「心悅生醫以病患的需要為優先考量，專注於中樞神經疾病領域，醫療需求尚未被滿足的部份進行新藥研發。」

期許版上諸賢，以心悅產品的基本面、市場競爭對手動態等訊息提供探討，與另一個「心悅生醫籌碼追蹤帖」版做出區隔，也歡迎另開「技術分析版」與「聊天版」，讓各版屬性更明確，以便版友讀取。

鑑於可能對中樞神經系統（CNS）運作感到陌生，建議先具備相關基本認識後較能漸入佳境。
且礙於本版無法顯示圖型解說，建議先參考以下資料。

「liaw6575」：「http://liawbf.pixnet.net/blog」。感謝遠在南台灣發聲的廖大大辛勤的耕耘。
「SNOOPY講古」：（原址已關閉；但網址保留在此不刪除，是為了感謝老史大大曾經無私的付出。）「mychannel.pchome.com.tw/channels/s/n/snoopychiang/content.htm?page=1&ord=v&vol=100」

猜想大，能否請教此新聞稿哪裡有新資訊？
上次法説及舊重訊其實都提到了！
比較好玩的是，盤前發此新聞，但當天跌破現增價！
隔天見報，才有上漲至48。後來也仍下跌。

哇！老史大大4/27的新聞稿寫得這麼棒
或許仍有兄姐尚未閱讀
現貼於此，請大家告訴大家

心悅生醫啟動新冠疾病人體臨床試驗
www.syneurx.com/2021/04/27/0427/

2021 年4月27日，心悅生醫與美國CRO合作夥伴Prevail InfoWorks完成PentarlandirR臨床試驗啟動會議(kick off meeting)。PentarlandirR已於110年2月獲美國FDA核准執行新冠疾病(COVID-19)早期輕症病患之人體臨床試驗，並獲FDA建議增加高劑量組。本臨床規劃收案90人，高劑量、低劑量、安慰劑三組受試者比例為1:1:1，預計第一位受試者於六月下旬進入臨床，將於45人完成臨床時進行期中分析，完成90人臨床解盲後選擇較佳劑量進入三期臨床。

　　針對此災難性的全球大流行，心悅生醫認為疫苗有效力、量產、與分配不均的問題，藥物的開發絕對是必須同步並行。近月印度、南美、歐洲疫情大爆發，正突顯安全、有效、方便的口服藥物的重要性。疫苗不虞匱乏的美國估計施打率將只達到70%左右。估計未來數年，全球仍然籠罩在疫情之下。另一個極好的證明就是輝瑞雖已和BioNTech成功開發出保護力甚佳的mRNA疫苗，但考慮到新冠病毒的突變，輝瑞現仍積極開發輕症的口服治療藥物PF-07321332。由於PF-07321332抑制組裝病毒的主要蛋白酶(M-protease)，此靶點相對病毒棘蛋白而言較不易產生突變，是故輝瑞首席醫學科學官Mikael Dolsten博士還認為PF-07321332有潛力可以防範未來其他冠狀病毒的威脅。目前正進行臨床1b期。

PentarlandirR(SNB011)是目前唯一可以抑制雙靶點的抗新冠病毒用藥便利的口服藥物：病毒的主要蛋白酶、及人體細胞表面之跨膜絲胺酸蛋白酶-2(TMPRSS2)。M-protease是病毒複製過程中所不可缺少的，而TMPRSS2則與病毒進入人體細胞關係重大，因此，本公司預期PentarlandirR可以有效防止病毒進入人體細胞，也可有效防止病毒複製組裝。此外，PentarlandirR還有抗發炎的功效對抗細胞激素風暴，以免病情惡化。心悅生醫研發團隊另已驗證PentarlandirR可以強力抑制OC43病毒複製，此病毒造成了1889-1895年俄羅斯大流感上百萬人死亡，是故我們認為PentarlandirR具有潛力可以防範未來其他冠狀病毒的威脅。

關於新冠疾病及其治療

至今全球超過1.5億人確診，逾300萬人死亡，目前僅有Remdersivir 獲得美國FDA正式核准可用於住院病患，但世界衛生組織WHO並不建議使用；至於輕中症非住院患者本有單株抗體藥物(包括單株抗體雞尾酒療法)獲得緊急使用授權，其中Eli Lilly的Bamlanivimab因為可能對於變種病毒無效，已被取消緊急使用授權。單株抗體藥物則須在醫院進行靜脈注射，治療相當不便，對於大規模的防堵疫情幫助甚微。

關於心悅生醫股份有限公司

　　心悅生醫（6575 TT）是登錄於台灣興櫃市場的全球性生物科技公司，主要進行中樞神經疾病及新冠疾病的創新藥研發，公司正在進行數個晚期的臨床試驗研究，其適應症包括精神分裂症、失智症、憂鬱症、新冠疾病等。

免責聲明：

　　本新聞稿並不構成任何購買、認購心悅生醫股票之邀請或要約。新聞稿中的前瞻性陳述，既不是對未來業績的承諾，也不是保證，並且受到各種風險和不確定性的影響，這可能導致實際結果與這些前瞻性陳述中預期的結果產生重大差異，本公司沒有義務修正或更新本新聞稿以反映本文發布後所發生的任何事件。新藥開發時程長、投入經費高且並未能保證一定成功，此等可能使投資面臨風險，本公司不鼓勵短期投資，投資人應審慎判斷，謹慎投資。

心悅的候選新藥中有苯甲酸鋰 肌氨酸鋰
這裡有一篇瑞典學者關於鋰的研究論文

Differential acute impact of therapeutically effective and overdose concentrations of lithium on human neuronal single cell and network function
Published: 12 May 2021

www.nature.com/articles/s41398-021-01399-3

. 我們描述了暴露於鋰的人iPSC皮質神經元在所有測試濃度下均顯示出增加的神經元活性。我們提供了有關鋰的治療有效和過量劑量如何直接影響突觸，單個神經元和神經元網絡水平的人類神經元功能的見解
. 鋰增加神經元興奮性
. 過量應用鋰的急性使用會導致人神經元迴路中異常的神經元網絡活動模式，而在使用治療有效濃度的鋰後就不會出現這種活動模式
. 鋰過量濃縮會導致人類皮層神經元的癲癇樣活動
. 我們證明抗癲癇藥Perampanel抑制人皮質神經元中鋰誘導的癲癇樣活性

僅供參考
謝謝大家 !

道聽塗說 + 牽強附會

病毒假說：皰疹病毒如何導致阿爾茨海默氏病
www.nature.com/articles/s41380-021-01138-6

發佈時間： 2021年5月10日

總而言之，這些研究表明，AD的許多特徵，如澱粉樣蛋白β產生和神經炎症，可以作為對急性感染的保護性反應而出現，然在慢性感染的情況下會變得適應不良。

總體而言，這些研究表明：（1）Aβ聚集是捕獲皰疹病毒（可能還有其他病原體）的保護機制，（2）皰疹病毒觸發了人腦組織模型中AD的主要特徵，（3）皰疹病毒誘導的干擾素信號傳導可以會觸發Aβ的產生，並且（4）APOE4會增加皰疹病毒再激活對AD風險的影響。令人驚訝的是，皰疹病毒似乎與AD的最大遺傳危險因素（APOE4）及其最經典的標誌（Aβ和tau）密切相關。

HSV-1影響APOE4賦予的AD風險量。


In Vitro Antiherpetic Activity and Mode of Action of Gallic Acid and Pentyl Gallate
livros01.livrosgratis.com.br/cp048995.pdf

p.64
Table 1 --- Anti-HSV-1 effect, cytotoxicity and selectivity indices of gallates on Vero cells determined by MTT assay

GA :
Cytotoxicity CC50 (µM) : 668.7 ± 54.4
Antiviral Activity IC50 (µM) : 17.1 ± 1.9
Selectivity Index (SI) ( CC50/IC50 ) : 39.1

僅供參考
謝謝大家 !

EMA對GSK/Vir新冠肺炎藥物Sotrovimab進行滾動審查
來源：新浪醫藥新聞　2021-05-10
編譯丨範東東

新冠肺炎療法sotrovimab，先前稱為VIR-7831，這是一種研究性的雙效SARS-CoV-2單克隆抗體，可用於治療不需要補充氧氣並且有發展為嚴重COVID-19潛在風險的成人和青少年患者（12歲及以上且體重至少40公斤）。該新冠肺炎抗體療法開始啟動實時審查，也意味著該藥物未來有可能獲得歐盟批准。

試驗的主要療效終點是COVID-19病情進展比例，包括患者需要至少住院24小時或在隨機分組後29天內死亡的患者比例。根據來自583名隨機患者的中期分析結果顯示，與安慰劑（試驗的主要終點）相比，接受sotrovimab的患者在24小時內住院治療或死亡人數比例方面，減少了85％（p=0.002）。

目前，sotrovimab尚未在世界任何國家和地區被授予營銷許可。除歐盟外，葛蘭素史克也將sotrovimab的緊急使用授權（EUA）申請提交給了美國食品和藥品監督管理局（FDA），包括加拿大衛生部在內的其他全球監管機構也在快速申請途徑下對Sotrovimab進行審批中。



讓全球趕快恢復正常運作的努力 , 我們都歡迎 , 包括心悅的SNB011

新式新冠疫苗 可能是藥丸、鼻噴劑

04:102021/05/10
工商時報

蕭麗君 、綜合外電

目前正在研發的新一代新冠疫苗很可能是口服藥物或鼻噴劑。它們與現在使用的疫苗針劑相比，更加容易運送與儲存。

這些參與新一代疫苗研發者，主要來自美國政府研究室與製藥大廠，像是賽諾菲、Altimmune與Gritstone Oncology等。它們同時也在研究更長效、而且可以對抗多重變異病毒的疫苗。

相對於現今輝瑞與莫德納疫苗必須在超低溫度下運送與儲存，在明尼蘇達州的梅奧診所醫學中心擔任疫苗研究員的波蘭德（Gregory Pland）表示，新一代疫苗不但可以突破運送限制，並且它們在偏遠地區的儲存也更加容易。

根據世界衛生組織統計，目前在全球研發的新冠疫苗共有277種，其中有93種已進入人體試驗階段。多數臨床測試的疫苗多為注射的針劑，但有兩種是口服藥丸、七種是鼻噴劑。

Altimmune研發的疫苗就是採取鼻噴劑的形式。該公司首席科學家羅伯茲（Scot Roberts）表示，這是接種疫苗最方便有效的方式，不需要用到針頭與針筒。

至於位於舊金山的Vaxart所發展的疫苗則是口服藥物，該公司計畫年中將開始第二階段的人體試驗。

這些新一代疫苗多數處於人體試驗的初期與中期階段，也意味問世時間可能要等到2021年底或2022年。這些新疫苗無法保證一定會取得成功，像是Altimmune與Gritstone過去從未有疫苗上市的紀錄。

如果這些新疫苗證明能有效對抗新冠病毒，這對美國將是振奮人心的大好消息。目前在美國授權使用的疫苗為輝瑞、莫德納與嬌生，雖然多數美國成人預料今夏前將完成一劑或兩劑疫苗接種。但傳染病專家也指出，為延長保護期與對抗變異疫苗，一段時間後補打疫苗將有其必要。他們同時也在評估注射兩種不同疫苗是否可增強效力。

100 Q1 的私募資金支出
56,280,539 元

另外
廖兄幫我們解析 SND-3 ( LiBen )的專利
liawbf.pixnet.net/blog/post/49654401

謝謝大家 !

Alzheimer’s Disease Is Composed of Four Distinct Subtypes
neurosciencenews.com/alzheimers-subtypes-18311/

***

Pro-inflammatory interleukin-6 signaling links cognitive impairments and peripheral metabolic alterations in Alzheimer’s disease
www.nature.com/articles/s41398-021-01349-z

總的來說，這些結果表明IL-6是AD中認知障礙和周圍代謝改變之間的聯繫。靶向促炎性IL-6信號傳導可能是減輕疾病中的記憶障礙和代謝改變的策略。

另外
廖兄幫我們表列新冠藥物
liawbf.pixnet.net/blog/post/49647210

謝謝大家 !

一個有趣的研究，把單寧酸製成鼻噴劑來減低早期新冠病毒的傳染；來自法國：

2021Apr26-Anti-Inflammatory and Antiviral Osmotic Polymeric Film to Treat Covid-19 Early-Stage Infection（www.dovepress.com/anti-inflammatory-and-antiviral-osmotic-polymeric-film-to-treat-covid--peer-reviewed-fulltext-article-JIR ）

專利申請中：
「WO 2011/082835 Al：NEW SYNERGISTIC COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF TOPICAL VIRAL INFECTIONS」

大家參考看看 Cell-reports 的文章

Drug repurposing screens reveal cell-type-specific entry pathways and FDA-approved drugs active against SARS-Cov-2

www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)00273-4?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124721002734%3Fshowall%3Dtrue

These nine drugs include the following: two drugs with unclear targets (salinomycin, Y-320), kinase inhibitors (AZD8055, bemcentinib, dacomitinib, WYE-125132), the histamine receptor inhibitor (ebastine), an iron chelator Dp44mT, and the cyclophilin inhibitor cyclosporine. Because many kinase inhibitors were quite potent, this suggests an important role in intracellular signaling for infection.
這九種藥物包括：靶標不清楚的兩種藥物（沙利黴素，Y-320），激酶抑制劑（AZD8055，貝姆森替尼，達可替尼，WYE-125132），組胺受體抑制劑（依巴斯汀），鐵螯合劑Dp44mT和親環蛋白抑製劑環孢素。因為許多激酶抑制劑都具有很強的效力，所以這表明在感染的細胞內信號傳導中起著重要的作用。

Cyclosporine is antiviral likely through interactions with cyclophilins
Cyclosporine binds Cyclophilin A and prevents activation of the phosphatase calcineurin, …
環孢菌素可能通過與親環蛋白相互作用而具有抗病毒作用
環孢菌素結合親環蛋白A並阻止磷酸酶鈣調磷酸酶的活化，這是活化T細胞（NFAT）的核因子進行核轉運所必需的

***
Tannic acid, a potent inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16567414/

In the present study, tannic acid was found to strongly inhibit tyrosine kinase activity of epidermal growth factor receptor (EGFr) in vitro (IC50 = 323 nM)

***
Pre-treatment with tannic acid inhibits the intracellular IL-8 production by chitosan in a human oral epithelial cancer cell line
www.jstage.jst.go.jp/article/omp/13/4/13_4_135/_article

These investigations showed the pre-treatment effects of TA on IL-8 production to be mainly mediated through the inhibition of the p38 MAPK pathways.

***
Gallic acid inhibits histamine release and pro-inflammatory cytokine production in mast cells
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16322071/

Our findings provide evidence that gallic acid inhibits mast cell-derived inflammatory allergic reactions by blocking histamine release and pro-inflammatory cytokine expression, and suggest the mechanisms of action.

***
KR1020190071984 - COMPOSITION FOR ALLEVIATING ALLERGIC DISEASES
patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=KR246921908&docAn=1020170172968

The present invention relates to a composition for alleviating allergic diseases, which contains arctigenin and tannic acid as active components, has an anti-inflammatory effect, and is excellent in inhibiting histamine release,

***
Tannic acid (TA): A molecular tool for chelating and imaging labile iron
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29225106/

根據鐵流出實驗的結果，可以說TA具有以組裝的Fe 3+ -TA絡合物的形式從細胞中遷移鐵的能力。有趣的是，通過MRI成功監測了TA介導的細胞鐵流入和流出。這項研究的結果表明TA可以用作螯合和成像不穩定鐵的分子工具。這可能是預防和治療鐵相關癌症或其他鐵超負荷疾病的有前途的方法。

***
Desensitizing Mitochondrial Permeability Transition by ERK-Cyclophilin D Axis Contributes to the Neuroprotective Effect of Gallic Acid against Cerebral Ischemia/Reperfusion Injury
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28428752/

在這裡，我們揭示了GA在通過MPTP抑制保護線粒體中的作用。除了抑制CypD與腺嘌呤核苷酸轉運蛋白結合外，GA增強細胞外信號調節激酶（ERK）的磷酸化，導致親環蛋白D（CypD）表達減少，導致對MPTP的誘導脫敏，

TA 、 GA 在各種細胞可能存在活性上的差異
相關論文所揭示的功能未必能在抑制SARS-CoV-2 產生同樣功效
是以請大家別太認真喔 !
另外
SNB011 招收第一個患者會不會公告週知呀 ?!
至少臨床試驗的細節尚未上線

今天現增除權
心悅請加油喔 !

僅供參考
謝謝大家 !

www1.cde.org.tw/ct_taiwan/search_case2.php?caseno_ind%5B1%5D=6554

試驗醫院 : 財團法人長庚紀念醫院基隆分院
本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 75 人，全球人數 287 人

www1.cde.org.tw/ct_taiwan/search_case2.php?caseno_ind%5B2%5D=6500

試驗醫院 :
長庚醫療財團法人林口長庚紀念醫院
財團法人長庚紀念醫院基隆分院

本計畫預計收納受試者人數：台灣人數 150 人，全球人數 348 人

另外廖兄的大文
liawbf.pixnet.net/blog/post/49639065

謝謝大家 !

Merck抗COVID-19藥物臨床進度更新

默克公司放棄4.25億美元的COVID-19藥物，重新專注於另一種候選藥物
發行時間：2021年4月15日 亞歷克斯·基恩（Alex Keown）

www.biospace.com/article/merck-discontinues-development-of-covid-19-asset-gained-in-oncoimmune-acquisition/

默克公司令人失望的消息並沒有隨著OncoImmune資產而停止。今天早上，默克公司提供了 Molnupiravir（MK-4482）的最新消息...該公司表示，根據2/3期臨床期中分析結果，針對門診COVID-19患者的 MOVE-OUT研究將進入3期。但是針對住院患者的MOVE-IN 3期臨床將不再繼續，因為研究表明 Molnupiravir 不太可能在住院患者中獲得臨床益處 。MK-4482是口服抗病毒藥物，可用於治療COVID-19。在臨床前研究中，MK-4482表現出針對SARS-CoV-2的抗病毒特性。


默克和Ridgeback生物治療藥物提供Molnupiravir臨床開發計劃的最新進展，Molnupiravir是一種治療輕度至中度COVID-19的口服治療藥物
www.businesswire.com/news/home/20210415005258/en/Merck-and-Ridgeback-Biotherapeutics-Provide-Update-on-Progress-of-Clinical-Development-Program-for-Molnupiravir-an-Investigational-Oral-Therapeutic-for-the-Treatment-of-Mild-to-Moderate-COVID-19

繼續進行Molnupiravir在門診患者中的3期MOVe-OUT研究，在住院患者中進行的2/3 MOVe-IN研究將不再進行

Update on MOVe-OUT (MK-4482-002) and MOVe-IN (MK-4482-001)

Analysis of SARS-CoV-2 in nasopharyngeal and oropharyngeal swabs from patients in both MOVe-OUT and MOVe-IN using quantitative and qualitative polymerase chain reaction, an exploratory endpoint, indicated that molnupiravir inhibits replication of the virus, as demonstrated by a greater decrease from baseline in viral RNA compared to placebo at Day 5 and Day 10, and by a larger proportion of participants with undetectable viral RNA at Day 10 and Day 15 following the end of treatment. The largest overall magnitude of antiviral effect was observed in the 800 mg dose compared with the 200 mg and 400 mg doses.

估計MOVe-OUT研究的第3階段（第2部分）的最終數據將於2021年9月/ 10月提供。默克公司目前預計，在MOVe-OUT獲得有利結果之前，最早可能提交molnupiravir緊急使用授權將落在2021年下半年。

此外，默沙東計劃在2021年下半年啟動一項臨床計劃，以評估molnupiravir暴露後的預防措施。

僅供參考
謝謝大家 !

沒有富爸爸加持 , 股價不漲也是沒辦法的事

來看一下今天的報導

研究：抑制TMEM16可有效阻斷SARS-CoV-2感染引發的合胞體產生
來源： 生物谷　2021-04-12
med.sina.com/article_detail_103_1_98568.html

後續研究發現，其中最有效的分子之一是Niclosamide，它可以通過抑制TMEM16F / Anoctamin6（鈣激活的離子通道和scramblase的活性，使細胞表面的磷脂酰絲氨酸暴露）而顯著減弱Spike表達細胞中的鈣振盪和膜電導反應。這些發現提示了COVID-19疾病發病機制的潛在機制，並強調了使用Niclosamide進行COVID-19治療的潛力。

小的也查到了
Contribution of TMEM16F to pyroptotic cell death

www.nature.com/articles/s41419-018-0373-8??utm_source=other_website&utm_medium=cpm&utm_content=leaderboard&utm_campaign=BSCN_2_DD_X-molfeed_MLS

Thus TMEM16F supports pyroptosis and other forms of inflammatory cell death such as ferroptosis. Its potent inhibition by tannic acid may be part of the anti-inflammatory effects of flavonoids.

Interestingly, when GD-N-transfected cells were grown in the presence of the TMEM16F-inhibitor tannic acid (TA), the...

Interestingly, increase in intracellular Ca2+ in GD-N expressing cells was completely inhibited by tannic acid (Fig. 2a, b). This suggests that TMEM16 proteins, which are inhibited by tannic acid, have a role in GD-N induced Ca2+ increase.

he GD-N induced currents were also inhibited by the TMEM16F inhibitors CaCCinhAO1 (AO1) and tannic acid (TA; Fig. 3a, b).

In this context is might be of interest that membrane stabilizing tannic acid and other flavonoids32 are potent inhibitors of TMEM16F and strong anti-inflammatory/ antioxidant molecules15,33,34,35.

顯然地 SNB011 也是 TMEM16F 抑制劑
是否在公司所揭示的三大作用又錦上添花 ?

僅供參考
謝謝大家 !

Science子刊兩篇論文帶來阿爾茨海默症治療新思路
來源：醫藥魔方　2021-04-11
作者丨黎元
med.sina.com/article_detail_103_2_98544.html

其中第二項研究來自劍橋大學的一個研究團隊，研究人員並沒有沿著經典假說進行藥物開發，而是通過促進軸突分泌治療性蛋白修復受損的神經元。

軸突傳輸的中斷是神經退行性疾病的常見特徵，研究團隊所開發的這種基因療法能表達兩種治療性蛋白，分別為腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）及其受體肌球蛋白受體激酶B（Tropomyosin receptor kinase B, TrkB）。
BNDF和TrkB共同促進軸突的傳輸過程，幫助線粒體、脂質，蛋白質和其它關鍵元素在神經元細胞之間移動，使神經細胞能夠與其它神經細胞和肌肉進行交流。
與單獨的受體或配體相比，聯合使用BDNF和TrkB替代治療表現出了更高的療效。在阿爾茨海默症小鼠模型中，這種基因療法增加了大腦中的軸突運輸，而且通過迷宮實驗測試還發現這一療法改善了小鼠的短期記憶。

而
心悅SND-51的代謝產物 GA 似乎也有這種功能 ?

***
Gallic acid activates hippocampal BDNF-Akt-mTOR signaling in chronic mild stress
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30280285/

Mice were exposed to chronic mild stress (CMS) and orally administrated with gallic acid for four weeks.
In addition, gallic acid promoted both the BDNF and p-TrkB levels in the hippocampus induced by CMS.

僅供參考
謝謝大家 !

Elevated expression of complement C4 in the mouse prefrontal cortex causes schizophrenia-associated phenotypes
Published: 09 April 2021
www.nature.com/articles/s41380-021-01081-6

請參考原文
作者發現
.. 在精神分裂症的皮層中觀察到脊柱丟失 ( spine loss )
.. NMDA受體功能低下的證據，這是另一個精神分裂症相關的表型
.. 鈣滲透的AMPA受體的突觸累積
.. 功能性GABA能的傳遞在C4-OE小鼠中減少，這與小白蛋白中間神經元 ( parvalbumin interneurons ) 釋放GABA的概率降低

個人也找到一些有關SB和GA（SND-13主成分和賦形劑的代謝產物）的研究 , 不知有無符合增強這些機制的功能 ?

***
Cinnamon Converts Poor Learning Mice to Good Learners: Implications for Memory Improvement
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5097886/

NaB ( sodium benzoate ) , but not sodium formate, was found to upregulate plasticity-related molecules, stimulate NMDA- and AMPA-sensitive calcium influx and increase of spine density in cultured hippocampal neurons. ( Fig. 2 )

***
Gallic acid improves recognition memory and decreases oxidative-inflammatory damage in the rat hippocampus with metabolic syndrome
www.x-mol.com/paper/1293624307172909056

Additionally, GA administration increased hippocampal dendritic spines and decreased oxidative stress and inflammation. ( Fig. 2 ~ Fig. 4 )

***
眾所周知的 SB 和 GA 都是DAAO抑制劑 , 具有增強NMDAR的功能

***
Protective effect of gallic acid in experimental model of ketamine-induced psychosis: possible behaviour, biochemical, neurochemical and cellular alterations
link.springer.com/article/10.1007/s10787-017-0366-8?shared-article-renderer

沒食子酸可減少脂質過氧化並恢復總腦蛋白。沒食子酸也顯著降低了小鼠中的多巴胺水平，AChE活性和炎性激增（血清TNF-α），並增加了GABA的水平和增加的穀胱甘肽。

僅供參考
謝謝大家 !

今日找到新資料 , 我們再來談談心悅 SND-13 的競爭”對手”
“對手”帶個引號乃在於適應患者不同 , 可能不是對手
但基於抗精神用藥在仿單適應症外使用 ( off-label use ) 很常見 , 所以也有可能是對手
1.
利培酮ISM® ( Risperidone ISM® ) 是一種新的長效肌肉注射（IM）的利培酮製劑
2.
SEP-363856 ( 微量胺 ( trace amine ) -相關受體1（TAAR1）和5-羥基色胺 1A型（5-HT1A）受體的激動劑 ) ( 獲有突破性療法BTD )
3.
KarXT ( 毒蕈鹼受體激動劑 )
4.
SND-13 ( DAAO 抑制劑 , 增強NMDAR功能 )( 獲有突破性療法BTD )

前三者的三期臨床試驗都以急性(加重)的精神分裂症患者為篩選對像
心悅的SND-13則為慢性穩定患者
招募的患者屬性不同 , 個別的症狀表現孰重孰輕也不一樣
PANSS total 分數或許相近 , 但含括的組合或有不同
所以只能比對 , 或不能比較
在比對之前 , 我們先來看看幾篇文章

精神分裂症治療的最新治療策略和新興藥物的更新
www.ajmc.com/view/an-update-on-current-treatment-strategies-and-emerging-agents-for-the-management-of-schizophrenia

精神分裂症急性治療的治療目標是減輕急性症狀並使患者恢復其基線功能水平。一旦開始維持治療，目標是防止症狀復發，優化功能並改善生活質量。

由於在此期間大腦中發生的病理生理變化，對精神分裂症患者在其最初發作後的頭5年內及時有效的藥物治療至關重要。精神分裂症的急性治療重點在於減輕精神病症狀，同時最大程度地降低副作用。患者穩定下來後，繼續進行維持治療有助於預防復發，增加社交和改善自我保健和情緒。未接受維持治療的人與接受維持治療的人相比，精神分裂症的復發率要高得多（分別為60％-80％和18％-32％）。

***
What does the PANSS mean?
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15982856/

在治療難治患者，即使是症狀小的改善，如PANSS減少20%或更好的25% , 在臨床上可能是重要的。然而，在急性病情 , 非難治患者50%的標準（即臨床上大的改善）似乎是臨床有意義改善的更恰當反映，因為此類患者 ( 以正性症狀為主 ) 通常對抗精神病藥物反應良好。

***
量化精神分裂症治療的臨床意義
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3298768/

BPRS / PANSS改善百分比與CGI改善分數的等分鏈接顯示，根據CGI，BPRS / PANSS基線分數減少25％大致相當於最小改善，而減少50％則對應“大大改善” 。由於許多患有精神分裂症的急性病患者通常對治療反應良好，因此我們得出結論，對於此類患者，50％的臨界值比起較低的臨界值更具臨床意義。另一方面，在非常慢性或治療耐藥的患者中，即使稍有改善也可能代表臨床上顯著的效果，這證明在治療難治性患者中使用25％的臨界值是合理的。有趣的是，20％的臨界值確實是最初用於難治性患者的研究，但後來廣泛用於非難治性受試者的研究。


***
PANSS是否正確使用？系統評價
bmcpsychiatry.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-244X-11-113

如前一論文所指出的，PANSS是30項，範圍是1~7，這意味著比率的計算（例如百分比變化，如從基線到最終端點的XX％PANSS減少量的計算）不是適當。忽視這一事實會導致嚴重的數學問題，從而導致對實際響應率的低估，甚至可能導致錯誤的結果。
為了避免錯誤的計算，最好的解決辦法是減去理論上的最小值（總分是30），得出的分數範圍從零開始。必須使用此PANSS的更正版本來計算百分比變化（PC）。

以下是 4 個臨床試驗的數據 ( 除Risperidone ISM®是三期外 , 其餘都是二期數據 ), 提供大家比對參考
***
Efficacy and safety of once-monthly Risperidone ISM® in schizophrenic patients with an acute exacerbation
Published: 25 November 2020
www.nature.com/articles/s41537-020-00127-y

基線 : ( 100 mg )
PANSS score
Total
Risperidone ISM® : 96.1±8.4 ; placebo : 96.4±7.2
Positive subscale
Risperidone ISM®: 25.5±3.4 ; placebo : 25.3±3.1
Negative subscale
Risperidone ISM® : 23.1±3.7 ; placebo : 23.5±3.3
PANSS general psychopathology subscale score
Risperidone ISM® : 47.4±5.1 ; placebo : 47.7±4.9
CGI-S scale score
Risperidone ISM®: 4.9±0.5 ; placebo : 4.9±0.5

結果 : ( 100 mg )
PANSS total score
Risperidone ISM® : −24.7 ( 25.7 % ) ; placebo : −11 ; Difference : -13.3 ( 13.84 % )
PANSS positive subscale score
Risperidone ISM® : −8.7 ( 34.12 % ); placebo : −4.1 ; Difference : -4.6 ( 18.04 % )
PANSS negative subscale score
Risperidone ISM® : −3.7 ( 16.02 % ) ; placebo : −1.7 ; Difference : −2.0 ( 8.66 % )
PANSS general psychopathology subscale score
Risperidone ISM® : −12.4 ( 26.16 % ) ; placebo : −5.6 ; Difference : −6.8 ( 14.35 % )
CGI-S score
Risperidone ISM® : −1.3 ( 26.53 % ) ; placebo : −0.6 ; Difference : −0.7 ( 14.29% )


***
Karuna公司的 KarXT 針對急性加重精神分裂症
www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2017015

基線 :
PANSS score
Total
KarXT : 97.7±9.7 ; placebo : 96.6±8.3
Positive subscale
KarXT: 26.4±3.4 ; placebo : 26.3±3.2
Negative subscale
KarXT : 22.6±4.4 ; placebo : 22.8±4.6
CGI-S scale score
KarXT: 5.0±0.6 ; placebo : 4.9±0.6


結果 :
PANSS total score
KarXT : −17.4 ( 17.81 % ) ; placebo : −5.9 ; Difference : -11.6 ( 11.87 % )
Cohen’s d effect size of 0.75
PANSS positive subscale score
KarXT : −5.6 ( 21.21 % ); placebo : −2.4 ; Difference : -3.2 ( 12.12 % )
PANSS negative subscale score
KarXT : −3.2 ( 14.16 % ); placebo : −0.9 ; Difference : −2.3 ( 10.18 % )
PANSS general psychopathology subscale score
KarXT : −7.9 ; placebo : −2.6 ; Difference : −5.3 ( 無基線數據 )
CGI-S score
KarXT : − ; placebo : − ; Difference : −0.68 ( 13.6 % )


***
SEP-363856
A Non–D2-Receptor-Binding Drug for the Treatment of Schizophrenia
www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1911772

基線 :
PANSS score§
Total
SEP-363856 : 101.4±8.4 ; placebo : 99.7±7.8
Positive subscale
SEP-363856 : 25.8±3.3 ; placebo : 25.4±3.1
Negative subscale
SEP-363856 : 24.7±3.9 ; placebo : 24.9±4.0
CGI-S scale score
SEP-363856 : 5.0±0.4 ; placebo : 4.9±0.5

結果 :
PANSS total score
SEP-363856 : −17.2 ( 16.96 % ) ; placebo : −9.7 ; Difference : −7.5 ( 7.40 % )
The estimated effect size was 0.45 (P=0.001).
PANSS positive subscale score
SEP-363856 : −5.5 ( 21.32 % ); placebo : −3.9 ; Difference : −1.7 ( 6.59% )
PANSS negative subscale score
SEP-363856 : −3.1 ( 12.55 % ) ; placebo : −1.6 ; Difference : −1.5 ( 6.07 % )
PANSS general psychopathology subscale score
SEP-363856 : −9.0 ; placebo : −4.7 ; Difference : −4.3 ( 無基線數據 )
CGI-S score
SEP-363856 : −1.0 ( 20 % ); placebo : −0.5 ; Difference : −0.5 ( 10 % )


***
SND-13
Add-on Treatment of Benzoate for Schizophrenia
A Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Trial of d-Amino Acid Oxidase Inhibitor
jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/1746121

基線 :
PANSS score
Total
SB : 90.3±16.3 ; placebo : 87.3±8.6
Positive subscale
SB: 20.6±3.6 ; placebo : 20.4±4.4
Negative subscale
SB : 26.1±6.9 ; placebo : 24.8±3.6
PANSS general psychopathology subscale score
SB : 43.6±8.2 ; placebo : 42.2±4.7
CGI-S scale score
SB: 4.6±0.6 ; placebo : 4.5±0.8

結果 :
PANSS total score
SB : −18.6 ( 20.60 % ); placebo : −5.9 ; Difference : -12.7 ( 14.06 % )
PANSS positive subscale score
SB : −5.3 ( 25.73 % ); placebo : −1.6 ; Difference : -3.7 ( 17.96 % )
PANSS negative subscale score
SB : −5.3 ( 20.31 % ) ; placebo : −1.7 ; Difference : −3.6 ( 13.79 % )
PANSS general psychopathology subscale score
SB: −7.9 ( 18.12 % ); placebo : −2.6 ; Difference : −5.3 ( 12.16 % )
CGI-S score
SB : −1.1 ( 23.91 % ) ; placebo : −0.2 ; Difference : −0.9 ( 19.57 % )

總結 : ( 括符數字是基線值扣除理論最小值後的改善率 )
改善百分率 : 患者基準不同 , 僅能參考
原始分數降幅改善率 :
PANSS total score
Risperidone ISM® : 25.7 % ( 37.37 % )
KarXT : 17.81 % ( 25.70 % )
SEP-363856 : 16.96 % ( 24.09 % )
SND-13 : 20.60 % ( 30.85 % )

PANSS positive subscale score
Risperidone ISM® : 34.12 % ( 47.03 % )
KarXT : 21.21 % ( 28.87 % )
SEP-363856 : 21.32 % ( 29.26 % )
SND-13 : 25.73 % ( 38.97 % )

PANSS negative subscale score
Risperidone ISM® : 16.02 % ( 22.98 % )
KarXT : 14.16 % ( 20.51 % )
SEP-363856 : 12.55 % ( 17.51 % )
SND-13 : 20.31 % ( 27.75 % )

PANSS general psychopathology subscale score
Risperidone ISM® : 26.16 % ( 39.49 % )
KarXT : ( 無基線數據 )
SEP-363856 : ( 無基線數據 )
SND-13 : 18.12 % ( 28.62 % )

CGI-S score
Risperidone ISM® : 26.53 %
KarXT : ( 無數據 )
SEP-363856 : 20 %
SND-13 : 23.91 %

兩組差異 ( 扣除安慰劑 ) 改善率 :
PANSS total score
Risperidone ISM® : 13.84 % ( 20.12 % )
KarXT : 11.87 % ( 17.13 % )
SEP-363856 : 7.40 % ( 10.50 % )
SND-13 : 14.06 % ( 21.06 % )

PANSS positive subscale score
Risperidone ISM® : 18.04 % ( 24.86 % )
KarXT : 12.12 % ( 16.49 % )
SEP-363856 : 6.59% ( 9.04 % )
SND-13 : 17.96 % ( 27.21 % )

PANSS negative subscale score
Risperidone ISM® : 8.66 % ( 12.42 % )
KarXT : 10.18 % ( 14.74 % )
SEP-363856 : 6.07 % ( 8.47 % )
SND-13 : 13.79 % ( 18.85 % )

PANSS general psychopathology subscale score
Risperidone ISM® : 14.35 % ( 21.66 % )
KarXT : ( 無基線數據 )
SEP-363856 : ( 無基線數據 )
SND-13 : 12.16 % ( 19.20 % )

CGI-S score
Risperidone ISM® : 14.29%
KarXT : 13.6 %
SEP-363856 : 10 %
SND-13 : 19.57 %



利培酮ISM® 、SEP-363856 和 KarXT 都是以急性加重患者為治療目標
所謂[加重]一般以CGI-S score >= 4為篩選標準
而 SND-13 二期臨床 , 則以慢性穩定患者為標準
從基線的分數 , 我們可以粗略地看出來 ( 分數越高 症狀越嚴重 )
前三者的PANSS positive subscale score 都是大於PANSS negative subscale score
而 SND13 就很明顯地PANSS negative subscale score 大於 PANSS positive subscale score
符合急性患者以正性症狀為主 , 慢性患者以負性症狀為顯的基調
其他各項臨床療效的優劣 , 請大家自行比對

僅供參考
謝謝大家 !

奇怪請了一個厲害的財務長,怎麼一來是向原股東要錢? 以為會找到一些策略聯盟等等. 有些失望 .

最後過戶日:110/04/23
每仟股約可認購81.4875793股。
原股東及員工股款繳納期間：110/05/03~110/06/03

本公司110年現金增資認股基準日暨相關事宜

1.董事會決議或公司決定日期:110/04/07
2.發行股數:普通股10,000,000股
3.每股面額:新台幣10元
4.發行總金額:新台幣400,000,000元
5.發行價格:每股新台幣40元
6.員工認股股數:發行新股總額之10%，計1,000,000股
7.原股東認購比例(另請說明每仟股暫定得認購股數):依公司法第267條規定，保留10%由
公司員工承購，其餘90%由原股東按照認股基準日股東名簿記載之持股比例認購。每仟
股約可認購81.4875793股。
8.公開銷售方式及股數:不適用
9.畸零股及逾期未認購股份之處理方式:認購不足一股之畸零股，由股東自行併湊。原股
東及員工放棄認購之股份或併湊不足一股之畸零股，擬請授權董事長洽特定人按發行　
價格認購。
10.本次發行新股之權利義務:本次現金增資發行新股其權利義務與已發行之原有股份相
同。
11.本次增資資金用途:充實營運資金
12.現金增資認股基準日:110/04/28
13.最後過戶日:110/04/23
14.停止過戶起始日期:110/04/24
15.停止過戶截止日期:110/04/28
16.股款繳納期間:
(1)原股東及員工股款繳納期間：110/05/03~110/06/03
(2)特定人股款繳納期間:110/06/04~110/06/17
17.與代收及專戶存儲價款行庫訂約日期:俟正式簽約後另行公告。
18.委託代收款項機構:俟正式簽約後另行公告。
19.委託存儲款項機構:俟正式簽約後另行公告。
20.其他應敘明事項:
(1)本次現金增資發行新股案業經金融監督管理委員會於110年03月24日金管證發字
第1100335812號函申報生效在案。
(2)為掌握訂定發行條件及實際發行作業之時效，前揭現金增資計畫有關發行股數、
發行價格及發行條件之訂定，以及本計畫所需資金總額、資金來源、計畫項目、
資金運用進度、預計可能產生效益及其他相關事宜，如遇法令變更、經主管機關
修正或因應主客觀環境需要而須修正或調整時，擬請授權董事長或其指定之人得
全權辦理修正或調整。
(3)凡持有本公司股票而尚未辦理過戶之股東，請於民國110年04月23日17:00前親臨
本公司股務代理機構台新國際商業銀行股務代理部 (台北市建國北路一段96號B1)
，辦理過戶手續，掛號郵寄者以民國110年04月23日（最後過戶日）郵戳日期為憑
。凡參加台灣集中保管結算所股份有限公司進行集中辦理過戶者，本公司股務代
理人將依其送交之資料逕行辦理過戶手續。

兩則新聞供參

強生投入7.8億美元用於新型流感治療藥物
來源：新浪醫藥新聞　2021-04-06
編譯丨river

med.sina.com/article_detail_100_2_98365.html

強生在美國推出其新冠疫苗的首批產品時，已經著眼於下一次大流行。該公司願意在一種新型藥物上押上高達7.8億美元的賭注，Cidara Therapeutics稱，這種藥物可以消除所有流感菌株。

日前，強生子公司楊森將投入2,700萬美元購買Cidara公司的領先抗病毒綴合物CD388，單劑就可以治療和預防所有流感毒株。與疫苗和單克隆抗體不同的是，AVC是一種長效藥物，同時是一種與人抗體片段(Fc)偶聯的抗病毒藥物，作用是在抑制病毒複製的同時也能激活免疫系統。

Cidara負責研發和生產至二期，計劃於今年年底提交IND申請，並於2022年初投入臨床試驗。Janssen將補償Cidara研發費用，並在此基礎上引導候選產品進入後期開發、生產，如果一切順利的話，還將進入商業化。

Jeffrey Stein週一上午在與投資者的電話會議上表示，還有7.53億美元的研發預算和里程碑等著Cidara，以及“中到高位數”的分級特許權使用費。Cidara擁有在美國共同公佈候選人詳情的選擇權。

甚麼是 AVCs
www.cidara.com/cloudbreak/



Acadia 重磅癡呆症藥物Nuplazid被FDA拒絕批准
來源：新浪醫藥新聞　2021-04-06
編譯丨柯柯

med.sina.com/article_detail_100_2_98364.html

就在美國FDA宣布Acadia製藥公司為擴大Nuplazid（pimavanserin）的癡呆症藥物特許經營權而進行轟動宣傳出現問題幾個星期後，美國FDA就針對Nuplazid治療與癡呆相關的精神病（DRP）相關幻覺和妄想的補充新藥應用（sNDA）發出了完整的答复函（CRL）。該藥物是第一種也是唯一一種批准用於與帕金森病精神病相關的幻覺和妄想的藥物。

美國FDA的CRL指出，Nuplazid在一些癡呆亞組中缺乏統計學意義，聲稱沒有足夠多的癡呆亞型患者表現出有效性，未提出安全問題。

偶然間 , 讀到加拿大學者的文章

PHARMACOGENETIC ANALYSIS OF GLUTAMATE SYSTEM GENE VARIANTS AND CLINICAL RESPONSE TO CLOZAPINE
tspace.library.utoronto.ca/bitstream/1807/74459/3/Taylor_Danielle_L_201511_MSc_thesis.pdf

在p.100 ~ p.101 寫道

如果發現rs16831558對GlyT1 ( 甘氨酸轉運蛋白1 ) 表達有影響，我們建議rs16831558的變化對CLZ ( clozapine , 氯氮平 ) 的反應會有差異。這一命題源於先前的研究 , 表明CLZ反應取決於甘氨酸水平：甘氨酸的基線水平與CLZ治療負性症狀的效果呈負相關 , 而透過添加外源性甘氨酸/甘氨酸類化合物…會導致CLZ在治療期間缺乏反應或症狀惡化（Goff等人，1999年：Tsai等人，1999年：Evins等人，2000年）。因此，神經元突觸中甘氨酸數量或品質的變異可能影響CLZ療效。我們現在提出了一種機制，通過這種機制，甘氨酸轉運蛋白1基因促進劑多態性rs16831558可以調節GlyT1的表達 ( We now propose a mechanism through which the glycine transporter 1 gene promoter polymorphism rs16831558 may regulate GlyT1 expression, ) ，並隨後導致對CLZ的差異反應。該機制如下：如果使得GlyT1 表達增加，形成突觸甘氨酸水平降低，對 CLZ 的反應將更為有利。相較之下，若使GlyT1呈現正常~低的表達，將形成內源性突觸甘氨酸水平達到正常~高的水平，這可能造成 CLZ沒有療效，或者干擾CLZ的治療效果。
基於此
我們再來看看美國罕見疾病組織 (National Organization for Rare Disorders)網站的描述
Nonketotic Hyperglycinemia ( 非酮症高血糖症 )
rarediseases.org/rare-diseases/nonketotic-hyperglycinemia/

Sodium benzoate is used to reduce serum glycine levels. Benzoate binds to glycine in the body to form hippurate, which is excreted in the urine.
苯甲酸鈉用於降低血清甘氨酸水平。苯甲酸鹽在體內與甘氨酸結合形成馬尿酸鹽，馬尿酸鹽經尿液排泄。
所以
使用苯甲酸鈉是否就如同 增加GlyT1 表達一樣 , 降低甘氨酸水平 , 使得對 CLZ 的反應更為有利
成為 SND-12 ( 苯甲酸鈉 + clozapine ) 治療難治型思覺失調症的機制之一呢 ?

僅供參考
謝謝大家 !

再談 DCS
DCS屬於老藥新用
心悅也有自己的新配方 , 特點就是增加穩定性和優異的溶解效率甚或增強生物利用度

個人在想
這樣的配方會不會比傳統的DCS更具有療效 ?
幾天前 , 我們討論的DCS對於 MDD 、TRD 的小型臨床結果
提供我們評估DCS對於TRD的臨床試驗成功率
若將來能成功 , 或也提供公司思考和 J & J 的Spravato 合作治療 TRD的可能性 ?
當然
AXS-05 也是強力的競爭對手
AXS-05 獲有FDA 授予 MDD 和 AD躁動症 ( Agitation ) 兩項適應症的 BTD
AXS-05 對於治療MDD 的三期臨床也已解盲成功 , 申請藥證中

AXS-05治療 MDD的 3 期臨床結果幻燈片
axsometherapeuticsinc.gcs-web.com/static-files/974bbc2e-c3d9-4917-96b3-7cc59267807b

長天期的開放標籤臨床結果也公告成功
Axsome Therapeutics Announces Positive Efficacy and Safety Results from Phase 3 COMET Long-Term Trial and COMET-AU Trial of AXS-05 in Major Depressive Disorder
www.sec.gov/Archives/edgar/data/1579428/000155837020014109/axsm-20201201xex99d1.htm

唯有 AXS-05 針對 TRD 的第一個三期臨床顯示不一的結果
primary endpoint 未達顯著的結果 , 但key secondary endpoints則成功
Axsome Therapeutics Announces Topline Results of the STRIDE-1 Phase 3 Trial in Treatment Resistant Depression and Expert Call to Discuss Clinical Implications
March 30, 2020 06:00 ET
www.globenewswire.com/news-release/2020/03/30/2008163/0/en/Axsome-Therapeutics-Announces-Topline-Results-of-the-STRIDE-1-Phase-3-Trial-in-Treatment-Resistant-Depression-and-Expert-Call-to-Discuss-Clinical-Implications.html

我們將密切追蹤它的臨床結果和動向
我們希望公司趕快募集資金 , 趕快進行臨床 , 畢竟時間也是金錢呀 !

另外
廖兄的 [ 丞相起風了 ? ]
liawbf.pixnet.net/blog/post/49620015

好奇到底在跟我們說些甚麼 ?

僅供參考
謝謝大家 !

一些DCS的臨床結果供參
附註 :
D-環絲氨酸（DCS）是與NMDAR相關的甘氨酸調節位點的部分激動劑，高劑量時可作為功能性NMDAR拮抗劑。

***
2006 年 UrielHeresco-Levy等的研究
Controlled trial of D-cycloserine (DCS) adjuvant therapy for treatment-resistant major depressive disorder
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16677714/

方法
22名具有難治型重度抑鬱症患者的一項雙盲，安慰劑對照的6週試驗，其中250毫克/天的DCS添加到他們正在服用的抗抑鬱藥物中。
結果
DCS治療耐受性良好，可減輕症狀。然而，每兩週進行一次的臨床評估，包括漢密爾頓抑鬱量表，焦慮症漢密爾頓量表和Zung自評抑鬱量表，並未顯出DCS相對於安慰劑輔助治療的統計學顯著優勢。

***
2013 UrielHeresco-Levy等的研究
A randomized add-on trial of high-dose D-cycloserine for treatment-resistant depression.
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23174090/

26名具難治型重度抑鬱症患者的一項雙盲，安慰劑對照，6週平行試驗，在他們的抗抑鬱藥中加入了逐漸滴定的高劑量（1000 mg / d）DCS。DCS治療耐受性好，沒有擬精神藥作用，通過漢密爾頓抑鬱量表（HAMD; p = 0.005）和貝克抑鬱量表（p= 0.046）。在接受DCS治療的13位受試者中，HAMD分數降低超過50％的有54％，而安慰劑組的13位患者中則為15％（p = 0.039）。這些發現表明，NMDAR甘氨酸位點拮抗作用可能是開發新穎抗抑鬱藥的經濟有效的標靶。

***
2015出版
Single-Dose Ketamine Followed by Daily d-Cycloserine in Treatment-Resistant Bipolar Depression
www.psychiatrist.com/jcp/bipolar/single-dose-ketamine-followed-daily-d-cycloserine/

請參原文

***
2016出版
Low-Dose d-Cycloserine for Depression?
www.psychiatrist.com/jcp/depression/low-dose-d-cycloserine-for-depression/

兩項研究均證明抑鬱症狀得到改善 , 詳參 表 1

***
2019出版
Maintenance of antidepressant and antisuicidal effects by D-cycloserine among patients with treatment-resistant depression who responded to low-dose ketamine infusion: a double-blind randomized placebo–control study
www.nature.com/articles/s41386-019-0480-y

共有32例對氯胺酮輸注有反應的TRD患者（其中17例為重度抑鬱症，15例為雙相抑鬱症），基線時平均17項漢密爾頓抑鬱量表（HAMD）評分為9.47±4.11，均分至6週DCS治療組（250毫克，連續2天，500毫克2天，750毫克3天和1000毫克5週）和安慰劑組。
在治療期間，DCS和安慰劑組的HAMD總分沒有差異。當按疾病分層時，結果一樣。
混合模型分析表明，在整個隨訪期間，DCS組與安慰劑組相比，HAMD項目3（自殺）的得分較低（p  = 0.01）。
與安慰劑組相比，在DCS組中觀察到氯胺酮的抗自殺作用具有更好的維持作用。
DCS對於氯胺酮輸注有反應但有殘留自殺風險的TRD患者可能在治療上有益。

***
Effect of the NMDA receptor partial agonist, d-cycloserine, on emotional processing and autobiographical memory
Published online by Cambridge University Press: 07 May 2020
www.cambridge.org/core/journals/psychological-medicine/article/abs/effect-of-the-nmda-receptor-partial-agonist-dcycloserine-on-emotional-processing-and-autobiographical-memory/56173062D8BAF3A2A836B60BF9AD0434

Results
DCS did not significantly affect the FERT, EMEM and FDOT performance but significantly increased emotional memory and classification for positive words v. negative words. Also, DCS enhanced the retrieval of more specific autobiographical memories, and this effect persisted at 24 h.
Conclusions
These findings support the suggestion that low-dose DCS increases specific autobiographical memory retrieval and positive emotional memory. Such effects make it an intriguing agent for further investigation in clinical depression, which is characterised by decreased autobiographical memory specificity and increased negative bias in memory recall. It also underscores the potential role of DCS as an adjunct to cognitive behavioural therapy in depression.

僅供參考
謝謝大家 !

心悅生醫治療難治型憂鬱症及其自殺症狀新藥 獲美國FDA核准執行第二期人體臨床試驗新聞稿

www.syneurx.com/2021/03/26/0326/

K他命為NMDA受體離子通道阻斷劑，完全抑制其功能為零，而由於NMDA受體負責認知、記憶、學習、神經可塑性、神經發育、修補，故長期使用K他命會造成腦部永久傷害，如認知功能受損、記憶力衰退。有研究指出TRD病人的NMDA受體功能過高，但若NMDA受體功能過低也會引起憂鬱症，本公司認為將NMDA受體功能平衡在50%才是治療TRD的合理策略。SNA11為NMDA受體部分促進劑/抑制劑，作用在甘胺酸結合位，當NMDA受體功能過高時，其抑制作用可降到50%，當NMDA受體功能過低時，其促進作用可提升到50%。早期臨床發現SNA11亦可能治療失智症、恐慌症、創傷症候群等CNS疾病，但因其部分促進劑/抑制劑的特殊作用，本公司規劃用於TRD。

謝謝公司的新聞稿 ，讓外界增廣見聞，認識市場現況。

昨天 , FDA核准心悅SNA11難治型憂鬱症(TRD)的二期臨床
很巧地 , 這幾天台灣媒體都圍繞在憂鬱症轉
先有前天的 << 自由 >> 憂鬱症1年損失台經濟逾4百億 , 台灣約有200萬人會受到憂鬱症之擾

加上

今日看到 << 聯合 >> 這篇文章對憂鬱症的剖析

【閱讀•世界】彭樹君／世上最寂寞的戰役
2021-03-27 00:18 聯合報 / 彭樹君

udn.com/news/story/12661/5345957?from=udn_ch2cate12659sub12661_pulldownmenu_v2

《正午惡魔：憂鬱症的全面圖像》

這本書作者是一個重度憂鬱症患 , 同時也是臨床心理學教授，應最能了解患者的感受 , 他把這種病看成是生命力的喪失，「憂鬱症的反面不是快樂，而是活力，是生命。」
他形容這種病是「世上最寂寞的戰役」，而他給所有憂鬱症患者的建言是：「無論感覺多糟，你必須盡你所能活下去，即使你當下能做的只有呼吸。」至於我們可以為罹患憂鬱症的親朋好友做什麼？他的回答很簡單：「減輕他們的孤獨。」

假如您有興趣 , 連結到該網址 , 去看看彭樹君女士的介紹
或要更深入的了解憂鬱症 , 幫助旁人 , 閱讀這本書也是一種選擇
我們正常人很難理解精神患者內心所處的世界 , 很難達到亦步亦趨的同理
希望心悅新機轉的新藥能夠成功 , 來幫助這些患者走出心理的陰霾

謝謝大家 !

日昨有媒體報導
憂鬱症1年損失台經濟逾4百億 安南醫院開工作坊對醫護授課
2021-03-25 12:37

health.ltn.com.tw/article/breakingnews/3478525

有關世界衛生組織 （WHO） 指出到2030年造成人類失能的頭號殺手將是憂鬱症，台灣約有200萬人會受到憂鬱症之擾。台南市立安南醫院精神科主治醫師蘇冠賓表示，身心疾患有較高的失業風險，其中憂鬱症患者常因病情造成工作表現不佳，據國際統計，此疾病會對台灣國內總體經濟造成1年逾400億元台幣的損失。

台灣約有200萬人會受到憂鬱症之擾 , 這個數據也頗讓人驚訝

恰巧昨天公司公告 SNA11 取得FDA臨床二期核准函 , 並提示 SNA11 將和 SNG12 三期臨床共同執行
雖然SNG12 三期臨床的核准好像是很久以前的事了
但公司把執行目標訂出來 , 令人感到欣慰
也許 , 大家多把 SNG12 二期臨床數據給忘了
現在我們就來回顧一下 , 它到底用甚麼樣的數據進軍臨床三期 ?

SNG12 ( 主成分 sarcosine ) , 適應症是重度抑鬱症 ( MDD )和自殺意念

它的二期臨床數據論文如下 :
Inhibition of glycine transporter-I as a novel mechanism for the treatment of depression

ketamineconsult.com/wp-content/uploads/2019/10/Inhibition-of-glycine-transporter-I-as-a-novel-mechanism-for-the-treatment-of-depression..pdf

這是一個以現有藥物 Citalopram 為對照組治療 6 週的頭對頭臨床試驗
在臨床研究中，與Citalopram治療相比，肌氨酸 ( sarcosine ) 大大改善了漢密爾頓抑鬱量表，臨床總體印象和功能總體評估的得分。
臨床結果節錄如下 : ( Table 2 )
Primary outcome :

HAMD-17 total score : Effect Size = 0.95 ; p = 0.012
GAF ( Global Assessment of Function ) : Effect Size = 1.19 ; p = 0.002
Remission rate : Effect Size = 0.63 ; p < 0.001

Secondary outcome :

CGI-S (Clinical Global Impression of Severity ) : Effect Size = 1.26 ; p = 0.001
HAMD-17 sleep/psychic anxiety : Effect Size = 0.99 ; p = 0.010
…

好不好 ? 有請大家自行評判

僅供參考
謝謝大家 !

兩則分析新冠病毒的報導

www.genetinfo.com/international-news/item/45354.html

www.genetinfo.com/international-news/item/47062.html

PFIZER INITIATES PHASE 1 STUDY OF NOVEL ORAL ANTIVIRAL THERAPEUTIC AGENT AGAINST SARS-COV-2
Tuesday, March 23, 2021 - 11:00 am

www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-initiates-phase-1-study-novel-oral-antiviral

This Phase 1 trial is being conducted in the United States. The oral antiviral clinical candidate PF-07321332, a SARS-CoV2-3CL protease inhibitor, has demonstrated potent in vitro anti-viral activity against SARS-CoV-2, as well as activity against other coronaviruses, suggesting potential for use in the treatment of COVID-19 as well as potential use to address future coronavirus threats.

這跟蔡教授的觀念是一樣的

僅供參考
謝謝大家 !

美媒：歐洲科學家確定阿斯利康疫苗與血栓存在聯繫
來源： 海外網　作者： 侯興川　2021-03-21

med.sina.com/article_detail_103_1_97735.html

海外網3月20日電美媒報導稱，來自歐洲的科學家認為血栓形成和血栓栓塞與接種阿斯利康新冠疫苗有關。

據《華爾街日報》19日消息，德國和挪威的科學家表示，他們已確定阿斯利康疫苗與血栓報告之間的潛在聯繫。兩個研究小組獨立發現該疫苗會引起自身免疫反應，引起抗體形成，它們進而再與血小板發生相互作用，導致大腦中產生血栓。


tnfsh910835 大

現在僅知現增已送件 若沒被要求補件 將在 3/24 生效
其他的時程 將視公司的作業而定

二次感染新冠病毒風險有多大？迄今最大規模人口研究結果發布
來源：藥明康德　2021-03-19

med.sina.com/article_detail_103_2_97677.html

近日，著名醫學期刊《柳葉刀》發表的一項對丹麥全國人口進行的觀察性研究。研究人員對丹麥接近400萬人口的新冠核酸檢測結果進行了分析。

根據這一數據計算出首次感染激發的免疫力對二次感染的防護效力為80.5%。同時研究人員發現，兩次感染之間間隔3-6個月，或間隔7個月以上，並沒有影響第一次感染對二次感染的保護效力。

不過在年齡大於65歲的人群中，研究人員發現首次感染提供的防護效力只有47.1%。

經廖兄提示
公司現金增資公開說明書已上線 大家可前往閱覽

liawbf.pixnet.net/blog/post/49607505

暫定每股發行價格 新台幣 40 元整

近期，除了幾種可大量降低Covid-19病毒量的藥物臨床試驗報告出爐，今日並有一新聞
屬AR拮抗劑--開拓藥業的普克魯胺，達主要臨床試驗終點，對於重症者的死亡風險下降92%。

開拓藥業(09939-HK)公佈普克魯胺治療COVID-19重症患者的臨床試驗結果
www.finet.hk/newscenter/news_content/6049a1babde0b31cbb7bfa73

其作用機制(取自genetinfo.com)
www.genetinfo.com/investment/featured/item/43998.html

廖兄說 佛奇叔叔告訴我們下一檔明牌

liawbf.pixnet.net/blog/post/49606069

Developing Potent Antivirals Is the ‘Direction of the Future’, Fauci Says
By Reuters•February 22, 2021

Dr. Anthony S. Fauci said on Monday the next phase in the fight against Covid-19 is developing “potent antivirals” that directly act on the SARS-CoV-2 virus.

經廖兄提示 , 公司在3/8除重訊外 , 也發了新聞稿

liawbf.pixnet.net/blog/post/49606475

www.syneurx.com/2021/03/08/0308/

公司說 約有 40 % 的精神分裂患者是屬於難治型
那 SND-12 的市場有可能再提升喔?!

公司在3/8重訊的重點 :

... 美國FDA已經授予突破性治療(Breakthrough Therapy Designation) ，未來將依試驗計畫於台灣執行人體臨床
試驗，並納入SND12、SND13之全球性臨床試驗。

試驗數據應該可拿來申請 FDA 和 TFDA 的藥證 , 一舉兩得的試驗

... SND13預計110年可進行第二次期中分析，若期中分析結果無須增加收案數，則111年可完成臨床試驗並進行解盲，惟實際時程將依收案人數及執行進度決定是否調整。SND12屬於罕見疾病用藥，預計111年可進行期中分析。

加入台灣的臨床後 , 進度變快了 , 不知台灣的臨床招募額度是多少 ?

...現有標準治療均以調控多巴胺、血清素為主，僅可改善幻覺妄想之正性症狀，至於長期困擾病患的負性症狀及認知功能缺損仍無藥物。2011年全球精神分裂症市場逾200億美金，後因廉價學名藥上市，市場迅速萎縮至不足百億美金。預估廣效性(Broad Treatment)新機轉新藥開發成功後，市場規模將重返200億美金以上。

公司預期 , 在加入 負性症狀及認知功能缺損 等未被滿足的新藥後 , 市場將增加百出頭億美金的份額
個人猜測將是SND12(ClozaBen)、SND13(NaBen)、SEP-363856、KarXT 等新藥競逐的局面
假如SND12(ClozaBen)、SND13(NaBen)臨床能夠成功順利獲得藥證的話
是否可以做個夢 , 期待高峰時 SND12(ClozaBen)能搶下20 ~ 30 億美元 ( 畢竟目前沒有強勢競爭者 )? ; SND13(NaBen)可佔有 10 ~ 20 億美元的市場 ?
在這種情況下, EPS會多少呢 ?

妄想 ? 是精神分裂的正性症狀之一 , 哈 ! 小的恐怕也有些症狀了

僅供參考
謝謝大家 !

AI發現15種阿爾茨海默病潛在療法5款JAK抑製劑上榜
來源：藥明康德　2021-03-09

med.sina.com/article_detail_103_2_97096.html

他們發現了15種已經獲得FDA的藥物具有治療AD的潛力，其中有5款藥物屬於JAK激酶抑製劑。這項研究發表在Nature Communications上。
通過對80種FDA批准的藥物進行篩選，研究人員列出前15名潛在候選藥物。其中，治療類風濕性關節炎的抗炎症藥物和治療血液癌症的幾種藥物名列前茅。

*********

GA 可以算是 JAK 抑制劑嗎 ?

Gallic acid has anticancer activity and enhances the anticancer effects of cisplatin in non‑small cell lung cancer A549 cells via the JAK/STAT3 signaling pathway
www.spandidos-publications.com/10.3892/or.2019.6976

GA inhibits the JAK/STAT3 signaling pathway in A549 cells

僅供參考
謝謝大家!

美生技公司與默沙東合作試驗 治療新冠 口服藥有影
04:102021/03/09 工商時報 顏嘉南 、綜合外電

www.chinatimes.com/newspapers/20210309000795-260203?chdtv

美國生技公司Ridgeback Biotherapeutics與製藥廠默沙東（MSD）合作研發的新冠肺炎藥物，初步實驗顯示可降低患者的病毒量。若試驗證實該藥物能有效治療新冠肺炎症狀，將成為首款新冠肺炎口服藥物。
Ridgeback在線上會議中指出，與默沙東合作研發的抗病毒藥物「Molnupiravir」，在第二階段試驗顯示，經過五天治療，該藥物可有效降低新冠肺炎患者的病毒量。

美國國家過敏與傳染病研究所主任暨拜登內閣的首席醫療顧問佛奇（Anthony Fauci）近日在白宮疫情簡報表示：「我們顯然需要直接對抗新冠肺炎病毒的抗病毒藥物。」

*********
Molnupiravir 就是我們在第1203篇所提的 EIDD-2801 是 Merck 向 Ridgeback 購買的
雖然該新藥在一期臨床沒有嚴重的副作用
但專家們還是有所疑慮

Ridgeback/Merck’s molnupiravir for Covid-19 has MOA, administration advantages but Phase IIa faces execution obstacles, may have value gaps
Ridgeback / Merck用於Covid-19的 molnupiravir 具有 MOA，給藥優勢，但IIa階段面臨執行障礙，可能存在價值差距
www.clinicaltrialsarena.com/comment/ridgeback-mercks-molnupiravir-for-covid-19-has-moa-administration-advantages-but-phase-iia-faces-execution-obstacles-may-have-value-gaps/

2021年1月29日（最新更新於2021年2月4日12:22）

專家說，由於其機制和口服給藥，Ridgeback Biotherapeutics / Merck的IIa期molnupiravir對門診患者和最近住院的Covid-19患者俱有吸引力。但是，他們補充說，許多試驗成功的盲點仍然存在，從而限制了療效判斷。

北卡羅來納大學生物化學系教授Ron Swanstrom博士說 由於數據有限，且具有高活性的病毒誘變劑（如molnupiravir），人們擔心其機理會對宿主產生負面影響，從而導致副作用。人們對莫洛哌韋是否可以被代謝為DNA的前體產生了擔憂，解釋說它可能進入宿主細胞核，從而導致腫瘤發生。先前在乙型肝炎和艾滋病毒中的研究已經提出了具有這種機制的線粒體毒性。英國利物浦大學藥理學和治療學教授Saye Khoo博士說，在考慮廣泛部署時，毒性是一個主要問題。Khoo補充說，如何利用它取決於其總體毒性數據，他正在I / II期一攬子試驗中研究molnupiravir，該試驗研究了Covid-19的各種治療方法。

僅供參考
謝謝大家!

這算好事，公司終於有比較詳細的進度可供股東參考了。
股東最需要的就是這個，這幾年的時間，都快等得喪失信心了。

公告本公司研發中難治型精神分裂症之合併治療(SND12)及 成人精神分裂症之加成治療(SND13)，獲台灣衛福部食藥署(TFDA）核准執行人體臨床第二(b)/三期試驗

1.事實發生日:110/03/08
2.公司名稱:心悅生醫股份有限公司
3.與公司關係(請輸入本公司或子公司):本公司
4.相互持股比例:不適用
5.發生緣由:
公告本公司研發中難治型精神分裂症之合併治療(SND12)及成人精神分裂症之加成治療
(SND13)，獲台灣衛福部食藥署核准執行人體臨床第二(b)/三期試驗。
(1)研發中新藥名稱或代號：SND12(ClozaBen)、SND13(NaBen)
(2)用途：SND12用於難治型精神分裂症之合併治療、SND13用於成人精神分裂症之加成
治療。
(3)預計進行之所有研發階段：二(b)/三期試驗。
(4)目前進行中之研發階段：
A.提出申請/通過核准/不通過核准：難治型精神分裂症之合併治療(SND12)及成人
精神分裂症之加成治療(SND13)獲准於台灣執行人體臨床試驗。
B.未通過目的事業主管機關許可者，公司所面臨之風險及因應措施：不適用。
C.已通過目的事業主管機關許可者，未來經營方向：美國FDA已經授予突破性治療
(Breakthrough Therapy Designation) ，未來將依試驗計畫於台灣執行人體臨床
試驗，並納入SND12、SND13之全球性臨床試驗。
D.已投入之累積研發費用：為保障公司及投資人權益，避免影響國際授權談判，不予
公開揭露。
(5)將再進行之下一研發階段：將根據本期臨床試驗結果與美國FDA討論提出新藥註冊
申請(New Drug Application, NDA)。
A.預計完成時間：SND13預計110年可進行第二次期中分析，若期中分析結果無須增加
收案數，則111年可完成臨床試驗並進行解盲，惟實際時程將依收案人數及執行
進度決定是否調整。SND12屬於罕見疾病用藥，預計111年可進行期中分析。
B.預計應負擔之義務：無。
(6)市場現況：精神分裂症市場將近三十年沒有新機轉新藥問世，現有標準治療均以調控
多巴胺、血清素為主，僅可改善幻覺妄想之正性症狀，至於長期困擾病患的負性症狀
及認知功能缺損仍無藥物。2011年全球精神分裂症市場逾200億美金，後因廉價學名
藥上市，市場迅速萎縮至不足百億美金。預估廣效性(Broad Treatment)新機轉新藥
開發成功後，市場規模將重返200億美金以上。難治型精神分裂係指病人經兩次以上
標準治療仍無反應者，Clozapine是唯一用藥，但可能引起白血球減少的致命副作用
，故該市場更加嚴重缺乏治療。本公司為全球第一家獲得美國FDA精神分裂症以及難
治型精神分裂症之突破性治療認定的新藥開發公司，本公司之外，僅有Sunovion之
SEP-363856獲得精神分裂症突破性治療認定。
6.因應措施:無
7.其他應敘明事項:新藥開發時程長、投入經費高且並未保證一定能成功，此等可能使
投資面臨風險，本公司不鼓勵短期投資，投資人應審慎判斷謹慎投資。

這個好棒 !
請快馬加鞭進行 , 早日完成

昨天的這篇論文--- GA 可以誘導神經幹細胞的分化和增殖 , 是否就是說 GA 可以誘導神經再生 ?
我們多次提起的日本學者研究
Gallic Acid is a Dual α/β-Secretase Modulator that Reverses Cognitive Impairment and Remediates Pathology in Alzheimer Mice
www.jbc.org/action/showPdf?pii=S0021-9258%2817%2950447-0

Reverses Cognitive Impairment
請參Figure 1. Oral GA therapy restores cognitive function in APP/PS1 mice.

Remediates Pathology
請參Figure 2 ~ 8

口服 GA治療 AD小鼠
對於小鼠認知功能 , 作者用逆轉 和 恢復來形容
我們也可以從Figure 1看出 , 這樣的用語並沒有誇大
在 AD 小鼠經歷18個月的疾病進程 , 神經的受損或死亡必然更加嚴重
但是 口服 GA ( 先經過12個月的疾病進程 , 再口服 GA治療6個月 ) 如何能逆轉認知缺損 、恢復認知功能 ?
除了 GA可以抑制 AD 小鼠的病理負載 , 減緩神經受損外
昨天的這篇論文讓我們有理由猜測 , 是否GA也可以誘導神經再生 ?
假如是這樣
我們對 SND-51 治療 AD 將更可以寄予厚望 ?!
請公司趕快募集資金臨床吧 !
說不定 SND-51 可以拿到不低的授權金喔 ?

僅供參考
謝謝大家 !

本文為預印本，尚未經同行評審認證

Gallic Acid, a Methyl 3,4-Dihydroxybenzoate Derivative, Induces Neural Stem Cells to Differentiate and Proliferate

www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.03.01.433474v1.full.pdf

在這項研究中，我們製備了高純度的大鼠海馬 NSC ( 神經幹細胞 )，並確認9種測試化合物的MG，GA和MDHB具有誘導NSC分化為神經元的能力。此外，GA還可以誘導NSC的增殖。這些結果清楚地證明了GA在體外對NSC的影響。

作者也說
利用這種特性在一定條件下誘導NSC的分化或增殖可被視為治療神經退行性疾​​病如阿爾茨海默氏病（AD）和帕金森氏病（PD）的新思路

僅供參考
謝謝大家 !

大家還記得去年Neurocrine picks Takeda’s brain 的20億美元交易嗎 ?
www.evaluate.com/vantage/articles/news/neurocrine-picks-takedas-brain

其中的 Luvadaxistat（NBI-1065844 / TAK-831）兩天前公佈它的二期臨床結果

www.prnewswire.com/news-releases/neurocrine-biosciences-announces-top-line-results-from-phase-ii-interact-study-evaluating-luvadaxistat-nbi-1065844-for-the-treatment-of-negative-symptoms-and-cognitive-impairment-associated-with-schizophrenia-cias-301238086.html

- Negative Outcome on Primary Endpoint Measured by the Change from Baseline on the Positive and Negative Syndrome Scale/Negative Symptom Factor Score (PANSS NSFS)
- Positive Outcome on Cognitive Assessment Secondary Endpoints Support Potential Further Clinical Development of Luvadaxistat
- No New Safety Signals Compared to Previous Trials of Luvadaxistat

治療負性症狀失敗 , 但是認知取得正面成果

另外一個 CTP-692 ( 氘代D-絲氨酸 )
Concert dumps schizophrenia drug CTP-692 after failing phase 2
www.fiercebiotech.com/biotech/concert-dumps-schizophrenia-drug-ctp-692-after-failing-phase-2

Concert Pharmaceuticals的CTP-692在精神分裂症患者中進行的2期臨床試驗未能達到其主要終點。挫折導致Concert停止了氘化形式的D-絲氨酸的開發
Primary Outcome Measures :
1.Change in Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) total score [ Time Frame: 12 weeks ]

錯綜的結果 , 小的不知該怎麼評論 , 還是留待大家解讀

僅供參考
謝謝大家 !

謝謝廖兄分享韓國學者的研究

韓國學者也注意到TA for AD
liawbf.pixnet.net/blog/post/49602119

另外

武田 8.56億美元 收購癲癇藥物soticlestat
來源：新浪醫藥新聞　2021-03-04
編譯丨柯柯

med.sina.com/article_detail_103_2_96940.html

這項交易定於本月完成，Ovid將在交割時收到 1.96億美元 的預付款，在實現開發、監管和銷售里程碑後，有資格再收到 6.6億美元 的付款。此外，Ovid將從低兩位數開始收取分層版稅，如果獲得批准並商業化，最高可從soticlestat的銷售額中收取 20% 的版稅。

SNB02噴劑可以用 exosome ( 外泌體 )當載體嗎? 讓主成分更容易進入細胞抑制病毒 ?
還是公司有更好的策略 ?
這個想法來自近期以色列醫學中新發表的 EXO-CD24
EXO-CD24並非能消滅病毒的抗病毒藥物（antiviral drug），主要是在防止細胞因子風暴過度反應。
EXO-CD24運用外泌體 ( exosome ) 運送調節免疫系統的CD24蛋白到肺部，從而消弭細胞因子風暴。

僅供參考
謝謝大家 !

kinmen3015大及小幸運大說得甚是！
SNB011若能成功 ，應是可長可久的產品
SNB02吸入式產品 , 可能進一步改善主成分的生體利用率及方便性
況且蔡教授還有意研發第二代產品
可見抗SARS-CoV-2藥物應是心悅的主軸之一
希望SNB系列產品能有很好的療效，為心悅在CNS領域外，再增光采

謝謝大家！

猜想大...
好久不見...對您及Cliff&廖大依舊持續無私分享心悅相關資訊跟見解...感到敬佩...
近期對心悅的感覺...也覺得跟前幾年有所不同...白話的說...似乎有開始接地氣些...

對於新冠肺炎治療新藥SNB011/SNB012的研發...
參照2/23發佈與Prevail Partners認購私募的重訊...
感覺不像插曲...而是有些機會...期待後續能盡速找到藥廠談授權合約...
-------------------------------------------------------------------------------
與Prevail Partners公司簽訂..私募普通股投資合議書(Term Sheet)
Prevail Partners以每股美金2.77 元(約當新台幣77.3384元)
參與本公司私募普通股，認股總金額約美金120萬元。
-------------------------------------------------------------------------------

猜想大您好
個人不認為是插曲！
1. 2020股東會，蔡董當時説正巧從公司現有葯物發現有Covid19治療效果。但是前次法説會為何講古？而且有提到Sars時，其實就開始研究了！一點都不巧。
講古應是為了鋪陳冠狀病毒的發生頻率加快及影響巨大，公司SNB系列發展有長期及根本需求！如果成功，應是長青產品。
2. SNB011在蔡董説法裡，擺明是送分題。因為他説自己吹毛求疵，既然是肺部疾病，那用吸入性方式更便利，所以才有SNB012的研發。當有悦友在擔心SNB011臨床分走了原產品線的資金時，蔡董只因為吹毛求疵又花錢做012？

如果只是插曲，不可能這樣！
淺見，不做為投資依據。

優質的抗COVID-19藥物 , 還是很有價格
不只我們上次提的
Merck藥廠以4.25億美元現金 , 購買了抗COVID 藥物CD24Fc ; 又以未揭露的價格 , 取得 EIDD-2801
這次是 Roche 也在佈局
羅氏藥廠以 3.5 億美元的前金，向 Atea 購買除美國以外的COVID-19抗病毒藥物權利

Roche to pay Atea $ 350 M for ex-U.S. rights to COVID-19 antiviral
（ Nick Paul Taylor） | 2020年10月22日上午8:40

www.fiercebiotech.com/biotech/roche-to-pay-atea-350m-for-ex-u-s-rights-to-covid-19-antiviral

AT-527是口服的小分子抗病毒藥物 , 旨在通過干擾病毒RNA聚合酶來抑制病毒複製
Atea將從羅氏獲得前期金3.5億美元以及後續的里程金與權利金。
store.gbimonthly.com/Article/Detail/51947?lang=zh-TW

SNB011若有很好的療效是賺到 , 若沒有 , 就回歸CNS藥物的研發 , 反正都是插曲

僅供參考
謝謝大家 !

這個好讚 !
為公司的努力而喝采---研發和傳佈
經由廖兄的提醒得知 公司今天發布新聞稿

心悅生醫發表Ω苯甲酸鈉之研究成果
www.syneurx.com/2021/02/26/2021-02-27/

公司重訊 7 連發

1.
公告本公司109年度合併財務報告經董事會決議通過

2.
公告本公司新任財務長暨商務長(董事會追認通過)

3.
公告本公司董事會決議辦理現金增資發行新股
發行股數(如屬盈餘轉增資，則不含配發給員工部份):預計發行10,000仟股
保留10%由公司員工承購，其餘90%由原股東按照認股基準日
股東名簿記載之持股比例認購。每仟股約可認購81.4875793股。

4.
本公司董事會決議辦理私募發行普通股案

5.
公告本公司董事會決議與Prevail Partners公司簽訂 私募普通股投資合議書(Term Sheet)
Prevail Partners以每股美金2.77 元(約當新台幣77.3384元)參與本公司私募
普通股，認股總金額約美金120萬元。

6.
董事會決議股利分派

7.
公告本公司董事會決議召開110年股東常會相關事宜
股東會召開日期:110/06/30
股東會召開地點:新北市汐止區新台五路一段97號4樓 (B棟遠雄U-Town接待中心）

心悅今日獲得美國專利

Inhibitors of D-amino acid oxidase (DAAO) and uses thereof

United States Patent 10,927,138
February 23, 2021

Provided herein are compounds of Formula (I) and uses thereof for inhibiting the activity of D-amino acid oxidase (DAAO) or treating diseases or disorders associated with DAAO, such as a central nervous system (CNS) disorder, obesity, diabetes, or hyperlipidemia. Also provided in the present disclosure are methods of synthesizing the Formula (I) compounds described herein. ##STR00001##

另外
廖兄對於新冠疫情的雜感

liawbf.pixnet.net/blog/post/49595815

僅供參考
謝謝大家!

突變病毒如何逃逸疫苗和抗體 ?

www.genetinfo.com/international-news/item/45553.html

英國政府資助研究 [ 新冠長期症狀 ] ( Long COVID )

www.genetinfo.com/international-news/item/45699.html

Biohaven 的 AD 候選藥物Troriluzole 2/3期臨床失敗

www.genetinfo.com/international-news/item/45678.html

Biohaven是一家臨床階段的生物製藥公司，在行業和學術機構中均擁有可靠的領導地位……針對神經疾病和神經精神疾病（包括罕見疾病）的創新，後期產品候選產品組合，以及頂級生物製藥投資者的大力支持。
自2013年成立以來，尤其是自2017年首次公開募股以來，我們在CGRP受體拮抗劑和谷氨酸調節劑平台上開發了多種化合物，取得了快速進展。如今，我們已經準備好實現許多新的臨床和監管里程碑，包括2019年向rimegepant申請NDA（一種新穎的口服偏頭痛治療藥物）和BHV-0223的NDA申請（我們的新型舌下製劑）。
bioct.org/member/biohaven-pharmaceuticals/

雖然 Troriluzole 對AD的臨床失敗 但 BHVN 的總市值依然接近 50 億美元
finance.yahoo.com/quote/BHVN/

同處臨床階段又專注CNS且附加COVID-19的心悅 , 總市值委實令人唏噓 ?

Merck藥廠放棄了COVID-19疫苗的研發 , 但一直蒐購有潛力的抗病毒藥物
譬如
以4.25億美元現金 , 購買了CD24Fc
Merck to buy OncoImmune and its potential COVID treatment for $425M
www.drugdiscoverytrends.com/merck-to-buy-oncoimmune-and-its-potential-covid-treatment-for-425m/

又以未揭露的價格 , 獲得 EIDD-2801
雖然療效不錯 , 但可能有安全上的爭議
en.wikipedia.org/wiki/Molnupiravir
Safety controversy

我想蔡教授就是寄希望於 SNB011 , 期待有好的療效 ( 三項主要機制 , 加上TA代謝物的相關功能助陣 ) , 並冀望能夠獲得大廠青睞 , 帶來可能幾億美元的收入
若能成真 , 不僅資金旱象解除 , 同時多項已獲核准的臨床 , 可以齊頭並進 , 形成良性循環

猜測之言
僅供參考
謝謝大家!

去年法說會的說法，蔡教授當時只說SNB01只是共襄盛舉的活動。但對照今年的法說會內容，直覺公司要將資源灌注在SNB01！
1.根據109年2Q的財報，公司在手資金約當4億多(含私募)。假設3Q+4Q預付款項7000萬(臨床實驗費等)，推估109年底公司在手現金約剩3.3億。
2.根據經濟日報109/1/19報導：SNB01整個臨床預估要投入美金1000萬，折合台幣約2億8000萬。也就是公司決定將8成資金投入SNB01。
若再加計現有SND13歐美的臨床，以及要啟動SND13在台灣臨床收案，好奇公司有這麼多資金可以支應？

求知若渴大：
再次回顧了您過去以來的幾篇呼籲，您的焦慮想必是多數投資人的共同心聲，包括我在內，曾經；尤其是去年股東會後。
直到今年1/19法說會後，聽完蔡董把他的思考邏輯完整敘述後，個人彷彿回到上櫃前那場法說會後的衝擊，感受到一個新時代新契機的到來。當然我還是得誠實地說，無論是上櫃前那場法說會也好，今年1/19法說會也好，對於台下充滿熱誠的投資人們，包括各家法人代表、媒體記者也好，都是一場又一場艱深的夢靨；法人代表們聽完後不知從何下評論，媒體記者們回去後不知從何下筆做報導，能聽懂者不多，最後即使照著公司發布的新聞稿抄，都沒能抄到重點。投資要靠真金白銀，聽不懂的內容，要如何把錢投進去？所以如何讓投資人更了解公司所思所為，絕對還要繼續努力的。這一點從史大大進去協助後已逐漸改善，但來日仍遙，史大大請再續力。

這也連動了資金挹注的延遲，原本募資的難題又遇上百年大疫干擾，有錢也不見得收得到案，這一點幾乎所有的新藥研發公司都被波及，不是心悅獨有，所以才有我所謂「順時應勢」的感受。講白一點，急不得啦！現在除了做新冠肺炎藥物或疫苗的臨床試驗外，其他的新藥收案都很難，都會被延宕。這一點不是從身在台灣就能去推想世界他國的狀況的。

提供幾點目前個人所知與感想供您參考，您可再與公司發言人聯絡以獲得更符合您需求的答案：
1.推出SNB011不是因為要一窩蜂地跟風，而是在現階段，SNB011有它現階段的使命，您可從1/19的公司「影音檔」中獲得了解，請不要只讀書面的簡報slides。
2.公司了解CNS系列的產品才是藍海，SNB011的競爭環境是紅海。雖然SNB011的競爭者眾，但是跑得快的不一定是最後的贏者；能穩定地跑到終點才是真正的贏者。像一年前的Remdesivir、羫奎寧等便是活生生的例子。蔡董認為新冠疫情會變流感化，即使有了好用的疫苗，治療藥物仍然缺乏，更何況對目前的變異株無效的疫苗(註)。他覺得有十年的機會。
3.競爭者隨時隨處都有，不易避開也無法禁止；把自己實力強化才是王道。Luvox或許真的有效，但是必須是心悅可用，遠在天邊的彩虹，不如腳邊的單寧酸；通常彩虹不耐久的。
4.目前從學理上看，SNB011有其一定的優勢，只缺人體臨床數據，當然這也就是重中之重，牛肉有沒有在其中？能不能讓人垂涎之外，還能有掏錢的衝動？我想，金主（們）應該都在等這個數據吧？希望收案順利，儘早有數據出來。
5.「SNB1可單獨用藥且很有療效的機率約只有1%.....」個人不認為這麼低，也不認為蔡董會這麼想，至少我認為他不會去冒這麼大的險，若為真，早就喊停了；遑論吸入型的SNB02還在後面排隊呢！

供您參考，謝謝。

註：疫苗方面，原本進度遙遙領先、號稱有效率高達90％以上的mRNA-1273（Moderna）及BNT162b2(Pfizer & BioNTech)，遇上南非變異株後發現抗體效價減效不少，Moderna已開始著手進行第二代的改良疫苗，預計今年中可有結果：ChAdOx1 nCoV-19（Astra Zeneca & Oxford university）被南非疾管局研究發現對南非變異株有效率僅21.9％（低於FDA法規要求的50%以上），也開始進行改良疫苗。疫苗有效性的不足就是心悅藥物的機會，至少目前為止都仍符合蔡董的判斷。

Biogen , Pfizer , Takeda 等國際大公司研發人員的研究論文

Schizophrenia-associated SLC39A8 polymorphism is a loss-of-function allele altering glutamate receptor and innate immune signaling
www.nature.com/articles/s41398-021-01262-5

幾個重點 :
. 我們的結果與精神分裂症的核心概念谷氨酸功能低下假設相符
. 我們的發現ZIP8的神經元KD以及用ZIP8 A391T替代會導致NMDA和AMPA介導的sEPSC振幅降低，這可能是由於對突觸鋅的控制減少而導致的突觸鋅增加。鋅在突觸外間隙的這種增加可能會抑制NMDAR和AMPAR介導的活性
. 螯合細胞外鋅可拯救ZIP8敲低神經元的谷氨酸受體表面定位和功能
. ZIP8功能喪失導致BBB滲漏增加和NFκB過度活化
. ZIP8單倍劑量不足會導致中樞神經系統先天免疫反應升高
. 在精神分裂症中，免疫系統的失調通常在2型細胞因子（例如IL-6和IL-10 ）升高中得到證實。這些發現暗示CNS炎症是ZIP8功能障礙可能增加精神疾病風險的另一途徑。

作者也結論
鑑於報導精神分裂症患者的中樞神經系統炎症，ZIP8功能減退症可以通過兩種導致谷氨酸受體功能減退以及炎症加重產生精神病的風險。我們的數據表明，用選擇性增強谷氨酸功能和/或靶向抗炎機制的靶向治療可能有益於精神分裂症患者的這一亞群。

這麼巧 ?
選擇性增強谷氨酸功能和/或靶向抗炎機制
SB 、TA 、GA 都有
作者也表明
在這裡，我們報告ZIP8 A391T突變是功能缺失的等位基因，可能導致谷氨酸受體表達和功能發生變化，這可能是由於突觸中鋅的進入細胞 ( zinc import at the synapse ) 減少所致。我們進一步提供的證據表明，用野生型ZIP8（ZIP8 WT）替代了ZIP8 A391T突變或去除突觸處多餘的鋅可解決這些缺陷。另外，我們顯示過量的鋅導致體外和體內神經炎症反應升高。作為新的證據加強了精神疾病的神經炎症和谷氨酸機能減退之間的鏈路.

去除突觸處多餘的鋅可解決這些缺陷
GA 也是鋅的弱螯合劑
Metal chelation, radical scavenging and inhibition of Aβ42- fibrillation by food constituents in relation to Alzheimer’s disease
espace.library.uq.edu.au/data/UQ_376187/UQ376187_OA.pdf?Expires=1613869047&Key-Pair-Id=APKAJKNBJ4MJBJNC6NLQ&Signature=dx0NkaJ3Lc40xfvNBHskGiOpspEcGhOtBvHBZi3xTLoPMaCtsK6vaakmBwZI-fKS1lEqe89SSC9GY17RSmYtbTYOywXo4UEvr1X6VhexjqIepCwekOkmSRlP4Apohcd8WxpyneOie-Yqr~rYrc6V-5IpKpVN19Dq1V~0ADBpQ6HaTmE9AyAs73FrkRI550tCNGvYEcg9uzwn9yorWuGPem9btgq7qeRZGcDn61vjVmmA4TYB9TaY9ZoDifD1ClMJGuF6~O3qjCrxR5IQzrMHXroEiIjgtE2YmLd8HE2z8MIzPVbUggbZWgfM-KLjZFSqUHhsAXNS8bm64ZFBYo5MpQ__

EGCG was also a strong chelator of Cu(II) and Zn(II), however gallamide, propyl gallate, and gallic acid were moderate to weak chelators of Cu(II) and only weak Zn(II) chelating agents.

依照這些研究
SND-13 似乎是最佳的組合 ( 之一 ) ?

求知若渴大的呼籲
小弟的看法是 , 在新冠肆虐下 , 齊頭並進是合理的選擇
依蔡教授對科學的堅持
SNB011沒有可看到的可能性 , 他應該不會貿然的投入
況且
股價不因SNB011而漲 , 或許也不會因SNB011而跌
又
SND-13也已向 FDA 爭取到在台灣收案 , 這也是一個進展

不宜妄自菲薄也不要自大 , 是個人對心悅所採取的態度
僅供參考
謝謝大家 !

越來越沒有提醒的熱忱，一來沒有太多時間，一來版上大多不認同先前所說的SNB1隱憂，
反而大多數看來認同SNB1有3機制抑制冠狀病毒，就可以治療好Covid-19；
但新春開盤以來，公司的股價表現，即使在2月19日生技類股大漲，也較指數漲幅弱勢，
在此仍提醒，生技是專業性很高、很難投資的產業，新藥可以走到上市的比率不到5%，
以SNB1為例，縱使有3抑制機制，卻也只是公司將熟悉的物質拿來進行試驗，
並非該物質本就用於治療冠狀病毒，亦非現階段因應疫情所專門發展出來的新物質，
而動物試驗具療效之物質太多，人類基因複雜太多，已是歷來新藥試驗後發現無療效之主因；
小弟認為，SNB1可以走到成為治療藥的機會，仍不會高於25%，
而即使可以成為治療藥，也不用高興太早，還要與未來已經上市的數個藥物比療效，
且單獨用藥即很有療效之機會不高，較好的情形是需聯合用藥以提高療效；
綜合以上，SNB1可單獨用藥且很有療效的機率約只有1%、可單獨用藥機率不到10%，聯合用藥的機率約25%，
否則不會至今世界上仍無「極為有效」之治療方式、無抗體類以外藥物，
而現較有效藥物僅為「對病人有益」(縮短少少的幾天住院時間)，可幫助降低病毒量，卻不能當作所有患者治療方式。

對SNB1不須期望太高，可以抱持打出一支漂亮安打的希望，而非打出全壘打，更非滿貫全壘打的希望，
期望太高屆時如失敗，股價重摔機會亦越高，
所以繼續專注二期數據佳之SND、SNG系列幾項藥，趕快繼續各項臨床試驗，才是公司應走的路。

Cliff大
感謝回覆
那就只能追公司的重訊了

禮來和Rigel達成9.6億美元RIPK1抑製劑合作
來源：新浪醫藥新聞　2021-02-19
編譯丨範東東

med.sina.com/article_detail_103_2_96296.html

外媒認為禮來此舉也是為了與同樣涉足RIPK1抑製劑領域的賽諾菲展開競爭。早在2018年，賽諾菲就已經和專注於開發治療神經退行性疾​​病藥物的生物醫藥公司Denali Therapeutics合作開發多種RIPK1抑製劑分子，用於治療一系列神經系統疾病和全身炎症性疾病（包括多發性硬化症、阿爾茨海默氏病和肌萎縮性側索硬化以及類風濕性關節炎和牛皮癬等全身性炎症疾病）

沒食子酸減弱LPS誘導的神經炎症：蛋白聚集和壞死。
link.springer.com/article/10.1007/s12035-019-01759-7

Compared with the vehicle-treated rats, systemic administration of GA (100 mg/kg) significantly attenuated LPS-induced ...
Furthermore, GA prevented LPS-induced caspase 3 activation (a biomarker of programmed cell death) and LPS-induced increases in receptor-interacting protein kinase (RIPK)-1 and RIPK-3 levels (biomarkers of necroptosis), indicating that GA inhibited LPS-induced apoptosis and necroptosis in the nigrostriatal dopaminergic system of rat brain.

僅供參考
謝謝大家 !

接種新冠肺炎疫苗後 , 還可能傳播病毒嗎 ?

www.genetinfo.com/international-news/item/45608.html

Sars-CoV-2如何利用免疫系統 ( ? )
www.wissenschaft.de/gesundheit-medizin/wie-das-immunsystem-sars-cov-2-nuetzt/

在許多情況下，Sars-CoV-2冠狀病毒的感染程度較輕，但也可能危及生命。一項研究表明，免疫系統的一種抗病毒信使物質可能會導致這種嚴重病程：干擾素-γ實際上可以對抗病原體並激活其他免疫細胞，但也可以確保粘膜細胞上更多的ACE2受體。這些充當SARS-CoV-2的網關。研究結果可以為研究新的治療方法提供動力。

柏林慈善大學的朱利安·赫伯格（Julian Heuberger）領導的研究小組現已證明，在所有情況下，免疫系統的信使物質（稱為乾擾素γ）可以使病毒更容易滲透細胞。Heuberger說：“由此，我們可能可以提供部分解釋，說明為什麼免疫系統難以控制甚至擊敗某些人的感染。”

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666354620300363

These data suggest that TA suppresses inflammatory responses...

Tannic acid suppresses IFN-γ secretion by LPS-stimulated splenocytes.

僅供參考
謝謝大家 !

www.genetinfo.com/international-news/item/45516.html

陳靜大安，好久不見

在下和你同樣敬佩蔡教授的字字珠璣，但是客觀來說，這是一場搞不清楚聽眾需求的法說會

以台灣的CDC為例，這一年多來的每場記者會，莫不是用近似於衛教的guideline,直接明瞭告訴大眾戴口罩勤洗手,深入淺出地解釋疫情的變化，如此一來收防疫的成效

一場滿是財經專業人士的法說會，從天花開始暢談科研的心得，一場天花亂墜之後，試問投資界人士得到他想要的資訊嗎？而心悅達到了法說的目的了嗎？

以在下的經驗，一般醫學會期刊的內容，對普羅大眾都有如天書了，更何況是如Nature or Lancent.... 知名論文期刊的內容

法說會該傳達的無非就是公司的進程，未來的展望，甚至於可能出現的利多，簡單明瞭也才達到溝通的目的，難道我們還期望投資界的人士，百忙之餘來仔細回味推敲字字珠璣嗎？

在下認為心悅的公司高層必須在這個部分改弦易轍，不然雞同鴨講的股東會或法說會，只會不斷重演，而心悅也終落的孤芳自賞，與市場越來越遠

不好意思在下是個不喜於錦上添花的人，也和各位一樣希望心悅能大放異彩，在此之前，會盡力以投資人的面向看待心悅不足之處，若有杆格，還請海涵

工商時報引述中裕張念原執行長及統一投顧的見解
www.chinatimes.com/newspapers/20210216000138-260210?chdtv

中裕執行長張念原認為，長期來看，疫苗是解決新冠疫情的最有效方法，可以讓新冠肺炎未來成為流感，但疫苗因開發期需要較長時間驗證，且臨床人數較龐大，加上目前疫苗效期太短，產能也不足，短期內能否普遍性被使用還要觀察，因此藥物治療也有機會成為新顯學。

統一投顧認為，就目前的進度來看，疫苗或僅能減緩新冠肺炎患者等比級數的增加，但恐不足已消退疫情。預期2021國際抗疫以「檢測＋解藥」為重心，「檢測+疫苗」為輔。因此，檢測與新冠肺炎解藥仍是主流。


www.chinatimes.com/newspapers/20210216000141-260210?chdtv

中裕新藥執行長張念原表示，目前投入新冠抗體藥物的廠商家約有4、5家，進度最快的禮來藥廠已向美國FDA申請緊急使用授權，目前也獲美國政府軍方以每針2,000美元採購30萬劑；另先前因獲川普總統採用而聲名大噪的Regeneron，進度也很快。

統一投顧表示，新冠肺炎的重症與致命性，大多非來自病毒本身，而是自體免疫反應過強（過度炎症反應）所造成的肺部嚴重浸潤、及免疫細胞與自由基攻擊正常組織所造成器官衰竭（不局限於肺部）。
然即便新冠肺炎重症者躲過死亡，仍可能造成肺纖維化的不可逆嚴重後遺症。肺纖維化病人會出現乾咳，呼吸淺快且活動時呼吸困難，血氧飽和度不穩定，肺功能惡化甚至出現呼吸衰竭，確診後的平均存活不到1年。
因此，採用合併有效的抗發炎靶點藥物、尋求全新的雙效藥物，既能在輕至中症期間抑制病毒量，也能解決重症患者嚴重的自體免疫（發炎反應），成當務之急。

*********

雖然文中未提及心悅的 SNB011
但SNB011 的三效合一 , 集 阻斷感染細胞 、抑制複製 、抗發炎於一身
外加 SNB011代謝過程所產生代謝物的種種功能機制 ( 包括抗纖維化 、抗二型糖尿病 )
相對於抗體藥的靜脈輸注 及 高成本
小分子藥物更有口服的方便 , 還有低成本的優勢
另外 , SNB011 專攻輕症患者
或在施打疫苗後的感染 , 在人體二次免疫尚未發揮前 , 就可先行用藥 , 抑制症狀 , 制敵機先
在新冠流感化後 , 也像克流感（Tamiflu）一樣好用

僅供參考
謝謝大家 !

For JCY:
新藥開發時程幾乎都是預估的，所以也幾乎都會延遲，因為變數太多很難估得準，基本上我不太去估算，因為通常不準，反而心中有日期，期望越深失望越大。
2/4是從公司問來的，很抱歉讓您失望了。

請教Cliff大
1月底時你有po文說2/4是new milestone
推測的有夠準確
我想應該是因為知道各時程的申請所需時間
想要請問應該去哪裡找這些時程的資料呢
我之前有試著找中文資料有沒有介紹新藥開發時程
但有寫的話也只有半年一年這種很粗略的時間
我也想自己列一下pipeline的時程預估
但都只能靠公司的重訊
可否請Cliff大分享一下
謝謝

Cliff大恩德太有才了 !
讓人想起台北市游議員分享居家新年應景的意境猜謎對聯 , 各句各有謎底 , 大家或許可以猜猜看
對聯如下 :

上聯 : 伊睨山勢舞流溪 ( 提示 : 單寧轉機很多樣 )
下聯 : 獨攬梅花舒臘雪 ( 提示 : 新冠傳音無限廣 )
橫批 : 椰碧洗滌宜福居 ( 提示 : 心悅揚名世界響 )

祝福大家牛年順心
謝謝 !

新春期間北部天陰時雨，哪兒都去不了！

灰靄沉沉楚天黑，救世明星會是誰？
沉伏五年不堪言，期待早日復晴天。
（2016/1/29登興櫃已五年）

心舒情悅抗新冠
凌空躍出賽金鑽
救世新藥單寧酸

心悅研新藥轉乾坤
口服暢肺道護腦智
阻侵抑複製抗發炎

世局混沌川普高調中疫恨落馬新冠侵肺攻腦頻突變
柳暗花明蔡董低頭苦思獻良方單寧抑酶消炎潛力現


謹祝大家牛年事事如意，投資漲不停，心悅收案大順利。

謝謝Cliff大恩德介紹鄭大老的文章
也謝謝廖兄對重訊的補註
liawbf.pixnet.net/blog/post/49588557

誠如廖兄所提 , 增加對照組或有其需要 , 畢竟還有免疫系統參與其中
依 WHO 發佈的 What we know about the COVID-19 immune response
www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/risk-comms-updates/update-34-immunity-2nd.pdf?sfvrsn=8a488cb6_2
P.8

還有
The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention
www.nature.com/articles/s41577-020-0311-8

On infection, the median incubation period is approximately 4–5 days before symptom onset, with 97.5% of symptomatic patients developing symptoms within 11.5 days. Within 5–6 days of symptom onset, SARS-CoV-2 viral load reaches its peak...

病毒量可能在感染後第 9 ~ 11 天就達高峰 , 隨即快速下降
確診後再收案的第14天的病毒量 , 可能就拉不開了 ?
所以收案的時間點還有檢測病毒量的時點很重要 ?
因為在clinicaltrials.gov/尚未有相關試驗資訊
公司或許早已規劃其中

僅供參考
並祝大家
身體健康 投資順利 新春愉快
謝謝大家 !

找到一篇淺顯易讀的中文資料：
2021/1/30「淺談單寧酸-跟著鄭大師玩科學」 (www.masters.tw/270174/tannic-acid )。

這篇文章扣緊了2021/1/26中國醫學大學新研究的新聞：「抗疫新發現！中醫大研究：「單寧酸」具有雙重作用可抑制新冠病毒」（health.tvbs.com.tw/general/326881），用科普解說的方式有助於無法研讀原文資料的人了解單寧酸的前世今生，也等於間接解釋了SNB011的作用機轉，不妨一讀。
不過文中有三處小錯誤：一為「…沒食子單寧（galle-tannin）…」應為「gallo-tannin」之誤植；這個比較不重要。
但是第二、三個錯誤就很重要：分別是「…單寧酸具有針對3CLpro的抑制活性，其 IC50 = 13.4 mM。…」及「…單寧酸同時也具有對TMPRSS2的抑制活性，其 IC50 = 2.31 mM。…」。
這兩個單位mM（毫莫耳；10的負3次方莫耳）皆是誤植，應該都是μM（微莫耳；10的負6次方莫耳），兩者相差1000倍。也因為作者誤認為mM，所以在結論的部分，作者認為「…單寧酸抑制3CLpro活性的 IC50 = 13.4 mM有點高…」，這個錯誤其實來自於英文原文（www.ajcr.us/files/ajcr0123480.pdf ）的編排錯誤所致，鄭大師直接引用，錯不在他。這一點我已於本版第1122篇回應說明更正。
另外為何各家研究的單寧酸IC50各不相同，也已於第1137篇回應說明過。

驚！疫苗試驗發現 已染疫者仍可能感染南非變種病毒
2021-02-07 10:47聯合報 編譯田思怡／即時報導

health.udn.com/health/story/121833/5238422


2020年瑞德西韋Q4銷售額達19.3億美元2021年有望大規模銷售
來源：新浪醫藥新聞　2021-02-07
編譯丨範東東

med.sina.com/article_detail_103_2_96050.html

免疫系統受損的人的疫苗替代品
製藥商越來越多地轉向單克隆抗體來保護數百萬無法使用疫苗的人。但是，有關其成本和長期生存能力的疑問不斷增加。

www.nationalgeographic.com/science/2021/02/the-vaccine-alternatives-for-people-with-compromised-immune-systems/?cmpid=int_org=ngp::int_mc=website::int_ngp::int_cmp=amp::int_add=amp_readtherest

解讀句句珠璣的法說會和重訉，有幾個重點： 1.「後疫苗時代」是最大亮點，疫苗一年之內最重要,之後會有變化。疫苗的有效性、針對症狀是在50到95%之間，針對有沒有被病毒感染應該是40到80%之間。所以一年後在疫苗普及之後、冠狀病毒疾病應該可以獲得控制，但利多出盡、後疫苗時代仍然有一定程度的流行及流感化。輕症的藥物治療就會是下一階段最重要的疫情防治方法。2. 「泛」冠狀病毒治療 (pancoronal antiviral drug)、冠狀病毒百年來已經有10次左右的流行，越來越密集、愈來愈嚴重。SNB01 是百年大計, 並非只針対現在的SARS2。3. 三大機制：M-protease, TMPRSS2, anti-inflammation. 同時阻斷病毒進入細胞、病毒複製、免疫風暴, 誠屬珍品。4. 剤量重要，在安全範圍內、愈高愈好。加減臨床實驗人數並非重點。

感謝猜想大的提示與廖大的詳細說明， 終於看懂了。

廖兄補註2/4心悅重訊

liawbf.pixnet.net/blog/post/49588077

可以和 Cliff大恩德的解說配合著看

謝謝大家 !

或是只需分輕劑量與高劑量，共收約50人做二期臨床。

非常感謝Cliff大的半夜發文，辛苦了！

這是否說二期臨床收案約95人:
輕劑量(約25人)， 中劑量45人， 高劑量約(25人) ??
再由期中分析決定最佳劑量後，執行三期臨床收案300人(若需執行三期且無需調整人數)
美國患者人數之多，世界第一，要收案或許很快，而收案治療只需觀察28天？
所以可能很快可以有結果 (今年Q2？)

原本規劃的SNB011 Phase II/III調整型試驗：
1.符合輕度新冠肺炎症狀
2.PCR確診且未滿48小時
3.18歲以上
4.二期臨床收案90人(1:1隨機分配)後執行期中分析
5.三期臨床收案300人(若需執行三期且無需調整人數)

現在經過與美國FDA來回商討的結果，FDA希望增加一組高劑量的試驗組，可能療效更佳；於是將更改規劃為一組高劑量的試驗組，約收案20多位；另外一組為低劑量組，也是約收案20多位左右；不必再安排對照組。
目的：確定有效劑量。功能：「Proof of concept」
等數據出來後，選擇最佳劑量，與FDA討論後將直接進入三期臨床試驗。
這樣一來，二期試驗的收案數大減，可以節省時間；而且表示FDA對其安全性沒有疑慮，試驗計畫也變得單純，好事一樁！

FDA投出一顆直線進壘的好球，已經在打擊位置上等待多時的心悅焉能不奮力揮棒！

本公司研發中之治療冠狀病毒疾病(COVID-19)新藥SNB011 (Pentarlandir)，通過美國FDA之新藥臨床試驗，執行首次人體 機制驗證試驗(first in human, proof of principle trial)

1.事實發生日:110/02/04
2.公司名稱:心悅生醫股份有限公司
3.與公司關係(請輸入本公司或子公司):本公司
4.相互持股比例:不適用
5.發生緣由:
公告本公司研發中之治療冠狀病毒疾病(COVID-19)新藥SNB011 (Pentarlandir)，通過美
國FDA新藥臨床試驗(IND)，核准執行首次人體機制驗證試驗(first in human, proof of
principle trial)。
(1)研發中新藥名稱或代號：SNB011 (Pentarlandir)
(2)用途：治療早期輕症冠狀病毒疾病(mild and early COVID-19) 並防止臨床病症惡化
(3)預計進行之所有研發階段：核准執行首次人體機制驗證試驗(first in human, proof
of principle trial)。
(4)目前進行中之研發階段：
A.提出申請/通過核准/不通過核准：冠狀病毒疾病(COVID-19)治療新藥SNB011
(Pentarlandir)、人體臨床試驗獲核准，主要臨床指標為受試者的病毒降低量。
B.未通過目的事業主管機關許可者，公司所面臨之風險及因應措施：不適用。
C.已通過目的事業主管機關許可者，未來經營方向：將依試驗計畫於美國進行人體
試驗。
D.已投入之累積研發費用：為保障公司及投資人權益，避免影響國際授權談判，不予
公開揭露。
(5)將再進行之下一研發階段：和FDA討論結果，增加較高劑量組別，可能療效更佳，因
此將依據本40-60人次人體試驗，選擇最佳劑量，再進入三期臨床試驗。
A.預計完成時間：預計110年中完成收案，惟實際時程將依執行進度決定是否調整。
B.預計應負擔之義務：無。
(6)市場現況：COVID-19迅速蔓延，截至110年一月底全球超過1億人確診，逾220萬人死
亡，目前僅有吉利德科學(Gilead Sciences)之Veklury (即瑞德西韋Remdersivir)
獲得美國FDA正式核准可用於住院病患，109年自獲得緊急使用授權後共銷售28億美金
，但世界衛生組織並不建議使用Veklury。至於輕中症非住院病患目前僅有兩款單株
抗體藥物獲得緊急使用授權，Eli Lilly的Bamlanivimab以及Regeneron的
Casirivimab and Imdevimab雞尾酒療法，但須在醫院進行靜脈注射，治療相當不便
。疫苗須與藥物共同防治才更有助於控制全球疫情。Pentarlandir針對：M-Protease
、TMPRSS-2及anti-inflammatory三大機轉，更可為後疫苗時代治療絕大部分為輕症
的廣效抗冠狀病毒藥物(pancoronal antiviral drug)。(相關說明請見1月19號法說
會 youtu.be/-hOLlpME3y8)
6.因應措施:無
7.其他應敘明事項:和美國FDA討論結果，同意FDA建議增加一組高劑量組，依據其臨床
結果，選擇較優劑量進入三期臨床試驗，增加成功機會。惟新藥開發未保證一定能成
功，可能使投資面臨風險，本公司不鼓勵短期投資，投資人應審慎判斷謹慎投資。

兩篇文章供參

研究表明，SARS-CoV-2阻止先天免疫激活 ( Innate Immune Activation ) 導致COVID-19感染
www.hospimedica.com/covid-19/articles/294786736/sars-cov-2-blocks-innate-immune-activation-to-cause-covid-19-infection-study-suggests.html

德州大學加爾維斯頓分校的研究人員在一篇最新評論文章總結說，SARS-CoV-2阻斷了通常直接指導先天性免疫激活的過程被感染的細胞和組織產生I型乾擾素（IFN-I）和/或發出信號。IFN-I是宿主固有免疫的關鍵成分，其負責在感染的早期階段消除病毒。通過抑制先天免疫力，病毒可以不受限制地在體內複製和傳播，從而導致COVID-19。

Innate immune system 有別於 Adaptive immune system

***
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7419672/

Depteptidyl peptidase-4抑制劑在預防/治療肺纖維化，心臟和腎臟損傷中發揮有益作用，且它們可能是由COVID-19所引起的長期後果，因此可以合理預期DPP-4抑制劑可能是有益於減輕COVID-19的長期後果。

GA 是 DPP-4 抑制劑 ( IC50 : ( 4.65  ±  0.1 μM ) ( www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3773436/ ))

僅供參考
謝謝大家 !

Understanding the drivers of transmission of SARS-CoV-2
www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(21)00005-0/fulltext

Marks及其同事的發現，指示病例 ( index case , 即原發病例 ) 的病毒載量是繼續傳播的主要決定因素，這不足為奇，因為先前已經證明病毒載量會影響其他呼吸道感染（例如流感）的傳播。SARS-CoV-2的病毒載量不是一個人的固定特徵，而是隨著時間的推移而演變，在症狀發作時達到峰值。先前對SARS-CoV-2傳播對 ( transmission pairs ) 的分析表明，與病毒載量相似，症狀發作前後的傳染性達到峰值。8 最後，在病毒培養研究中，病毒載量和症狀發作後的時間均與感染性無關。

又由
SARS-CoV-2（COVID-19）by the numbers
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7224694/

Incubation period (from infection to symptoms). (Lauer et al., 2020): The median incubation period was estimated to be 5.1 days (95% CI, 4.5 to 5.8 days), and 97.5% of those who develop symptoms will do so within 11.5 days (CI, 8.2 to 15.6 days) of infection.

再由
B Lymphocytes and Humoral Immunity
courses.lumenlearning.com/microbiology/chapter/b-lymphocytes-and-humoral-immunity/

圖 4 所示 , 初次免疫反應 ( primary response ) 大約在感染 10 天後上來

因為
SARS-CoV-2的病毒載量是隨著時間推移而演變，在症狀發作時達到峰值。
大部分會發展成有症狀的患者 , 他的感染到有症狀的潛伏期會在11.5天內顯現
初次免疫反應 ( primary response ) 大約在感染 10 天後上來
所以
SNB01 既以病毒載量作為主要療效指標
招募的患者或許應以確診但尚未出現症狀者為對象
一來 , 病毒載量尚處上升期 , 二來 , 人體的初次免疫反應還沒上來 , 應該最可以測知藥物療效 ?

僅供參考
謝謝大家 !

目前二期有282，三期有152甚至還有四期？ 51個藥！
這是奧林匹克競賽，不是台灣大賽，台灣誰第一不重要，有效才重要！
有效看三期，不是二期做完就想拿EUA(不是說心悅）
有興趣可以追蹤一下！

biorender.com/covid-vaccine-tracker

心悅是應該拿出一點東西出來!國鼎及生華科2期了。

money.udn.com/money/story/11074/5181572
news.cnyes.com/news/id/4562519

阿天大
若無意外 , 這個日子是SNB01 進入臨床的核准日
且若可以在招募 90人後就過關 , 個人以為將為心悅開啟未來基業的坦途
就像 Cliff大恩德所說的
[ 如果SNB01能按部就班地對全世界人類都感同身受的新冠病毒百年大疫的治療作出貢獻的話，我想心悅後續的產品也將會一一的被熱烈地關注與支持，個人對於SNB01期盼甚殷，... 像克流感（Tamiflu）一樣的好用。 ]
祝福心悅順利成功
謝謝大家 !

Cliff大大所言「眼前進度，再等四天，2/4 new milestone」是什麼啊！抱歉可能有點沒跟上進度了，感謝回答！

謝謝 Cliff大恩德幫我們重點摘要何博士的論文
也
謝謝廖兄告知我們 1/19法說會後製影片重新上線

liawbf.pixnet.net/blog/post/49586405

謝謝大家 !

附圖的途徑仍是錯誤的，再更正一次，非常抱歉，趕時間的結果錯誤連連。
再更正如下：
「(Moderna疫苗)因為這個報告顯示對於英國變異株的疫苗保護效果會折損之外（抗體效價降了1.8倍）
對於南非變異株的折損效果更大（抗體效價降了8.6倍）。
另外一個Pfizer疫苗對這兩種變異株的折損幅度也很大。(英國vs南非變異株抗體效價各降了2.0 vs 6.5倍）
（www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2021/01/26/2021.01.25.428137.1/F4/graphic-8.large.jpg）」UK△8＝英國變異株；SA△9＝南非變異株。

疫苗對變異株有其難為之處，所以除了使用疫苗來抗疫之外，仍需要有對付輕症患者的有效藥物來降低傳播機會，在醫療院所可以經由快篩後投與藥物，像目前檢驗及治療流感一樣，診所就可開立，那就更能加快控制疫情，希望這方面SNB01能做出貢獻。
眼前進度，再等四天，2/4 new milestone。

有錯、漏字；所以重貼。

這一篇自從1/25刊登以來已經造成很多的討論，
就是因為這一篇報告的關係，
許多正在研發中的單株抗體藥物以及疫苗通通被掃到，
Moderna因此才宣布要進行研究追加追加劑量的測試研究（www.rti.org.tw/news/view/id/2090066）。
因為這個報告顯示對於英國變異株的疫苗保護效果會折損之外（抗體效價降了1.8倍）（www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2021/01/26/2021.01.25.428137.1/F3/graphic-6.large.jpg），
對於南非變異株的折損效果更大抗體效價降了8.6倍）。
另外一個Pfizer疫苗對這兩種變異株的折損幅度也很大。(英國vs南非變異株抗體效價各降了2.0 vs 6.5倍）
還有中裕剛從何大一團隊技術轉移進來新的研發中的單株抗體新藥2-43，
在這份報告中也顯示對南非變異株的胞外試驗顯示效益欠佳。
Eli Lilly的單株抗體新藥LY-CoV555對南非變異株幾乎無效（www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2021/01/26/2021.01.25.428137.1/F2/graphic-4.large.jpg），
即使加上另外一個單株抗體藥CB6做雞尾酒療法也沒什麼效。

這一篇自從1/26刊登以來已經造成很多的討論，
就是因為這一篇報告的關係，
許多正在研發中的單株抗體藥物以及疫苗通通被掃到，
Moderna因此才宣布要進行研究追加施打第三劑疫苗的可能性研究。
因為這個報告顯示對於變異株的疫苗保護效果會折損之外，
對於南非變異株的折損效果更大。
另外一個Pfizer疫苗對這兩種變異株的折損幅度也很大。
還有中裕剛從何大一團隊技術轉移進來新的研發中的單株抗體新藥2-43，
在這份報告中也顯示對南非變異株的胞外試驗顯示效益欠佳。
Eli Lilly的單株抗體新藥LY-CoV555對南非變異株幾乎無效，
即使加上另外一個單株抗體藥CB6做雞尾酒療法也沒什麼效。

何大一博士對新冠病毒變體的最新研究

Increased Resistance of SARS-CoV-2 Variants B.1.351 and B.1.1.7 to Antibody Neutralization

www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.25.428137v2

廖兄幫我們介紹中國國家衛生委員會推薦五種靶向 DNMT1 , 用於治療新冠肺炎藥物 , 其中包括 Antroquinonol

liawbf.pixnet.net/blog/post/49584143

然而 SNB01 的代謝產物 gallic acid , 也是抑制 DNMT1 的能手
The inhibitory activity of gallic acid against DNA methylation: application of gallic acid on epigenetic therapy of human cancers
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5787471/

我們表明，沒食子酸（GA）會改變肺癌和惡性前口腔細胞系的甲基化，並在1週內顯著降低核和細胞質DNMT1和DNMT3B。

We observed a significant decline in both the nuclear and cytoplasmic abundance of DNMT1 after either short-term (Figure (Figure1B)1B) or long-term (Figure (Figure1C)1C) treatment of GA. Nuclear DNMT1 were barely undetectable at 5 and 7 days post GA exposure.

As shown in Supplementary Figure 3, during 60–120 min of GA treatment phospho-Akt gradually decreased, accompanied by a reduction in phosphorylated DNMT1. This result suggests that GA exhibits a profound inhibitory effect on DNMT1 activity may through negatively regulating Akt phosphorylation, in turn reducing both the nuclear import and protein stability of DNMT1.

僅供參考
謝謝大家 !

抗白血病藥物Plitidepsin可治新冠病毒 比瑞德西韋還高效
00:10 2021/01/29 中時新聞網 江飛宇

www.chinatimes.com/realtimenews/20210129000028-260408?ctrack=pc_main_headl_p10&chdtv

普利迪普森(plitidepsin)也叫阿普利丁(Aplidin)，原本是抑制多發性骨髓瘤的抗癌藥物，現在發現可以對抗新冠病毒，而且效果還強過瑞德西韋。

雖然目前大家都在搶疫苗，但要平息新冠病毒的影響，還要寄望有效的臨床治療藥。科學家最新的臨床研究發現，原來治療白血病的抗病毒藥物普利迪普森( plitidepsin)，對新型冠狀病毒SARS-CoV-2（包括新的英國變體）相當有功效，甚至比瑞德西韋(Remdesivir)強了10至100倍。

進行該研究的美國部門發現，在抑制SARS-CoV-方面，普利迪普森的性能比瑞德西韋高了27.5倍。這項研究是在實驗室的細胞中進行，而不是在患者身體內。

2017年12月14日，EMA用於人類的藥用產品委員會通過了負面意見，建議拒絕批准用於治療多發性骨髓瘤的銷售授權。PharmaMar要求對原始意見進行重新審查。在對該意見進行重新審查後，於2018年3月22日確認了拒絕銷售許可的決定。CHMP認為，Aplidin的收益不超過其風險。
en.wikipedia.org/wiki/Plitidepsin

大多數與Plitidepsin相關的不良事件為輕度或中度。最常見的是噁心，疲勞和肌痛。最常見的嚴重血液學異常是3級貧血和級3/ 4淋巴細胞減少，而最常見的嚴重的生化異常是3級ALT / AST和級3/ 4 CPK升高
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3659946/

服用這種藥的方法是：靜脈輸液。
www.healthdirect.gov.au/medicines/brand/amt,1256931000168101/aplidin

僅供參考
謝謝大家 !

抗體會消失，但記憶 B 細胞數量不變！後天免疫長期抗新冠病毒
geneonline.news/index.php/2021/01/26/memory-b-cell-anti-sars-cov-2/

殘留病毒促記憶 B 細胞進化
他們推測 SARS-CoV-2 殘留在上呼吸道、肺部和小腸中的病毒顆粒可能會促進記憶 B 細胞的進化。再來，他們分析 14 位已康復患者的腸道組織切片，發現 7 個組織切片中，存留 SARS-CoV-2 的遺傳物質及其蛋白質。但他們仍不太確定這些殘留的病毒是否仍然具有傳染性，或者僅僅是死病毒的殘留物，仍須更進一步的研究分析。


達到兩個100%！中和抗體治療/預防新冠疾病均獲突破
來源：藥明康德　2021-01-27

試驗結果表明，中和抗體組合療法組中出現11起患者住院或死亡事件（2.1%），對照組這一數值為36（7.0%），這意味著抗體組合療法將患者的住院和死亡風險降低70%（p=0.0004）。

為了提高使用這一療法的便捷性，該公司已經向美國FDA提供數據，支持將靜脈輸注時間從60分鐘降低至16分鐘。

這項試驗評估REGEN-COV作為被動疫苗，在那些因為家中有COVID-19患者而感染風險升高的人群中預防COVID-19的效果。試驗結果顯示，接種REGEN-COV一周內就能夠觀察到感染率的下降，而且在防止出現症狀的COVID-19方面的效力達到100%。

REGEN-COV作為被動疫苗，在預防出現症狀的COVID-19方面達到100%的效力。在安慰劑組中3.58%（8/223）的參與者患上COVID-19，REGEN-COV組的數值為0（0/186）。如果算上無症狀感染者，REGEN-COV將總感染風險降低50%。

Casirivimab和imdevimab必須通過靜脈（IV）輸注一起給藥。

單寧酸對於抑制新冠病毒的治療有高度前瞻性∼中國醫藥大學科研團隊發表最新抗冠醫學研究成果刊登《美國癌症研究雜誌》
中央社訊息服務 2021/01/25 09:28
times.hinet.net/topic/23202548

洪明奇校長表示，本校研究團隊在分子實驗分析中證實單寧酸和此兩種蛋白質形成穩定的複合物結構，進一步抑制此兩種蛋白酶的活性，功能性試驗也發現單寧酸會抑制病毒進入細胞。此研究結果顯示單寧酸對於發展抗COVID-19的治療有高度前瞻性，特別是單寧酸能針對新型冠狀病毒感染中關鍵性的兩種不同酵素具有雙重抑制的效果。

Cliff大恩德早在 1 / 11 披露 , 足足快了兩個禮拜
可見我們也很有前瞻性

又
最近幾天我們圍繞在SNB01 主成分的生物利用度 、BBB … 等的探討
來揣測 SNB01 對進入人體 , 甚至腦裡 , 抑制新冠病毒的可行性
也就是本版第 1153 篇所揭示的
COVID 19／康復者復陽、惡化原因找到了？研究：新冠病毒可藏匿於大腦
heho.com.tw/archives/159394
假如 SNB01對抑制腦內的新冠病毒能夠有療效 , 那麼將是患者之福

另外 , 兩則報導提供大家參考

上海：目前發現復陽病例30多例
來源：新浪醫藥新聞　2021-01-25
med.sina.com/article_detail_103_2_95412.html

以及

COVID-19 will likely be with us forever. Here’s how we’ll live with it.

www.nationalgeographic.com/science/2021/01/covid-19-will-likely-be-with-us-forever-heres-how-well-live-with-it/

僅供參考
謝謝大家 !

糖尿病救星 每天吃就能降低空腹血糖達5 mg／dL的香料
03:592021/01/25
中時新聞網 江昱蓁
www.chinatimes.com/realtimenews/20210125000615-260408?ctrack=pc_main_headl_p04&chdtv

為期12週的實驗。過程中，實驗組每天3次攝取肉桂，攝入總量為500克；對照組同樣每天3次食用安慰劑。
結果發現，相較於對照組空腹血糖上升，食用肉桂3個月的參與者，不但空腹血糖獲得改善，而糖尿病早期症狀也降低，從而減緩正式確診糖尿病的速度。

對苯甲酸鈉研究最勤的Kalipada Pahan教授說苯甲酸鈉是肉桂的代謝物
Sodium Benzoate, a Metabolite of Cinnamon and a Food Additive, Reduces Microglial and Astroglial Inflammatory Responses1
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2862570/

Cinnamon contains three major compounds (cinnamaldehyde, cinnamyl acetate and cinnamyl alcohol), which are converted into cinnamic acid by oxidation and hydrolysis, respectively. In the liver, this cinnamic acid is β-oxidized to benzoate (10) that exists as sodium salt (sodium benzoate; NaB) or benzoyl-CoA.

又
波士頓Massachusetts General Hospital 等的研究
廣泛使用的食品防腐劑苯甲酸鈉對人體葡萄糖穩態和代謝特性的影響
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1096719214003552

Subjects will consume 500ml of water with 0.5 grams of sodium benzoate, followed by a solution of 75g sugar in 500ml water with 0.5 grams sodium benzoate 3 hours later. ( clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01179945 )

由於先前的報導表明苯甲酸酯和馬尿酸酯對葡萄糖穩態具有不利影響在細胞和動物模型中，我們假設苯甲酸鹽可能代表著人類普遍和未充分認識的糖尿病飲食暴露。在這裡，我們通過對14名超重受試者的隨機，對照，交叉研究評估了急性暴露於GRAS苯甲酸鈉水平是否會改變胰島素和葡萄糖的體內穩態。在存在或不存在苯甲酸鈉的情況下，口服葡萄糖激發後收集連續血樣。結果 : 測量包括葡萄糖，胰島素，胰高血糖素，以及基於時間質譜的代謝譜。我們沒有發現口服苯甲酸鈉對葡萄糖穩態的統計學顯著影響。

這則新聞給我們的訊息
或為
即使苯甲酸鈉對降血糖沒有功勞 , 但在較長時間的食用應也不會增加血糖的濃度 ?
也就是說 , 對血糖而言 , 即使無益 , 應也無害

另外 , 在查資料時 , 意外發現 GA 是二肽基肽酶-4 ( dipeptidyl peptidase-4 )（DPP-4）抑制劑
IC50 : gallic acid ( 4.65  ±  0.1 μM ) ( www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3773436/ )
而
二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑是一類新型的口服降糖藥，可通過抑制內源性腸降血糖素的作用來增強內源性腸降血糖素的作用，從而增加葡萄糖依賴性胰島素的分泌，並抑制胰高血糖素的水平。DPP-4抑制劑由於其低血糖和其他不良事件的風險較低而通常具有良好的耐受性。此外，DPP-4抑制劑具有改善2型糖尿病的核心缺陷β細胞功能的潛力，正成為2型糖尿病治療的主要組成部分。(　pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25914541/　)

這對 SND-13 降低一、二代抗精神藥物的副作用 , 顯然有幫助 ( 不高的 IC50 )
而且對新冠病毒也有多種功能
請看
How does SARS-CoV-2 infect brain cells?
www.news-medical.net/news/20210120/How-does-SARS-CoV-2-infect-brain-cells.aspx

ARS-CoV-2使用其他細胞外糖蛋白的能力表明，該病毒可以在許多器官系統中使用不同的受體感染多種細胞類型，從而造成嚴重破壞。在星形膠質細胞中，儘管結果表明DPP4即使不是唯一的受體，也是關鍵的介導感染的受體。雖然 , 抑制DPP4不能消除感染。但表達的其他蛋白酶，如TMPRSS5，FURIN和CTSB ( Cathepsin B ) ，可能是病毒進入大腦的另一種方式。

GA 是
DPP4抑制劑 ( www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3773436/ )
FURIN 抑制劑 ( link.springer.com/article/10.1007/s11010-020-03981-7/tables/4 )
CTSB : decreased release of lysosomal cathepsin B and L enzymes (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23053933/ )
TMPRSS5 : 找不到 TA 、GA 的抑制資料 ; 但TA 、GA 對 TMPRSS2 的抑制 , 請參之前的貼文

心悅被市場看扁扁
或許如勇往直前大所說的
投資大眾對心悅的產品不了解 , 對潛力也不清楚
多對外溝通 , 多發佈重訊或新聞稿 , 並以一般大眾聽得懂的語言為之
或讓有本質的公司 , 能質值相襯

僅供參考
謝謝大家 !

幾篇資料提供大家參考

新冠病毒可能會改變 ( 損害 ) 血腦屏障 ( BBB ) ?

***
The SARS-CoV-2 spike protein alters barrier function in 2D static and 3D microfluidic in-vitro models of the human blood–brain barrier
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S096999612030406X

Introduction of spike proteins to in vitro models of the blood-brain barrier (BBB) showed significant changes to barrier properties. Key to our findings is the demonstration that S1 promotes loss of barrier integrity in an advanced 3D microfluidic model of the human BBB, a platform that more closely resembles the physiological conditions at this CNS interface. Evidence provided suggests that the SARS-CoV-2 spike proteins trigger a pro-inflammatory response on brain endothelial cells that may contribute to an altered state of BBB function.


***
SARS-COV2 Alters Blood Brain Barrier Integrity Contributing to Neuro-Inflammation
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7786155/

We posit that SARS-CoV-2 enters the central nervous system (CNS) via ACE2 receptors present on BMVEC and NHA, alters tight junction (TJ) proteins leading to disruption in BBB integrity which leads to neuro-invasion of microglia.

These data suggesting that exposure to SARS-COV-2 alters BBB integrity thus enabling neuro-invasion.

在正常的情況下 , TA 可能穿越不了 BBB , GA 則被評估可以

DOI: 10.1021/acschemneuro.0c00508
The analysis showed that tannic acid had a negative BBB score, while gallic acid had a positive BBB score (Figure S1), implying that tannic acid, unlike gallic acid, is impenetrable to the BBB (Figure S1).

Figure S1
pubs.acs.org/doi/suppl/10.1021/acschemneuro.0c00508/suppl_file/cn0c00508_si_001.pdf

然而 , 在受損的 BBB , 則可能穿過

core.ac.uk/download/pdf/82573027.pdf

Not all polyphenols can pass the blood brain barrier (BBB) . The precise permeability of tannic acid is still unknown. It seems difficult to permeate a healthy brain, although disrupted BBB, as in pathologic states, would allow polyphenols to permeate. From our data, a lower concentration of polyphenols would be effective if administered for a long time.

僅供參考
謝謝大家 !

COVID 19／康復者復陽、惡化原因找到了？研究：新冠病毒可藏匿於大腦
日期：2021-01-23 作者：林 以璿

heho.com.tw/archives/159394

隨後研究人員展開分析，發現，在小鼠肺部和鼻腔的病毒量於第3天達到峰值，在第5天和第6天逐漸下降，而大腦中的病毒在第3天才被檢測到，於第5天達到較高巔峰，且腦中的最高病毒滴度比肺中的最高滴度高約1000倍，表明新冠在腦中具有很高的複製潛力。

SNB01 有辦法抑制腦中病毒的複製嗎 ?
腦中濃度夠嗎 ?

TA 的 bioavailability

兩個實驗莫衷一是的結論 , 教人如何是從 ? 或許是方法不同所造成的差異
畢竟一個是用小腸結紮段 , 另一個用小鼠活體 , 那個會比較接近事實呢 ?

***
2001年
Evaluation of polyphenol bioavailability in rat small intestine

方法 :
將不同濃度的多酚溶液注入小腸結紮段（6 cm）的管腔中，並將該段在緩衝液中孵育5分鐘。

Results :
The results indicated a significant, concentration dependent, disappearance of both polyphenols from the small intestine of the rat, with higher uptake levels being evident for tannic acid (50 %) than catechin (30 %). However, complete transfer through the gut wall was not observed with tannic acid whilst low but significant amounts (10 %) were detected in incubation buffers with catechin.

***
1993年
Degradation of polyphenols (catechin and tannic acid) in the rat intestinal tract. Effect on colonic fermentation and faecal output
www.cambridge.org/core/services/aop-cambridge-core/content/view/8199BC643BF40004DDC8D10C9D488F1D/S0007114594001959a.pdf/div-class-title-degradation-of-polyphenols-catechin-and-tannic-acid-in-the-rat-intestinal-tract-effect-on-coloic-fermentation-and-faecal-output-div.pdf

The low recovery of EPP ( extractable polyphenols ) in faeces (3.13 % of the ingested catechin and 4.56 % of the TA) indicates that these compounds are almost completely digested and/or absorbed in the intestinal tract, as their high apparent digestibility suggests (Table 4).

Like catechin, TA was excreted in faeces only in trace amounts (Table 4). We did not find any specific data in the literature concerning the absorption of TA. However, our results suggest that both catechin and TA structures are almost completely absorbed in the intestinal tract.

Except for butyrate, TA caused significant decreases of the SCFA ( short-chain fatty acids ) levels, with total suppression of acetic acid production by a TA concentration of 2.5 g/l. Butyric acid levels were slightly increased by a TA concentration of 1 g/l, but not by a concentration of 2.5 g/l.

Considering that less than 5% of the ingested catechin and TA were recovered in faeces in the in vivo experiment, these results suggest that absorption of a high proportion of catechin and TA derivatives takes place in the intestinal tract. Both fermentation and absorption processes occur in the intestine,…

僅供參考
謝謝大家 !

SNB01 的生物利用度（bioavailability ）還沒臨床試驗 , 仍屬未知
不過就近幾十年來的相關動物及人體的研究 , 或許可以拿來參酌
但很奇怪的是 , TA在人體代謝的研究 , 只有古老的書籍略有記載
books.google.com.tw/books?id=UfkczgmDq94C&pg=PA177&lpg=PA177&dq=tannic+acid++intestin+urine+%221943%22%22177%22&source=bl&ots=xMhyegm4uv&sig=ACfU3U2lNF0LFnwv-abCQ2enNpkzZcxShQ&hl=zh-TW&sa=X&ved=2ahUKEwj_3JPk27HuAhUFKaYKHZw0CawQ6AEwBnoECAcQAg#v=onepage&q=tannic%20acid%20%20intestin%20urine%20%221943%22%22177%22&f=false
更別提是人體的生物利用度 ?
或許是小的拙劣 , 只查到一個在鼠體的結果 , 其他多是沒有數值的研究
大家若是知情 , 請提供參考 , 謝謝囉 !

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Method for Analysis of Tannic Acid and Its Metabolites in Biological Samples:  Application to Tannic Acid Metabolism in the Rat
pubs.acs.org/doi/10.1021/jf020847%2B

A new analytical method for measuring tannic acid (TA) using tannase was developed and applied to the investigation of TA metabolism in the rat following oral administration at a dose of 1.0 g/kg.
TA metabolites were determined by HPLC. 4-O-Methylgallic acid (4-OMGA)( 4-甲基沒食子酸 ), pyrogallol (PY) ( 鄰苯三酚 ) , and resorcinol (RE) ( 間苯二酚 ) were detected in serum. TA was excreted into urine as GA (0.01%), 4-OMGA (0.10%), PY (0.24%), and RE (2.06%) and into feces as TA (62.74%), GA (0.19%), PY (0.02%), and RE (0.76%) within 54 h after oral administration. It was suggested that >60% of TA remained unchanged but that some was hydrolyzed to GA by tannase in the intestine and further metabolized to 4-OMGA, PY, and RE.

而 GA 就比較有學者研究 , 人體及鼠體都有資料可稽

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2001年
茶中沒食子酸的藥代動力學及其相對生物利用度
academic.oup.com/jn/article/131/4/1207/4686988

沒食子酸片作為支氣管炎患者的治療方法已經使用了四十年以上

在向10名志願者空腹施用了一次口服劑量的沒食子酸片或茶（每個都含0.3 mmol GA）後，在不同的時間間隔內收集血漿和尿液樣本。確定了GA及其代謝物4-O-甲基沒食子酸（4OMGA）的濃度，並計算了藥代動力學參數。片劑和茶中的GA均被快速吸收並消除，平均半衰期為1.19 +/- 0.07和1.06 +/- 0。06小時，平均最大濃度分別為1.83 +/- 0.16和2.09 +/- 0.22 μ mol/L ( μM ) （血漿）。

TABLE 1
Mean gallic acid (GA) and 4-O-methylgallic acid (4OMGA) pharmacokinetic parameters after the administration of a single 0.3 mmol (50 mg) oral dose of GA as two acidum gallicum tablets or tea to 10 healthy adults

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2005年
Bioavailability and bioefficacy of polyphenols in humans. I. Review of 97 bioavailability studies
academic.oup.com/ajcn/article/81/1/230S/4607515

However, the few studies addressing the bioavailability of gallic acid in humans revealed that this compound is extremely well absorbed, compared with other polyphenols (Table 8). Plasma concentrations of free and glucuronidated forms of gallic acid and its main metabolite 4-O-methylgallic acid reached 4 μmol/L ( μM ) after ingestion of 50 mg pure gallic acid.

表8
沒食子酸或含有沒食子酸的食物的生物利用度研究

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2013年
Gallic acid bioavailability in humans
www.novapublishers.com/wp-content/uploads/2019/07/978-1-62618-921-8_ch15.pdf

The few existing studies addressing the bioavailability of gallic acid in humans revealed that, compared to other polyphenols, this phenolic compound is extremely well absorbed.
A recent study on the bioavailability of phenolic compounds present in Corinthian raisins (Vitis vinifera) - containing 115.7 ng gallic acid per g ( 附註: 共服用raisins 144 g , 所以總共吃了16.7μg 的gallic acid ) indicated that gallic acid is bioavailable in humans, as its concentrations in plasma increased one hour after raisins consumption. Overall, gallic acid concentrations in plasma were found to range between 2.2±0.9 to 9.9±4.6 (SEM) μg/L.
( 附註 : 假若是吃進50 mg 就是 16.7μg 的3,000倍 , 所以濃度變為 6.6 ~ 29.7 μg/mL 相當於 38.8 ~ 174.5 μM )

2001年 和 2005年的研究 , 都是人類服用50 mg的 GA 後 , 測得血漿中GA的濃度都在 2 μM 附近
2013年的研究 , 則是吃葡萄乾144 g ( 內含 16.7μg 的 GA )
經個人換算成吃進50 mg的 GA ( 如前之附註 ) 得到血漿濃度38.8 ~ 174.5 μM
這個數值和前兩者相去甚遠 , 是算錯或誤解 ? 有請大家複驗
又
2 μM 的血漿濃度確是小了些 , 倘若SNB01的劑量是 650 mg ( 這是假設值 ) , 這時候的血漿濃度就是 2 * ( 650 / 50 ) = 26 μM
但若是以 2013年研究做出的濃度 38.8 ~ 174.5 μM 來推
( 38.8 ~ 174.5 μM ) * ( 650 / 50 ) = 504 ~ 2,269 μM
假如血漿濃度可以達到這個水準 , 就美帥了 !
哈 ! 希望蔡教授有絕招 , 讓 SNB01 能拿到最高的療效

僅供參考
謝謝大家 !

廖兄好友專屬的法說會心得

能受天磨真鐵漢 不遭人忌是庸才 ...

liawbf.pixnet.net/blog/post/49579881

另外 廖兄的一個請問

liawbf.pixnet.net/blog/post/49580779

謝謝大家 !