準備對初確診者進行臨床
除了患者人數的原因外 , 不無 [ 制敵機先 防患未發時 ] 的考量
在病毒未造成器官損害之前 , 就殲敵於無形 , 或是重要的治療策略

至於您所提的競爭對手
小的認為
競爭對手很多 , 當然CNS領域比起癌症少多了
所以必須有所選擇才能節省時間精力 , 小的自己的標準是 : 出色的二期臨床療效或三期臨床成功
其他的時間用來了解自己所投資公司的產品
小的不是科班出身 , 可能流於穿鑿附會 , 還請大家海涵
謝謝大家!

小弟附和勇往直前大，近來小弟幾次貼文大多在講公司的隱憂方面，
無奈的是，即使附上治療肺炎競爭對手藥物報導，也未見版上關心，
大家都為公司好，但是卻好像對競爭對手視而不見，
這次法人說明會會有多少有效資訊，小弟已不抱太大希望。

勇往直前大 失敬了!

今天又看到一篇文章 是在說
葡萄糖代謝的兩細胞模型 精神分裂症的假說
www.nature.com/articles/s41380-020-00980-4

Interestingly, many of the listed risk genes and biomarker candidates of schizophrenia are functionally and directly connected to the dynamics of this cell-to-cell passage of glucose [1].

The direct action of glucose and glucose metabolites in regulating cell homeostasis sets glucose metabolism as the ‘major in command’ or as the ‘operating system’ of cells. Thus, the ‘chicken-egg dilemma’ in schizophrenia can be reduced to imbalance in glucose metabolism [33].

It would also prevent us from reaching the end of our tour, which concludes with the fact that glucose levels are significantly increased in the cerebrospinal fluid of ‘drug naïve’ schizophrenics [34].

***
Brain Glucose, Insulin Resistance, and Memory in Schizophrenia

www.psychiatrictimes.com/view/brain-glucose-insulin-resistance-and-memory-schizophrenia

記憶障礙已顯示出會損害精神分裂症患者的生活質量。最近的一項研究發現，胰島素抵抗可能是該人群記憶喪失的根本原因。

***
Impaired Glucose Tolerance and Schizophrenia: It’s Not Just the Medications
Steven Dubovsky, MD reviewing Pillinger T et al. JAMA Psychiatry 2017 Jan 11

www.jwatch.org/na43300/2017/01/27/impaired-glucose-tolerance-and-schizophrenia-its-not-just

***
Impaired Fasting Glucose Tolerance in First-Episode, Drug-Naive Patients With Schizophrenia
ajp.psychiatryonline.org/doi/full/10.1176/appi.ajp.160.2.284

CONCLUSIONS: First-episode, drug-naive patients with schizophrenia have impaired fasting glucose tolerance and are more insulin resistant and have higher levels of plasma glucose, insulin, and cortisol than healthy comparison subjects.

然而
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5344773/

長期以來人們一直認為，大腦中的葡萄糖攝取與具有GLUT1和GLUT3葡萄糖轉運蛋白的胰島素完全無關，並且對胰島素非敏感。然而，現在認識到GLUT4葡萄糖轉運蛋白是胰島素受體和胰島素敏感性葡萄糖轉運蛋白，其存在於血腦屏障（BBB）和某些類型的腦細胞中。有趣的是這些轉運富含在記憶和學習處理發生在高速率的區域。最終，增加腦/ CNS的葡萄糖攝取將需要增加GLUT4或胰島素受體的調節。

***
Current understanding of glucose transporter 4 expression and functional mechanisms.
europepmc.org/article/pmc/pmc7672939

腦細胞在正常生理條件下不斷利用葡萄糖產生能量。大腦每天可消耗約120 g葡萄糖，約420 kcal，佔人類對象攝入的葡萄糖的60％.
大腦中葡萄糖代謝的減少可能導致認知缺陷。
胰島素是海馬記憶過程的關鍵成分，特別參與調節海馬認知過程和代謝。胰島素調節的葡萄糖代謝取決於大腦中的區域。皮質和海馬是大腦中最敏感的區域。
另一方面，胰島素刺激可以增強記憶力和認知功能。如大鼠所示，這種增強可能需要大腦GLUT4易位。確定大腦中GLUT4的表達譜以及影響GLUT4表達和易位的因素非常重要。

***
Gallic acid induces GLUT4 translocation and glucose uptake activity in 3T3‐L1 cells
febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1016/j.febslet.2009.11.092

在目前的工作中，我們已經證明了沒食子酸可以以Akt無關但對渥曼青黴素 ( wortmannin ) 敏感的方式增加GLUT4易位和葡萄糖攝取活性。

僅供參考
謝謝大家 !

很樂見公司在每年例行的股東會中間, 意外地多了這一場法說會, 倒是一個很好的機會讓股東與公司交流意見

從公告內容看來, 似乎焦點會著眼於COVID-19候選新藥SNB01與收案中的SND-13

坦白說過往的股東會感覺都不是太好, 如果不是如天書般的科學研究分享, 就是像去年一樣透過電話(還沒有視訊)的新聞分享, 老話重提, 還請各位股東回歸股東的專業, 好好檢視公司的營運和未來的執行計畫

再精巧絕妙的設計, 沒有確切的執行, 都是天橋下說書! 前車之鑒有: SND-14, SND-51, SNG-12, SNA-1...., 各位捫心自問有多差這一個SNB01嗎?

很可惜在下無法前去參加, 有幾個問題還想請版上的朋友幫忙請蔡董事長回答:

1. SND-13 目前收案進度, 下一次期中分析預估時間? 如果收案停滯, 有沒有相關因應的配套措施?
2. 目前可見pipeline的遲不收案, 癥結點就是在資金, 談了數年的授權, 日前已終止與關係企業依合約協議解除專利權授權(詳見12/23公告), 近年的資金來源多半是私人, 公司究竟資金募集部分的規劃是甚麼? 執行程度到哪裡? 應該必要讓股東知悉

3. SNB01預計收案的時程與費用? 有沒有同時間接洽的合作廠商? 以目前帳上現金很顯然無法同時支撐SNB01與SND-13, 請問公司在這兩者之間的取捨安排與優先順序?

目前在下能想到的就是這些, 還請股東接力!

如果希望心悅好, 在下認為版上的各位大大還是得比較實際的來看待公司營運, 否則天橋下說書不過就是湊熱鬧罷了....以目前蔡董事長數次股東會的表現看來, 心悅要再重拾投資人的信心, 可能無法只靠科學神話, 實際上的資金募集和執行力才是重點!

蔡董事長在資本市場不是蔡教授, 是身繫資金募集, 公司營運, 實驗執行.....各方面的董事長

依廖兄貼出的邀請函

liawbf.pixnet.net/blog/post/49571169

主講人為 蔡董事長暨執行長

議程 :
14:30 ~ 15:00 來賓報到
15:00 ~ 16:00 公司簡報
16:00 ~ 16:30 意見交流與 Q & A

請大家踴躍報名參加
謝謝大家 !

一些COVID-19倖存者因氣味和味道的喪失而困擾
2021年1月2日，上午10:04 | 更新於2021年1月2日下午4:21

www.seattletimes.com/nation-world/some-covid-19-survivors-haunted-by-loss-of-smell-and-taste/?amp=1

作為冠狀病毒引起的疾病，COVID-19的典型症狀之一就是嗅覺減弱，稱為嗅覺失調。這是某些患者的第一個症狀，有時是唯一的。這些患者常伴有味覺障礙，突然而劇烈地發生嗅覺失調，幾乎就像是撥動開關一樣。

嗅覺的喪失是焦慮和抑鬱的危險因素，因此，廣泛的失眠症的影響深深困擾著心理健康專家。Malaspina和其他研究人員發現，精神分裂症患者的嗅覺功能障礙通常先於社交缺陷，甚至在健康個體中也出現社交退縮。

“從公共衛生的角度來看，這確實很重要，”達塔說。“如果您在全球範圍內考慮COVID的人數，即使只有10％的人有更長的氣味消失時間，我們在談論的也可能是數以百萬計的人。”

本公司受邀參加富邦證券舉辦之法人說明會

事實發生日：110/01/13
1.召開法人說明會之日期：110/01/13
2.召開法人說明會之時間：15 時 00 分
3.召開法人說明會之地點：台北市松山區民生東路三段138號B1(富邦綜合證券民生分公司演講廳)
4.法人說明會擇要訊息：本公司受邀參加富邦證券舉辦之法人說明會
5.法人說明會簡報內容：內容檔案於當日會後公告於公開資訊觀測站
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這是蔡教授主講 , 還是姜副總 ?

另外
昨天談到的 PDEs 抑制劑 也會成為治療精神分裂症的標靶嗎 ?
若可以 , 則 NaBen 的賦形劑 TA 也會有助於增加臨床療效嗎 ?

PDE Inhibitors for the Treatment of Schizophrenia

DOI : 10.1007/978-3-319-58811-7_14

數據支持長期存在的精神分裂症概念，即以中腦（紋狀體D2）多巴胺系統過度活躍為特徵的疾病。另外，現在有大量證據表明，通過NMDA型受體介導的谷氨酸神經傳遞在精神分裂症患者中是不足的，並且皮質多巴胺和谷氨酸途徑的活性不足是這種嚴重精神障礙的關鍵特徵。雖然目前的抗精神病藥物-具有涉及多巴胺D2受體拮抗作用或前突觸部分激動作用的常見機制-足以解決疾病的正性症狀，例如急性幻覺和妄想，但它們不能充分改善諸如社交孤立等負性特徵，並且會進一步損害與精神分裂症相關的不良認知功能。實際上，認知障礙是精神分裂症的核心特徵。因此，與精神分裂症有關的認知障礙和其他殘餘症狀的治療仍然是未滿足的重要醫學需求。由於當前基於細胞表面受體的藥理學不能解決這些核心的認知症狀，因此治療開發的最新方法集中於細胞內的過程。在這篇評論中 我們討論了環狀核苷酸（cNT）磷酸二硬脂酶（PDEs）-控制腦中關鍵第二信使信號通路活性的細胞內酶的重要性，該酶已被提議作為新型精神分裂症治療的目標。

僅供參考
謝謝大家 !

全球施打疫苗 墨西哥醫師接種後入院治療
2021-01-03 18:08 中央社 / 墨西哥市2日綜合外電報導

udn.com/news/story/120944/5144025?from=udn_ch2_menu_v2_main_index

墨西哥衛生部在1日發布的聲明中說：「初步的診斷是腦脊髓炎。」腦脊髓炎 ( encephalomyelitis ) 是大腦和脊髓發炎。

Activation of aryl hydrocarbon receptor signaling by a novel agonist ameliorates autoimmune encephalomyelitis
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31026283/

Conclusion: Our findings identify GA as a novel Ahr ligand and provide molecular mechanisms elucidating the ameliorative effects of GA on EAE, suggesting that GA is a potential therapeutic agent to control inflammation in autoimmune diseases such as MS.

僅供參考
謝謝大家!

他人的專利文件揭櫫治療嗅、味覺的機制
Methods and compositions for diagnosing and treating hyposmia
patents.google.com/patent/WO2014059197A1/en

1. A method of diagnosing a taste or smell disorder in a subject, the method comprising:
…
32. The method of any one of claims 2-31 , wherein treating comprises administering a pharmaceutical composition comprising an effective amount of one or more phosphodiesterase ( 磷酸二酯酶 ) inhibitors to the subject.
…
35. The method of any one of claims 32-34, wherein the one or more PDE inhibitors comprise a non-selective PDE inhibitor, a PDE-1 selective inhibitor, a PDE-2 selective inhibitor, a PDE-3 selective inhibitor, a PDE-4 selective inhibitor, a PDE-5 selective inhibitor, or a combination thereof.
36. A method of treating taste or smell disorders in a subject in need thereof, the method comprising administering an effective amount of an inhibitor of a pro -inflammatory cytokine.
…
44. A method of treating a taste or smell disorder in a subject in need thereof, the method comprising administering a pharmaceutical composition comprising an effective amount of an adenylyl cyclase activator ( 腺苷酸環化酶激活劑 ) , a guanylyl cyclase activator ( 胍基環化酶激活劑 ), a cAMP analog, a cGMP analog, or a combination thereof.
…
47. A method of treating a taste or smell disorder in a subject in need thereof, the method comprising administering a pharmaceutical composition comprising an effective amount of one or more anti-inflammatory cytokines to the subject.
…

也就是說
治療味覺或嗅覺障礙 用的是
. phosphodiesterase ( PDE-1 ~ 5 ) inhibitors 和
. inhibitor of a pro -inflammatory cytokine
. adenylyl cyclase activator ( 腺苷酸環化酶激活劑 ) , a guanylyl cyclase activator ( 胍基環化酶激活劑 ), a cAMP analog, a cGMP analog,
. anti-inflammatory cytokines

PDE抑制劑可以通過抑制其由PDE降解而延長或增強由cAMP或cGMP介導的生理過程的作用。 因此，PDE抑制劑被認為在癌症的輔助治療中具有很大的治療價值。 PDE抑制劑也被用於治療非惡性疾病如哮喘，肺動脈高壓和勃起功能障礙等。 此外，它們已被確定為冠心病，癡呆，抑鬱症和精神分裂症等領域的新潛在治療劑。

***
Elucidation of Phosphodiesterase-1 Inhibitory Effect of Some Selected Natural Polyphenolics Using In Vitro and In Silico Methods
www.eurekaselect.com/145033/article

In conclusion, chlorogenic acid, rutin, gallic acid, and resveratrol could be promising PDE-1 inhibitors and leads to identify new drug candidates against PDE-1-associated disorders.

***
In Vitro Inhibition of Phosphodiesterase 3B (PDE 3B) by Anthocyanin-Rich Fruit Juice Extracts and Selected Anthocyanins

This study investigated 18 AC-rich juice extracts and pure reference compounds from red fruits for potential inhibitory effects on PDE 3B activity.
All extracts comprised high amounts of phenolic compounds, as determined by the Folin–Ciocalteu assay, ranging from 39.8 ± 1.5 to 73.5 ± 4.8 g gallic acid equivalents (GAE)/100 g extract.

***
Inhibition of cyclic diadenylate cyclase, DisA, by polyphenols
www.nature.com/articles/srep25445

Out of 14 tested polyphenols, tannic acid (TA), theaflavin-3′-gallate (TF2B) and theaflavin-3,3′-digallate (TF3) exhibited inhibitory effects on B. subtilis c-di-AMP synthase, DisA. TF2B and TF3 specifically inhibited DisA but not YybT (a PDE) whilst TA was more promiscuous and inhibited both DisA and YybT.

***
tannic acid [Ligand Id: 4319] activity data
www.guidetopharmacology.org/GRAC/LigandActivityRangeVisForward?ligandId=4319

Phosphodiesterase PDE5 enzyme inhibition
IC50 = 4703 nM ( ? )

***
Application of gallic acid to preparation of phosphodiesterase inhibitor anti inflammatory medicine
patents.google.com/patent/CN102389411A/en

***
Influence of gallic acid on porcine neutrophils phosphodiesterase 4, IL-6, TNF-α and rat arthritis model
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095311914608248

Therefore, the anti-inflammatory effect of gallic acid may be mediated in part through an inhibition on PDE4 activity and further an increase of IL-6 and a decrease of TNF-α of neutrophils,…

***
Differential long-term effects of tannic acid on adenyl cyclase activity and lipolysis in rat adipocytes
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11515719/

On the other hand, tannic acid supplementation decreased both basal and isoproterenol-stimulated lipolysis significantly whereas cyclic AMP production as well as adenyl cyclase activity increased significantly.

***
Gallic Acid Inhibits Histamine Release and Pro-inflammatory Cytokine Production in Mast Cells

Our findings provide evidence that gallic acid inhibits mast cell-derived inflammatory allergic reactions by blocking histamine release and pro-inflammatory cytokine expression, and suggest the mechanisms of action. Furthermore, in vivo and in vitro anti-allergic effect of gallic acid suggests a possible therapeutic application of this agent in inflammatory allergic diseases.
The release of histamine is known to be depressed by an increase in intracellular cAMP content due to the activation of adenylate cyclase or inhibition of cAMP phosphodiesterase (Makino et al., 1987). . The intracellular cAMP content of the mast cells, when incubated with gallic acid, increased in comparison with that of basal cells. These results suggest that the effects of gallic acid on the allergic reaction may be associated with an increase in the intracellular cAMP content of the mast cells as a result of an inhibition of the cAMP phosphodiesterase.

TA 和 GA 的功能琳瑯滿目 , 讓人眼花撩亂
它們到底能不能治療 SARS-CoV-2 所引起的嗅、味覺障礙呢 ?
除了要把新冠病毒狙殺外
這些遺留下來的嗅、味覺併發症 , 上列的機制能否發生作用 ? 還有 TA 、GA的濃度是否可以產生效果 ? 都是關鍵
當然還是老話一句 , 這仍待臨床驗證
談到這裡 , 不禁對心悅的團隊感到敬佩
SNB01幾乎要甚麼有甚麼 , 這應是專業 , 而不是偶然

僅供參考
謝謝大家 !

CADENCE-BZ 兩組分不開 , 就連 D-胺基酸也一樣哥倆好
可惜的是 , 2013年 SB的加成試驗沒有檢測D-胺基酸的濃度 , 讓我們無法比較其間的異同
然而
藍醫師團隊之後又做了兩項SB的臨床試驗 , 兩個臨床都有量測 D-胺基酸濃度 , 雖無法直接的對比 , 但也算是聊勝於無了

第一個 SB + Clozapine 治療難治性SCZ

Sodium Benzoate, a D-amino Acid Oxidase Inhibitor, Added to Clozapine for the Treatment of Schizophrenia: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial
DOI : 10.1016/j.biopsych.2017.12.006
其中
Table 5. Baseline and endpoint DAAO and amino acids levels

DAAO protein, ng/mL :
SB 組 : 1 g
Baseline : 46.4 (5.8)
Endpoint : 47.5 (7.4)
Difference mean (SD) : 1.1 (4.7)
SB 組 : 2 g
Baseline : 49.9 (8.9)
Endpoint : 46.8 (11.8)
Difference mean (SD) : -3.1 (9.2)
Placebo 組 :
Baseline : 41.9 (6.2)
Endpoint : 45.0 (9.1)
Difference mean (SD) : 3.0 (6.6)

D-serine (ng/mL) :
SB 組 : 1 g
Baseline : 33.8 (8.6)
Endpoint : 38.1 (14.2)
Difference mean (SD) : 4.4 (8.9)
SB 組 : 2 g
Baseline : 37.2 (12.4)
Endpoint : 36.7 (13.4)
Difference mean (SD) : -0.5 (15.6)
Placebo 組 :
Baseline : 44.8 (29.2)
Endpoint : 50.2 (48.8)
Difference mean (SD) : 5.2 (24.6)

D-alanine (ng/mL)
SB 組 : 1 g
Baseline : 11.7 (12.5)
Endpoint : 11.4 (11.0)
Difference mean (SD) : -0.3 (7.8)
SB 組 : 2 g
Baseline : 12.6 (23.9)
Endpoint : 18.0 (34.6)
Difference mean (SD) : 5.5 (31.4)
Placebo 組 :
Baseline : 10.6 (13.8)
Endpoint : 14.9 (21.9)
Difference mean (SD) : 4.1 (10.9)

另一個試驗 SB 治療 AD 的 BPSD

Precision Medicine of Sodium Benzoate for the Treatment of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia (BPSD)
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7039065/
其中
Table 1
Results of Measures of Serum DAAO, Plasma Amino Acids, and Plasma Antioxidants Over the 6-Week Treatment Between Sodium Benzoate and Placebo Groups

DAAO protein, ng/mL :
SB 組 :
Baseline : 46.3 ± 13.1
Endpoint : 45.7 ± 16.7
Difference mean (SD) : −0.2 ± 13.8
Placebo 組 :
Baseline : 45.1 ± 17.2
Endpoint : 50.3 ± 20.7
Difference mean (SD) : 2.8 ± 20.4

D-Serine, ng/mL :
SB 組 :
Baseline : 55.2 ± 35.0
Endpoint : 53.1 ± 25.9
Difference mean (SD) : −2.7 ± 36.4
Placebo 組 :
Baseline : 53.4 ± 27.4
Endpoint : 47.4 ± 24.3
Difference mean (SD) : −6.1 ± 19.0

D-Alanine, ng/mL :
SB 組 :
Baseline : 42.4 ± 39.2
Endpoint : 34.5 ± 33.2
Difference mean (SD) : −8.1 ± 51.9
Placebo 組 :
Baseline : 37.8 ± 26.2
Endpoint : 36.4 ± 39.9
Difference mean (SD) : −1.4 ± 31.7

整理上面的數據
1.
SB + Clozapine 治療難治性SCZ的臨床試驗 ( 括符內數字為基線濃度 )
SB 1 g 組 : 經治療後 DAAO ( 46.4 ) 小幅升高 ; D-Serine ( 33.8 ) 升高 ; D-alanine ( 11.7 ) 近乎持平
SB 2 g 組 : 經治療後 DAAO ( 49.9 ) 降低 ; D-Serine ( 37.2 ) 小幅降低 ; D-alanine ( 12.6 ) 升高
Placebo 組 : 試驗後 DAAO ( 41.9 )升高 ; D-Serine ( 44.8 ) 升高 ; D-alanine ( 10.6 ) 升高

2.
SB 治療 AD 的 BPSD 臨床試驗 ( 括符內數字為基線濃度 )
SB 組 : 經治療後 DAAO ( 46.3 ) 小幅降低 ; D-Serine ( 55.2 ) 小幅降低 ; D-alanine ( 42.4 ) 大幅降低
Placebo 組 : 試驗後 DAAO ( 45.1 ) 升高 ; D-Serine ( 53.4 ) 降低 ; D-alanine ( 37.8 ) 小幅降低

我們可以看到
DAAO濃度的升降對於 D-胺基酸的影響 , 小的找不出一個規律
但
在 抗性SCZ 和 AD 患者之間
似乎可以隱約看出
DAAO濃度相近 ( 應是巧合? ) , 然而抗性SCZ患者 D-胺基酸的濃度則明顯地低於 AD患者
非常符合 SCZ 患者 NMDA功能低下的理論
而
在藍醫師團隊的另篇一論文中
Blood levels of D-amino acid oxidase vs. D-amino acids in reflecting cognitive aging
www.nature.com/articles/s41598-017-13951-7
其中
Table 1 Demographic characteristics of the overall cohort (n = 397)
列有健康者的數據 和 AD患者各濃度的趨勢

DAAO level (ng/mL), mean (SD) :
Healthy elderly : 23.9 (11.2)
MCI : 32.2 (10.8)
Mild AD : 38.1 (14.4)
Moderate to severe AD : 41.4 (19.5)

D-serine level (ng/mL), mean (SD) :
Healthy elderly : 30.8 (11.6)
MCI : 44.6 (25.8)
Mild AD : 47.5 (29.6)
Moderate to severe AD : 50.1 (25.5)

D-alanine level (ng/mL), mean (SD) :
Healthy elderly : 30.2 (38.0)
MCI : 35.1 (34.2)
Mild AD : 27.8 (34.3)
Moderate to severe AD : 39.0 (41.2)
又
由SB治療 AD 的BPSD 患者的基本特徵中
CDR at baseline, n (%)
CDR 1 : 28 (57.1) ; 30 (62.5)
CDR 2 : 16 (32.7) ; 12 (25.0)
CDR 3 : 5 (10.2) ; 6 (12.5)
SB 組和對照組 都是以 CDR=1 為主要的組成成員 所以是近於 MCI 的患者
似乎和最後一篇論文的數據 有些扞格 ( 前者的D-serine 水平 高於 中重度AD患者 )
以小的程度 , 當然是等待知者來救援了

話說回來
CADENCE-BZ的試驗 , 兩組數據都貼得很近
SB + Clozapine 的 PANSS total則成功達標
但是 DAAO level、D-serine level、D-alanine level的數據一樣莫衷一是 , 讓人迷惑
所以 , 到底是甚麼樣的原因導致兩者不一樣的結果 ?
是小的在本版第 1089篇貼文的原因 ?
還是另有其他因素 ?

這又讓我想到期中分析時 DSMB的決定
那就是 DSMB 為甚麼要把分配比例從 1 : 3 改為 1 : 2.5 後, 而不決定增不增加樣本數 ?
假如 DSMB 在看完再增加的30人後 ( 接近下半階段的 1 / 3 (30/91) ) 決定增加樣本數
既已更動分配比例又增加樣本數 , 這不是更拖延試驗進度了嗎 ?
這顯然是很不符合邏輯的舉措
DSMB的成員都是學有專精的專家 他們不可能犯了連我們都想得到的錯誤
所以 , 他們看到了甚麼 ?

幾件事連在一起糾纏不清 , 真是傷腦筋呀 !
但願有高人可以解答 , 讓我們釐清頭緒 !

僅供參考
謝謝大家 !

謝謝廖兄對澳洲 CADENCE-BZ 試驗結果的報導和評述

liawbf.pixnet.net/blog/post/49544569

這是一篇好友文章 , 請大家把握阿彌陀佛 佛誕日開放好友文章的期間 儘速閱讀

謝謝廖兄
謝謝大家 !
並祝大家新年如意! 好事年年來 !

<< COVID-19 >> 詭譎難測 ! 新冠病毒 S1 蛋白質可穿過小鼠血腦屏障 , 引發腦部發炎造成 [ 腦霧 ] 症狀

www.genetinfo.com/international-news/item/44525.html

感謝 求知若渴大的補充
看到APN01 的個案報告 , 有著嚇人的療效 --- 一、兩天就可以讓重症患者感染症狀明顯改善 ; 生華科的Silmitasertib 也是個案讓重症患者可以5天出院
APEIRON Biologics 公司的官網 詳列著APN01三個獨特的 MOA
www.apeiron-biologics.com/our-work-on-a-potential-drug-candidate-for-covid-19/
. Virus neutralization ( APN01 是一種生物製劑嗎 ? )
. APN01 can reduce injury to multiple organs including the lung, kidneys and the heart, and reduces disease mediated organ pathology.
. APN01 triggers reduction of inflammatory cytokines and chemokines
又
APN01 是Recombinant Human Angiotensin Converting Enzyme 2
www.ncbi.nlm.nih.gov/medgen/416051
小的不清楚它重組容易嗎 ? 成本貴不貴 ?
就APEIRON Biologics 公司 在2020/12/04 已完成二期臨床收案的報導
APEIRON Biologics: Patient recruitment completed in Phase II COVID-19 Clinical Trial of APN01
www.pharmiweb.com/press-release/2020-12-04/apeiron-biologics-patient-recruitment-completed-in-phase-ii-covid-19-clinical-trial-of-apn01
提到
該試驗的主要目的是使用侵入性機械通氣等標準 , 評估APN01在重症COVID-19患者中的臨床療效和安全性。次要目標包括評估APN01治療後可測量的生物標誌物的變化。
所以
APN01是用在重症患者的治療 , 生華科的Silmitasertib也是用在重症患者 , 不過Silmitasertib是小分子的 CK2抑制劑
心悅的SNB01 研究起來 ( 請參小弟以前貼文 ) , 也多具有這些功能
只不過SNB01是設計用在輕、中症患者 ( 確診後48小時內 ) , 且尚未經人體證實 , 唯 SNB01是自主研發 , 不像前二者都是技轉自他人
反正 , 藥物就是比療效 、成本 , 還有患者的區隔策略
到底心悅新冠新藥的競爭力如何 ? 就等時間來證明

僅供參考
謝謝大家!

猜想大有談到ACE2受體及新聞分享嗅覺異常，
但昨日GENET一則外國生醫新聞，一樣針對冠狀病毒(SARS)，一樣有科學上的根據，
一重症病患阻斷ACE2受體後2日，血液與肺部已找不到病毒，藥物很可能2021年初準備上市....
www.genetinfo.com/international-news/item/41936.html
其實近期ACE2受體研究成果不少，但皆有一定的收穫，
如小弟之前所說「如稍有療效，時程快速即可先名聲大噪、獨領風騷」，不知SNB1還能有多少機會...

另不知道為何一直談TA用於治療此次的大流行肺炎，以公司公布的資訊，
針對3CLpro+冠狀病毒或SARS，是直接可找到中研院2006年的此則訊息，
www.genomics.sinica.edu.tw/index.php/tw/component/content/article/6-news/news-archives/166-sars
「苯並三唑酯類化合物（Benzotriazole esters）對於3CLpro具有出乎意料的抑制效果」，
實質就不知是否為此類物質的衍生物，但至少有前人研究可參考，而如SNB1試驗不是大好，
公司如II期走完決定不走III期，最後可能也無從證實了。

昨日本版第 1092篇貼文 , 報導了新冠病毒引起的嗅覺喪失和倒錯 , 也把新冠病毒稱為「親神經組織性病毒」（neurotropic virus）.

Genet 網站也有相關報導
新冠病毒如何引發嗅覺喪失 ?
www.genetinfo.com/international-news/item/44482.html

新冠病毒有個很特殊的症狀 , 那就是有 80 % 的患者會經歷嗅覺與味覺喪失

越來越多的研究顯示 , 嗅覺神經元沒有ACE2受體 , 也不受 SARS-CoV-2的感染 , 但嗅覺神經元的支持細胞 – sustentacular 細胞卻有ACE2受體 , 當它遭到破壞時 , 便無法維持黏液中鹽離子的平衡 , 使神經元無法向大腦傳送訊息 .

SNB02 可以嗎 ?

PROTECTIVE ACTION OF CERTAIN CHEMICALS AGAINST INFECTION OF MONKEYS WITH NASALLY INSTILLED POLIOMYELITIS VIRUS
某些化學藥品對感染鼻炎脊髓灰質炎病毒的猴子的防護作用
rupress.org/jem/article/63/6/877/3429/PROTECTIVE-ACTION-OF-CERTAIN-CHEMICALS-AGAINST

. In the present investigation evidence was obtained indicating that nasal instillations of suitable concentrations of sodium alum or tannic acid induce in Macacus rhesus monkeys resistance to the development of poliomyelitis when the virus is introduced by the nasal route.
. Experiments designed to elucidate the development of this refractory state in monkeys indicate that it is a result of the action of these chemicals not upon the virus but rather upon the tissues of the host (probably the olfactory mucosa); further evidence in favor of this hypothesis may be found in the observation that several days of treatment are required before resistance is induced.
. It was observed, however, that monkeys which were given nasal instillations of alum or tannic acid for 5 days or more may retain the resistance they acquired for 1 or 2 months without any additional treatment (Table V)
. As far as could be ascertained, the nasal instillation of tannic acid or alum in man proved thoroughly innocuous beyond some local irritation for a short time. The desirability of testing this procedure as an aid in the prevention of poliomyelitis in man during the months of greatest incidence or during epidemics is quite apparent.

然而 …
THE EFFECTS OF TANNIC ACID NASAL SPRAYS ON THE INCIDENCE OF UPPER RESPIRATORY INFECTIONS ( 附註 : common cold )
DOI:10.1016/S0022-3476(38)80105-0

No significant difference was observed between the treated group and the untreated group. It is probable that blocking of the nasal passages affords effective protection only in those diseases which are caused by strictly neurotropic viruses ( 親神經組織性病毒 ).

THE RAPID INVASION OF THE BODY THROUGH THE OLFACTORY MUCOSA
rupress.org/jem/article-pdf/65/2/303/1180910/303.pdf

. The results reported elsewhere show that such preliminary treatment gave no protection against pneumococci ( 肺炎鏈球菌 ).
. The fact that tannic acid, which prevents the passage of pigment into the olfactory neurones, offers protection against certain viruses, suggests that the latter may enter these olfactory sensory cells as does the pigment.
. The experimental results suggest an explanation of the fate of viruses instilled into the nose. If neurotropic viruses ( 親神經組織性病毒 ) do enter the olfactory neurones like the pigment, they would tend rather to be held here than to pass freely to the tissues and the brain. Experimentally they have not been found in the brain immediately . ( 這是新冠病毒的親神經特性 , 所以會在有嗅覺神經的鼻腔內停留 , 進而損害嗅覺神經元支持細胞 , 形成嗅覺障礙高達80 % 的原因嗎 ( 病毒大部分由鼻腔感染 ) ? ) The pantropic viruses ,however, should be able to pass freely out of the olfactory cells and experimentally one such virus has been shown to reach the brain immediately.,
. Preliminary treatment of the olfactory mucosa with tannic acid does not alter the speed with which this absorption occurs. It does, however, cause an inflammation of the mucosa and appears to prevent the pigment from entering the olfactory sensory cells.

接下來 , 小的就不清楚作者是在說 TA 是有助於消弭 parosmia ? 還是助長parosmia ?
有請讀懂的大大幫忙解說 ! 謝謝 !
Signs and symptoms, etiologies and clinical course of parosmia + in a series of 84 patients
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10671709/

Products which produced the parosmic perception were identified by nearly all the patients (85%). The most frequently cited products were coffee, perfume, certain fruits (melon, banana, citric fruits), tobacco or chocolate. All these products contain tannic acid, a water-soluble polyphenol with many biological properties (influence feeding habits and metabolism in the rate, antioxidant and antimutagenic properties). Thus acid tannic could induce parosmic perception due to its antioxidant properties susceptible of integrating the P-450 cytochromes of the mucosal cells or olfactory neuroepithelium supporting cells.

讓人眼花撩亂、結果又不一致的文章
雖是如此 , 然三篇1930s的文章都暗示著 TA 對親神經組織性病毒 ( neurotropic viruses ) 的新冠病毒可能有所作用
所以
TA對新冠病毒所引發的症狀能否取得療效 ? 還有緩解它所帶來的神經異常合併症 ?
有待臨床結果來驗證

僅供參考
謝謝大家!

新冠爆詭異新症狀 患者狂聞到魚腥汗臭味 醫：2族群是大宗
17:07 2020/12/28 中時新聞網 吳映璠

www.chinatimes.com/realtimenews/20201228004293-260408?ctrack=pc_main_recmd_p19&chdtv

英國耳鼻喉外科醫師庫瑪（Nirmal Kumar）指出，這種「非常奇怪」的症狀稱為「嗅覺倒錯」（parosmia）。

庫瑪說，他們將新冠病毒稱為「親神經組織性病毒」（neurotropic virus），他說這代表病毒正在影響鼻子頂端的神經，就像神經系統突然受到衝擊，這些神經無法發揮作用。

參考一下
GA 作為DAAO抑制劑的小鼠試驗
這會有助於 NaBen ( SB + TA ) 增加 D-serine 的濃度嗎？

patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2016146026&tab=FULLTEXT&_cid=P12-KJ726E-77236-5

專利文件冗長，看圖可略知GA的效果

僅供參考
謝謝大家！

本版第1087貼文 , 我們提到了
P2X7受體過度活化是COVID-19神經病理學的罪魁禍首 ( www.nature.com/articles/s41380-020-00965-3 )
而 TA 和 GA 都有抑制它或它的下游NLRP3的功能 , 或有機會兼治COVID-19所併發的神經障礙
這可能是眾多COVID-19試驗中新藥所缺乏的
也可能是 TA 除抑制新冠病毒複製外 所具有的獨一無二的神經治療機理
尤其新冠病毒突變頻仍 , 今日又傳出南非新變種
更突變、更具傳染力！英國發現南非新變種病毒 患者有驚人變化
www.chinatimes.com/realtimenews/20201224000892-260408?ctrack=pc_main_headl_p01&chdtv
05:14 2020/12/24 中時新聞網 高德順
疫苗有可能喪失其保護功能 , 讓藥物治療仍有其空間
我們期待 SNB01 趕快臨床 , 來看看它能耐的廣度

也鑒於P2X7受體對神經的作用 , 讓小的聯想它是否也是 SCZ 和 AD 的治療標靶 ?

P2X7受體在囓齒動物PCP誘發的精神分裂症模型中的作用
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27824163/
我們顯示P2X7Rs的遺傳刪除和藥理抑制作用減輕了精神分裂症樣行為改變。在P2rx7 + / +小鼠中，PCP引起運動過度，刻板印象行為，共濟失調和社交退縮。在P2X7受體缺乏小鼠（P2rx7-/-）中，社交互動增加，而PCP誘導的過度運動和刻板行為也得到緩解。我們的發現指出P2X7R是精神分裂症的潛在治療靶標。

P2X7受體在阿爾茨海默氏病小鼠模型中的新作用
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29934546/
我們顯示缺乏P2X7R減少了Aβ病變，可以挽救認知障礙並改善AD小鼠的突觸可塑性。
總之，我們的研究突出了P2X7R在趨化因子釋放中的新型有害功能，並支持P2X7R可能是AD有希望的治療靶點的觀點。

僅供參考
謝謝大家!

感謝 Cliff 大恩德 幫我們解析並提供一個不一樣的思考角度 , 讓我們腦力激盪
為何 2a 的對照組可以排除安慰劑效應 ? 而CADENCE-BZ卻不行 ?
或者說 CADENCE-BZ的對照組所改善的幅度 , 為何BZ組不能再錦上添花地大幅拉大和對照組的差距
我們知道
精神分裂有所謂的急性期和慢性期
neupsykey.com/acute-and-chronic-schizophrenia/
. 精神分裂症的首次表現通常是急性發作，包括正性症狀。在某些情況下，患者已早於這些症狀發作。然而，在許多情況下，將會有一個持續數月或數年的前驅階段，其中會發生非特定的行為變化，例如社交退縮和功能降低。
. 一些患者從急性精神分裂症發作中恢復良好。其他人則不太幸運，後來繼續發展為一種慢性疾病，其功能明顯降低。正性症狀通常在此類患者中持續存在，但臨床表現通常以負性症狀的逐漸出現為主導，而這些通常是造成殘疾的最大原因。患有這種慢性疾病被稱為慢性或殘留性精神分裂症。

www.schizophrenic.com/articles/schizophrenia/acute-schizophrenia
急性精神分裂症往往比慢性精神分裂症對治療有更好反應。其中一個原因就是，那些患有急性精神分裂症的人往往在發病前有高功能史 ( history of being high-functioning )，很少或沒有精神分裂症狀。另一個原因是精神分裂症的正性症狀 ( 即急性患者的主要症狀 )對現有藥物的反應更好。
另外
美、德學者的論文
What does the PANSS mean?
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0920996405001611?via%3Dihub

Being considered “mildly ill” according to the CGI approximately corresponded to a PANSS total score of 58 , “moderately ill” to a PANSS of 75 , “markedly ill” to a PANSS of 95 and severely ill to a PANSS of 116.
[[[ 附註 :　
PANSS items are rated on a 7-point scale 　(　1=absent ( 無 ), 2=minimal ( 極微 ), 3=mild ( 輕度 ), 4=moderate ( 中度 ), 5=moderate severe ( 中重度 ), 6=severe ( 重度 ) , and 7=extreme ( 極重度 ))
]]]

在治療難治患者，即使是症狀小的改善，如PANSS減少20%或更好的25% , 在臨床上可能是重要的。然而，在急性病情 , 非難治患者50%的標準（即臨床上大的改善）似乎是臨床有意義改善的更恰當反映，因為此類患者 ( 以正性症狀為主 ) 通常對抗精神病藥物反應良好。

所以
我們是不是可以這樣說 ?
2a招募的患者應屬於慢性患者 , 在經歷抗精神病藥物治療穩定後 , 即之前說的抗精神病藥物力氣放盡後 , PANSS總分仍高達90附近的半抗性患者
在抗精神病藥物力氣放盡後 , PANSS總分仍高達90 , 若無有效的藥物( 只有安慰劑 ) 加入治療 , 或許PANSS總分等量尺的降幅會是有限的 ( 因為根本驅動不了病情 )
與BZ組相比 , PANSS總分減幅在21% , 介於 20% ~ 25% 之間 , 或正可顯示BZ的療效

而 CADENCE-BZ的患者 , 或是屬於急性期中轉慢性的患者 , 其PANSS總分在75附近 , 是美、德學者所謂的 “ moderately ill ”
可能其招募的患者仍未達穩定 , 抗精神病藥物仍有餘力發揮療效 , 在急性患者較容易治療的情況下 ( 由臨床有意義門檻設為 PANSS減幅 50% 就可知) , 形成對照組和BZ組的PANSS總分減幅都在 25 %附近
那為什麼 BZ組無法再減更多 ? 小的也不知道
或許 , 以 BZ組的PANSS總分已降到57.6來看 ( 小於58 , PANSS每項評分平均低於2分 ) , 已是美、德學者所謂的 “ mildly ill ” ( 輕度的病況 ) , 或許再減就比較困難 ?
或如同考試考80分不必花很大力氣 , 但要達95分就沒有那麼容易 ? ( 或許比喻不盡合宜 )

再看看 SND-13 2b+3
由官網的資料
www.syneurx.com/20200726_syneurx.pdf
. 根據《精神疾病診斷與統計手 冊》第五版 (DSM-V)確診罹患精神分裂症兩年以上
• 非住院病人
• 精神分裂症病情穩定但有殘餘症狀
• PANSS 量表分數 72-110分
• 年齡18-45歲
• 臨床前兩個月以及臨床期間維持相同之抗精神藥物與劑量

三項重點
• 精神分裂症病情穩定但有殘餘症狀
• PANSS 量表分數 72-110分 ( 平均 91 分 )
• 臨床前兩個月以及臨床期間維持相同之抗精神藥物與劑量

和 2a 的入選條件是否相去不遠 ?
且以SPCD篩選 , 多了一道降低安慰劑效應的程序
若由期中分析時 DSMB 已將分配比例從 1 : 3 改為 1 : 2.5 的正向訊息來看
是否對照組的安慰劑效應可去除大半 ?
就等臨床結果來印證

小的說法或失之無厘頭
僅供參考
謝謝大家!

Cadence BZ Trial的結果終於問世（註1）。
以下縮寫：BZ=sodium benzoate=苯甲酸鈉=SND-13

背景說明：（qcmhr.uq.edu.au/research-streams/epidemiology-clinical-trials/epidemiology-and-clinical-trials-research/）
試驗命名由來:為何叫做CADENCE trial？
約翰•凱德醫師（John Frederick Joseph Cade AO）是澳洲的精神科醫師，於1948年首次發現了碳酸鋰可治療躁鬱症。有別於當時精神病的標準療法電痙攣療法和腦白質切除術。(From WIKI)
2013年，John McGrath教授被澳洲國家衛生與醫學研究理事會（NHMRC）授予約翰•凱德（John Cade）精神健康研究獎學金。該獎學金將使John McGrath教授及其團隊在昆士蘭州東南部建立臨床試驗平台。
這些試驗統稱為Cadence，欲藉這些研究來改善初期精神病患者的臨床預後。
目前規劃了三個臨床試驗：
1. Cadence BZ Trial
看看BZ能否有助於精神病？（就是現在發表結果的這一篇）
2. Cadence M Trial
看看熱帶水果「山竹」能否對精神分裂症有幫助？
3. Cadence SCIT Trial
看看社會認知互動訓練(SCIT) 能否對精神分裂症有幫助？


試驗目的：
1.早期精神病（Early Psychosis）（註2）以1000 mg/day治療12週後，是否在PANSS分數上能比對照組出現明顯的症狀減少。
2.同時了解加上BZ作為輔助治療後是否能同時也改變了末梢的血液胺基酸濃度如D-alanine、L-alanine、D-serine、L-serine?

方法：
多中心，隨機的臨床試驗。2015/8~2018/7，耗時3年。

納入條件：
1.15至45歲。
2.Psychotic disorder：schizophrenia, schizophreniform psychosis, delusional disorder, bipolar disorder, psychosis not otherwise specified .
3.在近兩年內發病者，期間連續服用了一個月的藥者。
4.PANSS分數大於55分者。

排除條件：
1.對BZ過敏或對食物防腐劑過敏者
2.病情需額外治療或需住院者
3.無法用英語溝通者
4.目前懷孕中、哺乳中或準備懷孕者
5.已加入其他臨床試驗者
6.無法理解本試驗步驟或程序者

劑量：
BZ 500mg,一天兩次，為期12週。

結果：
首要目標的試驗組PANSS Total分數並未與對照組產生顯著差異；在PANSS的各分項也一樣；以及任何次要目標，包括血液氨基酸濃度也沒差異。
無論是以intention- to-treat分析的結果（Table 2）或是per-protocol分析的結果（eTable 3），兩組都沒有顯著差異。
兩組在各項評估的數據請看猜想大：第1086篇貼文。

參與個案分析：
2015年8月~2018年7月；100位入圍；但因其中1位被發現已自行服用過BZ，所以被剔除。剩下99位進行隨機分組。平均年齡21.4歲，男 vs女=73位vs 26位。這99人中，83位(83%)有精神分裂症，16位(16%)是情感性疾病(Biopolar disorder…)，這16位情感性疾病患者當中，後來經過隨機分組後，有7位服用了BZ，9位服用了安慰劑。
參加時患者的用藥分析；
以Aripiprazole(有25位）、Olanzapine(有26位）兩種抗精神藥物被最多人服用，其中有9位還服用碳酸鋰（治躁症）。而2013年蔡董&藍主任那篇是Haloperidol較多位在服用(有18位；CADENCE僅1位)。兩個試驗僅有四種抗精神藥物相同：Amisulpride、Haloperidol、Quetiapine、Risperidone。
在2013年蔡董&藍主任那篇試驗的事後分析(Post hoc)中，發現原已服用Haloperidol或Risperidone者加上BZ後特別有效。原已服用Risperidone者（BZ組vs對照組=6位vs 7位）ANS、GAF、QOLS及CGI的分數顯著地比對照組好；但HDRS項目分數則沒特別。原已服用Haloperidol者（BZ組vs對照組=9位vs 9位）加上BZ後，在SANS、GAF、QOLS及HDRS的分數顯著地比對照組好；但CGI項目分數則沒特別。而在CADENCE-BZ試驗中，原已服用Risperidone者，BZ組vs對照組=7位vs 10位；原已服用Haloperidol者，BZ組vs對照組=1位vs 0位；影響不一而足。

CADENCE-BZ試驗中，BZ組vs對照組=49位vs 50位。
收案個案正在服用的情緒調節劑有三種：Lamotrigine、Lithium carbonate(鋰鹽)及sodium valproate(帝拔顛)都跟躁症治療有關。
BZ組有39位只服用抗精神藥物，另有3位只服情緒調節劑，另7位兼服抗精神藥物及情緒調節劑，服用情緒調節劑的比例為20.4%(10/49)。對照組有43位只服用抗精神藥物，另有1位只服情緒調節劑，另6位兼服抗精神藥物及情緒調節劑，服用情緒調節劑的比例為14%(7/50)。雖然對照組中服用情緒調節劑的比例低於BZ組(14% vs 20.4%)，但根據2000年M Tohen et al為期平均12週的研究（註3），發現情感性疾病(Bipolar、schizoaffective disorders……)在治療中比精神分裂症患者較快得到症狀上的緩解，所以難以精確了解混雜了情感性疾病個案的研究結果會受到如何的干擾？

在CADENCE-BZ報告的討論中，還提到收案年齡比2013年蔡董&藍主任那篇試驗（註4）的年齡為低，平均21.4歲(2013年蔡董：37.3歲)；發病時間在最近兩年內，而2013年那篇收案者病程較久，甚至還有已產生抗藥性者，屬慢性精神分裂症個案。那麼，是否能在發病前兩年內就得到穩定病情而把診斷確定下來仍是變數。

文末作者提到CADENCE-BZ試驗的條件限制的探討：
1.追蹤期僅12週可能太短，有研究提出可能要長達6-12個月才能讓一些小的正面訊號，顯示在effect size上。
2.安慰劑效應太高。
3.關於末梢血液中的特定胺基酸濃度的變化，作者認為可藉由新的研究來找出正確新劑量，把服用BZ個案的特定血液胺基酸濃度秀出來，因為他覺得DAAO 酵素並存於肝與大腦，服用BZ後應該不只影響腦中濃度而已，也會影響到肝，所以應該可在血液中看到特定胺基酸濃度變化。

註:
1.「Effect of Sodium Benzoate vs Placebo Among Individuals With Early PsychosisA Randomized Clinical Trial」（2020；James G, Scott et al）（jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2772735）
2.所謂Psychosis是個廣泛的統稱，通常指會有幻覺(Hallucinations)或妄想(Delusions)的精神病，精神分裂症(schizophrenia)僅居其一。
3.「The McLean–Harvard First-Episode Project: 6-Month Symptomatic and Functional Outcome in Affective and Nonaffective Psychosis. 」(2000;Mauricio Tohen et al)（pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11018220/）
症狀改進的快慢：maj. affective disorder(81%)；non-affective psychosis(74%)；schizoaffective disorder(70%)；而schizophrenia才36%。
4.「Add-on Treatment of Benzoate for SchizophreniaA Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Trial of D-Amino Acid Oxidase Inhibitor」（2013; Hsien-Yuan Lane et al）（jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/1746121）


好奇:
1. 2013年蔡董&藍主任那篇試驗的收案設計是如何排除安慰劑效應的？

上星期看到一篇論文
Hyperactivation of P2X7 receptors as a culprit of COVID-19 neuropathology
P2X7受體過度活化是COVID-19神經病理學的罪魁禍首

www.nature.com/articles/s41380-020-00965-3

SARS-CoV-2感染誘導的細胞外ATP水平升高可能會觸發P2X7受體的過度活化，從而導致NLRP3炎症小體刺激，作為神經入侵和隨後的神經炎症過程的關鍵介質。在這種情況下，P2X7受體拮抗作用可能是預防或治療COVID-19患者神經系統併發症的有前途策略。

下列的這篇論文 是否也在說明 TA 藉由抑制 Cl- , 而消弭P2X7 receptor 介導的種種作用 ?
ATP-Gated P2X7 Receptors Require Chloride Channels To Promote Inflammation in Human Macrophages
www.jimmunol.org/content/202/3/883

We find that antagonists of PLA2 and Cl− channels abolish P2X7 receptor–mediated current facilitation, membrane permeabilization, blebbing, phospholipid scrambling, inflammasome activation, and IL-1β release.

Facilitation of P2X7Rs is prevented by inhibition of PLA2 and Cl− channels

Importantly, tannic acid and A01 significantly reduced ATP-induced Cl− influx (Fig. 5C).

另外 我們在本版第1083貼文 也說過
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.580593/full
沒食子酸對NLRP3炎性體活化的抑制作用使沒食子酸成為治療與NLRP3相關的疾病（例如糖尿病，痛風和阿爾茨海默氏病）的有吸引力的新候選者。

僅供參考
謝謝大家!

Cadence - BZ 的安慰劑組療效超高, 這是原本藥物的療效? 還是安慰劑效應?

PANSS Total 分數:
Cadence – BZ
對照組 : 74.7 => 56 , 平均差: 18.7 , 改善 25.03 %
BZ 組 : 75.9 => 57.2 , 平均差: 18.7 , 改善 24.64 %

SND-13 2a :
對照組 : 87.3 => 81.4 , 平均差: 5.9 , 改善 6.76 %
BZ 組 : 90.3 => 71.7 , 平均差: 18.6 , 改善 20.60 %


PANSS Positive subscale分數:
Cadence - BZ
對照組 : 17.6 => 12.9 , 平均差: 4.7 , 改善 26.70 %
BZ 組 : 19.1 => 12.6 , 平均差: 6.5 , 改善 34.03 %

SND-13 2a :
對照組 : 20.4 => 18.8 , 平均差:1.6 , 改善 7.84 %
BZ 組 : 20.6 => 15.3 , 平均差:5.3 , 改善 25.73 %


PANSS Negative subscale分數:
Cadence - BZ
對照組 : 19.1 => 15.3 , 平均差: 3.8 , 改善 19.90 %
BZ 組 : 18.2 => 16.0 , 平均差: 2.2 , 改善 12.09 %

SND-13 2a :
對照組 : 24.8 => 23.1 , 平均差:1.7 , 改善 6.83 %
BZ 組 : 26.1 => 20.8 , 平均差:5.3 , 改善 20.31 %


PANSS general psychopathology subscale分數:
Cadence - BZ
對照組 : 38.0 => 27.8 , 平均差: 10.2 , 改善 26.84 %
BZ 組 : 38.6 => 28.4 , 平均差: 10.2 , 改善 26.42 %

SND-13 2a :
對照組 : 42.2 => 39.6 , 平均差:2.6 , 改善 6.16 %
BZ 組 : 43.6 => 35.7 , 平均差:7.9 , 改善 18.12 %


CGI : Clinical Global Impression
Cadence - BZ
對照組 : 4.1 => 3.2 , 平均差: 0.9 , 改善 21.95 %
BZ 組 : 4.3 => 3.6 , 平均差: 0.7 , 改善 16.28 %

SND-13 2a :
對照組 : 4.5 => 4.3 , 平均差:0.2 , 改善 4.44 %
BZ 組 : 4.6 => 3.5 , 平均差:1.1 , 改善 23.91 %


GAF : Global Assessment of Functioning
Cadence - BZ
對照組 : 52.0 => 63.3 , 平均差: 11.3 , 改善 21.73 %
BZ 組 : 52.7 => 61.2 , 平均差: 8.5 , 改善 16.13 %

SND-13 2a :
對照組 : 41.4 => 45.2 , 平均差:3.8 , 改善 9.18 %
BZ 組 : 40.6 => 51.5 , 平均差:10.9 , 改善 26.85 %


HDRS : Hamilton Depression Rating Scale
Cadence - BZ
對照組 : 8.7 => 4.6 , 平均差: 4.1 , 改善 47.13 %
BZ 組 : 10.2 => 5.3 , 平均差: 4.9 , 改善 48.04 %

SND-13 2a :
對照組 : 6.3 => 5.2 , 平均差:1.1 , 改善 17.46 %
BZ 組 : 7.1 => 3.8 , 平均差:3.3 , 改善 46.48 %


QOLS : Assessment of Quality of Life score
Cadence - BZ
對照組 : 18.8 => 88.9 ( 數據有問題??? 不可能這麼高,還是 28.9 ? ) , 平均差: ??? , 改善 ??? %
BZ 組 : 19.6 => 86.3 ( 數據有問題??? 不可能這麼高,還是 26.3 ? ) , 平均差: ??? , 改善 ??? %

SND-13 2a :
對照組 : 16.4 => 20.8 , 平均差:4.4 , 改善 26.83 %
BZ 組 : 15.4 => 26.8 , 平均差:11.4 , 改善 74.03 %

Cadence – BZ 入選標準 :
(1) onset of a psychotic disorder within the last 2 years;
(2) diagnosis of psychotic disorders according to the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th. Edition (DSM-IV), which include schizophrenia, schizophreniform psychosis, delusional disorder, bipolar disorder and psychosis not otherwise specified;
(3) age between 15 and 45 years;
(4) treatment with antipsychotic medications for a period of at least one continuous month within the 2-year period as in “(1)”;
(5) PANSS total score of at least 55 (i.e. those who have at least moderate symptoms)

SND-13 2a入選標準 :
Patients were enrolled in this study if they
(1) were physically healthy and had all laboratory assessments (including routine urine and blood tests, biochemical tests, and electrocardiography) within normal limits,
(2) were aged 18 to 65 years,
(3) satisfied DSM-IV criteria for schizophrenia confirmed by the Structured Clinical Interview for DSM-IV,
(4) remained symptomatic but without clinically significant fluctuation and if the antipsychotic doses were unchanged for at least 3 months and would be maintained during the period of the 6-week trial,
(5) had a minimum baseline total score of 60 on the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS),

然而 SND-13 是怎樣的入選標準呢 ?
Inclusion Criteria:
. Male/female subjects between 18 and 45 years of age
. Physician confirmed DSM-V diagnosis of schizophrenia for the past 2 years based on subject’s history and confirmed by psychiatric evaluation and MINI International Neuropsychiatric Interview For Schizophrenia and Psychotic Disorders, version 7.0 (MINI, Version 7.0)
. The subject’s schizophrenia condition is clinically stable with residual symptoms. Residual symptoms will be defined as a total score of ≤110 and ≥ 60 of PANSS per Visit 1 evaluations
. An unchanged antipsychotic medication regimen for at least eight (8) weeks prior to screening into the study and expected to remain unchanged during the study (longer for depot or long-acting antipsychotics: ten (10) months for Aripiprazole and Paliperidone; six (6) months for Olanzapine pamoate monohydrate; and at least 6 times duration of the reported half life or minimum four (4) months for other depot or long-acting antipsychotics)

大家以為這個設計如何呢?

最後要說的是?
這篇論文至少有兩個地方誤植
第一個 是 eTable 3 in Supplement 2
cdn.jamanetwork.com/ama/content_public/journal/jamanetworkopen/938577/zoi200798supp2_prod_1604346454.25792.pdf?Expires=2147483647&Signature=HkYDS0ehW7x9JHQW1OTvKUSJ~gMZ54y1tCzkuihf2nJrTVQKT-9-QqFQHP0RSCPwDRGWIqBe12YjKbYl6LvKP~GU5HzP0vdXCMz39ETyAmVJY~wz1uU~uMR~cuMuXfdKSNnpGgxszSGqpkEm9foMYGy6LBwGN~6bQ0vhI5TUhd6midnqMhayvH68Bu8lF~AE9pVH9vs2ur3eAa4MUvcX6VyNXxISGF4D3RVz1Y2p-KlSOV1BtCFJKxyivFxtLcJpvI~ZLp3amYE6XdNtQNRp1OnDvDxdDXEWV43skbZ8BhsNJGeDNW1CjbtEIQhzMeeh8DxZEQAI1ML112l00HX3MA__&Key-Pair-Id=APKAIE5G5CRDK6RD3PGA

表格中 有兩個PANSS positive symptom subscale score
第二個應改為 PANSS negative symptom subscale score
另外
Assessment of Quality of Life score
基線時的數值是20附近 ( Table 1 ) , 治療後馬上跳到80幾 ( Table 3 ) , 顯有誤植?
再來
臨床設計的說明不夠清楚 ? 導致外人一頭霧水 , 甚或誤判?
再看看 Table 3 的數據
Difference in score 欄位 似乎是Final visit 的數值相減 , 讓人不能理解
因為這樣 , 讓小的又想去了解 Significance test 的 t值 欄 和 p value 欄
以它的 t值 , 用EXCEL統計公式去算得的p value 和表列者相同
但 t值 怎麼來 ? Table 3 的 t 值很怪 , 尤其是正負符號是否亂了套 ? )
t 不是等於 ( 兩組平均差 ) / SQRT ( pooled 變異數 * ( 1 / 試驗組樣本數 + 1 / 對照組樣本數 ))
還是另有更精準的算法 ?
有大大可以幫小的解說一下嗎? 先行謝謝了 !

僅供參考
謝謝大家!

諾華7.7億美元收購Cadent
來源：新浪醫藥新聞　2020-12-18
編譯丨範東東

med.sina.com/article_detail_100_2_93791.html

日前，諾華宣布正在以2.1億美元的價格和未來可能的5.6億美元里程碑付款，收購總部位於馬薩諸塞州劍橋的Cadent Therapeutics。
此次收購，諾華將擁有Cadent完整的神經科學產品線組合，包括NMDAr項目。該項目有兩個核心的臨床資產，CAD-9303正在開髮用於精神分裂症的NMDAr陽性變構調節劑，而MIJ-821是NMDAr負變構調節劑，已於2015年授權給諾華公司。MIJ821目前處於II期試驗中，該藥物可以選擇性地調節與抑鬱症相關的NMDA受體的子集。諾華還將獲得CAD-1883的全部權利，這是一種處於臨床階段的SK通道陽性變構調節劑，正在針對運動障礙（例如小腦共濟失調SCA）開發。



改善AD患者認知指標創新口服療法達到2b/3期臨床主要終點
來源：藥明康德　2020-12-17

med.sina.com/article_detail_100_2_93675.html

AB Science公司開發的馬賽替尼是一種酪氨酸激酶 ( tyrosine kinase ) 抑制劑。它具有雙重作用機制，一方面，通過特異性抑制c-Kit、Lyn、和Fyn蛋白激酶的活性，它可以抑制肥大細胞（mast cells）的激活。肥大細胞是神經退行性疾病、炎症性疾病和腫瘤學中的重要靶點。它們的激活介導的炎症反應可能是阿爾茨海默病疾病發生的因素之一。
此外，馬賽替尼還能夠通過抑制MCSFR-1活性靶向巨噬細胞/小膠質細胞。這些細胞在阿爾茨海默病的炎症反應中也起到重要作用。

這些機轉 SND-51 可能也有 ?
1.
Tannic acid, a potent inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16567414/

In the present study, tannic acid was found to strongly inhibit tyrosine kinase activity of epidermal growth factor receptor (EGFr) in vitro (IC50 = 323 nM). In contrast, the inhibition by tannic acid of p60(c-src) tyrosine kinase (IC50 = 14 microM) and insulin receptor tyrosine kinase (IC50 = 5 microM) was much weaker.

2.
Gallic Acid Inhibits Histamine Release and Pro-inflammatory Cytokine Production in Mast Cells
academic.oup.com/toxsci/article/91/1/123/1672576

Our findings provide evidence that gallic acid inhibits mast cell-derived inflammatory allergic reactions by blocking histamine release and pro-inflammatory cytokine expression, and suggest the mechanisms of action.


Inhibitory Effect of Gallic acid on Production of Chemokine and Growth Factor in Mouse Macrophage Stimulated by Lipopolysaccharide
www.kci.go.kr/kciportal/ci/sereArticleSearch/ciSereArtiView.kci?sereArticleSearchBean.artiId=ART001469970

GA significantly inhibited the production of interferon-inducible protein (IP)-10, keratinocyte-derived chemokine(KC), and vascular endothelial growth factor (VEGF) in LPS-induced RAW 264.7 cells at the concentration of 25, 50, 100, 200 uM (p<0.05). GA significantly inhibited the production of monocyte chemoattractant protein-1(MCP-1) and macrophage-colony stimulating factor(M-CSF) in LPS-induced RAW 264.7 cells at the concentration of 50, 100, 200 uM (p<0.05).


drugcentral.org/drugcard/5039
抑制Fyn的 IC50 , –log[M] = 7.66 約 21.9 nM

僅供參考
謝謝大家!

SND-51 兼治 AMD ( 老年性黃斑變性 , age-related macular degeneration ) ?
AD 具有 AMD 合病症的患者可能在 50 % 以上 ?

( 1.
老年性黃斑變性合併阿爾茨海默氏病的合併症：組織病理學病例對照研究
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31568508/
AD病例的AMD發生率（53.0％）
2.
波多黎各西班牙裔成年人中與年齡相關的黃斑變性在阿爾茨海默氏病中的患病率
www.aaopt.org/detail/knowledge-base-article/prevalence-of-age-related-macular-degeneration-in-alzheimers-disease-among-hispanics-adults-in-puerto-rico-339197-3234053
The proportion of AMD in subjects with AD (56.6%)
)

今日出版的論文 寫道
腎素-血管緊張素系統損害巨噬細胞脂質代謝，促進小鼠模型中與年齡有關的黃斑變性
www.nature.com/articles/s42003-020-01483-2

一種降壓藥，血管緊張素II 1型受體（AT1R）阻滯劑，解決了巨噬細胞中脂質代謝的代償失調，並逆轉了HFD小鼠的RPE狀態和視覺功能。AT1R信號可能是巨噬細胞相關的衰老疾病（例如AMD）的未來治療靶標。

而
單寧酸通過MAPK依賴機制下調血管緊張素1型受體
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3286191/
我們的發現首次證明了TA抑制AT1R基因的表達和細胞反應

僅供參考
謝謝大家!

阿爾茨海默症新靶點通路——Drp1-HK1-NLRP3
來源：醫藥魔方　2020-12-09

med.sina.com/article_detail_103_2_93302.html

沒食子酸通過增強Nrf2信號傳導來抑制NLRP3炎性體激活和凋亡，從而減輕痛風性關節炎
2020年12月7日
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.580593/full

總之，我們的結果表明，沒食子酸可以增強Nrf2表達，從而降低mtROS的產生，從而防止NLRP3炎性體的激活和凋亡，並減少巨噬細胞中IL-1β的分泌。結果進一步證明了沒食子酸可以通過抑制IL-1β的表達來減輕MSU誘發的痛風性關節炎。沒食子酸對NLRP3炎性體活化的抑制作用使沒食子酸成為治療與NLRP3相關的疾病（例如糖尿病，痛風和阿爾茨海默氏病）的有吸引力的新候選者。

僅供參考
謝謝大家!

www.genetinfo.com/international-news/item/40959.html

p38 MAPK 抑制劑
FLT3 抑制劑
SNB01是嗎 ?

1.
Pre-treatment with tannic acid inhibits the intracellular IL-8 production by chitosan in a human oral epithelial cancer cell line
www.jstage.jst.go.jp/article/omp/13/4/13_4_135/_pdf

These investigations showed the pre-treatment effects of TA on IL-8 production to be mainly mediated through the inhibition of the p38 MAPK pathways.

2.
Gallic acid targets acute myeloid leukemia via Akt/mTOR-dependent mitochondrial respiration inhibition
10.1016/j.biopha.2018.05.158

MV411 cells express the FLT3-ITD mutation, which is found in a high proportion of AML patients
We demonstrate that gallic acid induces apoptosis of AML cells with FLT3-wildytpe or FLT3-ITD mutation
MV411 cells which harbour FLT3-ITD mutation are more sensitive to gallic acid than THP-1 cells
which is non-FLT3-ITD.
Interestingly, we noted that AML cells with FLT-3-ITD are more sensitive to gallic acid compared to AML cells with non-FLT-3-ITD .

僅供參考
謝謝大家!

謝謝廖兄好文

liawbf.pixnet.net/blog/post/49551641

liawbf.pixnet.net/blog/post/49552333

liawbf.pixnet.net/b331

本以為鋰不能長期服用 , 頂多服用幾個月就得間斷
然本文作者在紐約時報撰文描述她和躁鬱症戰鬥20年的歲月 , 有興趣的大大請參考

‘I Don’t Believe in God, but I Believe in Lithium’
My 20-year struggle with bipolar disorder.

By Jaime Lowe
June 25, 2015

www.nytimes.com/2015/06/28/magazine/i-dont-believe-in-god-but-i-believe-in-lithium.html

For two decades since then, I have been taking lithium almost continuously. It has curbed my mania, my depression and, most significant,
...
As long as I take those three pink lithium-carbonate capsules every day, I can function.
...


僅供參考
謝謝大家!

誰逼死了台灣大專生？青少年自殺死亡數、死亡率雙雙創10年新高
2020-12-01 08:00 吳尚軒

www.storm.mg/article/3247062

SARS-CoV-2 and the risk of Parkinson’s disease: facts and fantasy
November 27, 2020

www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(20)30442-7/fulltext

As many as 65% of people with COVID-19 present with hyposmia, which is also a common premotor symptom in Parkinson’s disease.

www.genetinfo.com/international-news/item/43580.html

www.genetinfo.com/international-news/item/43492.html

這則報導對SAGE的兩檔新藥有所介紹

31億美元開發突破性抑鬱症和運動障礙療法渤健達成研發合作
來源：藥明康德　2020-11-30

med.sina.com/article_detail_100_2_92798.html

謝謝大家!

真的很佩服猜想大的包容心與專業程度！

求知若渴大說的也不錯,得確時間就是心悅的最大敵人,但在下也還是相信科學的角度,SNB01如果沒有很不錯的抑制能力,相信公司應該不會特別跑去特別研究,既然疫情嚴重影響SND系列收案,那麼就乾脆跟著大部隊一起抗疫且研發現成的SNB01,而且目前進度也如公司講的,FDA只要公司補上大鼠毒理實驗,相信應該不會太久!再耐心等等吧.

好酒也需要時間發酵才會濃、醇、香！

以上！

謝謝猜想大的回覆及分享，
雖相信公司的規劃是朝對公司發展有益的路在走，但是憂心的是時程的控制，
小公司就是要有藥出來，以證明自己的能耐，但SND系列時間一再過去，尚無具體成果，
小弟認為SND-13多花掉的時間已不只1年，時程的掌控不好，白白讓競爭者多了一些機會，
SNB1能不犯相同錯誤嗎，令人憂心的，因世界上各藥廠資源大量投入，小弟極相信會有特效藥出來，
特效藥不一定是SNB1，但如稍有療效，時程快速即可先名聲大噪、獨領風騷；
時程落後太多，即使最後出來有些藥效，但不比他人時，恐怕是落入白忙一場。
以歷來所觀察，各位認為哪種機會更大一點？

求知若渴大
不管公司怎麼規劃發展 , 我想都是以對公司有益的道路在走
只是有時候 , 我也會想所有FDA核准的臨床都一起做不是很好嗎 ? ...
台灣的有錢人乃至國外資金 , 難道都不敢把部分錢放在一個很有成功機會的公司嗎 ?
還是一切都在公司的掌握中 ?

昨天又發生一件 31 億美元的案子 , 兩家都是我們耳熟能詳的公司
是 Biogen 太瘋狂 ? 還是中樞神經的新藥太缺 ?

Biogen bets on depression drug in $ 1.5 billion deal with Sage Therapeutics
Biogen與 Sage Therapeutics 達成 15 億美元的交易，押注抑鬱症藥物

cn.reuters.com/article/biogen-sage/biogen-sage-therapeutics-enter-1-5-billion-deal-to-develop-sell-neurological-treatments-idINKBN2871LK

2020年11月27日9:36 晚上

路透社-
兩家公司週五表示，Biogen Inc.將購買Sage Therapeutics 6.5億美元的股份，並支付8.75億美元的預付款，以共同開發和銷售用於治療抑鬱症和其他神經系統疾病的療法。
這筆交易將使百健公司獲得zuranolone（SAGE-217 , 一種針對重度抑鬱症（MDD）和產後抑鬱症的口服療法）以及SAGE-324（針對原發性震顫和其他神經系統疾病的研發）。
根據協議條款，Biogen將以每股104.14美元的價格購買約620萬股新發行的Sage股票，較Sage週三收盤價溢價26％。

除了15.25億美元的現金外，Sage還將有資格獲得高達16億美元的潛在里程碑付款。

百健公司將在美國聯合銷售這些藥物，並獲得在國外銷售該藥物的專有權，但在日本，台灣和韓國則沒有使用zuranolone的權利。

Sage Therapeutics 的 pipeline :
www.sagerx.com/programs-research/pipeline/

這就是兩款新藥的價值 , 難道我們這些心悅股東 , 就只有流口水的份 ? 反映在市場的價值就只有這樣 ?

僅供參考
謝謝大家!

有一篇沒人討論，但讓小弟很憂心，SSRI類抗抑鬱藥，做為肺炎早期治療藥物的報導
www.genetinfo.com/international-news/item/43408.html

請參考kinmen3015大的今年股東會筆記「SNB1的藥物是從公司原有一個大的Program中的數十種合成化合物，
發現有抑制新冠病毒複製作用的機轉，個人解讀語意，就是契合”科學的本質”，不是因為現在熱門這個，
就應景推出」；

是否很有相似感，同樣是學理上應用，具有很強的抗炎活性，但不同的是，這些已是現有藥物，
從聽到公司要進行SNB1，小弟就覺得應該還是要以原精神類藥物收案為重，小弟的憂心面有幾項，
1.這裡不只一項已經完成小型試驗，而SNB1收案都還未開始。
2.以時間點來看，在不知道的地方以科學性分析(例如先前有報導超級電腦找出多項候選藥物)，
已有太多初步研究完成，時間是否仍然站在心悅這？尚且是還未有真正很有效的藥物出現之情形，
如真正很有效的藥物出現了，股東是否還支持、公司是否還要繼續完成SNB1？
3.小型試驗看來有效，但仍需大型研究，如SNB1遇到一樣狀況，是否有足夠資金、人力資源可支撐大型研究？

對新藥公司來說，時間仍是最寶貴的，公司的第一項藥物到底何時可期中分析？(況且還只是期中分析)
另歐美疫情較今年股東會時更嚴重，不知哪位先進可以指點，FDA就疫情影響臨床試驗，
是否有因應之道，可以幫助新藥公司的什麼項目？

揪出阿茲海默症惡化的關鍵角色 中研院有大發現
11:142020/11/27 中時新聞網 梁惠明

www.chinatimes.com/realtimenews/20201127002067-260418?ctrack=pc_main_headl_p04&chdtv

中央研究院團隊近期發現並且證實，促使阿茲海默症更加惡化的另一種大腦中的蛋白質TDP-43。
共振等方式掌握TDP-43和Aβ的互動區域，希望尋找可望突破TDP-43、解決阿茲海默症、漸凍症及相關腦神經退化疾病的機會.

這是甚麼意思 ?
doi.org/10.1021/acs.jafc.5b05432

Gallic acid (GA) caused a dose-dependent decrease in TDP-43 ( A315T ) mediated paralysis.

???

謝謝廖兄好文連發

liawbf.pixnet.net/blog/post/49542461

liawbf.pixnet.net/blog/post/49544601

liawbf.pixnet.net/blog/post/49547421

liawbf.pixnet.net/blog/post/49548315

liawbf.pixnet.net/blog/post/49548605

CNS市場擴張背後：羅氏有望超越渤健諾華憑藉兩款產品“衝榜”
來源：新浪醫藥新聞　2020-11-16
編譯丨波波安

med.sina.com/article_detail_100_2_92018.html

2019年，處方藥和非處方藥（OTC）中樞神經系統（CNS）疾病相關產品的全球銷售額總計860億美元。
儘管COVID-19大流行給市場帶來了不確定性，但分析家指出，CNS產品市場將在2022年擴大到1010億美元，到2025年將增至1310億美元（圖1）。

在2019年，多發性硬化症（MS）療法的市場份額最高

在2019年的中樞神經系統市場排名中，抗精神病藥物排名第三，僅次於“其他中樞神經系統藥物”，市場份額為13%（圖1）。據預測，這類藥物將在2022年和2025年保持這一地位，而強生的靜脈注射劑型精神分裂症藥物Invega Sustenna（paliperidone palmitate）是該領域的長期銷售推動者，早在2009年就獲得批准。在這一領域的新興產品中，Acadia製藥用於帕金森病的抗精神病藥Nuplazid（pimavanserin）的銷售額增長最快，在2025年達到25億美元銷售額。

2019-2025年期間，抗抑鬱藥產品的銷售額將從52億美元上升到86億美元（圖1），這是由於最近批准的新型產品如大塚製藥Rexulti（brexpiprazole）銷售的推動。

廖兄為慶祝藥師佛聖誕 , 特別開放好友文章至17日
另外
幾篇文章供參
The depressor axis of the renin–angiotensin system and brain disorders: a translational approach
doi.org/10.1042/CS20180189

RAS被認為主要由兩個軸組成：以血管緊張素（Ang）II /血管緊張素轉換酶 ( ACE )/ AT1受體為代表的升壓軸，以及以Ang-（1-7）/血管緊張素轉換酶2 ( ACE2 )/ Mas受體代表的降壓和保護軸。儘管RAS在電解質穩態和血壓調節中起著關鍵作用，但它們也與腦功能有關，包括認知，記憶，焦慮和抑鬱以及一些神經系統疾病。RAS的升壓軸過度活動與中風和一些腦部疾病有關，例如認知障礙，癡呆和阿爾茨海默氏症或帕金森氏病。


.. Hyperactivity of the pressor axis of the RAS, mediated by Ang II activation of the AT1 receptor has been implicated in the pathogenesis of AD .
.. In addition, an increased ACE expression and activity has been reported in AD .
.. Overactivation of the brain pressor axis of the RAS has been implicated in the etiology of stress-associated anxiety disorders .
.. The development of anxiety has been associated with activation of AT1 receptors, central AT2 receptor may have a role in attenuating stress-associated anxiety .
.. Ang-(1–7) can modulate anxiety and depression-like behaviors .
.. It suggests that increasing ACE2 activity is anxiolytic.

.. Reduction in the central angiotensin function has both antidepressant-like and anxiolytic-like actions .
.. Results showed an important trend in favor of the depressive symptom-reducing effects of ACEis, as assessed by the Hospital Anxiety and Depression Rating Scale . Thus, ACEi and ARBs ( AT1 receptor blockers ) may be considered as potential treatment against mood disorders


Neuropsychiatric Properties of the ACE2/Ang-(1-7)/Mas Pathway: A Brief Review
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31868143/

ACE2 / Ang-（1-7）/ Mas途徑可能通過中樞和外周許多可能的生化機制表現出抗焦慮和抗抑鬱作用，


Improvements of symptoms of Alzheimer`s disease by inhibition of the angiotensin system
通過抑制血管緊張素系統改善阿爾茨海默氏病的症狀

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661818319509

我們發現抑制血管緊張素轉化酶（ACE）的中樞性ACE抑製劑可延緩AD實驗模型中的神經變性，Abeta斑塊形成和tau過度磷酸化的症狀。

.. ACE和/或AT1受體的遺傳和藥理的抑制 , 具有直接的抗衰老作用，並延長了實驗模型的壽命
.. 大量研究表明，ACE和AT1受體的抑制 可改善2型糖尿病的症狀並改善胰島素抵抗。AD患者的大腦的特徵在於胰島素抵抗和代謝綜合徵與增強型的Aβ斑塊的積累相關。因此，改善胰島素抵抗被認為是AD中新興的治療靶點 .
.. 遺傳缺陷和血管緊張素系統（ACE）和其他成分的抑制作用表明，ACE抑制具有直接的抗肥胖作用
.. 在患有AD的患者中，高血壓與認知功能下降，行為症狀和海馬葡萄糖低代謝有關
.. ACE抑制劑和AT1受體拮抗劑對抑鬱症的症狀效果積極
.. 通過ACE抑制劑和/或AT1拮抗劑抑制ACE-AT1受體軸 , 可導致有關認知和癡呆症狀的更好結果


Increasing brain angiotensin converting enzyme 2 activity decreases anxiety-like behavior in male mice by activating central Mas receptors
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26767952/


Glutamate Within the Marmoset Anterior Hippocampus Interacts with Area 25 to Regulate the Behavioral and Cardiovascular Correlates of High-Trait Anxiety
Marmoset猴海馬內的谷氨酸與區域25相互作用，以調節行為和心血管相關的高特質焦慮。

www.jneurosci.org/content/39/16/3094

藥理學上 , 提高谷氨酸的aHipp (anterior hippocampus ) 可以降低高度焦慮的Marmoset猴的焦慮水平。
在這裡，我們證明Marmoset猴的焦慮增加與海馬谷氨酸減少有關，而高性格焦慮的猴子海馬谷氨酸釋放的增加 , 則使對潛在威脅的異常行為和心血管反應正常化。
高特質焦慮的人易患焦慮和抑鬱症
越來越多的證據表明 , 情感障礙的病理生理可歸因於海馬谷氨酸能功能的降低。
總而言之，我們已經證明aHipp谷氨酸能功能低下是Marmoset猴高特徵-焦慮表型的關鍵預測因子，並且通過藥理上使這種功能低下正常化


D-Serine as the gatekeeper of NMDA receptor activity: implications for the pharmacologic management of anxiety disorders
www.nature.com/articles/s41398-020-00870-x

D-serine is a dynamic gatekeeper of NMDAR function in forebrain regions that are implicated in the pathophysiology of fear and anxiety-related disorders. We highlight the potential utility of D-serine or molecules that augment D-serine availability as a means to enhance extinction learning, as well as improving cognition and mood. The latter strategy could be accomplished by increasing release or blocking reuptake via the aforementioned transporters or inhibiting the breakdown of D-serine by DAO (Table 2).

而
biblio.ugent.be/publication/8022799/file/8022864.pdf
P.93
IC50 ( 抑制 ACE )
Tannic acid : 0.23 mM
Gallic acid : 3.7 mM
Pyrogallol : 1.12 mM


Tannic Acid Down-Regulates the Angiotensin Type 1 Receptor Through a MAPK-Dependent Mechanism
單寧酸通過MAPK依賴機制 下調節血管緊張素1型受體(AT1R)
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3286191/

Under normal conditions, exposure of cells to TA resulted in the down-regulation of AT1R-specific binding in concentrations ranging from 12.5–100 μg/ml (7.34–58.78 μM) over a time period of 2–24 h with no change in receptor affinity to angiotensin II (AngII). The inhibitory effect of TA on AT1R was specific and reversible.


Inhibitory effect of catechin-related compounds on renin activity
www.medicinabiomolecular.com.br/biblioteca/pdfs/Biomolecular/mb-0624.pdf

Renin is a crucial enzyme in the renin-angiotensin system, and the inhibition of its activity is considered as a useful approach to the treatment of hypertension. Gallic acid exert renin inhibition with an IC50 value of 890.71 μM ( 151.53 μg/mL ) .

至於劇情怎麼編 , 則有賴大家的想像
然結局如何走 , 還是要臨床表現來主導

僅供參考
謝謝大家 !

主場優勢難免嗎? 希望用科學的證據來解療效疑慮

阿爾茨海默藥被FDA專家會徹底否決
來源： 美中藥源　2020-11-08

med.sina.com/article_detail_103_1_91586.html

本週三FDA公開了內部專家對渤健/衛材粉狀蛋白抗體aducanumab的上市申請給出非常積極的評價，說臨床數據非常有說服力、並否認腦水腫副作用起到揭盲作用。但其中一個統計學家提出不同意見，認為即使高劑量組也證據不夠完善。今天在外部專家組討論會上FDA神經藥物負責人的講話有點站台過度嫌疑，令專家質疑其動機。最後專家組以8票反對、1票贊成、2票不確定否認adu的Emerge試驗證明這個藥物在中輕度AD患者的療效，7：0：4否認一期臨床103試驗的數據。另外幾個問題也是負面回答，如10：1質疑把Emerge作為主要證據的合理性。

FDA panel rejects Biogen’s new Alzheimer’s drug
There’s not enough evidence that the experimental drug known as aducanumab works, government health advisors said Friday.
2020年11月7日，美國中部標準時間上午7:11

www.nbcnews.com/health/aging/fda-panel-rejects-biogen-s-new-alzheimer-s-drug-n1246818

大廠持續加速

阿茲海默症有救了 Biogen新藥證療效 股價狂漲44％
14:272020/11/05 中時新聞網 王毓健
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Biogen新藥可望成為首款獲FDA核准的阿茲海默症用藥。(達志影像shutterstock)
Biogen新藥可望成為首款獲FDA核准的阿茲海默症用藥。(達志影像shutterstock)
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全球超過3000萬阿茲海默症患者有救了。美國生技製藥公司Biogen新藥「aducanumab」療效已獲美國FDA(食品藥品監督管理局)認可，報告中甚至給予「足以獲得核准」評價，有機會成為首款獲得該單位核准的阿茲海默症用藥，Biogen周三在那斯達克股價暴漲43.97%，收355.63美元也是2018年7月25日以來新高。


阿茲海默症是耗費已開發國家社會資源最多的一種疾病，光美國就估計有570萬名患者。FDA報告稱有實質證據(substantial evidence)顯示aducanumab有效，雖然Biogen在2次臨床實驗中只有1次成功，但FDA以「健全且有非凡說服力」來形容該次實驗，並表示申請者提供了充分的有效證據，足以獲得核准。

這份報告不是最終決定，FDA最快明年3月才會決定是否批准aducanumab上市。根據Biogen說法，aducanumab雖然無法逆轉病程，但能成功降低腦中B型類澱粉蛋白(amyloid beta，或簡稱Aβ／Abeta，被認為是引發阿茲海默症的關鍵物質)含量，顯著降低患者失去記憶、語言與行動能力的速度。

Biogen專注於神經系統疾病、自體免疫性疾病、癌症等領域藥物開發，去年３月該公司曾暫停２場阿茲海默症藥物臨床實驗，因為藥物難以發揮作用，但7個月後又發現提高劑量後藥物確實能有效果。FDA也認為去年提前結束的實驗和今年未能證明效用的那次實驗，不妨礙對成功實驗的數據解讀。

除Biogen，正在研發阿茲海默症藥物的其他公司也受益，例如禮來(Eli Lilly)也收獲雙位數漲幅，跳高13.44%，收148.59美元。值得一提的是，禮來同時也是美國豬隻飼料添加物培林(Paylean)製造商，而培林中含有萊克多巴胺，開放含有萊克多巴胺美國豬肉進口正持續在台灣引起爭議。

Biogen 阿爾茨海默病療法進入關鍵審評階段 FDA專家的看法是什麼?
來源：藥明康德　2020-11-05A-
med.sina.com/article_detail_100_2_91400.html

《自然》熱議：阿爾茨海默病的根源是……微生物感染？
來源： 學術經緯　2020-11-05
med.sina.com/article_detail_103_1_91435.html

本貼文冗贅且無關股價 , 建請無興趣者略過 , 謝謝 !

J&J 官網明列它有興趣的領域而欲尋求合作夥伴
多年前 , 我們也曾經提過 , 它在SCZ領域開出的條件
www.janssen.com/neuroscience/schizophrenia
新穎的精神分裂症癥狀治療 , 尤其注重在認知缺損和負性癥狀方面的臨床2b期或更後端的臨床
讓我們聯想到SND-11 ~ 13 似乎蠻符合的 , 不清楚公司有沒有跟J&J 接觸過
不過 , 又看了他們在 [ Discovery ] 的描述
www.janssen.com/neuroscience/discovery
在整個神經科學領域，Janssen研究人員正在探索神經退行性疾病和神經炎性疾病（包括突觸可塑性和細胞彈性）方面的新興科學。最近的研究已將神經元可塑性和細胞彈性與學習，記憶，認知和情緒聯繫在一起。我們知道神經精神病和神經退行性疾病是由神經元可塑性和細胞彈性級聯反應異常引起的。
又覺得 苯甲酸鋰 可能更貼近
因為
由2013 年Husseini K Manji --- Global Therapeutic Head for Neuroscience , Johnson & Johnson 的演講幻燈片

Bipolar Disorder: Harnessing Brain Plasticity for Improved Overall Outcomes
www.bbrfoundation.org/sites/default/files/pdfs/april-2013-webinar-slides.pdf
談到
Chronic lithium robustly regulates regional Bcl-2 levels ( p.18 )
Lithium – via its effects on “neurotrophic molecules” appears to enhance neuronal resilience ( p.20 )
Targeting synaptic plasticity and cellular resilience has the potential for markedly improved treatments ( p.24 )
而
Neuroplasticity and cellular resilience in mood disorders
www.nature.com/articles/4000811
令人信服的是，增加CNS Bcl-2的水平可能代表了一種非常有效的神經營養策略，可以增強細胞的彈性
鋰強烈上調關鍵細胞保護蛋白bcl-2
鋰對成熟中樞神經系統bcl-2和GSK-3β的強健作用表明，它可能具有重要的神經保護特性。
鋰增加海馬神經發生

Four weeks lithium treatment alters neuronal dendrites in the rat hippocampus
academic.oup.com/ijnp/article/16/6/1373/753845

神經可塑性理論強烈表明，鋰對神經元可塑性具有多種且強大的作用，這些作用與其治療作用有關. 例如，分子生物學研究表明，鋰會上調參與神經元可塑性的分子，腦源性神經營養因子 ( BDNF )；B細胞CLL /淋巴瘤2（Bcl-2）和神經生長因子已得到最廣泛的研究。鋰還被證明可以增強環狀單磷酸腺苷反應元件結合蛋白（CREB）的活化，CREB是參與神經可塑性的多種蛋白質的基因表達中的主要轉錄因子。CREB和上述蛋白在樹突狀增生，突觸形成和突觸可塑性中起關鍵作用。細胞研究表明，這些分子通過刺激成人神經發生 ( neurogenesis : 是指神經元的生成 ) 並保護神經元免受神經毒性損傷和異常凋亡過程來上調突觸可塑性 .
又
J&J 官網 [ Depression and Treatment-Resistant Depression ] 項下
列有
• Novel therapeutic agents that have fast onset of action, good safety and tolerability profiles, and that address common co-morbidities (for example, anxiety and substance abuse)
o Glutamatergic modulators
o Neuroactive cytokines ( 小的不清楚這是甚麼 ? 不知是否在說神經炎性的相關細胞因子 ? )
o Molecules that positively impact synaptic plasticity and cellular resilience
• Phase 2 and later-stage opportunities with defined mechanism of action and superior efficacy over standard of care
在 [ Bipolar Depression ] 項
• Novel therapeutic agents that provide rapid improvement in bipolar depression and in suicidal patients and that produce long-term stabilization of mood and prevent recurrences

這一項既然在講 MDD 、TRD 還有BD ( 雙相情感障礙 )
我們就拿 SNG-12 和 肌氨酸鋰 來比對
SNG-12 是正向的Glutamatergic modulators 所以對增進synaptic plasticity應也會有正面效果
但對cellular resilience的作用不清楚 , 不過在一項專家的評論中 , 寫道 ( 沒有試驗佐證 )
Alternatively, sarcosine might activate synaptic NMDARs to increase resilience …
[ 摘自 : 增強或抑制NMDA-改善抑鬱症 www.jwatch.org/na32767/2013/11/15/enhance-or-inhibit-nmda-and-improve-depression ]
又
假若 Neuroactive cytokines 是在說神經炎性的相關細胞因子
那麼 SNG-12 也可以抗炎性
Metabotypes with properly functioning mitochondria and anti-inflammation predict extended productive life span in dairy cows
www.nature.com/articles/srep24642

In general, common effects of biogenic amines such as carnosine, sarcosine and spermidine are anti-inflammatory, anti-oxidative and anti-ageing.
肌氨酸（N-甲基甘氨酸）是甘氨酸代謝的中間產物，由軀體所有細胞產生。作為膳食補充劑，肌氨酸可促進神經保護作用，…，增強胰島素敏感性。

在抑鬱症常見的合併症 ( 焦慮和藥物濫用 ) 方面
SNG-12 可以治療焦慮 ; 藥物濫用方面或只能牽強附會

Inhibition of Glycine Transporter-I as a Novel Mechanism for the Treatment of Depression
DOI:doi.org/10.1016/j.biopsych.2013.02.020

Citalopram 除了抗抑鬱外 , 也具抗焦慮的效果
en.wikipedia.org/wiki/Citalopram
Citalopram may be used off-label to treat anxiety
Citalopram is well tolerated and as effective as moclobemide in social anxiety disorder. ( 附註 : Moclobemide is a Reversible Inhibitor of Monoamine oxidase-A (RIMA) drug primarily used to treat depression and social anxiety. )
然而 sarcosine 在抗抑鬱和焦慮方面都優於Citalopram

Do specific NMDA receptor subunits act as gateways for addictive behaviors?
onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/gbb.12348
由於甘氨酸位點的激動作用的降低而導致NMDAR功能降低，增加了行為敏化的影響，恢復正常NMDAR功能似乎可以防止這種成癮相關行為。
總之，這些結果表明，改變NMDAR輔助因子的調節可以強烈影響成癮相關的行為，而且不同水平的NMDAR功能可能具有不同的作用。
協同激動劑NMDAR調節劑還可通過其他機制減少成癮行為。
儘管使用NMDAR激動劑來促進藥物提示的消滅在概念上仍然很有吸引力，但是在一些人體研究中缺乏有效性可能反映了克服和抑制非常強烈的成癮動機的困難 .

D-環絲氨酸，肌氨酸和D-絲氨酸減少了可卡因誘導的條件位置偏愛的表達
journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/0269881110388333
Although D-cycloserine (30 mg/kg) abolished cocaine (10 mg/kg)-induced CPP, sarcosine (300 and 600 mg/kg) and D-serine (600 mg/kg) diminished the expression of such a cocaine memory. Sarcosine (600 mg/kg) and D-serine (600 mg/kg) did not affect the storage of this cocaine memory. It was of interest to note that D-cycloserine facilitated the extinction of cocaine-induced CPP in a fast and early-onset manner, while sarcosine and D-serine decreased cocaine-induced CPP expression in a delay-onset manner.
In addition to D-cycloserine treatment, our results indicate that long-term treatment with D-serine and sarcosine may afford a therapeutic advance in suppressing the expression of cocaine-associated memory.


Glycine Transport Inhibition for Nicotine Dependence in Schizophrenia
grantome.com/grant/NIH/R01-DA022276-03

肌氨酸可減輕甲苯誘導的運動不協調，記憶力減退和體溫過低，但不會刺激小鼠的腦刺激獎勵。
europepmc.org/article/pmc/pmc3509804

總之，本研究證明了急性甲苯 ( 強力膠主成分 )暴露劑量依賴性地在NMRI小鼠中引起運動不協調，體溫過低和識別記憶障礙，並促進了C57BL6 / J小鼠的腦刺激獎勵。肌氨酸是一種內源性氨基酸，是NMDA受體的協同激動劑，是GlyT1的競爭性抑制劑，可逆轉NMRI小鼠中甲苯誘導的運動障礙，體溫過低和記憶力減退，但不能逆轉甲苯誘導的C57BL / 6J小鼠大腦刺激的促進作用。不同的神經通路和神經遞質系統可能會導致對甲苯的不同行為反應…。因此，肌氨酸可能具有通過職業或故意接觸預防急性甲苯中毒的潛力。

甜菜鹼及苯甲酸鈉調節K他命之自我給藥增強作用及復發行為
ndltd.ncl.edu.tw/cgi-bin/gs32/gsweb.cgi/login?o=dnclcdr&s=id=%22106TCU00229002%22.&searchmode=basic

K他命成癮問題日趨嚴重，尋找治療的藥物為重要課題。K他命誘導的行為增強效應被認為與NMDA受體功能被K他命抑制有關。Glycine，D-serine是NMDA受體活化的共同致效劑，甜菜鹼為glycine的衍生物；苯甲酸鈉為D-型胺基酸氧化酶抑制劑，可增加D-serine在腦中的濃度。結果顯示甜菜鹼可取代glycine合併glutamate引起NMDA受體調節的興奮性場域電位，而苯甲酸鈉合併glutamate的起效時間則較長；在K他命酬賞記憶消除(extinction)、強迫戒斷(forced abstinence)期間給藥或前處理 甜菜鹼及苯甲酸鈉皆可減緩K他命覓藥行為復發；然而，這兩個化合物皆不影響食物的增強效應與覓食行為，兩者具有臨床治療K他命成癮的潛力。

甜菜鹼為glycine的衍生物 , 有治療K他命成癮的潛力 , SNG-12是glycine的中間代謝物 , 是否也具有這種功能呢 ?

由以上的文獻看起來
肌胺酸 ( SNG-12 ) 可能有如J&J官網所尋求的三個作用的分子功能
o Glutamatergic modulators --- 肌胺酸是增強谷胺酸能的化合物 , 可以增進認知功能 , 不像抗拮劑有損害認知的疑慮 , 這應該是蔡教授選用的化合物多是增強NMDA 功能的主因吧?

o Neuroactive cytokines ( 是指神經炎性的相關細胞因子嗎 ? ) --- 肌胺酸也具有抗炎作用

o Molecules that positively impact synaptic plasticity and cellular resilience --- 肌胺酸有增進 synaptic plasticity 和/或 cellular resilience 的功能
這三種分子或化合物當然必須具備抗抑鬱 , 還有可治療抑鬱症常見的合併症 ( 焦慮和藥物濫用 )
肌胺酸可以抗抑鬱自不待言 , 還能抗自殺意念
另外我們也看到了 , 肌胺酸可以抗焦慮 , 或可能的治療藥物濫用
可說是集多種作用於一身 , 或非常符合J&J的需求?
若在加上鋰
除了前面說的 上調神經可塑性 、增進細胞的彈性 、神經保護和增加海馬神經發生 之外
現在就讓我們來看看鋰的文獻

Effects of lithium on cytokine neuro-inflammatory mediators, Wnt/β-catenin signaling and microglial activation in the hippocampus of chronic mild stress-exposed rats
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32454056/

Chronic Li treatment ameliorated stress induced-behavioral changes, reduced microglial activation and enhanced the hippocampal expression of Wnt/β-catenin signaling pathway.
CONCLUSION: This work highlights that Li-induced inhibition of GSK-3β with subsequent accumulation of β-catenin could impede pro-inflammatory microglia activation which is a key pathological hallmark associated with depression. Wnt/β-catenin signaling represents a promising therapeutic target, not only for alleviation of depression, but also for a wide array of neurological disorders.


鋰在雙相情感障礙中的潛在作用機理
link.springer.com/article/10.1007%2Fs40263-013-0039-0

大量研究報告表明，鋰可有效治療急性躁狂症以及長期維持情緒和預防症狀。鋰具有獨特的抗自殺性能，使其與其他試劑區分開來。關於認知，研究表明鋰可以減少患者的認知能力下降。然而，這些發現需要使用神經心理學和功能性神經影像探針進行進一步研究。有趣的是，鋰似乎可以保留或增加涉及情緒調節的大腦結構的體積，例如前額葉皮層，海馬和杏仁核，可能反映了其神經保護作用。

Role of Inflammation in Suicide: From Mechanisms to Treatment
www.nature.com/articles/npp2016116

Administration of lithium, which exhibits anti-inflammatory effects through inhibition of GSK3, has been found effective in decreasing depressive-like and aggressive behavior in animal models (Beurel and Jope, 2014) and reducing suicidal attempts and suicide completion in patients with bipolar as well as unipolar depression (Baldessarini et al, 2006; Guzzetta et al, 2007).

鋰對炎症的影響
pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/cn500038f

鋰是治療雙相情感障礙的有效藥物。越來越多的證據表明，炎症在雙相情感障礙的發病機制中起作用，鋰具有抗炎作用，可能有助於其治療功效。本文總結了研究鋰對促炎和抗炎介質的影響的研究。一些匯總數據表明鋰具有抗炎作用（例如，抑制環氧合酶2的表達，抑制白介素（IL）-1β和腫瘤壞死因子-α的產生，以及增強IL-2和IL-10的合成） ）。儘管如此，仍有大量數據表明，在某些實驗條件下，鋰還具有促炎特性（例如，誘導IL-4，IL-6和其他促炎細胞因子的合成）。

Modulatory effects of d-serine and sarcosine on NMDA receptor-mediated neurotransmission are apparent after stress in the genetically inbred BALB/c mouse strain
doi: 10.1016/j.brainresbull.2006.03.007

Abnormalities of NMDA receptor-mediated neurotransmission are involved in the pathophysiology of schizophrenia, Alzheimer’s disease, substance abuse and seizure disorders.

Double- Blind and Placebo-Controlled Study of Lithium for Adolescent Bipolar Disorders With Secondary Substance Dependency
citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.477.3099&rep=rep1&type=pdf

Conclusions:
Lithium treatment of BP with secondary SDD in adolescents was an efficacious treatment for both disorders. These results warrant replication with a long-term maintenance phase. The mean 6-year interval between the onset of BP and onset of SDD strongly argues for earliest recognition of BP.

Lithium Pharmacology and a Potential Role of Lithium on Methamphetamine ( 甲基安非他命 ) Abuse and Dependence
DOI : 10.2174/2589977511666190620141824

Conclusion: It is possible that lithium treatment reduces the amount of newly synthesized phosphatidylinositol, potentially preventing or reversing neuroadaptations contributing to behavioral sensitization induced by methamphetamine. In addition, it is suggested that exposure to repeated doses of methamphetamine induces hyperactivation of glycogen synthase kinase-3β in the nucleus accumbens and in dorsal hippocampus, resulting in a long-term alterations in synaptic plasticity underlying behavioral sensitization as well as other behavioral deficits in memory-related behavior. Therefore it is clear that glycogen synthase kinase-3β inhibitors can be considered as a potential candidate for the treatment of methamphetamine abuse and dependence.

鋰：從情緒穩定劑到公認的認知增強劑 ?
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5020816/
單價陽離子鋰（其用於精神病學的歷史可以追溯到1940年代末）仍然是治療雙相情感障礙（BD）患者的一線藥物。它可有效治療中度至重度急性躁狂，預防反復發作的躁狂和抑鬱發作，並降低自殺風險。它還可以增強抗抑鬱藥在治療重度抑鬱症中的作用（Albert等，2014）。

Lithium Carbonate Augmentation of Antidepressant Treatment
An Effective Prescription for Treatment-Refractory Depression
jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/article-abstract/493225

我們得出的結論是，將碳酸鋰添加到無反應的患者的長期抗抑鬱治療後，確實會增強抗抑鬱作用。

躁鬱症患者鋰的使用與神經認知功能的關係
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32349118/
Epub 2020年4月29日
我們探討了鋰療法在不同時間對神經認知功能的影響。與未服用鋰的BD患者相比，基線時沒有差異。隨訪時，總體認知指數得分顯著改善了神經認知[F = 31.69; p <0.001]，CVLT試驗1-5 [F = 29.81；p <0.001]，CVLT延遲召回[F = 15.27; p <0.001]和TMT-B [F = 6.64，p = 0.012]。橫斷面和縱斷面研究（針對88位患者的一部分）表明，鋰可能對BD患者的神經認知功能有益，並且至少在治療上使用鋰似乎不會明顯損害認知。
我們來自橫截面和縱向分析的數據表明,鋰可能有助於BD患者的神經認知功能,而且至少在治療時,鋰似乎不會顯著損害認知。這可能對臨床醫生與病人討論這種藥物在治療情緒穩定的利弊方面 , 有著重要的影響。

氯化鋰對APP / PS1小鼠的認知益處與β-澱粉樣蛋白的腦清除率提高有關
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889159118300552

流行病學證據表明，與處方其他情緒穩定藥物的人相比，處方鋰的躁鬱症患者表現出較低的阿爾茨海默氏病（AD）風險。AD中大腦Aβ的清除率降低，然氯化鋰（LiCl）降低了大腦β-澱粉樣蛋白（Aβ）的水平。
LiCl的治療恢復了APP / PS1小鼠中觀察到的長期空間記憶缺陷（恢復到與WT小鼠相似的逃避潛伏水平），但LiCl處理並未影響短期記憶缺陷。


鋰對輕度認知障礙老年人的長期鋰治療的臨床和生物學效應：隨機臨床試驗
www.cambridge.org/core/journals/the-british-journal-of-psychiatry/article/clinical-and-biological-effects-of-longterm-lithium-treatment-in-older-adults-with-amnestic-mild-cognitive-impairment-randomised-clinical-trial/EF9931A98FFD7FA99F2202C19063EF77

Results
Participants in the placebo group displayed cognitive and functional decline, whereas lithium-treated patients remained stable over 2 years. Lithium treatment was associated with better performance on memory and attention tests after 24 months, and with a significant increase in CSF amyloid-beta peptide (Aβ1−42) after 36 months.
( 鋰治療 2 年 )
Conclusions
Long-term lithium attenuates cognitive and functional decline in amnestic MCI, and modifies Alzheimer’s disease-related CSF biomarkers. The present data reinforces the disease-modifying properties of lithium in the MCI–Alzheimer’s disease continuum.

Molecular Mechanisms of Lithium Action: Switching the Light on Multiple Targets for Dementia Using Animal Models
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnmol.2018.00297/full

加了鋰 , 好不好呢?
George Washington University School of Medicine, Bipolar的專家學者有鑒於鋰的好 , 但在美國未見充分利用而專文推廣

有關鋰的新新聞：美國未充分利用的治療方法
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5854802/

單相抑鬱症的急性和預防作用
大量數據表明，與安慰劑相比，鋰可顯著增強抗抑鬱藥的作用。鮮為人知的是，該人群在預防復發性單相抑鬱症發作和預防自殺方面的數據強度
鋰具有抗自殺作用，即使在飲用水中的微量含量也是如此
當以治療劑量使用時，鋰具有支持其抗自殺作用的最佳數據
鋰可降低癡呆症的風險
鋰的臨床使用與老年癡呆症的發生率較低相關（Kessing等，2010；Nunes等，2013）。此外，優秀的鋰響應者保留了認知（Rybakowski和Suwalska，2010年）。鋰治療的患者比非鋰治療的患者具有更好的視覺記憶
鋰具有神經營養和神經保護作用
鋰與海馬和皮質體積的增加有關。這可能是基於其增加神經保護因子BDNF和BCl-2並降低凋亡（細胞死亡因子）BAX和P53的能力（Malhi等，2013；Rowe和Chuang，2004）。它增加神經發生和神經膠質發生。
鋰增加端粒長度
鋰增加了端粒的長度，端粒的保存對於維持身體和精神健康至關重要。鋰對端粒的影響是端粒延長酶（端粒酶）活性增加的直接結果（Martinsson等，2013）。有鋰的時間越長，端粒的長度越正常
有趣的是，鋰似乎最適合以下情況的患者：雙相情感障礙的經典表現；情緒或雙相情感障礙的陽性家族史; …以及患有焦慮症或物質合併症 ( substance comorbidity ) 或情緒不協調的妄想患者.

蔡教授對鋰的應用起而力行 , 正所謂英雄所見一同

J&J 神經學研發團隊詳列了最新研發方向 , 並尋求合作夥伴
蔡教授把心悅原先的主要化合物 --- 苯甲酸鈉 、肌氨酸 ( sarcosine )
來個藥理專業的創意配對 , 變成苯甲酸鋰 、肌氨酸鋰 , 並且都已獲得美國專利
先不論是否有機會和J&J 成為合作夥伴 ?
加進來鋰 , 是否會多方面 ( 如 J&J 所提項目 ) 地更增強療效 ? 尤其在增進認知方面
畢竟 , J&J說 [ 最近的研究已將神經元可塑性和細胞彈性與學習，記憶，認知和情緒聯繫在一起。 ]
相信大家多很想知道

雖股價被壓抑 , 但我們仍不能抹滅公司提升基本面的努力
謝謝心悅團隊 !
大家加油 !

小的基本功很差 , 有請大家努力糾正
僅供參考
謝謝大家 !

心悅今日取得苯甲酸鋰共晶和用途的美國專利

Co-crystals of lithium benzoate and uses thereof

United States Patent 10,815,184
October 27, 2020

僅供參考
謝謝大家!

SNB01真是一個錯綜複雜 盤根交錯的機制
小的在本版第801篇貼文提到
. powerful anti-fibrotic effect of tannic acid in cultured human lung fibroblasts ( 抗肺纖維化 )
. 單寧酸是ACE抑制劑 ; 血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑有助於放鬆血管，從而有助於降低血壓。反過來，這減少了心臟的工作量。最近的一項研究發現ACE抑制劑還有其他好處。研究人員發現ACE抑制劑可顯著降低肺炎風險。
. 多酚類化合物是ACE抑制劑 和 ACE2激動劑 , 但作者沒有特別表明單寧酸是ACE2激動劑 ; 血管緊張素轉換酶（ACE）與哮喘，慢性阻塞性肺疾病（COPD），急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS）正相關，並在肺中高表達。ACE2是ACE的抵抗酶，被證明對肺，心血管疾病具有保護作用。
. 單寧酸給藥能夠顯著抑制TNF-α，IL-1β和IL-6的水平 , 改善小鼠對脂多醣誘導的敗血症和急性肺損傷

ACE抑制劑有這麼多好處 , 但也可能提升ACE2的表現量 , GA 又會結合ACE2阻止病毒進入細胞
所以 , SNB01會有怎樣的表現? 也著實令人好奇

僅供參考
謝謝大家!

www.genetinfo.com/international-news/item/39236.html

其中提到 ADAM17
再來穿鑿附會一下
www.spandidos-publications.com/10.3892/ol.2013.1632
Western blot analysis demonstrated that the expression of ADAM17, EGFR, p‑Akt and p‑Erk was suppressed by gallic acid in the HeLa and HTB‑35 cell lines.

europepmc.org/article/pmc/pmc3003697
Western blot analysis showed that expression of ADAM17, p-Akt and p-Erk was suppressed by gallic acid in both U87 and U251n cell lines. These data suggest that suppression of ADAM17 and downregulation of PI3K/Akt and Ras/MAPK signaling pathways may contribute to gallic acid-induced decrease of invasiveness. Gallic acid may be a valuable candidate for treatment of brain tumor.

GA 可以抑制癌細胞上的 ADAM17
GA 的濃度還有機理是否也可以抑制因SARS-CoV-2所造成的 ADAM17 過表達 ? 仍待臨床證實
或許大家仍記得 GA 可以和 ACE2結合 , 阻止新冠病毒入侵細胞
也可以經由 RdRp 抑制病毒複製
希望SNB01的濃度足以達到這些機制的功能 , 來展現SNB01抗病毒的實力

僅供參考
謝謝大家!

補充另篇也是關於口服 GA 對 APP/PS1 小鼠治療成果的論文 , 顯示出可重複的結果

Gallic acid disruption of Aβ1–42 aggregation rescues cognitive decline of APP/PS1 double transgenic mouse
• DOI： 10.1016 / j.nbd.2018.11.009

One of the most interesting findings of the present study was that GA not only significantly improved cognitive deficits of the 4-month-old APP/PS1 mice, but also significantly ameliorated cognitive deficits of the 9-month-old AD mice, suggesting GA can be used to prevent and treat AD.

Together we show that GA may have multiple targets including inhibit Aβ aggregation, increase synaptic strength, reduce inflammation and partially block intracellular calcium influx. These data shed new light on possible mechanisms of GA function and support the view that GA is a promising drug candidate to delay and treat AD in humans. Future studies of GA’s clinical benefits are warranted.

僅供參考
謝謝大家!

廖兄分享的
通過髮夾狀分子抑制劑單寧酸包裹脂質體在細胞學上減少Tau聚集的新策略
pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acschemneuro.0c00508

旨在闡述TA脂質體通過BBB 的策略 , 並說明
We found that TA exhibited significant affinity to the Tau peptide, while its moiety GA did not.
We introduced tannic acid (TA), a polymeric plant polyphenol, and its moiety, gallic acid (GA), as the references. We showed that tannic acid, a multibranched hydrophilic molecule, could tightly bind with the target peptide chain to form a hairpinlike molecular framework, and it effectively inhibited Tau aggregation in vitro.

另外 , 在他篇論文裡
Molecular hairpin: a possible model for inhibition of tau aggregation by tannic acid
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23442089/
則說
We demonstrated that TA could competently inhibit the in vitro aggregation of tau peptide R3, corresponding to the third repeat unit of the microtubule-binding domain, with an IC50 of 3.5 μM, while GA’s inhibition was comparatively piddling (with an IC50 of 92 μM).

以前 , 我們分別也提過日本學者的兩個試驗 , 這兩篇論文的發表時間竟然差了 8 年
現在把這兩篇論文放在一起來看 , 可以比較 TA 和 GA 對 APP/PS1轉基因小鼠的治療效果
Tannic Acid Is a Natural β-Secretase Inhibitor That Prevents Cognitive Impairment and Mitigates Alzheimer-like Pathology in Transgenic Mice
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3307267/

從6個月大的小鼠開始服用6個月的TA , 可以預防轉基因相關的行為障礙，包括活動過度，對象識別降低和空間參考記憶缺陷，但不會改變非轉基因小鼠的行為。
. 口服單寧酸治療可減輕PSAPP小鼠的過度活躍和認知障礙
. 單寧酸治療改善了腦澱粉樣變性的小鼠模型中的Aβ病理
. 單寧酸治療的PSAPP小鼠腦澱粉樣蛋白APP代謝的抑制
. 單寧酸減少神經元樣細胞中Aβ的產生並抑制澱粉樣蛋白APP代謝
. 單寧酸可減輕PSAPP小鼠的神經炎症

Gallic Acid is a Dual α/β-Secretase Modulator that Reverses Cognitive Impairment and Remediates Pathology in Alzheimer Mice
www.jbc.org/content/early/2020/09/10/jbc.RA119.012330.full.pdf

Beginning at 12 months, we orally administered GA (20 mg/kg) or vehicle once daily for 6 months to APP/PS1 mice that have accelerated Alzheimer-like pathology. At 18 months of age, GA therapy reversed impaired learning and memory as compared with vehicle and did not alter behavior in wild-type littermates.
. Oral GA therapy fully remediates impaired learning and memory in APP/PS1 mice
. GA attenuates β-amyloid pathology in APP/PS1 brains
. Oral GA therapy has dual effects on α- and β-secretases
GA therapy upregulates α-secretase and downregulates β-secretase activity
. GA attenuates neuroinflammation and oxidative stress in APP/PS1 brains
In conclusion, we report that administering 6- month oral GA therapy to the APP/PS1 mouse model of cerebral amyloidosis completely remediates behavioral deficits, ameliorates cerebral amyloidosis, and reduces Aβ abundance. GA treatment further alleviates neuroinflammation and stabilizes oxidative stress. If the APP/PS1 mouse model reflects the clinical syndrome, then dietary supplementation with GA represents a viable therapeutic modality for AD.

TA 和GA 的治療效果似乎大同小異
GA 多了一項 upregulates α-secretase activity , TA 則沒有
我們知道 β-secretase 比較多 , 較少接觸 α-secretase
en.wikipedia.org/wiki/Alpha_secretase 提到
. α-分泌酶的裂解阻止了澱粉樣β的形成
. α分泌酶的活性與學習和記憶形成的調控有關
對於治療 AD , 在人體會不會有 TA + GA 的效果
期待

僅供參考
謝謝大家!

廖兄分享 中國(大陸)的研發

中國變強了 對抗 AD 藥物研發更快了

liawbf.pixnet.net/blog/post/49528215

謝謝廖兄
謝謝大家!

公司私募資金運用統計

108Q3 : 36,736,468
108Q4 : 44,368,144
109Q1 : 44,706,776
109Q2 : 52,923,875
109Q3 : 62,237,249 ( 較上季約增千萬 , 是收案進度增加 ? 還是SNB01大鼠毒理試驗的委辦費 ? )

僅供參考
謝謝大家!

心悅呢？
還在等大鼠的毒物實驗嗎？
IND一期還沒起動？
另人難過😫

廖兄連結中研院陳儀莊研究員的科普演講
神經系統的發炎與退化

liawbf.pixnet.net/blog/post/49528005

謝謝廖兄
謝謝大家!

另外分享一則新聞 ( 這是多強 ? 這麼有價格 ! )

3.5億美元前期付款羅氏合作開發口服抗病毒療法
來源：藥明康德　2020-10-23

med.sina.com/article_detail_100_2_90720.html

今日，羅氏（Roche）和Atea Pharmaceuticals聯合宣布，雙方已達成一項合作協議，將聯合開發、生產和推廣Atea公司的在研口服抗病毒藥物AT-527。AT-527是一款病毒RNA聚合酶小分子抑製劑。新聞稿指出，它不但可以作為口服療法治療住院COVID-19患者，而且可能成為非住院患者的首個口服治療選擇。它還具有作為暴露後預防性治療的潛力。
AT-527是一種口服嘌呤核苷酸前體藥物 , 這種高選擇性嘌呤核苷酸前體藥物的設計，讓它可以特異性抑制病毒的RNA依賴性RNA聚合酶 ( RdRp ).
如果AT-527獲得監管批准，Atea將負責其在美國的推廣，羅氏獲得了AT-527在美國以外推廣的獨家權益（治療COVID-19）。Atea公司獲得高達3.5億美元的前期付款，並且可以獲得後續里程碑付款。

附註 :
AT-527 is a potent in vitro replication inhibitor of SARS-CoV-2, the virus responsible for the COVID-19 pandemic

www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.08.11.242834v2

本文中，我們報告了AT-511（AT-527的游離鹼形式）對幾種冠狀病毒，包括SARS-CoV-2（COVID-19的致病因子）的有效體外活性。在正常人氣道上皮細胞（HAE）中，抑制SARS-CoV-2複製90％（EC 90）所需的AT-511的平均濃度為0.5 µM .

僅供參考
謝謝大家!

對不起 ! 改一下

Remdesivir ( 瑞德西韋 ) 是首個獲得FDA批准的COVID-19治療藥物

time.com/5903121/remdesivir-fda-covid-19/

10月22日，美國食品藥物管理局（FDA）批准了首個用於治療COVID-19的藥物。
吉利德公司的 Remdesivir 是一種靜脈注射的抗病毒藥物，現已批准用於住院COVID-19的任何人。它通過阻止病毒複製來發揮作用。

Remdesivir ( 瑞德西韋 ) 是首個獲得FDA批准的COVID-19治療藥物

time.com/5903121/remdesivir-fda-covid-19/

10月22日，美國食品藥物管理局（FDA）批准了首個用於治療COVID-19的藥物。
Remdesivir是一種靜脈注射的抗病毒藥物，現已批准用於住院COVID-19的任何人。它通過阻止病毒複製更多自身的功能來發揮作用。

心悅今日擴充DAAO抑制劑的美國專利申請

僅供參考
謝謝大家!

中風引發失智症?! 國衛院解謎生物標記預測風險
撰文記者吳培安日期2020-10-19

news.gbimonthly.com/tw/article/show.php?num=2709

今(19)日，國衛院神經及精神醫學研究中心劉玉麗研究員，與林口長庚醫院失智症科陳怡君醫師合作，分析缺血性中風病患的認知功能狀況及相關生理變化。結果發現，中風後罹患失智症病患血漿中的D型胺基酸氧化酶(D-amino acid oxidase, DAO)，較中風後無失智症的病患或健康者，其濃度顯著的增高，使得DAO可望作為預測失智風險的生物標記。此研究已發表在《Frontiers in Neurology》。

論文連結
A Post-hoc Study of D-Amino Acid Oxidase in Blood as an Indicator of Post-stroke Dementia
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2019.00402/full

中風是癡呆的重要危險因素。流行病學研究表明，中風患者癡呆的發生率很高。當前尚無用於診斷中風後癡呆（PSD）的有效生物標誌物。D-氨基酸氧化酶（DAO）是一種黃素依賴性酶，廣泛分佈於中樞神經系統。DAO會氧化D-氨基酸，該過程會產生神經毒性的過氧化氫並導致神經變性。

DAAO ( D-amino acid oxidase ) 好熟的名字
SND-14 和 SND-51 可以用來治療或預防嗎 ?
2019年 浙江大學學者發表的論文
苯甲酸鈉通過抑制神經元凋亡和減少線粒體介導的氧化應激在大鼠腦出血模型中減輕繼發性腦損傷：可能涉及DJ-1 / Akt / IKK /NFκB途徑
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnmol.2019.00105/full
就說了
苯甲酸鈉 可以減輕 大鼠腦出血模型中繼發性腦損傷
. NaB改善ICH ( 腦出血 ) 後的短期神經行為並減少腦水腫
. ICH後給予NaB改善長期神經行為
. NaB的給藥可降低氧化應激並改善線粒體功能
. ICH後用NaB減少線粒體介導的細胞凋亡
而事實上
在心悅的專利文件 [ Compositions containing tannic acids and uses thereof ] 的 [ Claims ] 中

patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser?Sect1=PTO2&Sect2=HITOFF&p=1&u=%2Fnetahtml%2FPTO%2Fsearch-bool.html&r=9&f=G&l=50&co1=AND&d=PTXT&s1=%22Tsai%3B+Guochuan+Emil%22.INNM.&OS=IN/%22Tsai;+Guochuan+Emil%22&RS=IN/%22Tsai;+Guochuan+Emil%22

其治療選項中就列有 stroke ( 中風 )
顯見 蔡教授心悅團隊的先見之明 ?

僅供參考
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禮來13億美元收購 保護神經軸突創新療法
2020.10.16 環球生技雜誌記者/李林璦 編譯

www.gbimonthly.com/2020/10/81409/

美國時間15日，禮來（Eli Lilly)宣布收購神經疾病治療新創公司Disarm Therapeutics，將支付1.35億美元的預付款，未來里程碑金有望高達12億美元，Disarm試圖證明可透過保護軸突來治療神經系統疾病，禮來將目標定在多發性硬化症(MS)、肌萎縮性側索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis, ALS)和周邊神經疾病。

GA 對於 AD 的鼠體口服實驗---集眾機制所顯示的效果
日本學者新近的研究 ( 2020年9月10日 )

Gallic Acid is a Dual α/β-Secretase Modulator that Reverses Cognitive Impairment and Remediates Pathology in Alzheimer Mice.
沒食子酸是一種雙重α/β-分泌酶調節劑，可逆轉認知障礙並補救阿爾茨海默病小鼠的病理

europepmc.org/article/med/32913125
www.jbc.org/content/early/2020/09/10/jbc.RA119.012330.full.pdf

我們研究了GA在突變型人澱粉樣β蛋白前體/早老素1（APP / PS1）轉基因AD小鼠模型中的作用。從12個月開始，我們每天口服一次GA（20 mg / kg）或賦形劑，持續6個月，以治療具有加速阿爾茨海默氏樣病狀的APP / PS1小鼠。與賦形劑相比，GA治療在18個月大時可逆轉學習和記憶障礙，並且不會改變野生型同窩仔的行為。經GA治療的APP / PS1小鼠減輕了腦澱粉樣變性，包括腦實質和腦血管β澱粉樣沉積物，並減少了腦澱粉樣β蛋白。減少澱粉樣蛋白生成和增加非澱粉樣蛋白生成APP的過程同時產生有益作用。此外，減輕了腦部炎症，神經膠質增生和氧化應激。我們顯示，GA可同時提高α-和降低β-分泌酶的活性，抑制神經炎症並穩定腦部氧化應激在AD的臨床前小鼠模型。

僅供參考
謝謝大家!

SND-51 與 BPSD

第一篇文章旨在闡述全身性炎症在這些非認知症狀 ( 或為BPSD ) 的發病機理中起著重要作用。

阿爾茨海默病的全身性炎症，血腦屏障脆弱性和認知/非認知症狀：與發病機制和治療的相關性
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4114193/

阿爾茨海默氏病（AD）是癡呆症的最常見形式，其特徵是進行性認知障礙。除了經典的神經病理學特徵（如澱粉樣斑塊和神經原纖維纏結（NFT））之外，AD大腦中還記錄了活化免疫細胞的積累，這提示了神經炎症在AD發病機理中的作用。除了認知能力下降外，癡呆患者（包括患有AD的患者）還經常觀察到躁動，攻擊，抑鬱和精神病等非認知症狀，這些神經心理症狀給護理人員帶來沉重負擔。這些症狀通常表現為突然發作，並隨著時間而波動，在許多情況下，它們是由周圍器官的感染觸發的，表明炎症在這些非認知症狀的發病機理中起著重要作用。
BPSD的表現通常與周圍器官的感染（如肺炎或尿路感染）有關（Holmes and Butchart，2011），這表明炎症可能在這些與癡呆相關的行為障礙的發病機理中起重要作用。重要的是，周圍感染引發的嚴重神經心理症狀可以在沒有細菌直接從周圍器官擴散到大腦的情況下發展出來（van Gool et al。，2010）且沒有敗血症的跡象（Ebersoldt等，2007）。一項前瞻性對照研究表明，接受髖關節手術的老年人癡呆症與術後譫妄之間有很強的聯繫，這表明外周干預引起的全身性炎症與癡呆症相關的精神症狀之間存在聯繫（Kat等，2008）。然而，目前，尚未提出使癡呆患者易受感染觸發的神經心理學症狀的具體機制。
報導稱，與年輕小鼠相比，LPS誘導的周圍炎症引起老年小鼠更嚴重的神經炎症和相關的行為障礙，這表明年齡相關的神經炎症反應的潛在增強可能會影響周圍免疫系統激活後對行為問題的敏感性（ Godbout等，2005年; Godbout和Johnson，2009年）。老年癡呆症的APP轉基因小鼠是人所共知的各種行為問題，如晝夜節律紊亂和增加侵略癡呆病人類似BPSD（Vloeberghs等人，2004年，2007年），這可能是一個有價值的工具，用於研究更具體的機制AD的神經心理症狀。

第二篇是藍、林醫師的文章
應在說明 DAAO抑制劑可能用於BPSD 的治療

The Role of N-Methyl-D-Aspartate Receptor Neurotransmission and Precision Medicine in Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2019.00540/full#ref28

增強NMDA神經傳遞可以改善癡呆症和精神分裂症的記憶和行為症狀（Goussakov等，2010；Lane等，2013）。BPSD的臨床特徵，如幻覺，妄想，言語混亂和行為不安，類似於精神分裂症的正性症狀。與精神分裂症的負性症狀相似的社交退縮，冷漠，失語和精神錯亂，在精神分裂症患者中也經常出現行為，睡眠或情感問題。
值得注意的是，G72（負責D-絲氨酸代謝的D-氨基酸氧化酶激活劑DAOA）基因中的單核苷酸多態性（rs2153674）與AD患者的精神病症狀相關（Di Maria等。 ，2009年）。另外，在AD患者中，NMDARs的甘氨酸識別位點的親和力與焦慮情緒（BPSD的一個域）有關（Tsang等，2008）。因此，已被證明可有效治療精神分裂症，抑鬱症和其他精神病症狀的NMDAR增強劑也可用於治療BPSD。
此外，腦損傷後24和48 h刺激NMDAR可以減輕神經功能缺損並改善認知能力，這意味著NMDAR功能對於亞急性或慢性中風的神經修復至關重要（Biegon et al。，2004）。前述研究表明DAAO抑制劑可能用於治療BPSD。

希望SND-51在這兩種機制的聯合治療下 , 展現顯著的療效

僅供參考
謝謝大家!

GA 是擺盪於於 SNB01、SND-11、SND-13、SND-14 及 SND-51 之間 ? 還是縱橫其上?


Cyclooxygenase-2 inhibition improves amyloid-β-mediated suppression of memory and synaptic plasticity
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2628581/

非甾體類抗炎藥（NSAIDs）可使阿爾茨海默氏病的發病率降低多達80％
. 抑制突觸COX-2活性足以恢復被可溶性合成Aβ42破壞的長時程增強作用。
. 阻斷COX-2足以恢復Tg2576小鼠的記憶
. 有趣的是，記憶功能的改善與前列腺素E2（PGE2）水平成反比。我們建議NSAIDs阻止COX 2介導的樹突棘內的PGE 2的生產，從而防止Aβ對突觸可塑性和記憶功能的有害影響。
. 我們的結果預測，在由於炎症或谷氨酸引起的COX-2升高之前，在具有正常COX-2水平的個體中將發現NSAID的主要功效。擴大對非甾體抗炎藥涉及突觸和腦功能的影響的研究可能會重新引起人們對非甾體抗炎藥其他潛在保護機制的興趣，從而擴大開發針對阿爾茨海默氏病的安全預防藥物的可能性。


Cyclooxygenase inhibition targets neurons to prevent early behavioural decline in Alzheimer’s disease model mice
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4939702/

迄今為止，主要在炎性神經膠質COX / PGE 2 信號傳導的背景下，已經在NSAIDs對阿爾茨海默氏病模型小鼠的預防作用中進行了研究 （ Keene 等 ，2010 ； Shi 等 ，2012 ； Woodling 等。 。 ，2014 ; Johansson的 。等人 ，2015年 ）。我們的研究發現了非甾體抗炎藥在調節阿爾茨海默氏病小鼠模型的神經元功能方面具有出乎意料的有益作用，其中非甾體抗炎藥可預防阿爾茨海默氏病模型小鼠的早期記憶缺陷，而對炎症或澱粉樣β肽代謝沒有明顯的影響。
在我們的研究中，布洛芬 ( ibuprofen ) 在APP-PS1小鼠中挽救海馬去甲腎上腺素水平為去甲腎上腺素與認知障礙之間的聯繫提供了額外的支持，並提供了一種額外的神經元機制，NSAID可以通過這種神經元機制來預防老年癡呆症。
在流行病學研究中，非甾體抗炎藥是與預防阿爾茨海默氏病有關的主要藥物類別（ t’Veld 等人 ，2001 ； Vlad 等人 ，2008 ； Breitner 等人 ，2011） ）。然而，在診斷患有阿爾茨海默氏病的患者的臨床試驗中，NSAIDs和COX抑制劑的失敗表明一旦發生認知障礙，COX抑製作用可能就無效（ Candelario-Jalil，2009 和 Heneka et al。 ，2015 綜述 ）。


NSAID是否可用於治療阿爾茨海默氏病或輕度認知障礙？
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnagi.2010.00019/full


Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs and Cognitive Function: Are Prostaglandins ( 前列腺素 ) at the Heart of Cognitive Impairment in Dementia and Delirium ( 譫妄 )?
www.researchgate.net/publication/51656063_Non-Steroidal_Anti-Inflammatory_Drugs_and_Cognitive_Function_Are_Prostaglandins_at_the_Heart_of_Cognitive_Impairment_in_Dementia_and_Delirium


除了對肺部、心肌損傷的威脅，武漢肺炎還經常導致神經症狀
technews.tw/2020/06/17/covid-19-neurology/
研究指出，多達 65% 的患者經歷了譫妄（delirium）的體驗


Delirium in COVID-19: A case series and exploration of potential mechanisms for central nervous system involvement
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7242189/

譫妄似乎是SARS-CoV-2感染的重要後遺症。除了譫妄的典型特徵外，本病例系列患者還表現出明顯的躁動，緊張或僵硬，健忘，失語和明顯的全身性炎症反應。這種症狀群引發了一個疑問，即在COVID-19中看到的譫妄是否僅表明易受傷害的患者患有嚴重的全身性疾病，或者SARS-CoV-2是否可以通過直接或間接途徑獨特地靶向皮層下結構。為了確定感染SARS-CoV-2的潛在中樞神經系統作用，進一步研究至關重要。同時，醫院應根據當前文獻，考慮將精神狀態變化添加到測試標準列表中。


Delirium and encephalopathy in severe COVID-19: a cohort analysis of ICU patients
ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-020-03200-1

Delirium/neurological symptoms could be secondary to systemic inflammatory reaction to SARS-CoV-2.


Systemic inflammation and delirium: important co-factors in the progression of dementia.
europepmc.org/article/med/21787328

多年以來已知全身性炎性損傷可以向大腦發出信號，以誘導中樞神經系統（中樞神經系統）功能的改變，通常歸類為疾病行為綜合徵。這些變化是通過全身和中樞神經系統細胞因子和前列腺素合成介導的。當癡呆症患者遭受類似的全身炎性損傷時，譫妄是常見的後果。


NSAID對於AD認知的影響 , 理論和臨床產生莫衷一是的結果
顯然 AD的形成因素錯縱 , 或非單一機制所能竟其功
GA 也具有 NSAID 的藥理 ( COX-1 、COX-2 抑制劑 ) , 是否在其諸多機制中再錦上添花 ? 期待有更正面的結果
又
相當比例的COVID-19患者會產生Delirium ( 譫妄 )
不管是由SARS-CoV-2侵襲大腦還是全身炎性所引起
GA 或許或多或少有其治療功能 ? 但無論是否有效 , 我們還是期待它在輕症患者的治療上取得成功

僅供參考
謝謝大家!