「心悅生醫以病患的需要為優先考量，專注於中樞神經疾病領域，醫療需求尚未被滿足的部份進行新藥研發。」

期許版上諸賢，以心悅產品的基本面、市場競爭對手動態等訊息提供探討，與另一個「心悅生醫籌碼追蹤帖」版做出區隔，也歡迎另開「技術分析版」與「聊天版」，讓各版屬性更明確，以便版友讀取。

鑑於可能對中樞神經系統（CNS）運作感到陌生，建議先具備相關基本認識後較能漸入佳境。
且礙於本版無法顯示圖型解說，建議先參考以下資料。

「liaw6575」：「http://liawbf.pixnet.net/blog」。感謝遠在南台灣發聲的廖大大辛勤的耕耘。
「SNOOPY講古」：（原址已關閉；但網址保留在此不刪除，是為了感謝老史大大曾經無私的付出。）「mychannel.pchome.com.tw/channels/s/n/snoopychiang/content.htm?page=1&ord=v&vol=100」

研究：具SARS-CoV-2感染史 罹焦慮憂鬱症更普遍
today.line.me/tw/v2/article/7NOeagl

環球生技的報導
<< Nature>> 牛津800人研究 : 新冠輕症者 腦損及認知衰退仍明顯
2022 年 3 月 8 日
news.gbimonthly.com/tw/article/show.php?num=46973&page=2&kind=22

在比較兩組時，我們發現了顯著的縱向效應，包括：（i）眶額皮質和海馬旁回的灰質厚度和組織對比度減少更大，(ii) 與初級嗅覺皮層功能相關的區域的組織損傷標誌物發生更大變化，以及 (iii) 大腦整體尺寸更小。受感染的參與者在兩個時間點之間平均還表現出更大的認知下降。重要的是，在排除了 15 例住院病例後，仍然可以看到這些影像學和認知縱向效應。這些主要是邊緣腦成像結果可能是疾病通過嗅覺途徑退行性傳播 ( degenerative spread )、神經炎症事件或由於嗅覺喪失引起的感覺輸入喪失的體內標誌。這種有害影響是否可以部分逆轉，或者這些影響是否會長期持續，仍有待進一步調查。
( 節錄自論文 : www.nature.com/articles/s41586-022-04569-5 )

關於腦萎縮的知識
www.medicalnewstoday.com/articles/327435

腦萎縮是指腦細胞丟失或腦細胞之間的連接數量減少。
原因
腦萎縮可能是由於創傷性腦損傷 (TBI)或中風造成的損傷。它也可能由於以下原因之一而發生：

.. 腦炎 --- 腦炎是大腦的急性炎症。大多數病例是由病毒感染或免疫系統錯誤地攻擊腦組織引起的。( www.medicalnewstoday.com/articles/168997 )
.. 神經梅毒
.. 艾滋病病毒

治療
.. 感染 : 需要藥物治療導致腦部炎症或萎縮的感染。醫生開抗生素治療細菌感染，開抗病毒藥物治療病毒感染。這些藥物將有助於抵抗感染並緩解症狀。

逆轉腦萎縮的藥物
科學家們目前正致力於開發可以逆轉腦萎縮的藥物。例如，一個2019年研究了失智症藥物多奈哌齊 ( donepezil ) 是否可以逆轉酒精引起的大鼠腦萎縮。

研究人員發現，他們用多奈哌齊治療的大鼠大腦炎症減少，新腦細胞數量增加。然而，目前尚不清楚多奈哌齊是否會對酒精引起的損傷以外的其他原因引起的腦萎縮產生類似的影響。

以前 , 我們也討論過 , 在動物試驗 TA或 GA 可能有治療焦慮和憂鬱的功能
又
由 ” 腦萎縮知識 ” 的思維
我們再來張冠李戴一下
抗SARS-CoV-2 、抗大腦炎症、神經保護、促成腦細胞增生
Pentarlandir®本來是規劃為治療失智症 ( 即 SND-51 ) 的新藥
如今拿來抗SARS-CoV-2
由之前介紹的SND-51口服動物試驗的多篇論文

單寧酸是一種天然β-分泌酶抑製劑，可預防認知障礙並減輕轉基因小鼠的阿茲海默症樣病理
www.jbc.org/article/S0021-9258(20)61173-5/fulltext

Gallic Acid is a Dual α/β-Secretase Modulator that Reverses Cognitive Impairment and Remediates Pathology in Alzheimer Mice.
沒食子酸是一種雙重α/β-分泌酶調節劑，可逆轉認知障礙並補救阿茲海默症小鼠的病理
europepmc.org/article/med/32913125

Gallic acid disruption of Aβ1–42 aggregation rescues cognitive decline of APP/PS1 double transgenic mouse
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30447302/

Gallic Acid, a Methyl 3,4-Dihydroxybenzoate Derivative, Induces Neural Stem Cells to Differentiate and Proliferate
沒食子酸是一種3，4-二羥基苯甲酸甲酯衍生物，誘導神經幹細胞分化和增殖
www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.03.01.433474v1.full.pdf

TA 或GA 或也兼具抗大腦炎症、神經保護、誘導神經幹細胞分化和增殖
至於能否治療焦慮憂鬱、改善或逆轉新冠病毒引起的腦損及認知衰退? 仍須臨床來證明
不知心悅有沒有這個興趣來做 ? 商機應該不小 ?

公司遲遲未發佈Pentarlandir®臨床訊息
是療效不佳石沉大海 ?
或是
療效足以進入三期 , 等待FDA的核准後再行公佈 ?
還是
療效很棒 , 區區每組30人的樣本數就能達到顯著水準 , 有可能談授權 ?
不然怎麼都沒增資的消息 ?

公司越沒聲音 , 也讓公司股東越來越胡思亂想 、越焦躁
期待公司儘早有好消息公佈

僅供參考
謝謝大家 !

感謝同學的支援 !

日本鹽野義製藥昨天發布COVID-19 治療藥物 S-217622 2b 期的臨床結果
Shionogi Files for Approval of S-217622, a Therapeutic Drug for COVID-19, in Japan
www.shionogi.com/global/en/news/2022/2/220225.html

樣本數 428

抗病毒作用

・在兩種劑量下，與安慰劑組相比，S-217622 組在第 4 天（第 3 劑後）在以下各項方面均顯示出顯著差異：
→快速降低病毒滴度（達到主要終點）
→病毒滴度陽性的受試者比例，在 S-217622 治療組中低於 10%，在與安慰劑組相比部分 , 2b期 比 2a期的下降程度更大

臨床症狀改善

・從開始給藥到 120 小時，12 種 COVID-19 症狀總分的時間加權平均變化沒有顯著差異，但它們朝著改善的方向變化（未達到主要終點）( No significant difference )
・在 12 種症狀中，兩種劑量均觀察到在本研究中登記的人群中高度特徵性症狀的呼吸道症狀（鼻塞或流鼻涕、喉嚨痛、咳嗽、呼吸急促）的總分有顯著改善效果 ( significant improvement effect )

安全

・TEAE 和治療相關的 TEAE 與 2a 期部分觀察到的一致，在本次分析時未觀察到新的關注不良事件

僅供參考
謝謝大家 !

2a 期和澳洲CADENCE-BZ 試驗臨床數據比較

一個超好 , 一個超爛 , 跟安慰劑效應有關 ?
超好的 --- > 安慰劑效應很小 , 造就兩組差異很大 , ES很高
超爛的 --- > 安慰劑效應很大 , 造就兩組哥倆好分不開
這跟所招收患者的屬性或存在關聯 ?

2a 期報告 :
jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/1746121

CADENCE-BZ 報告 :
jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2772735

患者 :
2a 期 : 慢性精神分裂症患者 ( 52 名患者的平均年齡為 37.3（8.8）歲，平均發病年齡為 22.9（6.1）歲 , 仍有殘留症狀 )

CADENCE-BZ : 早期精神病患者 ( 精神病性障礙（精神分裂症、精神分裂樣精神病、妄想性障礙、雙相情感障礙、精神病不另有說明）在過去 2 年內發病，在 2 年內患病期間連續接受抗精神病藥物治療至少 1 個月 )

各項數據比較 :

PANSS 總分

2a 期 :
安慰劑組 : 基期 87.3 ; 第6週 81.4 ( 改善 6.8 % )
試驗藥組 : 基期 90.3 ; 第6週 71.7 ( 改善 20.6% )
CADENCE-BZ :
安慰劑組 : 基期 74.7 ; 第6週 61.1 ( 改善 18.2% ); 第12週 56.0 ( 改善 25.0% )
試驗藥組 : 基期 75.9 ; 第6週 62.8 ( 改善 17.3% ); 第12週 57.2 ( 改善 24.6% )

正性分量表

2a 期 :
安慰劑組 : 基期 20.4 ; 第6週 18.8 ( 改善 7.8 % )
試驗藥組 : 基期 20.6 ; 第6週 15.3 ( 改善 25.7% )
CADENCE-BZ :
安慰劑組 : 基期 17.6 ; 第6週 14.3 ( 改善 18.8% ); 第12週 12.9 ( 改善 26.7% )
試驗藥組 : 基期 19.1 ; 第6週 13.9 ( 改善 27.2% ); 第12週 12.6 ( 改善 34.0% )

負性分量表

2a 期 :
安慰劑組 : 基期 24.8 ; 第6週 23.1 ( 改善 6.9 % )
試驗藥組 : 基期 26.1 ; 第6週 20.8 ( 改善 20.3% )
CADENCE-BZ :
安慰劑組 : 基期 19.1 ; 第6週 16.1 ( 改善 15.7% ); 第12週 15.3 ( 改善 19.9% )
試驗藥組 : 基期 18.2 ; 第6週 17.0 ( 改善 6.60% ); 第12週 16.0 ( 改善 12.1% )


一般精神病理學分量表

2a 期 :
安慰劑組 : 基期 42.2 ; 第6週 39.6 ( 改善 6.2 % )
試驗藥組 : 基期 43.6 ; 第6週 35.7 ( 改善 18.1% )
CADENCE-BZ :
安慰劑組 : 基期 38.0 ; 第6週 30.8 ( 改善 18.9% ); 第12週 27.8 ( 改善 26.8% )
試驗藥組 : 基期 38.6 ; 第6週 32.0 ( 改善 17.1% ); 第12週 28.4 ( 改善 26.4% )

CGI ( Clinical Global Impression )

2a 期 :
安慰劑組 : 基期 4.5 ; 第6週 4.3 ( 改善 4.4 % )
試驗藥組 : 基期 4.6 ; 第6週 3.5 ( 改善 23.9% )
CADENCE-BZ :
安慰劑組 : 基期 4.1 ; 第6週 3.6 ( 改善 12.2% ); 第12週 3.2 ( 改善 22.0% )
試驗藥組 : 基期 4.3 ; 第6週 3.9 ( 改善 9.30% ); 第12週 3.6 ( 改善 16.3% )

GAF ( Global Assessment of Functioning )

2a 期 :
安慰劑組 : 基期 41.4 ; 第6週 45.2 ( 改善 9.2 % )
試驗藥組 : 基期 40.6 ; 第6週 51.5 ( 改善 26.8% )
CADENCE-BZ :
安慰劑組 : 基期 52.0 ; 第6週 59.1 ( 改善 13.7% ); 第12週 63.3 ( 改善 21.7% )
試驗藥組 : 基期 52.7 ; 第6週 57.7 ( 改善 9.49% ); 第12週 61.2 ( 改善 16.1% )

HDRS ( Hamilton Depression Rating Scale )

2a 期 :
安慰劑組 : 基期 6.3 ; 第6週 5.2 ( 改善 17.5 % )
試驗藥組 : 基期 7.1 ; 第6週 3.8 ( 改善 46.5% )
CADENCE-BZ :
安慰劑組 : 基期 8.70 ; 第6週 5.3 ( 改善 39.1% ); 第12週 4.6 ( 改善 47.1% )
試驗藥組 : 基期 10.2 ; 第6週 7.9 ( 改善 22.5% ); 第12週 5.3 ( 改善 48.0% )

QOLS ( Quality of Life Scale )

2a 期 :
安慰劑組 : 基期 16.4 ; 第6週 20.8 ( 改善 26.8 % )
試驗藥組 : 基期 15.4 ; 第6週 26.8 ( 改善 74.0% )
CADENCE-BZ :
安慰劑組 : 基期 18.8 ; 第6週 ( 改善 ); 第12週 ( 改善 ) 數據誤植
試驗藥組 : 基期 19.6 ; 第6週 ( 改善 ); 第12週 ( 改善 ) 數據誤植

另外 , 同屬DAAO抑制劑的TAK-831 ( NBI-1065844 , Luvadaxistat ) 二期臨床的主要療效指標 --- 負性症狀未達標
次要療效指標 --- 認知評量則達標 , 導致Neurocrine Biosciences 改弦易轍 , 放棄負性症狀的研究 , 改攻 SZ的認知缺損 --- 重啟二期臨床
這是因為 TAK-831 未如苯甲酸鈉可以刺激多巴胺的產生嗎 ?

1.
D-amino acid oxidase, D-serine and the dopamine system: their interactions and implications for schizophrenia
ora.ox.ac.uk/objects/uuid:de02286f-3e33-4e3e-bc5b-222b62a28ba5/download_file?file_format=pdf&safe_filename=THESIS01&type_of_work=Thesis

J.F.Betts等學者證明，透過體內微量滲析研究 , 在DAAO抑制劑 ( 苯甲酸鈉 ) VTA ( ventral tegmental area腹側被蓋區 )內給藥後，在額葉內側皮質的多巴胺及其代謝產物水平升高。 因此，通過抑制DAAO增強皮質多巴胺的釋放可能對認知/負性症狀具有治療作用。

2.
日澳學者的論文
Altered levels of dopamine transporter in the frontal pole and dorsal striatum in schizophrenia
精神分裂症額葉和背側紋狀體中多巴胺轉運蛋白(DAT)水平的變化
Published: 02 December 2019

www.nature.com/articles/s41537-019-0087-7

利用死後人腦組織測量了精神分裂症患者和對照者的皮質和紋狀體中DAT的水平。來驗證多巴胺假說 , 這個假說認為精神分裂症患者的前額葉皮層有低多巴胺能狀態，紋狀體有高多巴胺能狀態。
他們的結論是
這些數據增加了這個可能性 : 即BA 10中高水平的DAT可能有助於降低突觸皮質多巴胺，而較低水平的DAT可能導致背側紋狀體高多巴胺能狀態。

3.
苯甲酸鈉刺激多巴胺的產生，苯甲酸鈉是肉桂的代謝物和食品添加劑
2021 年 4 月 23日在線發布
www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC8150256/

帕金森病 (PD) 是人類最重要的神經退行性疾病之一，通過改善黑質緻密部殘留多巴胺能神經元的存活和功能可以實現功能恢復。酪氨酸羥化酶 (TH) 是多巴胺 (DA) 生物合成途徑中的限速酶。

NaB 增加了小鼠 MN9D 多巴胺能神經元細胞中 TH 的 mRNA 和蛋白質表達以產生 DA。因此，口服 NaB 增加了黑質中 TH 的表達，上調了紋狀體 DA，並改善了正常 C57/BL6 和老年 A53T- α -syn 轉基因小鼠紋狀體的運動活動。

我們已經證明，NaB 可以上調 TH 的表達，從而增加多巴胺能神經元中 DA 的產生。由於 NaB 進入中樞神經系統，這些結果表明口服 NaB 可能對早期至中度 PD 患者俱有治療重要性，其中 NaB 可刺激現有神經元產生 DA。

SND-13 的臨床究竟如何表現 ?
希望公司趕快公告來滿足大家的好奇

僅供參考
謝謝大家 !

針對昨夜的那篇研究報告在此做一個後續追蹤報導：

評論 1（3週前）
rapidreviewscovid19.mitpress.mit.edu/pub/o0yi8wr4/release/1
評論 2（3週前）
rapidreviewscovid19.mitpress.mit.edu/pub/co5wbndu/release/1
評論 3（5天前）
rapidreviewscovid19.mitpress.mit.edu/pub/c74zrfbu/release/1

以上三位評論者提出多項專業批評，例如原文所揭露的數據不夠多，當然也包括單寧酸的有效性數據的揭露，所以需要作者補強，他們建議要小心解讀文章裡的有效性數據。

科學，難啊！
在投資人催促臨床數據的揭曉與臨床試驗的進度時，其背後的科學論據的攻防，應該不是投資人所能想像與了解的。

謝謝 Cliff大恩德
希望真如所想 , 一切都能水到渠成

廖兄對 SND-13 的考前猜題
liawbf.pixnet.net/blog/post/49461293
我們都準備好了嗎 ?

謝謝大家 !

2021Nov04：
「Protein arginylation is regulated during SARS-CoV-2 infection」（www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2021/11/04/2021.11.02.466971.full.pdf）
「在SARS-CoV-2感染期間，蛋白質被精氨酸化。」

作者與其他研究小組發現，新冠病毒感染可誘發內質網壓力和未折疊蛋白反應 (Unfolded Protein Response) 路徑的活化。
在溶酶體或蛋白酶體中的一項重要功能是把錯誤折疊或未折疊蛋白質分解掉，這是蛋白質穩定狀態的基本要求之一。感染新冠病毒後這項功能會被破壞而導致不良後果。也就是蛋白質的N端(氮端)精氨酸化後的結果。
在這篇研究中，作者首次展示了 SARS-CoV-2 感染過程中精氨酸化作用的數據；研究了Vero CCL-81和Calu-3細胞在被感染2小時、6小時、12小時、24小時和48小時後的蛋白質精氨酸化的情形。
結合免疫墨跡(immunoblotting)對生體和生體外公開組學數據(public omics data)進行再分析以測量ATE1的濃度和精氨酸化蛋白質，發現在新冠病毒感染期間特別明顯。(ATE1酶：Arginyltransferase1：精氨酸轉移酶1)
作者說，我們證明在 SARS-CoV-2 感染期間，ATE1酶的表達增加，與特定精氨酸化蛋白的調節水準有關。

重點來了：作者在文末提到他們還確認了單寧酸具有降低新冠病毒量（viral load）的潛力，甚至可進一步在感染期間調節ATE1。
(We also confirmed the potential of tannic acid to reduce viral load, and furthermore, to modulate ATE1 levels during infection.)

已有多項細胞培養基的試驗結果都顯示單寧酸具有抑制新冠病毒的潛力，現在就缺人體試驗的數據，但願不是大旱之望雲霓，而是等待水管接通的那一刻起，水到渠成。

臨床收案比大廠慢 , 就要在廣效或療效上致勝 ?

心悅COVID-19的次要療效指標 2.從基線到第 28 天的每日 COVID-19 相關症狀嚴重程度評分的變化 [時間範圍：基線到第 28 天]


患者將每天評估一組常見的 COVID-19 相關症狀（參見患者電子日記模板以獲取患者報告結果 (ePRO)），無論他/她在基線時有哪些症狀，因為新症狀可能會出現在基線評量之後。（Likert症狀量表將使用（ePRO 中報告的 24 個項目，每個項目可能被標準化為 0 到 3 分，總分範圍為 0 到 72））

這些COVID-19 相關症狀的 24 個項目 , 希望也包括 long COVID 常見的症狀且延長隨訪時間 ? 來擴大適應症範圍 , 並和競爭對手區隔 , 提高競爭力
以蔡教授的專業和臨床設計經驗 , 應該會有最佳的安排 ?!

輝瑞今天公告去年財報
預估它的抗COVID-19口服藥物 Paxlovid 的營收將達 220 億美元
抗COVID-19 疫苗 Comirnaty 的營收也將達 320 億美元

s28.q4cdn.com/781576035/files/doc_financials/2021/q4/Q4-2021-PFE-Earnings-Release.pdf

P.4
▪ an anticipated $32 billion of revenue for Comirnaty(1), which includes doses expected to be delivered in fiscal 2022(5) under contracts signed as of late-January 2022; and

▪ an anticipated $22 billion of revenue for Paxlovid, which includes treatment courses expected to be delivered in fiscal 2022(5), primarily relating to supply contracts signed or committed as of late-January 2022.

由於低風險患者在期中分析時的主要療效指標未達標 , 輝瑞決定重啟招募患者 , 增加樣本數 , 顯示其通吃低高風險輕中症市場的企圖

P.13
In December 2021, Pfizer announced results of an interim analysis of the EPIC-SR (Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in Standard-Risk Patients) Phase 2/3 study,… Based on the totality of the data, the independent DMC recommended that the trial continue. Enrollment will be re-opened to increase the study’s sample size and allow for a more complete assessment of these data.

心悅請快加油 !

僅供參考
謝謝大加 !

近期幾個針對Covid的新藥結果出爐，除了鹽野義，還有
以色列口服藥(取自Genet觀點)
www.genetinfo.com/international-news/item/55888.html

鹽野義甚至準備申請日本國內早批准使用，而就試驗數與藥效，是很有可能通過的，
(取自Genet觀點，網站整理好的，或許比較容易參考與理解)
www.genetinfo.com/international-news/item/55889.html
文中一開頭就寫：「看看日本公司臨床試驗給的數據，相較台灣就一個簡單公告打發投資人」，
個人覺得，可能也是該一個公告公司引起的此波投機風，是否應謹慎為上，尚且不知。
國內幾個公司的臨床試驗，成果到底在哪？

時間一點一滴流逝，希望公司不要也落於--II期結束後，還得考慮是否續做III期，
或是乾脆就此授權，能拿多少是多少--的窘境。

鹽野義 S-217622 2/3 期臨床試驗結果（2a 期部分）的簡報資料


www.shionogi.com/content/dam/shionogi/global/investors/ir-library/presentation/2021/e20220207_3.pdf

僅供參考
謝謝大家 !

心悅何時公布臨床試驗結果
比較重要

鹽野義今天公佈 S-217622 2/3 期臨床試驗結果（2a 期部分）

www.marketscreener.com/quote/stock/SHIONOGI-CO-LTD-6493659/news/Shionogi-Presents-Phase-2-3-Clinical-Trial-Results-Phase-2a-Part-for-the-COVID-19-Therapeutic-Dr-37799018/

這項研究是一項針對日本成年人的隨機、安慰劑對照、雙盲研究，其中評估了這種藥物每天口服一次，持續 5 天的療效和安全性。所提供的信息概述如下。

.抗病毒作用

..與安慰劑相比， S-217622 組在以下各項方面顯示出顯著差異：
..病毒滴度和病毒 RNA 的快速降低
..在第 4 天（第 3次給藥後），與安慰劑組相比，病毒滴度陽性的受試者比例降低了約 60-80%
..與安慰劑組相比，出現 SARS-CoV-2 病毒滴度 陰性的中位時間縮短了 2 天

.臨床症狀改善

..S-217622在 12 個 COVID-19 症狀的總分方面表現出改善的趨勢
..在S-217622 組 中未發現需要住院或類似住院治療的惡化病例

.安全

..沒有觀察到高級別或嚴重的不良事件
..未觀察到導致停藥的不良事件
..幾乎所有的 TEAE 都是輕微的，所有與治療相關的 TEAE 都是輕微的

2a 期約招收 60 人 , 抗病毒作用均達統計顯著 , 可見抗病毒的療效出色

另外
www.shionogi.com/content/dam/shionogi/global/investors/ir-library/presentation/2021/e20220131_2.pdf

p.9 ~ p.15

僅供參考
謝謝大家 !

謝謝猜想大的回覆,謝謝.

RF大
您的問題經試算後 CP值會變大
不過 , 在假設𝜃 = 0時 , 低效果量者(約小於0.4 ) , CP反而變小
若以 𝜃 = 5 來模擬 , 則都呈增加趨勢
茲附上 SND-13 可能落點區域的模擬值
唯CP 均偏高 , 到底 𝜃 應採何值較適當 , 可能要有經驗 , 或採期中分析用藥組的數據 ?

符號說明 :
σ1^2 : 第一組的變異數
σ2^2 : 第二組的變異數
n1 : 第一組 第一次期中分析樣本數 45 ; 第二次期中分析樣本數 60
n2 : 第二組 第一次期中分析樣本數 46 ; 第二次期中分析樣本數 61
N1 : 第一組的預定期末分析樣本數 91
N2 : 第二組的預定期末分析樣本數 91
x2 : 第二組 假設的PANSS總得分改善分數
x1 : 第一組 假設的PANSS總得分改善分數
Z k : 兩組平均值差異 ( 即 x2 – x1 ) 的 Z 值 ( 也就是 在各該等不同條件下的模擬測試值 )
ES : 效果量 ( effect size )
CP1 (%) : 第一次期中分析的Conditional power值
CP2 (%) : 第二次期中分析的Conditional power值 ( 也就是 n1 由第一次期中分析的 45 變更為第二次期中分析的 60 ; n2也由第一次期中分析的 46 變更為第二次期中分析的 61 時的 Conditional power值 , 其餘數據保持不變 )

Zk (Current Test Statistic)
Enter the value of the t-statistic calculated from the data obtained so far. This value may be positive or negative. Usually, the t-statistic ranges between -5 and 5.

𝜃 = 𝜇2 − 𝜇1 (the expected difference under the alternative hypothesis)
Usually, the values of μ1 and μ2 that were used to plan the study are used here.

由 EXCEL 試算表試算而得
( 很抱歉！貼上若有參差 , 有請大家自行調整對齊 )

σ1^2 σ2^2 n1 n2 N1 N2 x2 x1 Z k 𝜃 ES CP1(%) → CP2(%) <<< CP1(%) ( θ = 0 )
49 49 45 46 91 91 14 10 2.725 5 0.571 99.96 → 99.99 <<< 85.11
64 64 45 46 91 91 14 10 2.385 5 0.500 99.53 → 99.83 <<< 68.69
81 81 45 46 91 91 14 10 2.120 5 0.444 97.71 → 98.70 <<< 52.27
100 100 45 46 91 91 14 10 1.908 5 0.400 93.59 → 95.21 <<< 38.71
121 121 45 46 91 91 14 10 1.734 5 0.364 87.10 → 88.61 <<< 28.47
144 144 45 46 91 91 14 10 1.590 5 0.333 78.96 → 79.50 <<< 21.07
49 49 45 46 91 91 15 10 3.407 5 0.714 100.00 → 100.00 <<< 98.41
64 64 45 46 91 91 15 10 2.981 5 0.625 99.93 → 100.00 <<< 92.72
81 81 45 46 91 91 15 10 2.650 5 0.556 99.43 → 99.90 <<< 82.07
100 100 45 46 91 91 15 10 2.385 5 0.500 97.71 → 99.27 <<< 68.69
121 121 45 46 91 91 15 10 2.168 5 0.455 94.11 → 97.19 <<< 55.37
144 144 45 46 91 91 15 10 1.987 5 0.417 88.55 → 92.91 <<< 43.72
169 169 45 46 91 91 15 10 1.834 5 0.385 81.51 → 86.35 <<< 34.24
64 64 45 46 91 91 16 10 3.577 5 0.750 99.99 → 100.00 <<< 99.23
81 81 45 46 91 91 16 10 3.180 5 0.667 99.89 → 100.00 <<< 96.23
100 100 45 46 91 91 16 10 2.862 5 0.600 99.33 → 99.94 <<< 89.65
121 121 45 46 91 91 16 10 2.601 5 0.545 97.71 → 99.55 <<< 79.93
144 144 45 46 91 91 16 10 2.385 5 0.500 94.52 → 98.28 <<< 68.69
169 169 45 46 91 91 16 10 2.201 5 0.462 89.69 → 95.47 <<< 57.50

僅供參考
謝謝大家 !

猜想大,
如果改為下列條件:
N1 : 第一組的預定期末分析樣本數 91
N2 : 第二組的預定期末分析樣本數 91
這樣CP計算起來會差很多嗎?謝謝.

補充說明下午貼的模擬表格
因爲某些數字太小又接近 ，相減後又當分母的結果 ，放大的倍數變得很不真實
因此該表格的CP2值變得超高，有不食人間煙火的味道
大家拿ES和CP1值來對照 ，或許就會得到一些趨勢或結論
基本上還是ES （ 效果量 ）主宰成敗

僅供參考
謝謝大家 ！

SND-13 的conditional power 模擬
公式採用 :
Conditional power of Two-Sample T-Tests
ncss-wpengine.netdna-ssl.com/wp-content/themes/ncss/pdf/Procedures/PASS/Conditional_Power_of_Two-Sample_T-Tests.pdf

符號說明 :
σ1^2 : 第一組的變異數
σ2^2 : 第二組的變異數
n1 : 第一組 第一次期中分析樣本數 45 ; 第二次期中分析樣本數 60
n2 : 第二組 第一次期中分析樣本數 46 ; 第二次期中分析樣本數 61
N1 : 第一組的預定期末分析樣本數 73
N2 : 第二組的預定期末分析樣本數 73
x2 : 第二組 假設的PANSS總得分改善分數
x1 : 第一組 假設的PANSS總得分改善分數
Z k : 兩組平均值差異 ( 即 x2 – x1 ) 的 Z 值 ( 也就是 在各該等不同條件下的模擬測試值 )
ES : 效果量 ( effect size )
CP1 (%) : 第一次期中分析的Conditional power值
CP2 (%) : 第二次期中分析的Conditional power值 ( 也就是 n1 由第一次期中分析的 45 變更為第二次期中分析的 60 ; n2也由第一次期中分析的 46 變更為第二次期中分析的 61 時的 Conditional power值 , 其餘數據保持不變 )

由 EXCEL 試算表試算而得
( 很抱歉！貼上若有參差 , 有請大家自行調整對齊 )

σ1^2 σ2^2 n1 n2 N1 N2 x2 x1 Z k ES CP1 (%) → CP2 (%)
16 16 45 46 73 73 13 10 3.577 0.750 92.03 → 100.00
25 25 45 46 73 73 13 10 2.862 0.600 68.69 → 99.42
36 36 45 46 73 73 13 10 2.385 0.500 44.99 → 90.54
49 49 45 46 73 73 13 10 2.044 0.429 28.64 → 67.33
64 64 45 46 73 73 13 10 1.789 0.375 18.59 → 42.11
16 16 45 46 73 73 14 10 4.769 1.000 99.84 → 100.00
25 25 45 46 73 73 14 10 3.816 0.800 95.67 → 100.00
36 36 45 46 73 73 14 10 3.180 0.667 81.49 → 99.96
49 49 45 46 73 73 14 10 2.725 0.571 62.25 → 98.53
64 64 45 46 73 73 14 10 2.385 0.500 44.99 → 90.54
81 81 45 46 73 73 14 10 2.120 0.444 32.03 → 73.92
100 100 45 46 73 73 14 10 1.908 0.400 23.00 → 54.10
25 25 45 46 73 73 15 10 4.769 1.000 99.84 → 100.00
36 36 45 46 73 73 15 10 3.975 0.833 97.25 → 100.00
49 49 45 46 73 73 15 10 3.407 0.714 88.26 → 100.00
64 64 45 46 73 73 15 10 2.981 0.625 73.92 → 99.76
81 81 45 46 73 73 15 10 2.650 0.556 58.51 → 97.64
100 100 45 46 73 73 15 10 2.385 0.500 44.99 → 90.54
121 121 45 46 73 73 15 10 2.168 0.455 34.27 → 77.73
144 144 45 46 73 73 15 10 1.987 0.417 26.21 → 61.98
49 49 45 46 73 73 16 10 4.088 0.857 98.05 → 100.00
64 64 45 46 73 73 16 10 3.577 0.750 92.03 → 100.00
81 81 45 46 73 73 16 10 3.180 0.667 81.49 → 99.96
100 100 45 46 73 73 16 10 2.862 0.600 68.69 → 99.42
121 121 45 46 73 73 16 10 2.601 0.545 56.08 → 96.88
144 144 45 46 73 73 16 10 2.385 0.500 44.99 → 90.54
169 169 45 46 73 73 16 10 2.201 0.462 35.87 → 80.18
64 64 45 46 73 73 17 10 4.173 0.875 98.52 → 100.00
81 81 45 46 73 73 17 10 3.710 0.778 94.27 → 100.00
100 100 45 46 73 73 17 10 3.339 0.700 86.46 → 99.99
121 121 45 46 73 73 17 10 3.035 0.636 76.12 → 99.85
144 144 45 46 73 73 17 10 2.782 0.583 64.99 → 98.99
169 169 45 46 73 73 17 10 2.568 0.538 54.38 → 96.23
81 81 45 46 73 73 18 10 4.239 0.889 98.81 → 100.00
100 100 45 46 73 73 18 10 3.816 0.800 95.67 → 100.00
121 121 45 46 73 73 18 10 3.469 0.727 89.76 → 100.00
144 144 45 46 73 73 18 10 3.180 0.667 81.49 → 99.96
169 169 45 46 73 73 18 10 2.935 0.615 71.97 → 99.66
196 196 45 46 73 73 18 10 2.725 0.571 62.25 → 98.53
81 81 45 46 73 73 19 10 4.769 1.000 99.84 → 100.00
100 100 45 46 73 73 19 10 4.292 0.900 99.00 → 100.00
121 121 45 46 73 73 19 10 3.902 0.818 96.61 → 100.00
144 144 45 46 73 73 19 10 3.577 0.750 92.03 → 100.00
169 169 45 46 73 73 19 10 3.302 0.692 85.41 → 99.99
196 196 45 46 73 73 19 10 3.066 0.643 77.34 → 99.88
225 225 45 46 73 73 19 10 2.862 0.600 68.69 → 99.42
100 100 45 46 73 73 20 10 4.769 1.000 99.84 → 100.00
225 225 45 46 73 73 20 10 3.180 0.667 81.49 → 99.96
256 256 45 46 73 73 20 10 2.981 0.625 73.92 →→→ 99.76

conditional power 值的計算或評估 , 各家方式有所不同
這次模擬採用 Jennison and Turnbull (2000) pages 205 to 208 的公式
且 𝜃 值 ( = 𝜇2 − 𝜇1 (the expected difference under the alternative hypothesis))採保守的 0 來計算
小的雖已盡力了解該公式 , 但也可能做了錯誤的認知
雖也盡力校對 , 但也有可能出錯
有請大家指導指正

僅供參考
謝謝大家 !

附註 :
The changing landscape of interim analyses for efficacy / futility
slideplayer.com/slide/7830817/

腦霧 ( brain fog ) 和 long COVID 相關報導

www.genetinfo.com/international-news/item/55488.html

www.genetinfo.com/international-news/item/55486.html

Omicron多輕症沒在怕？ 染疫6大可怕後果曝光
16:08 2022/01/13 中時新聞網 吳映璠

www.chinatimes.com/realtimenews/20220113004157-260408?ctrack=pc_main_headl_p05&chdtv

研究曝Omicron傳染力最強時機
11:242022/01/13 中時新聞網 吳映璠
www.chinatimes.com/realtimenews/20220113002222-260408?ctrack=pc_main_recmd_p04&chdtv

日本最新研究發現，感染Omicron的患者，在出現症狀的3至6天傳染力達到高峰，此時的病毒量最高

團隊使用稱為qPCR（Real-Time PCR）的核酸檢測方法來測量檢體上的病毒量，發現患者在確診及出現症狀後的3至6天病毒量最高。令人驚訝的是，7至9天病毒量仍維持高點，有些患者甚至在確診後2周仍檢測出高含量的病毒遺傳物質。

由於qPCR核酸檢測法無法確定這些病毒遺傳物質是否仍具傳染力，或是已經是死掉的病毒、或正在死亡的病毒，因此研究人員也同時從這些樣本中培養病毒，最終仍得出類似結論。

唯一不同的是，確診後10天，研究人員已經無法從樣本中培養任何活病毒，強烈表明即便仍能測出病毒遺傳物質，不過沒有任何一位患者在這個階段仍具傳染力。



心悅的Pentarlandir 招募確診後 4 天內的患者 (或為出現症狀的5到6天) , 這時給藥恰在病毒載量高峰期 , 或對患者幫助最大化 ?

蠻有趣的，生技股的暴起暴落是一體兩面，
一個消息暴起，可能沒隔幾天因狀況越來越明、籌碼換人而暴落，
但暴落看來嚇不倒人，還是很多人接手某消息面的國X，
就敝人來看國X就是個割水餃常用菜的貨色，
生技股是高難度的基本面類股，但花時間讀基本面資訊，
還不如一個記者會+新聞就可使一大群人看好，
不知是輕中重症的哪個面向可申請EUA，
是5個重症收案沒數據就知大好療效？輕中症的百餘人即可免III期？還是大廠已提錢來談？

可以來猜猜看了，本週末國X持股400張以上股東，其總持股百分比剩多少，(上週末該值38.30%)
我猜剩個31%吧。

本版第 1519篇提到
臨床研究表明 , 內皮功能障礙是long COVID 症狀的關鍵
我們也討論 , 單寧酸是否有治療 long COVID 的潛力
1/5 英國衛報的報導
微凝塊 ( microclots ) 可能是 long COVID 的秘密
然而血管內皮功能障礙和血栓是息息相關的 , 兩者或有異曲同工之妙 ?
( COVID-19 患者的肺內皮功能障礙和血栓併發症 : www.atsjournals.org/doi/full/10.1165/rcmb.2020-0359PS )
我們首先來看衛報的報導
Could microclots help explain the mystery of long Covid?
www.theguardian.com/commentisfree/2022/jan/05/long-covid-research-microclots

在長期 Covid 患者的血液中，持續存在的微凝塊 ( microclots ) 對身體自身的纖溶過程具有抵抗力。我們發現高水平的各種炎症分子被困在持久性微凝塊中，包括凝血蛋白 ( clotting proteins )，例如纖溶酶原 ( plasminogen )( 附註 : 有可能是記者引述錯誤 , plasminogen 可以形成 plasmin , 是一種抗凝血因子 )、纖維蛋白原 ( fibrinogen ) 和馮維勒布蘭德因子 (VWF)，以及 Alpha-2 抗纖溶酶 ( Alpha-2 antiplasmin ) (一種防止微凝塊分解的分子）。

持續存在的微凝塊和過度活化的血小板（也參與凝血）使凝血和血管病變持續存在，導致細胞無法在組織中獲得足夠的氧氣來維持身體機能（稱為細胞缺氧）。廣泛的缺氧可能是眾多報導的衰弱症狀的核心。

初步結果表明，抗血小板和抗凝方案等治療在長期 Covid 病例中顯示出有希望的結果，前提是對服用這些藥物可能引起的任何出血危險進行仔細的專業監測。

單寧酸對抗血小板和抗凝血的可能功能 ?
***
en.wikipedia.org/wiki/Plasminogen_activator_inhibitor-1

纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）
PAI-1 的升高是血栓形成和動脈粥樣硬化的危險因素

PAI-1主要抑制尿激酶纖溶酶原激活劑（uPA）--- uPA負責裂解纖溶酶原 ( plasminogen ) 而形成纖溶酶 ( plasmin )。PAI-1 通過活性位點結合來抑制 uPA，阻止纖溶酶的形成。PAI 抑制tPA 和 uPA，因此是纖維蛋白溶解 ( fibrinolysis ) 的抑制劑, 纖維蛋白溶解是降解血凝塊的生理過程。

單寧酸表現出強效的 PAI-I 抑制
***
patentimages.storage.googleapis.com/0a/7a/85/ef2bf040e58326/WO2008131047A2.pdf

[00153]
同樣令人驚訝的是，在一些實驗中（圖2中未顯示）單寧酸對於PAI-I的IC50是2.5μM

[00154]
實施例3 —單寧酸抑制PAI-I rPlasminogen活化劑複合物的形成 , 並刺激PAI-I的裂解

[00165]
數據表明，單寧酸在pH值為8.5時具有0.0091μM的IC50（圖4）。IC50 在 pH 6.5和7.5相似，分別為7.36μM和7.15μM（圖4）。因此，通過增加pH值，會提高單寧酸抑制PAI-I的活性。

( 附註 : 正常人血液的酸鹼度保持相對恆定，變動範圍在7.35∼7.45之間 )

所以 , 單寧酸可能可以降解血凝塊

***
哈佛醫學院研究
Inhibition of Protein Disulfide Isomerase ( PDI ) in Thrombosis
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26919268/

血小板和內皮細胞在血管損傷時都會分泌 PDI。分泌的 PDI 似乎可以激活脈管系統中的多種細胞外底物，啟動血栓形成。

***
Tannic Acid Inhibits Protein Disulfide Isomerase ( PDI ), Platelet Activation and Thrombus Formation
單寧酸抑制蛋白質二硫鍵異構酶、血小板活化和血栓形成
ashpublications.org/blood/article/132/Supplement%201/2418/264300/Tannic-Acid-Inhibits-Protein-Disulfide-Isomerase

TA 預處理血小板 , 導致表面 P-選擇素表達和可溶性纖維蛋白原結合 顯著降低，從而支持了對多種血小板活化途徑的抑制。支持性地，TA 治療顯著抑制了固定化纖維蛋白原上的血小板擴散。

TA 顯示出抗血小板作用，也可能減少血栓形成。總之，我們的研究結果表明，TA 可抑制 PDI 活性，並可能成為一種新型抗血栓藥物。

***
分子對接輔助篩選顯示單寧酸是一種具有抗血小板和抗血栓形成活性的天然蛋白質二硫化物異構酶 ( PDI ) 抑制劑
www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC7753999/

與載體相比，用 50 μmol/L TA 預處理可使凝血酶 (0.05 U/mL) 和 CRP 刺激的血小板聚集分別減少 45% 和 42%（圖 3A,B）。同樣，TA 抑制 2 μg/mL 膠原蛋白刺激的血小板聚集，IC 50為 34.2 μmol/L（圖 3C）。此外，TA 減少了多種激動劑刺激的血小板聚集，包括 SFLLRN、GYPGQV、U46619 和瑞斯托菌素（圖 3D-G)，表明 TA 對血小板聚集的抑制作用並不局限於單一途徑。

沒食子酸通過抑制內皮一氧化氮合酶的降解 , 來改善血管損傷 維持內皮穩態
***
eNOS 在維持內皮穩態中的核心作用
www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC4410282/

內皮功能的破壞被認為是動脈粥樣硬化發展和進展的關鍵事件。內皮一氧化氮合酶 (eNOS) 是細胞功能的中心調節劑，對維持內皮穩態很重要

***
Gallic Acid Attenuates Angiotensin II-Induced Hypertension and Vascular Dysfunction by Inhibiting the Degradation of Endothelial Nitric Oxide Synthase
沒食子酸通過抑制內皮一氧化氮合酶的降解 , 來減輕血管緊張素 II 引起的高血壓和血管功能障礙
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2020.01121/full

eNOS 衍生的一氧化氮 (NO) 抑制血小板聚集和粘附、血管平滑肌增殖和血管炎症。
動物和臨床前研究表明，eNOS 的基因傳遞可有效抑制血管損傷和促進內皮再生
一項體外發現表明，GA 通過抑制蛋白酶體的糜蛋白酶樣活性來改善內皮損傷
總的來說，這些數據表明 GA 可能通過抑制免疫蛋白酶體依賴性 eNOS 降解來改善血管損傷，並可能成為治療高血壓的有希望的候選藥物。

Figure 3 Gallic acid (GA) downregulates the degradation of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and the reduction of nitric oxide (NO) levels in Ang II-treated aortas.

心悅的Pentarlandir 是設計在感染初期使用
這樣的設計是用在COVID-19患者體內還沒受到病毒強列損傷之前
Pentarlandir 抑制病毒繁殖 , 並配合前述的作用
是否可以預防 long COVID 發生? 我們多很想知道
期待在未來臨床的設計 , 也包含 [ 預防long COVID ] 的觀察指標
讓我們看看 UPPTA 到底有多大的能耐 ?

僅供參考
謝謝大家 !

Shionogi ( 鹽野義 ) 昨天發佈的新聞稿
moneyworld.jp/discl-pdf/tdnet/2022010556378301GENERAL.pdf

說明該公司對抗 COVID-19 口服藥物 ( S-217622 )和疫苗的臨床進度
雖然沒有新進度 , 但也代表該公司與外界溝通和問候之意
心悅公司是否也可仿傚 , 每季向外界報告最新的臨床進度 , 藉以建立大眾關係和知名度

僅供參考
謝謝大家 !

用於重症的藥物，要臨床試驗費用非常昂貴，又以截至目前所見，
大廠II期收案人數較多，都不能不做III期，國X幾乎是一定要III期試驗，
後續不是小廠玩得起的，最好的做法是就此授權，
能拿多少授權金算多少，除比較有利，又賺了名聲，否則，
III期完成應都2023年了，屆時國際通過幾個藥、疫情如何都不知，
且小廠是禁不起重症臨床又III期失敗的。

解盲卻沒有對照組的數據 , 怎麼會這樣 ?
基本上 , 是無從評論啦 !
希望不是錯估形勢 , 忽略投資人的智慧就好

心悅？做什麼都慢，沒藥醫！

收案只有124人想申請fda不太可能要繼續三期臨床才有可能，可是二期收案到後面缓慢三期人數又要比較多人藥證可能要等很久了

二期數據想過FDA嗎⋯⋯

國鼎解盲成功，大家怎麼解讀呢？

這是一篇今年剛出爐的文章

10 clinical trials to watch in the first half of 2022
www.biopharmadive.com/news/biotech-10-clinical-trials-watch-2022-first-half/616458/
Published Jan. 3, 2022 by Ben Fidler

文章裡雖然沒提及心悅的 SND13 , 但有談到 Karuna Therapeutics的 KarXT
KarXT 是Karuna公司用於發展Acutely Psychotic Hospitalized Adult Patients With Schizophrenia ( 成年急性精神病住院精神分裂症患者 ) 和 阿茲海默症
作者也提到
[ Analysts at Stifel expect the muscarinic drug class to be worth about $4 billion in schizophrenia. ]
Stifel 的分析師預期 KarXT 在精神分裂領域的應用 , 就值 40億美元
Karuna公司1/3/2022總市值 39.21億美元
心悅的 SND11 SND13 適應症有所區隔 ( 慢性患者 ) , 然總市值卻只有 2億美元
這是國情之別? 還是價值之差?

僅供參考
謝謝大家 !

大家新年快樂 !

新年期間看了幾篇文章 , 提請大家參考

1. long COVID
***
內皮功能障礙是長期 COVID-19 症狀的關鍵：TUN-EndCOV 研究的結果
2021 年 12 月 27 日在線發布 突尼西亞醫科大學
www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC8710970/

長期的 COVID-19 症狀，特別是胸痛和疲勞，是由於內皮質量指數持續不佳所致。這些發現可以更好地照顧具有長期 COVID-19 症狀的患者。

臨床試驗
Sulodexide in the treatment of patients with long COVID 19 symptoms and endothelial dysfunction: The results of TUN-EndCOV study
2021 Dec 27
www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC8710949/

在 21 天的隨訪中，Sulodexide 組患者表現出較低的長期 COVID 症狀，尤其是胸痛、心悸、疲勞和與內皮功能 顯著改善相關的神經認知困難（delta EQI 1.26 ± 1.07 vs. 0.22 ± 0.7；P < 10 -3 )。
結論
長期 COVID-19 患者使用Sulodexide 可能是改善胸痛、心悸、疲勞和與內皮功能障礙相關的神經認知困難的良好干預措施。

***
Sulodexide是一種用於治療腿部慢性靜脈潰瘍的藥物。
抗血栓 、抗炎特性 、內皮保護 、抑制白細胞分泌 MMP，尤其是 MMP-9 的能力而聞名

go.drugbank.com/drugs/DB06271


***
單寧酸抑制蛋白質二硫化物異構酶、血小板活化和血栓形成
ashpublications.org/blood/article/132/Supplement%201/2418/264300/Tannic-Acid-Inhibits-Protein-Disulfide-Isomerase

TA 劑量依賴性地抑制由凝血酶、SFLLRN、GYQGQV、膠原蛋白、CRP、U46619 和瑞斯托菌素誘導的血小板聚集。用 TA 預處理血小板導致表面 P-選擇素表達和可溶性纖維蛋白原結合顯著降低，支持對多种血小板活化途徑的抑制。支持性的是，TA 治療顯著抑制了血小板在固定纖維蛋白原上的擴散。
我們在體外和體內血栓形成模型中測試了 TA 的作用。在流動條件下，用 TA 處理抑制了粘附血小板的數量。與載體相比，TA (5mg/kg) 的給藥顯著減少了血栓形成的大小。使用尾部截斷試驗驗證出血風險表明接受 TA 的小鼠的出血時間沒有延長。因此，TA 顯示出抗血小板作用，也可能減少血栓形成。

總之，我們的研究結果表明 TA 抑制 PDI 活性並可能成為一種新型的抗血栓形成劑。

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單寧酸改善大鼠模型腎熱缺血再灌注後的腎功能恢復
www.mdpi.com/2218-273X/10/3/439/htm

在腎臟活檢中，熱缺血再灌注 3 小時後，氧化應激的發展受到單寧酸的限制，活性氧的產生受到抑制，這可能是通過核因子 erythroid-2 相關因子 2 (NRF2) 激活。在體外，單寧酸及其衍生物限制了細胞毒性和活性氧的產生。分子動力學模擬表明，單寧酸有效地與生物膜相互作用，從而有效抑制脂質氧化。單寧酸還促進缺氧期間內皮細胞的遷移和增殖。

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單寧酸是植物來源的多酚，可通過增強內皮細胞中KLF2的表達來發揮血管保護作用。
www.x-mol.com/paper/318823

轉錄因子Kruppel樣因子2（KLF2）是血管內皮中的關鍵抗炎和抗動脈粥樣硬化分子。

增強KLF2的表達和活性可改善內皮功能並預防動脈粥樣硬化。機理研究表明，TA可以部分通過ERK5 / MEF2途徑誘導KLF2表達。功能上，TA通過減少粘附分子VCAM1的表達 , 顯著降低了單核細胞對EC的粘附。

總的來說，我們的結果表明TA是一種有效的KLF2激活劑，並且TA通過KLF2的上調而減輕了內皮的炎症。我們的發現為TA確立的有益心血管作用提供了新的機制，並提示KLF2可能是動脈粥樣硬化性血管疾病的新型治療靶標。

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Tannic acid modulates fibroblast proliferation and differentiation in response to pro-fibrotic stimuli
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29665059/

我們旨在研究單寧酸 (TA) 對成纖維細胞增殖和分化的影響，發現 TA 抑制成纖維細胞分化。TA 還阻止了 TGF-β1 誘導的兩類基因表達的改變，這些基因涉及細胞外基質 (ECM) 蛋白的重塑，即基質金屬蛋白酶 (MMP-2 和 MMP-9) 和金屬蛋白酶的組織抑制劑 (Timp-1和-3）。再者，TA 通過靶向細胞週期蛋白表達抑制 TGF-β1 誘導的細胞增殖並誘導細胞週期停滯在 G0/G1 期。
總之，我們的結果表明 TA 可能是病理性纖維化的潛在治療劑。

2. omicron 的新症狀 --- 盜汗
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出現了“非常奇怪”的 omicron 症狀
www.deseret.com/coronavirus/2021/12/30/22859078/new-strange-omicron-variant-symptom-covid-19-symptoms-night-sweats

英國國家衛生局的醫生 Amir Khan 博士告訴英國報紙“太陽報”，盜汗也已成為 omicron 變體的 COVID-19 症狀。“是那種你可能不得不起床換衣服的盜汗。”

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單寧酸可能也可以治療盜汗
yibian.hopto.org/yao/?yno=517

藥名 : 五倍子 ( 附註 : 單寧酸經由五倍子淬取 )
《本草綱目》：「斂肺降火、化痰飲、止咳嗽、消渴、盜汗、嘔吐、失血、久痢……治眼赤濕爛，消腫毒、喉痹，斂潰瘡金瘡，收脫肛子腸墜下。」

希望UPPTA在體內可以達到治療濃度 --- 發揮療效之所繫

僅供參考
謝謝大家 !

Pfizer antiviral pills may be risky with other medications
www.nbcnews.com/health/health-news/pfizer-covid-pills-covid-symptoms-may-risky-drugs-rcna9683

One of the two drugs in the antiviral cocktail could cause serious interactions with widely used prescriptions, including statins, blood thinners and some antidepressants.

專家警告說，許多人開出輝瑞或默克的新藥需要醫生和藥劑師仔細監測，抗病毒藥物可能對每個人都不安全。

www.fda.gov/media/155050/download

Table 1 provides listing of clinically significant drug interactions, including contraindicated drugs.
Drugs listed in Table 1 are a guide and not considered a comprehensive list of all possible drugs that may interact with PAXLOVID.

P.9 ~ P.15

幾篇文章提供參考
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Omicron may cause milder disease. A lab study hints at why.
By Nicoletta Lanese published about 13 hours ago
www.livescience.com/omicron-less-severe-disease-early-evidence

早期在實驗室培養皿中對人體細胞進行的研究表明，與其他版本的冠狀病毒相比，SARS-CoV-2 的 omicron 變體在浸潤肺部和從細胞傳播到細胞方面的效率可能較低。omicron 進入肺細胞和類器官的效率不如 delta，而是更類似於武漢 1 號。

事實上，omicron 不太擅長進入肺細胞，並且它在實驗室中導致較少的融合細胞和較低的感染水平，這表明這種新變體可能不會導致太嚴重的肺相關疾病。

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Study Illuminates Possible Link Between COVID-19 and Parkinson’s Disease
Published: Dec 20, 2021 By Gail Dutton
www.biospace.com/article/study-illuminates-possible-link-between-covid-19-and-parkinson-s-disease/

論文 :
DOI：10.1021/acschemneuro.1c00666

第一作者、荷蘭特溫特大學的 Slav A. Semerdzhiev 及其同事通過體外研究表明，SARS-CoV-2 的 N-蛋白與一種稱為 α-突觸核蛋白的神經元蛋白相互作用並加速澱粉樣原纖維的形成，後者是帕金森病的一個顯著特徵。

眾所周知，SARS-CoV-2 病毒除了會引起呼吸道症狀外，還會引起神經系統問題，包括頭痛、“腦霧”和嗅覺喪失。嗅覺喪失也是帕金森病的早期症狀。

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Tannic Acid Inhibits α-Synuclein Amyloid Fibril Formation via Binding to the Monomer N-terminal Domain
www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.05.26.445860v1.full.pdf

α-突觸核蛋白 (αS) 是一種內在無序蛋白 (IDP)，在帕金森病和其他突觸核蛋白病的進展過程中會聚集成澱粉樣原纖維。N 末端結構域（殘基 1-60）現在被認為在聚集的初始成核中起關鍵作用，並且在澱粉樣蛋白播種的單體-原纖維相互作用中起關鍵作用。在這裡，我們報告了 αS 與多酚單寧酸 (TA) 之間的相互作用，其中溶液 NMR、原子力顯微鏡 (AFM) 和 ThT 測定的組合已確定 TA 靶向 αS 的N 末端結構域以依賴於 pH 值的方式抑制澱粉樣原纖維形成( PH 7.4 有效 ; PH 6.0 沒作用 )。( 附註 : 人體血液的酸鹼度為 PH 7.35 ~ PH 7.45 )

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健康1+1
www.youtube.com/watch?v=d9-HWfDC10E

研究彙整：新冠刺突蛋白，有3大危害！可能引發微血栓、引起血管發炎、影響DNA修復？

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SARS-CoV-2 刺突蛋白損害 DNA 損傷修復並抑制體外 V(D)J 重組
www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC8538446/

我們的研究結果提供了刺突蛋白在體外劫持 DNA 損傷修復機制和適應性免疫機制的證據。

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Depinar, a drug that potentially inhibits the binding and entry of COVID‐19 into host cells based on computer-aided studies
www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC8216164/

雖然是電腦模擬 , 應也可提供初步的參考

.. Depinar （ FDA 1982核准的注射劑 ， 含氰鈷胺素 ( CYANOCOBALAMIN ) 0.5MG/ML ; 單寧酸 2.3毫克/毫升 ; 醋酸鋅1MG/ML）對RBD結構域具有高綁定親和力。為了進一步證實這些結果，選擇單寧酸-RBD複合物進行動態分子對接，並顯示出高度穩定性。

.. 圖 4.得分最高的藥物單寧酸（A）和氰鈷胺素（B）及其與Covid-19病毒Spike蛋白的refined受體結合域的相互作用。氫鍵顯示為綠色虛線。

.. 我們的研究結果表明Depinar是RBD和ACE2受體相互作用的最佳抑制劑，對接結果顯示Depinar單獨或其成分氰鈷胺素和單寧酸與S蛋白的RBD結構域具有高綁定親和力。


單寧酸與S蛋白的RBD結構域具有高綁定親和力 , 提供了單寧酸在阻止新冠病毒進入宿主細胞的雙重作用 --- 綁定S蛋白的RBD結構域 和 抑制 TMPRSS2
這是否可以防止患者的 long COVID ?
雖然 long COVID 的發病機制 , 科學家仍在努力中
由今天媒體的報導 --- 新冠病毒幾天內就擴散到全身器官 , 有可能造成病毒血症（viremia）或也可能有助於解釋為什麼即使在患有輕度或無症狀急性疾病的人中也可能發生long COVID
小的天真的想法 --- 若越少病毒進入細胞內 , 病毒複製減少 , 病毒在細胞內對機體生理運作的不利影響也降低 , 是否也就可以減降long COVID 發生的機會 ?
也許在Pentarlandir®二期的下半階段 或 三期臨床 , 延長隨訪時間 ( 用ePRO 不麻煩 ) , 來評估Pentarlandir®是否有防止long COVID的效果
若有效果 , 不但紓緩確診者承受long COVID 威脅的壓力 , 也為Pentarlandir®的應用立下寬廣的空間 , 或形成病毒和競爭者的不可逾越

縱然還不知道 long COVID 成因 , 必須勇於嘗試才知效果 , 況且只是增加隨訪時間而已 , 何樂而不為 ?
僅供參考
謝謝大家 !

新冠病毒幾天內擴散全身器官 科學家想破頭的問題有解了
10:582021/12/27 中時新聞網 吳映璠

www.chinatimes.com/realtimenews/20211227001543-260408?ctrack=pc_main_recmd_p18&chdtv

美國最新研究發現，新冠病毒會在幾天內就從患者的呼吸道蔓延至心臟、大腦、甚至幾乎全身的每一個器官系統，並且存在長達數月，研究認為，這或許是出現新冠長期症狀的原因。

研究指出，肺部系統以外的病毒清除（viral clearance）工作效率較差，可能和呼吸道以外的免疫反應較弱有關，研究也認為，病毒清除工作延遲，可能是造成新冠長期症狀的原因。

謝謝 Cliff大恩德的解惑
今天有一個報導 , 可以證明 FDA 的先見之明 --- 三期臨床不能採用病毒載量的多寡
吉利德瑞德西韋顯著降低高危COVID-19患者住院或死亡風險
來源： 生物谷　2021-12-26

med.sina.com/article_detail_103_1_110541.html

在這項隨機、雙盲、安慰劑對照3期研究中，數據顯示：（1）到第28天，與安慰劑組相比，3天療程Veklury治療組患者COVID-19相關住院或全因死亡的風險（複合主要終點）降低了87%；（2）到第28天，與安慰劑組相比，3天療程Veklury治療組患者COVID-19相關就診或全因死亡的風險（複合次要終點）降低了81%。

在2個治療組，鼻咽部SARS-CoV-2病毒載量至第7天時無明顯差異，提示上呼吸道病毒負荷不能可靠預測COVID-19治療結果。

找到了。
「對無症狀者要如何評估臨床療效？」
S-217622如何在phase III時做出符合FDA的primary endpoint的要求？

明年2022/Q1的時程頂多只是在日本上市而已(Slide 13/72) (www.shionogi.com/content/dam/shionogi/global/investors/ir-library/presentation/2021/e_transcript_RD.pdf)，
它還會另啟全球的計劃（Global Developmental Plan) (Slide 15/72)，到時候會依照美國FDA和歐洲EMA的要求以死亡率(Mortality rate)以及住院率(Hospitalization rate)來作為primary endpoint。

尋覓大、猜想大、Cliff大、曉舟大，您們始終如一的心不知蔡教授蔡董收到了沒有？！希望以後不會是真心換絕情啊！！

廣生堂子公司將與上海藥明康德合作開發抗新冠病毒口服藥
2021年12月24日 下午12:33·
【財訊快報／劉敏夫】外電報導指出，中國製藥商福建廣生堂藥業(300436 CH)發布公告表示，控股子公司福建廣生中霖生物科技將與上海藥明康德合作開發抗新型冠狀病毒口服藥。 廣生堂表示，廣生中霖生物科技與藥明康德就用於新型冠狀病毒感染治療的一類新藥研發項目口服小分子3CL蛋白酶抑制劑簽訂了合作開發合約書。
本次合作開發的3CL蛋白酶抑制劑項目已獲得相當藥效的預選臨床前候選化合物，擁有自主智慧財產權。
開發合約簽署生效後至完成臨床前開發工作提交Pre-IND申請的研發期限預計為四個研發季度。

大家花心思、花時間收集這麼多資料，相互取暖、奮戰不懈的精神著實令人感動！但股價卻一點動靜也沒有…

美國食品暨藥物管理局23日批准高風險成人使用默沙東集團的COVID-19口服藥。（圖取自默沙東集團網頁merck.com）




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www.cna.com.tw/news/firstnews/202112240005.aspx
（中央社華盛頓23日綜合外電報導）美國食品暨藥物管理局（FDA）今天批准高風險成人使用默沙東集團的COVID-19（2019冠狀病毒疾病）口服藥。值此之際，高傳染力的Omicron變異株正讓染疫人數激增。

法新社報導，FDA同意給予默沙東（Merck）口服藥緊急使用授權的前一天，已先放行由輝瑞大藥廠（Pfizer）所研發、類似但更有效的口服藥。

FDA科學家卡瓦佐尼（Patrizia Cavazzoni）表示：「今日授權額外提供一種以口服藥形式對抗COVID-19病毒的治療選項。」

默沙東研發的口服藥須在症狀開始5天內服用。1400名參與者的受試結果顯示，高風險人士在服用默沙東口服藥後，染疫住院和死亡情形可減少3成。

輝瑞口服藥則可使住院和死亡減少幾乎9成。

儘管疫苗與追加劑依然是抗疫最重要工具，專家仍樂見有新的口服治療方式。

目前為止，COVID-19主要治療方式為合成抗體或吉立亞醫藥公司（Gilead Sciences Inc.）的抗病毒藥物瑞德西韋（Remdesivir），須透過輸液方式施用。（譯者：楊昭彥）1101224

默沙東藥物試驗結果不如預期 法國取消5萬份訂單

2021/12/23 10:06:23


中央社 巴黎22日綜合外電報導

法國衛生部長維宏今天表示，默沙東集團（Merck & Co.）的COVID-19抗病毒藥物試驗數據令人失望，法國已經取消5萬份訂單，並希望能在明年1月底前收到輝瑞的抗疫口服藥。

法國先前訂購5萬份默沙東集團與合作夥伴Ridgeback Biotherapeutics合力研發的口服藥「莫納皮拉韋」（molnupiravir）。維宏（Olivier Veran）說，取消訂單不會產生費用。

路透社報導，法國是第一個公開宣布取消默沙東藥物訂單的國家。默沙東集團11月底公布數據，顯示默沙東藥物的防護效果比之前認為的低很多，在針對高風險群的臨床試驗上，住院率與死亡率僅降低約30%。

維宏告訴法國BFM電視台：「最新的研究數據不是很理想。」

默沙東集團發言人說，法國衛生當局本月稍早拒絕核准默沙東藥物，因此法國未依計畫採購。

默沙東表示，公司持續配合歐盟藥品管理局（EMA）審核藥物。默沙東已與超過30國簽下供應或販售藥物的合約，並已出貨給12國。

疫苗是各國政府對抗COVID-19（2019冠狀病毒疾病）的主要武器，但在降低重症高風險群的死亡或住院率上，默沙東與美國輝瑞大藥廠（Pfizer）的實驗藥物仍有望改變局面。

輝瑞的COVID-19口服藥Paxlovid在預防高風險患者的住院與死亡上，有效性達近90%。

維宏說，法國已採購輝瑞藥物，但沒有說明數量。他還說：「法國準備在1月底前取得藥物。」但他也表示，目前尚未決定輝瑞藥物是否能作為非處方藥，讓民眾在藥局購得。

謝謝 Cliff大恩德 幫我們整理 S-217622 研發過程的來龍去脈還有技術資料
有些資料過於艱深 , 有待努力以初步的理解
至於如何評估無症狀者
rctportal.niph.go.jp/en/detail?trial_id=jRCT2031210350

Primary Outcome :
Phase 2a Part

for mild/moderate and asymptomatic SARS-CoV-2-infected participants:
Change from baseline in SARS-CoV-2 viral titer at each time point

Phase 2b/3 Part

For mild/moderate SARS-CoV-2-infected participants:
Time to improvement of COVID-19 symptoms
For asymptomatic SARS-CoV-2-infected participants:
Proportion of participants with occurrence of COVID-19 symptoms
Common for mild/moderate and asymptomatic SARS-CoV-2-infected participants: Time to first confirmation of negative SARS CoV-2 viral titer

一邊臨床一邊討論臨床細節 ? 且病毒載量的三期Primary Outcome並不在FDA的指南中 , 這樣FDA會接受嗎 ?
若沒有FDA的核准 , 該公司所預計 ( 期 ) 的營收---20億美元 , 可否達標 ?

另外
FDA 12/23 也核准了Merck Molnupiravir 給 18 歲以上成年人或染疫高風險族群使用
據 Airfinity 估計，Molnupiravir 明年的全球收入將達到 25 億美元左右
這樣的消息或顯示FDA對不同機制藥物的廣納性 , 即使該藥療效並不出色還有安全疑慮
心悅的Pentarlandir®可能的三重機制 --- 抑制3CLpro , 抑制TMPRSS2 , 抗炎症 ; 還有可能的雙重機能 --- 抗COVID-19及流感
是否會讓Pentarlandir®在人體有亮眼的療效 ? 我們都等著看
畢竟 , 療效和安全才是藥物能否獲得青睞的所繫
心悅加油了 !

僅供參考
謝謝大家 !

Shionogi: S-217622 : 3CL protease inhibitor ；針對輕症&無症狀者; 如果一切順利的話,預計於2022年Q1在日本上市。

2021/07/27 trpma.org.tw/cmn/news/news_4566
2021/11/23 technews.tw/2021/11/23/covid-19-treatment/

Phase I收案新聞:
2021/07/26 www.shionogi.com/global/en/news/2021/07/e-210726.html
Phase II/III開始收案新聞:
2021/09/28 technews.tw/2021/11/23/covid-19-treatment/
2021/10/21 WHO virtual conference: www.shionogi.com/us/en/news/2021/10/shionogi-presents-the-results-of-covid-19-therapeutic-agent-at-isirv-who-virtual-conference.html

S-217622技術資料: 在前15頁；注意slide 8/72有培養皿中針對各突變株的EC50；連疫苗(S-268019)都在研發中。
www.shionogi.com/content/dam/shionogi/global/investors/ir-library/presentation/2021/e_transcript_RD.pdf
S-217622結構式: www.pirika.com/wp/en/archives/999
給懂日文的人看: twitter.com/matsushima_y/status/1456091121147252741
blog.knak.jp/2021/07/covid-19-13.html

好奇:
對無症狀者要如何評估臨床療效？
或許它只想被用於日本市場，不管美國FDA規定？

心悅美國官網蔡教授的最新告示
www.syneurx.com/?spredirect=1

⋯
I expect PantarlandirR will be one of the major therapeutic class, protease inhibitor, for coronal virus infections now and in the future.

~ Emil Tsai, MD, PhD, CEO of SyneuRx ~

心悅的 Pentarlandir® 能同時抑制新冠和流感 , 詳本版第1485 篇貼文 , 當然這個說法還必須通過人體的測試
而
輝瑞的 Paxlovid 和 鹽野義 ( Shionogi ) 的 S-217622 都屬於3CL-蛋白酶抑制劑
我們就來探討它們是否也能夠抗流感 ?

相較於流感是流行性感冒病毒所導致的感染，而一般感冒的病原則包括了兩百多種病毒，包括鼻病毒、腺病毒、冠狀病毒等等
( 簡介「流行性感冒」www.kmuh.org.tw/www/kmcj/data/10501/13.htm )
又由
Influenza A Virus Cell Entry, Replication, Virion Assembly and Movement
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6062596/

A、B兩型都具有宿主衍生的脂質膜，稱為包膜，其表面裝飾有病毒膜蛋白 HA ( 血凝素 )、NA ( 神經胺酸酶 )，以及較小程度上的基質2 (M2) 蛋白。包膜下方由基質1 (M1) 蛋白支撐 .

對抗 IAV 的一個重大挑戰是表面抗原（HA 和 NA）響應來自宿主免疫系統的壓力不斷進化，這被稱為抗原漂移和抗原轉移。抗原漂移在循環季節性 IAV 中最為明顯 。

vRNA 的複製
在細胞核內，異源三聚體病毒 RNA 依賴性 RNA 聚合酶 ( heterotrimeric viral RNA-dependent RNA polymerase ) 執行 vRNA 的轉錄和複製。流感基因組的複製包括兩個步驟：互補 RNA (cRNA) 的轉錄，然後使用 cRNA 作為模板轉錄新的 vRNA 拷貝。
再者
流感病毒及其治療藥物簡介
jtp.taiwan-pharma.org.tw/144/011.html

流感藥物 MOA :
.. M2蛋白抑制劑
.. 神經胺酸酶抑制劑 ( 如 克流感 )
.. 病毒RdRp 選擇性抑制劑
.. 帽依賴型核酸內切酶抑制劑

流感以heterotrimeric viral RdRp 來執行 vRNA 的轉錄和複製 , 或不靠 3CL蛋白酶
因此
3CL蛋白酶抑制劑或無法抑制流感病毒的複製
由現行藥物的 MOA 或可略知 , 3CL蛋白酶抑制劑並未入列
所以
我們是不是可以推斷 Paxlovid 和 S-217622 或無法抗流感 ?
而只有 Pentarlandir® 可能可以同時抑制新冠和流感 ?
不過
鹽野義有一檔 2018 上市的流感藥物 ( 授權 Roche ) --- 帽依賴型核酸內切酶抑制劑 Xofluza ( 紓伏效 )
Xofluza 的作用是抑制病毒RNA複製，整個病程只需要“服用一次”就能有效緩解流感症狀，比起傳統的克流感需要連續五天服用藥物，大大縮短了療程。
目前紓伏效 Xofluza的價格為每顆藥800~900元（各地區與醫療機構不同，在美國一顆Xofluza的價格為150美金，約4,200元台幣），一次服用兩顆即可完成療程。
但Xofluza對特殊變體具有耐藥性
en.wikipedia.org/wiki/Baloxavir_marboxil

在 II 期試驗中 2.2% 的 baloxavir ( Xofluza ) 的接受者和 III 期試驗中約 10% 的 baloxavir 接受者中，由於聚合酶蛋白的變體顯示異亮氨酸 38 的取代，特別是 I38T、I38M 或 I38F 突變 , 對該藥具有耐藥性。

雙重功能對於心悅 Pentarlandir® 來說是一種競爭優勢 , 當然前提是必須臨床成功 、療效亮眼
心悅請加油 !

僅供參考
謝謝大家 !

謝謝曉舟大的分享

鹽野義製藥 ( Shionogi ) 的 S-217622 也同屬3CL-蛋白酶抑制劑 , 每天口服一次，共五天
該公司所發佈的訊息
SHIONOGI & CO., LTD. R&D Day September 29, 2021
www.shionogi.com/content/dam/shionogi/global/investors/ir-library/presentation/2021/e_transcript_RD.pdf
不過 , 很奇怪的是
到現在為止 , 不知甚麼原因 , S-217622在美國臨床網卻還未見登錄 , 是不是比速度的臨床在自家場子比較順心不受干擾 ?
clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=S-217622&cntry=&state=&city=&dist=

No Studies found for: S-217622

S-217622 的收案速度比PAXLOVID還快 , 年中還在臨床一期 , 該公司預計明年初就可完成 2b+3

心悅的收案速度應該要加油了 !

僅供參考
謝謝大家 !

日本公司也即將取得 covid-19 口服藥緊急授權:

news.ltn.com.tw/news/world/breakingnews/3776046

輝瑞Paxlovid獲FDA批准 美首款居家抗疫口服藥
中央社 2021.12.23
ctee.com.tw/news/global/569784.html

路透社報導，FDA批准輝瑞生產的COVID-19（2019冠狀病毒疾病）口服抗病毒藥物Paxlovid，可用於在家治療高危險成人病患，以及12歲以上兒童。

但FDA強調，這個口服藥應該作為輔助，而非取代疫苗，疫苗仍是抗疫的首要手段。

***
根據Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME)的模型推估 , 未來三個月 , 全球將有30億人口感染 Omicron
twitter.com/IHME_UW

這似乎提早預示 , 若Pentarlandir®能順利成功進入三期臨床 , 可能會是第一個以Omicron患者為主體的口服3CL抑制劑的大型臨床
這會是挑戰 , 也是機會
挑戰當然是3CL抑制劑能否戰勝Omicron變種 ?
機會可能就是第一個接受以Omicron患者為主體挑戰的藥物 ?
現在的PAXLOVID™沒有 ; S-217622 也不曾
假若Pentarlandir®能夠順利通過Omicron的臨床考驗 , 或在未來以Omicron為主病毒株的疫情中佔先 ?

推測之語 , 或離事實甚遠
僅供參考
謝謝大家 !

Pentarlandir® 勢必得接受 Omicron 的挑戰

Omicron Variant 在德克薩斯州北部激增，但住院率保持不變
作者：斯科特·戈登 • 發表於 3 小時前 • 47 分鐘前更新

www.nbcdfw.com/news/local/omicron-variant-surges-across-north-texas-but-hospitalizations-remain-flat/2843901/

專家說，Omicron 已經占德克薩斯州新病例的 94%。

但數據好壞參半。北德克薩斯州的住院率保持不變，COVID 患者平均佔病床的 5% 左右。

這遠遠低於今年夏天和去年冬天的高峰。

Coinfection with influenza A virus enhances SARS-CoV-2 infectivity
與A型流感病毒共感染增強了 SARS-CoV-2 的傳染性

www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC7890106/

我們發現 IAV ( A型流感病毒 ) 預感染顯著促進了 SARS-CoV-2 在多種細胞類型中的感染性。值得注意的是，在體內，在同時感染 IAV 的小鼠中觀察到 SARS-CoV-2 病毒載量增加和更嚴重的肺損傷。此外，在其他幾種呼吸道病毒中未觀察到 SARS-CoV-2 感染性的這種增強，這可能是由於 IAV 具有提高 ACE2 表達的獨特特徵。該研究表明，IAV具有加重SARS-CoV-2感染的獨特能力，因此在COVID-19大流行期間預防IAV感染具有重要意義。

寄希望於 Pentarlandir® 的雙重功能 --- 抗 IAV 和 COVID-19 , 能在人體實現

僅供參考
謝謝大家!

廖兄阿土博的跨時代鉅著 --- 未竟之書
PART1-NMDA篇 : liawbf.pixnet.net/blog/post/49889064
PART2-SyneuRx篇 : liawbf.pixnet.net/blog/post/49889072
PART3-番外篇 : liawbf.pixnet.net/blog/post/49889080

逾40萬言 , 重新認識心悅 , 就從現在開始
感謝廖兄阿土博多年心血結晶無償分享大家
我們也寄希望於心悅
當心悅研發新藥成功之時 , 本書就是最佳的見證

謝謝廖兄
謝謝大家 !

SARS-CoV-2 Omicron has extensive but incomplete escape of Pfizer BNT162b2 elicited neutralization and requires ACE2 for infection

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8669855/

This article is a preprint. Preprints have not been peer reviewed.

我們觀察到 Omicron 仍然需要 ACE2 受體來感染 .

僅供參考
謝謝大家 !

新的流感疫情在巴西蔓延，各州已經記錄了死亡人數
2021 年 12 月 18 日（星期六）- 上午 6:00...

www.poder360.com.br/brasil/novo-surto-de-gripe-se-espalha-pelo-brasil-e-estados-ja-registram-mortes/

由於 12 月該病造成的病例和死亡人數增加，H3N2 流感病毒已使多個州處於戒備狀態。里約熱內盧有5人死亡，確診病例超過2萬例。
H3N2變種對當前疫苗具有抗性

摯友分享一篇有關單寧酸的論文
Tannic acid-functionalized HEPA filter materials for influenza virus capture
www.nature.com/articles/s41598-020-78929-4

在 10 分鐘內 , TA 功能化 HEPA 過濾器 (TA-HF) 具有高達 2,723 pfu/mm 2的溶液中病毒捕獲效率，這幾乎比非功能化過濾器高兩個數量級。這一結果表明 TA-HF 是一種有效的抗流感過濾器，可用於防護設備以防止病原病毒的傳播。

A型流感病毒 (IAV) 是傳染性最強、傳播速度最快的傳染病之一。每年報告的病例數為 10 億，其中重症病例 300-500 萬，全世界有 290,000-650,000 例流感相關的呼吸道死亡.

圖 3 b 及3c
在與 PR8 (H1N1) (b)和 X31 (H3N2)孵育 10、30、60 和 120 分鐘後，TA-HF 和裸 HF 捕獲A型流感病毒 (IAV) 的百分比(% )。

這是令人好奇的文章 , 對H1N1和H3N2兩個流感常客都很有效果 , 而且比未經TA處理者的效果好上近百倍 ( 兩個數量級 )
這讓小的想起SNB02鼻噴劑是否也會異曲同工 , 一噴兩用 --- 阻斷新冠和流感
將來SNB02的臨床 , 或許也可以把流感加進來試驗
若成效優異 , 不但可以造福有需要的人群 , 也將藉此擴展應用的商機
心悅請快快加油 !

另外
有位專家Eric Feigl-Ding博士的推特
twitter.com/DrEricDing

鉅細靡遺地探討COVID-19的研究和發展
或為有興趣的您 , 提供一個吸取相關知識的園地

僅供參考
謝謝大家 !

Pentarlandir® 準備迎戰 Omicron ?

北德克薩斯州衛生官員謹慎和擔憂地觀察 Omicron 變體
作者：艾莉·斯皮亞茲 • 2021 年 12 月 15 日發布 • 2021年12 月 16 日上午11:43更新

www.nbcdfw.com/news/coronavirus/north-texas-health-officials-watch-omicron-variant-with-caution-and-concern/2839739/

北德克薩斯州已確認四例新的高度傳播的 omicron 變體病例。總體而言，COVID-19 病例再次開始攀升。

醫生們正在謹慎和關切地觀察情況。

在過去的幾週裡，達拉斯郡的病例增加了 25%。歷來滯後的住院人數也在增加。

Pentarlandir® 又增設一個收案點 --- Irving, Texas, United States, 75038
clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT04911777?A=6&B=7&C=merged#StudyPageTop

Irving 是美國德克薩斯州東北部的一個城市，屬達拉斯郡
這個增設點可能是達拉斯郡最近疫情走升的因應 , 讓我們看見公司態度之積極或有別以往 ?
www.google.com/search?q=%E7%BE%8E%E5%9C%8B%E7%96%AB%E6%83%85&oq=%E7%BE%8E%E5%9C%8B%E7%96%AB%E6%83%85&aqs=chrome.0.69i59j0i131i433i512l3j0i512j69i59j0i512l4.27432j0j7&sourceid=chrome&ie=UTF-8

僅供參考
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Omicron、Delta、流感夾擊！ 美英恐雪崩式失守
彭惠筠
2021年12月17日 週五 下午11:13

tw.news.yahoo.com/omicron-delta-%E6%B5%81%E6%84%9F%E5%A4%BE%E6%93%8A-%E7%BE%8E%E8%8B%B1%E6%81%90%E9%9B%AA%E5%B4%A9%E5%BC%8F%E5%A4%B1%E5%AE%88-134503766.html

美國坦言Omicron是所有新冠變異株裡，傳播力最高的，這個冬天的疫情，很有可能就看到三種病毒夾擊的完美風暴。

***
Omicron來襲→打疫苗恐沒用！研究證實「3疫苗」難生抗體…「美國嬌生」也在名單上
cti110039
2021年12月18日 週六 上午8:12

tw.news.yahoo.com/omicron%E4%BE%86%E8%A5%B2-%E6%89%93%E7%96%AB%E8%8B%97%E6%81%90%E6%B2%92%E7%94%A8-%E7%A0%94%E7%A9%B6%E8%AD%89%E5%AF%A6-3%E7%96%AB%E8%8B%97-%E9%9B%A3%E7%94%9F%E6%8A%97%E9%AB%94-001218665.html

綜合外媒報導，華盛頓大學和瑞士製藥商Humabs Biomed SA研究人員針對6種疫苗進行研究，其中6種疫苗包括嬌生、莫德納、 BNT、AZ、Sinopharm、Sputnik V。

在測試過程中發現，12位施打嬌生疫苗者，只有1人產生出抗體；接種大陸國藥集團疫苗的13人中，只有3人產生了對Omicron變異株的抗體；接種 Sputnik V疫苗的人，皆沒有人產生出抗體。

另外，在莫德納、AZ方面的數據顯示，雖然他們有產生出抗體，但保護力仍下降33倍至44倍。研究數據發現，施打2劑BNT在預防Omicron感染方面的效果微乎其微，但是如果有加打第3劑，保護效果會好得多。

***
南非7萬8千例Omicron確診者研究報告出爐！林氏璧：二劑BNT保護力33％、防重症住院70%
www.msn.com/zh-tw/news/living/%E5%8D%97%E9%9D%9E7%E8%90%AC8%E5%8D%83%E4%BE%8Bomicron%E7%A2%BA%E8%A8%BA%E8%80%85%E7%A0%94%E7%A9%B6%E5%A0%B1%E5%91%8A%E5%87%BA%E7%88%90-%E6%9E%97%E6%B0%8F%E7%92%A7-%E4%BA%8C%E5%8A%91bnt%E4%BF%9D%E8%AD%B7%E5%8A%9B33-%E9%98%B2%E9%87%8D%E7%97%87%E4%BD%8F%E9%99%A270/ar-AARTOiQ?li=BBqj0iS

***
輝瑞新冠藥 明年市占衝85%
money.udn.com/money/story/5599/5970324?from=edn_related_storybottom

富國爭相搶購 銷售額估170億美元 可望成相關口服藥最大贏家

抗病毒藥比疫苗容易生產、配送，也較不會引起民眾抗拒，由於2022年供應有限，可望再掀搶購潮。分析公司Airfinity估計，輝瑞實驗藥物「Paxlovid」明年銷售額約170億美元，美國默沙東的「Molnupiravir」估計銷售額可達25億美元。

***
Omicron’s hospitalization rates are lower than previous COVID variants—at least in the hotspot that is South Africa
fortune.com/2021/12/17/omicron-covid-hospitalization-rates-south-africa-lower-previous-variants-delta/

據南非衛生部長喬·法拉 (Joe Phaahla) 稱，儘管過去一周南非各地的 COVID-19 住院人數增加了 70%，但住院感染者的比例與第一波、第二波甚至第三波相比相差甚遠。

南非 Omicron 變體的病例數超過了該病毒以前任何突變的病例數，但在這一波中，只有 1.7% 的 COVID-19 病例住院，這是該國的第四次——平均每人有 350 例新入院病例過去一周的一天。第三波以 Delta 變體為主，每天有 800 人住院，平均為感染者的 19%。

南非的好消息可能不會在英國轉化為同樣的故事，英國剛剛超過南非成為世界 Omicron 熱點，並且每天都在看到新的感染記錄。昨天，英國有超過 88,000 人的 COVID-19 檢測呈陽性。

英格蘭首席醫療官克里斯·惠蒂 (Chris Whitty) 警告說，不斷上升的 Omicron 感染浪潮可能導致每日住院人數超過去年冬天的峰值，當時一天有 4,500 多人入院。

“這是有可能的，因為這將在短時間內非常集中，即使它是溫和的，你最終可能會比一天內進入醫院的人數更多，”威蒂說。根據英國《金融時報》的分析，在醫院床位佔用率超過 93% 的時刻，Omicron 的變種正在英國蔓延，讓事情變得更加複雜。

由於南非之前的 COVID 感染人數眾多，英國和南非的發展軌跡也可能不同。最近在豪登省的一項研究發現，72% 的人口以前曾感染過 COVID-19。南非科學家說，這些感染提供了一些 自然免疫力，並可能掩蓋了 Omicron 變異爆發的嚴重性。

最近慢慢有出量，可能要炒這個題材，如果過了，那就不得了。

輝瑞COVID-19業務未來年銷售峰值或將超500億美元
來源：新浪醫藥新聞　2021-12-17A-A+
編譯丨newborn

med.sina.com/article_detail_103_2_110160.html

市場這麼大 !
希望心悅的 Pentarlandir® 療效也很出色 , 來造福患者共享市場

輝瑞抗疫口服藥Paxlovid 獲歐盟允許緊急使用
05:43 2021/12/17 中央社 中央社

www.chinatimes.com/realtimenews/20211217000793-260408?ctrack=pc_main_recmd_p12&chdtv

歐盟藥品管理局今天透過聲明表示：「這款藥物在歐盟尚未獲得批准，（但）現在可用於治療感染COVID-19（2019冠狀病毒疾病）、無需輔助供氧且有高風險變成重症的成人。」

友公司干擾素治療COVID-19輕中症患者的臨床結果
***
Clinical Experience with Ropeginterferon Alfa-2b in the Off-Label Use for the Treatment of COVID-19 Patients in Taiwan
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34910280/

** 250 µg 單劑量皮下給藥
** ropeginterferon alfa-2b 組中的所有中度疾病患者在 8 天內均顯示 RT-PCR 陰性轉換，而單獨 SOC ( 標準護理 ) 組中的很大一部分患者未能做到這一點。對於患有中度疾病且年齡 ≤ 65 歲的患者，ropeginterferon alfa-2b 組的中位 RT-PCR 轉換時間在統計學上顯著短於 SOC 單獨組（7 天對 11.5 天，p < 0.05）。

由4 個統計圖交叉對照
** 顛覆直覺 : 對於干擾素的反應 , 反而是中症患者的療效比輕症者好
** 標準護理組的免疫系統作用 , 或可作為 SNB011參考 --- 或必須在7天以內清除病毒 ( 不過 , SNB011二期是以病毒載量來評量 , 不是以清除病毒的時間做為基準 )

僅供參考
謝謝大家 !

www.genetinfo.com/international-news/item/54588.html

記憶所及
單寧酸對於治療腹瀉已有不錯的實績
加上
可以防止病毒進入細胞複製
雙管齊下的作用 , 應該可以有信心治療 ( 癒? ) SARS-CoV-2 所引起的腹瀉 ?

另外
日昨輝瑞發佈的PAXLOVID Standard-Risk患者期中分析的新聞稿中 , 也提到
預期將在這個月略晚公布進一步的數據 , 或許在不久的將來就可以看到更完整的結果
[ The study is now fully enrolled, and further data will be released upon analysis of the full study data expected later this month. ]

現在的客觀競爭態勢
包括
PAXLOVID Standard-Risk患者期中分析的主要療效指標未達預期 , 個人猜測 , 即使期終分析達標 , 或也只是低空飛過而已?
加以
抗原原罪助長流感病毒逃避免疫 , 導致目前流感疫苗只有 40 % ~ 60 % 的有效率
對心悅的 pentarlandir 發展治療新冠輕症和流感的用途都相對有利
不過 , 話說回來
pentarlandir 必須自立自強 , 在人體展現療效 ,臨床表現優異 , 才能在有利的客觀環境中舍我其誰 ?

心悅加油!

僅供參考
謝謝大家 !

昨天輝瑞發佈PAXLOVID一般患者 ( Standard-Risk ) 期中分析的臨床數據
似乎是 [ 主要療效指標 ( Primary Outcome Measures ) ] 沒有達到顯著水準

Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in Standard-Risk Patients (EPIC-SR)
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05011513?term=PF-07321332&draw=2&rank=11

當然啦 ! 這還是期中分析的數據 , 將來還得看期終的結果
但假如期終的結果 , 仍延續期中的情況 , 也就是期終結果的主要療效指標 , 依舊沒有達到顯著水準
那是否就代表輝瑞這個治療輕症標準風險 ( Standard-Risk ) 的三期臨床宣告沒有成功 , 而沒有辦法申請藥證 ?
這樣一來 , 對COVID-19輕症的臨床可能只剩心悅的 Pentarlandir 獨撐 ? ( 小的沒查證 , 不敢確定 )
倘若是這樣 , 就要請心悅趕快加油了!
又
摯友捎來 FDA 對COVID-19藥物臨床試驗的指南
COVID-19: Developing Drugs and Biological Products for Treatment or Prevention
Guidance for Industry
www.fda.gov/media/137926/download

P.12
• In phase 2 treatment trials, a virologic measure may be acceptable as a primary endpoint
to support progression to a phase 3 clinical endpoint trial. However, virologic endpoints
are not appropriate as primary endpoints in a phase 3 trial because there is no established
predictive relationship between magnitude and timing of viral load reductions and the
extent of clinical benefit of how a patient feels, functions, or survives.

目前心悅二期的主要療效指標是降低病毒載量的效果
若二期成功進入臨床三期 , 主要療效指標勢必更改
這可能需要公司依二期結果來仔細評估了

心悅加油了 !

僅供參考
謝謝大家 !

抗原原罪 ?

www.genetinfo.com/international-news/item/54688.html

人體抗原原罪助長流感病毒的肆虐 ?
是否也會造就流感藥物的需求 ?

輝瑞發佈PAXLOVID臨床數據 --- 高危因子患者的最終數據 和 一般患者的初步結果

www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-announces-additional-phase-23-study-results

2021 年 12 月 14 日，星期二 - 06:45am
.. 所有參加 EPIC-HR 研究的高危患者（n = 2,246）的最終數據證實了之前的中期分析結果，顯示 PAXLOVID™（尼馬瑞韋 [PF-07321332] 片劑和利托那韋片劑）將住院或死亡風險降低了 89%與安慰劑相比（症狀出現後三天內）和 88%（症狀出現後五天內）；與安慰劑相比，在非住院、高危 COVID-19 成人中沒有死亡
.. 上述數據已與美國食品和藥物管理局 (FDA) 共享，作為正在進行的緊急使用授權 (EUA) 滾動提交的一部分
.. 另外，正在進行的第二項標準風險成人研究 (EPIC-SR) 的中期分析顯示，與安慰劑相比，治療人群的住院率降低了 70%，次要終點沒有死亡；與安慰劑相比，自我報告的所有症狀連續四天持續緩解的新主要終點沒有達到。研究還在繼續
.. 在 EPIC-HR 和 EPIC-SR 中觀察到第 5 天的病毒載量與安慰劑相比降低了大約 10 倍，表明對 SARS-CoV-2 的活性很強，並且代表了迄今為止報告的最強的病毒載量降低。 COVID-19 口服抗病毒劑
.. 最近的體外數據證實尼馬瑞韋是 Omicron 3CL 蛋白酶的有效抑制劑，結合現有的其他關注變體 (VoC) 包括 Delta 的體外抗病毒和蛋白酶抑制數據，表明 PAXLOVID 將保持強大的抗病毒活性。 VOC 以及其他冠狀病毒

( 請參原新聞稿 )

心悅的 SNB011的比較對象 --- 輝瑞PAXLOVID一般患者的期中數據好壞參半
輝瑞PAXLOVID在用藥5天後 , 病毒載量降低10倍 ; 症狀緩解沒有和安慰劑組顯著拉開 ; 重症預防效果 70 %
希望心悅在病毒載量的降低 症狀的緩解 和重症的預防 , 都能有好表現
並期待在治療COVID-19一般患者的領域獨領風騷 ???
心悅加油!

僅供參考
謝謝大家 !

能抗Omicron！輝瑞將向FDA提交新冠口服藥數據 拚12月EUA
06:34 2021/12/09 中時新聞網 高德順

www.chinatimes.com/realtimenews/20211209000977-260408?chdtv

新冠變種病毒Omicron來勢洶洶，博爾拉之前曾表示，不會影響口服藥效力，因為口服藥與疫苗作用不同，Paxlovid透過抑制病毒複製所需的一種蛋白酶來對抗病毒，而疫苗是製造新冠病毒表面棘狀蛋白的mRNA送至人體細胞，並製造棘狀蛋白，藉此驅動免疫系統攻擊與記憶此類病毒蛋白，產生對新冠病毒的免疫力。疫苗須根據不同變種病毒進行更新，然而在新藥蛋白酶抑制病毒複製的情況下，病毒變異很難發生。

心悅也請加油 , 盡快完成臨床

TMPRSS2：治療流感病毒和冠狀病毒感染的潛在靶點
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7116903/

大量證據表明跨膜蛋白酶絲氨酸 2 (TMPRSS2)，一種 II 型跨膜絲氨酸蛋白酶 (TTSP)，在 SARS 和 MERS 冠狀病毒 (CoV) 以及 2013 年亞洲 H7N9 流感病毒和幾種A型H1N1亞型流感病毒感染，表明靶向TMPRSS2可能是治療冠狀病毒和一些低致病性流感病毒感染的新型抗病毒策略 .

. 病毒糖蛋白裂解對流感病毒和冠狀病毒感染性的作用
. TMPRSS2 在一些 H1N1 亞型甲型流感病毒和亞洲 H7N9 流感病毒的蛋白水解激活中起關鍵作用
. TMPRSS2 在 SARS-CoV 和 MERS-CoV 的蛋白水解激活中起關鍵作用

綜上所述，現有證據表明 TMPRSS2 很可能成為針對流感病毒和冠狀病毒感染的新療法的靶點。

另外 , 剛出爐的新聞 , 提供大家參考
或也讓公司思考 SNB011 治療流感臨床的未來性
***
CP-COV03 是一種基於氯硝柳胺的口服抗病毒藥物，正在研究可能治愈 COVID-19 變體
www.userwalls.com/n/cp-cov03-niclosamide-based-oral-antiviral-drug-study-cure-covid-19-variants-2541475/

2021年12月7日

CP-COV03 是一種廣譜抗病毒候選藥物，由現代生物科學開發，用於治療 COVID-19。其活性藥物成分是一種驅蟲藥氯硝柳胺，預計可用於治療各種病毒性疾病，包括 COVID-19 及其突變以及流感。

現代生物科學決定改進現有藥物並開發一種口服給藥的“宿主導向”抗病毒藥物，該藥物作用於宿主細胞而不是病毒。

如果基於氯硝柳胺的CP-COV03獲批在臨床階段緊急使用，這種聯合療法可能適用於重症患者。它可能有助於減少重症患者的數量和死亡率，從而解決病床短缺的危機。

• 終於找到與地塞米松聯用的抗病毒藥物
• 一種可替代瑞德西韋的口服抗病毒藥物
• CP-COV03與地塞米松聯用可使療效提高2.1倍
• 有望出現可治療 COVID-19 和流感的雙重抗病毒藥物

現代生物的最終目標是一步步證明宿主靶向抗病毒藥物CP-COV03是首創的“多靶點”抗病毒藥物，可用於多種病毒性疾病，在抗擊病毒的鬥爭中取得勝利。病毒在21世紀。
據現代生物科學公司稱，決定在 2 期臨床試驗中將 CP-COV03 用於 COVID-19 和流感，主要是為了證明該藥物的多功能性。

韓國的現代生物正在發展CP-COV03 抗 COVID-19 和 流感 , 是聯合用藥
心悅的 SNB011抗 COVID-19 和 流感 單一用藥卻都有多重機制
SNB011抗 COVID-19 就不用再多說
抗流感 , 讓我們再複習一下
. 抑制 TMPRSS2 , IC50 = 2.31 μM ( www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7783773/ )
. 抑制 H1N1 流感病毒 , EC50 : 4.3 μM
. 抑制 血凝素 ( HA ) , IC50 : 8.2 μM
. 抑制 神經氨酸酶 ( NA ) , IC50 : 73.7μM ( IC50或高了些 )
( www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3909258/ )

若要再仔細探討
這些各地學者所做出的數據 , 都是用一般單寧酸在體外細胞所得
心悅用的是自家專利所製成的 UPPTA
是否因此數據上就有所拉開 ? ( 當然 , 也可能是實驗條件不一的影響 )
心悅 抗 SARS-CV-2 Mpro 的 EC50 < 0.77 μM
中國醫藥大學的數值是IC50 of 13.4 μM for Mpro
依此
若用 UPPTA 抑制 TMPRSS2 的 IC50 , 不知會不會比2.31 μM 還要好 ?
若用 UPPTA 抑制 H1N1 流感病毒的 EC50 , 不知會不會比4.3 μM 還要好 ?
若用 UPPTA 抑制 血凝素 ( HA ) 的 IC50 , 不知會不會比8.2 μM 還要好 ?
若用 UPPTA 抑制 神經氨酸酶 ( NA ) 的 IC50 , 不知會不會比73.7 μM 還要好 ?
又
不管是一般TA 或是 UPPTA 的EC50數據 , 應都沒有聯和抑制 TMPRSS2 的效果
因此
若在體內可以聯合 [ 抑制 TMPRSS2 ] 的雙重作用 , 效果會更好嗎 ?
前提或許是我們多次提的生物利用度
希望 UPPTA 在人體也能展現一如它在諸等臨床前試驗的表現
等待臨床結果給我們答案

僅供參考
謝謝大家 !

Omicron 接受外來病毒的基因片段 , 形成插入型突變
這可能是 SARS-CoV-2 在動物體內和其他病毒共存的結果
假如SARS-CoV-2和流感病毒同時流行
這應該就是SNB011抗 [ Twindemic ] 的真義
所以今天
我們就從流感談起
流行性感冒（英語：Influenza），通常簡稱為流感（Flu），為一種由流感病毒造成的傳染性疾病
zh.wikipedia.org/wiki/%E6%B5%81%E8%A1%8C%E6%80%A7%E6%84%9F%E5%86%92

病毒種類

A型流感病毒（英語：Influenza A virus，常簡稱A流）

zh.wikipedia.org/wiki/%E7%94%B2%E5%9E%8B%E6%B5%81%E6%84%9F%E7%97%85%E6%AF%92

歷史上著名的流感大爆發均為A型流感病毒所致，包括1918年西班牙流感、1957年亞洲流感、1968年香港流感、1977年俄國流感、2003年H5N1禽流感、2009年H1N1流感、2013年H7N9流感等。

病毒表面有三種蛋白突起，分別為血凝素（Hemagglutinin , HA），其作用就像一把鑰匙，幫助病毒打開宿主細胞的大門；神經氨酸酶（Neuraminidase , NA）能夠破壞細胞的受體，使病毒在宿主體內自由傳播。而A型流感病毒亞型的分類命名即以此兩種命名。人們目前已經發現了18種血凝素（H1到H18），以及11種神經氨酸酶（N1到N11），因此理論上來說有18×11=198種不同的A流病毒亞種的排列組合。

B型流感病毒（英文：Influenza B virus）

是一種流感病毒，為正黏液病毒科B型流感病毒屬下的一種（學名：Betainfluenzavirus），可引起流行性感冒。B型流感病毒只感染人和鰭足類動物（比如海豹），因此B型流感病毒並未造成如A型流感病毒所致的各種流感大流行。

C型流感病毒（英文：Influenza C virus） C型流感病毒可感染人類和豬。

相比起A型流感病毒和B型流感病毒，C型流感病毒較不常見、流感症狀較為輕微，對公共衛生影響較小，但是亦可以造成地方性流行。血清學研究顯示，C型流感病毒在世界範圍內都有分布，但大部分人在年紀較輕時就已經對此病毒產生了抗體，故再次感染和重症的風險較小。截止目前，還未有人體的針對性疫苗。

抗病毒藥物
目前已知有三類抗流感病毒藥物，分別是神經氨酸酶抑制劑、M2蛋白抑制劑，以及帽依賴性核酸內切酶抑制劑（cap-dependent endonuclease inhibitor）

大家熟悉的
克流感（英語：Tamiflu）
zh.wikipedia.org/wiki/%E5%A5%A5%E5%8F%B8%E4%BB%96%E9%9F%A6

奧司他韋（英語：Oseltamivir），商品名為克流感（英語：Tamiflu），是一種抗病毒藥物，用來治療或預防A型流感病毒和B型流感病毒[2]。多數醫療組織建議，流感併發症患者及併發症高危險群，在症狀出現的 48 小時內服用本品。也建議高危險群用以預防感染，但不建議一般人這樣使用。

奧司他韋作用的靶點是分佈於流感病毒表面的神經胺酸酶。神經胺酸酶在病毒的生活週期中扮演了重要的角色，流感病毒在宿主細胞內複製表達和組裝之後，會以出芽的形式突出宿主細胞，神經胺酸酶解除成熟病毒顆粒與宿主細胞之間的聯繫，使之可以自由移動侵襲其他健康的宿主細胞。抑制神經胺酸酶的活性可以阻止病毒顆粒的釋放，切斷病毒的擴散鏈，因而神經胺酸酶可以成為治療流行性感冒的一個藥物靶點。

接著我們來看看 SNB011 的主成分單寧酸對這些傳染性疾病的抑制作用
***
Tannic Acid with Antiviral and Antibacterial Activity as A Promising Component of Biomaterials—A Minireview
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7412100/

據報導，單寧酸對A型流感病毒、乳頭狀瘤病毒、諾如病毒、單純皰疹病毒 1 型和 2 型以及人類免疫缺陷病毒 (HIV) 具有活性，以及對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌如葡萄球菌的活性金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、化膿性鏈球菌、糞腸球菌、銅綠假單胞菌、小腸結腸炎耶爾森菌、無害李斯特菌.
請參表1 及 表2

***
Tannins from Hamamelis virginiana Bark Extract: Characterization and Improvement of the Antiviral Efficacy against Influenza A Virus and Human Papillomavirus
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3909258/

人類A型流感病毒 (IAV) 引起季節性流行，全世界每年有 300 到 500 萬重症病例和 290,000-650,000 人死亡 ( WHO 資料 )。雖然疫苗接種在預防感染方面是安全有效的，但目前的疫苗需要每年重新配製以解決新 IAV 毒株的抗原漂移。此外，新的潛在大流行毒株出現和疫苗可用之間需要數月時間。儘管在 2012 年流感季節，超過 98% 的測試 H1N1 毒株對奧司他韋和扎那米韋敏感，但據報導，抗病毒藥物耐藥，例如來自英國和澳大利亞. 因此，抗病毒藥物的不斷開發和改進是重要的公共衛生優先事項。

高分子量單寧提取物和單寧酸 (1702 g/mol) 抑制 IAV 受體結合和神經氨酸酶活性。( 雙重作用 )

我們看看表2 和 表3 的單寧酸數據

表 2 : 針對 H1N1 病毒的細胞毒性和抗病毒活性
單寧酸 :
CC50 : 132.0 μM ( 即 224.4微克/毫升)
EC50 : 4.3 μM ( 即 7.3 微克/毫升)
SI ( = CC50/EC50 ) : 30.7 galloylations 的數量 ≤ 10
分子量 : 1701.2克/摩爾

表3 : 血凝抑制和神經氨酸酶抑制
半數最大血凝抑制濃度 (HIC50)、半數最大神經氨酸酶抑制濃度 (NIC50)。
單寧酸 :
HIC50 : 14 μg/ml ( 8.2 μM )
NIC50 : 125.3 μg/ml ( 73.7μM ) ( IC50高了些 )
( 附註 : 奧司他韋的IC 50值為 61.1 μM。pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29141777/ , 當然療效這也牽涉個別藥物在體內可達到的濃度 )

另外
和普通感冒病毒一樣 , TMPRSS2 及 HAT 都是幫助流感病毒進入細胞的蛋白酶
Cleavage of Influenza Virus Hemagglutinin by Airway Proteases TMPRSS2 and HAT Differs in Subcellular Localization and Susceptibility to Protease Inhibitors
journals.asm.org/doi/10.1128/JVI.00140-10

宿主細胞蛋白酶對流感病毒表面糖蛋白血凝素 (HA) 的蛋白水解切割對於傳染性和病毒傳播至關重要。已知存在於人類呼吸道中的蛋白酶 HAT（人類呼吸道胰蛋白酶樣蛋白酶）和 TMPRSS2（跨膜蛋白酶絲氨酸 2）先前被鑑定為切割 HA 的蛋白酶。

我們證明 HA 被任一蛋白酶的膜結合形式切割。TMPRSS2 在細胞內裂解 HA，而 HAT 在細胞表面裂解 HA，從而支持裂解新合成的 HA 以及傳入病毒粒子的 HA。我們進一步證明，流感病毒在表達 HAT 和 TMPRSS2 的細胞中的蛋白水解激活和傳播可以被適當的肽模擬蛋白酶抑製劑阻斷。

由上述說明
SNB011 可能對流感病毒有三大機制 --- 血凝素抑制 、神經氨酸酶抑制 和 進入宿主細胞的抑制
而 克流感 ( Tamiflu ) 可能只有一種機制 --- 神經氨酸酶抑制
雖然血凝素和神經氨酸酶都會有突變發生
但是克流感自2000年12月被FDA 核准以來 , 已逾20 年
其間雖有抗藥性傳出 , 但至今仍然暢行全球
但維基百科指出 ( zh.wikipedia.org/wiki/%E5%A5%A5%E5%8F%B8%E4%BB%96%E9%9F%A6 )　
2014年考科藍文獻總結，奧司他韋不能降低住院率，也沒有證據指出流感併發症的發生率降低[8]。兩項薈萃分析得出的結論是，健康的人服用本品，獲益並不會高過風險[9][10]；也發現到，高危險群以本品治療後是否影響其住院或死亡風險，證據實屬薄弱[9][10]。但是另一項薈萃分析也發現，奧司他韋在個人和家庭層面，均能有效預防流感[11]。
個人在想
既然SNB011對流感的抑制有三大機制 , 且克流感對高危族群是否影響其住院或死亡風險的證據薄弱
加上
全世界每年有流感重症病例 300 到 500 萬 和 290,000 ~ 650,000 人死亡
所以
SNB011是否也可以進軍流感治療領域 , 看能否來幫助這些患者 ?

SNB011 治療 COVID-19 正進行臨床
昨天的論文又告訴我們 , SNB011可能對因冠狀病毒引起的普通感冒有療效
今日我們再探討 SNB011對流感的可能成效
這會是真的嗎 ?

僅供參考
謝謝大家 !

首先感謝 Cliff大恩德對於中研院研發的單醣棘突蛋白廣效性新冠疫苗的分析
並對該疫苗未來可能的發展和走向作第一手的說明
又
昨天Omicron出現普通感冒病毒序列的消息 , 引起小的興趣
這則新聞是這樣說的
Omicron出現普通感冒病毒序列！與人類細胞更接近　可躲過免疫系統
www.ettoday.net/news/20211204/2138493.htm

美國數據分析公司Nference的創辦人桑達拉拉揚（Venky Soundararajan）發現，Omicron的棘蛋白出現了一組獨特的插入突變「HCoV-229E」，這是過去新冠變種病毒不曾有過的突變，但相關基因序列卻常見於普通感冒和愛滋病毒中。
科學家推論，新冠病毒可能在突變過程中，從患者體內的感冒病毒獲取了遺傳物質片段，從而衍生出擁有至少一種突變的新變種Omicron；在擁有這種基因序列後，Omicron會看起來更像人類細胞，並有能力躲避免疫系統的攻擊、傳染力更強。

原始文章
Omicron variant of SARS-CoV-2 harbors a unique insertion mutation of putative viral or human genomic origin
osf.io/f7txy/

接著我們來認識 HCoV-229E
***
HCoV-229E、-OC43、-NL63 和 -HKU1（冠狀病毒科）
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7204879/

HCoV-229E 可以通過兩種不同的途徑進入宿主細胞：一種由表面蛋白酶介導，如 II 型跨膜蛋白酶絲氨酸 2 (TMPRSS2)，另一種由內體組織蛋白酶 L 介導。然而，為了避免觸發先天免疫反應，HCoV-229E 更有可能通過 TMPRSS2 途徑進入細胞，因為內體是 Toll 樣受體識別的主要位點。

HCoV 感染並不總是局限於上呼吸道，並且可以在目前未表徵的情況下侵入中樞神經系統 (CNS)。

HCoV-229E 感染與健康成人的普通感冒症狀有關。但年幼的兒童和老人很容易受到下呼吸道感染。特別是，據報導免疫功能低下的患者因 HCoV-229E 而遭受嚴重且危及生命的下呼吸道感染。此外，血清學測試表明 HCoV-229E 可能參與川崎綜合徵的發展。

HCoV-229E 的潛伏期約為 2-5 天，其次是疾病持續 2-18 天。HCoV-229E 感染的症狀包括頭痛、流鼻涕、打噴嚏、喉嚨痛和全身不適。少數患者出現發燒和咳嗽。

另外
TMPRSS2 Activates the Human Coronavirus 229E for Cathepsin-Independent Host Cell Entry and Is Expressed in Viral Target Cells in the Respiratory Epithelium
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3648130/

在這裡我們展示了 II 型跨膜絲氨酸蛋白酶 TMPRSS2 和 HAT 切割 HCoV-229E S 蛋白 (229E-S) 並增強 229E-S 驅動的細胞 - 細胞融合，表明 TMPRSS2 和 HAT 可以激活 229E-S。此外，獲得的證據表明，TMPRSS2 的激活使 229E-S 依賴性細胞進入免受 IFITM 蛋白的抑制。最後，免疫組織化學顯示 TMPRSS2 在人氣道上皮 (HAE) 細胞中與 CD13、HCoV-229E 受體共表達，並且 CD13+ TMPRSS2 +細胞優先被 HCoV-229E 靶向，這表明 TMPRSS2 可以激活受感染人類的 HCoV-229E。

我們的研究結果和之前的研究表明，不同的呼吸道病毒會劫持 TMPRSS2 以確保持激活。TMPRSS2 蛋白酶可能構成治療干預的有吸引力的目標。

***
野生型人類冠狀病毒更喜歡細胞表面的 TMPRSS2 而非內體組織蛋白酶來進入細胞
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0042682217303914

我們之前報導過 HCoV-229E 的臨床分離株優先於細胞表面 TMPRSS2 而非內體的組織蛋白酶來進入細胞，並且使用組織蛋白酶 L在培養細胞中複製。在這裡，我們表明 HCoV-OC43 和 -HKU1 的臨床分離株更喜歡細胞表面的TMPRSS2，而不是內體組織蛋白酶，來細胞進入，類似於 HCoV-229E。


由上列的論文
雖然Omicron的棘蛋白出現了一組獨特的插入型突變「HCoV-229E」
或是未來仍有其他感冒型冠狀病毒基因片段的插入突變
這些感冒型冠狀病毒的棘蛋白仍依賴TMPRSS2來進入細胞
依公司所揭示 , SNB011 是TMPRSS2 和 HAT 的抑制劑
對 Omicron 棘蛋白的「HCoV-229E」插入型突變, 應該也可以阻絕它們進入細胞複製 ?

輝瑞前幾天也已在南非增設收案點 , 或有讓PF-07321332迎戰 Omicron 的味道和企圖
現在美國已有病例 ,將來若如專家所預測Omicron成為感染主流的話 , SNB011 可能就有機會和Omicron 過招
希望 SNB011 在二期臨床就有這個驗證一種藥多種效果的機會

僅供參考
謝謝大家 !

大家姑且參考一下
December 02, 2021
Coronavirus-3C-Like-Proteinase Inhibitors Pipeline Market Report 2021 - ResearchAndMarkets.com
www.businesswire.com/news/home/20211202005826/en/Coronavirus-3C-Like-Proteinase-Inhibitors-Pipeline-Market-Report-2021---ResearchAndMarkets.com

在3CLpro抑制劑的競賽中
SNB011的臨床進度僅次於 輝瑞的 PF-07321332
希望 期望 盼望 心悅的 Pentarlandir 在治療輕症低危的患者的療效能夠技壓 PF-07321332 ( 該新藥在低危患者的療效尚未公布 )
有機會實現嗎 ???

僅供參考
謝謝大家 !

Oxidative stress transforms 3CLpro into an insoluble and more active form to promote SARS-CoV-2 replication
氧化應激將 3CLpro 轉化為不可溶且更活躍的形式以促進 SARS-CoV-2 複製
2021 年 11 月 26 日在線發布
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8616692/

.. 氧化應激增加3CLpro的活性
.. 氧化應激促進 SARS-CoV-2 的複制/轉錄
.. 我們還發現 H 2 O 2處理可以增加 SARS-CoV-2 複製子的活性，而 ROS 清除劑可以抑制活病毒的複製。

我們報告說，氧化應激將 3CLpro 轉化為一種更具有酶活性的洗滌劑不溶性形式，導致病毒複製/轉錄增加。我們的研究提供了機械證據，表明抗氧化劑在 COVID-19 患者的臨床治療中具有治療潛力。

***
單寧酸、沒食子酸、鞣花酸和沒食子酸丙酯對過氧化氫誘導的 IMR-90 細胞氧化應激和 DNA 損傷的保護作用的功效
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17628875/

越來越多的證據表明，活性氧 (ROS) 與多種肺部疾病的組織氧化損傷密切相關。因此，需要尋找可以抵抗 ROS 介導的肺組織損傷的化學預防劑。使用人肺成纖維細胞 IMR-90 細胞作為實驗模型，我們首先證明當 H 2 O 2 處理的細胞 (200 microM) 與 10 microg/mL 的鞣酸 (TA)、沒食子酸 (GA)、鞣花酸 (EA) 和沒食子酸丙酯 (PA)同時孵育時，可以去除近 90% 的細胞內 ROS。

***
單寧酸的抗氧化特性及其對百草枯誘導的小鼠氧化應激的抑制作用
www.koreascience.or.kr/article/JAKO200609905848056.page

結果表明，除肉桂酸外，幾乎所有被測化合物均具有穩定的自由基清除活性。單寧酸、沒食子酸和鞣花酸顯示出顯著的 ROS 清除特性H2O2, OH−, O−2 , 尤其是單寧酸能有效抑制百草枯誘導的小鼠肝和肺脂質過氧化。基於這些結果，似乎增加數量的沒食子酰基和鄰羥基可增強酚類化合物的抗氧化活性，並且單寧酸被評估為所有測試化合物中最有效的抗氧化劑。這些結果表明，單寧，尤其是單寧酸，可以作為多種由ROS引起的疾病的治療劑。
( 請參原文 )

僅供參考
謝謝大家 !

FDA advisers narrowly endorse Merck’s COVID-19 antiviral pill
FDA 顧問勉強支持默克 (Merck) 的 COVID-19 抗病毒藥丸
2021 年 12 月 1 日，星期三，上​​午 5:56

news.yahoo.com/fda-advisers-narrowly-endorse-mercks-215638875.html

美國食品和藥物管理局 (FDA) 的一個諮詢小組投票決定向處於嚴重冠狀病毒疾病、住院或死亡風險的受感染成年人推薦默克 (Merck) 的 COVID-19 抗病毒藥丸。

週二，該小組以 13-10 的投票結果勉強通過了默克公司為期五天的口服治療。

顧問們建議 FDA 批准這種由 Ridgeback Biotherapeutics 開發的藥丸，用於患有輕度至中度 COVID-19 的成年患者，這些患者面臨更高的嚴重疾病風險，包括由於潛在的健康狀況。

***
昨天Clinical Trials Arena 對蔡教受的訪問
似乎公司非常積極地規劃進行COVID-19的三期臨床 ( 因為希望將精力集中在 Covid-19 和精神分裂症上 )
到底公司看到了甚麼 ?
退一步想
假如 UPPTA 表現僅爾爾沒有競爭力 , 重視科學的蔡教授會讓它繼續臨床三期而浪費公司的資源嗎 ?
這只是小的個人的一種猜測 , 有請大家指導指正

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剛剛出爐的新聞
SyneuRx to recruit 500–1,000 patients for oral Covid-19 antiviral Phase III test eyed for 2Q
By Adam Zamecnik
30 Nov 2021 (Last Updated November 30th, 2021 10:38)
The US-based Phase III will likely use electronic Patient Report Outcome (ePRO) tools to report symptoms.

www.clinicaltrialsarena.com/news/company-news/syneurx-to-recruit-500-1000-patients-for-oral-covid-19-antiviral-phase-iii-test-eyed-for-2q/

SyneuRx International 首席執行官兼創始人郭川埃米爾·蔡說，該公司預計將在其定於 2Q22 的口服 Covid-19 III 期研究中招募 500 至 1,000 名患者。他補充說，該試驗還可能使用電子患者報告結果 (ePRO) 工具，使參與者能夠遠程報告症狀。

在其他地方，SyneuRx 還在開發治療成人精神分裂症的苯甲酸鈉 (NaBen)。Tsai 表示，該公司預計將能夠在 22 年第一季度對成人精神分裂症的 IIb/III 期 (NCT02261519) 研究進行中期分析。在 348 名患者的 IIb/III 期中，適應性研究的主要終點是調查治療隨機化八週後陽性和陰性綜合徵量表 (PANSS) 的變化。

Tsai 說，至於治療肌萎縮側索硬化症 (ALS) 的 SyneuRx，它正在考慮授權其臨床前資產，因為它希望將精力集中在 Covid-19 和精神分裂症上。該資產利用神經發生和谷氨酸刺激神經元修復，可在 ALS 上進行測試，這是一種以運動神經元逐漸惡化為特徵的跡象。

Tsai 指出，該公司沒有關於該許可計劃的具體時間表。然而，該公司將尋找更大的製藥公司與之合作，這些公司在處理與中樞神經系統 (CNS) 相關的適應症方面具有經驗和記錄，他補充說，並指出諾華、輝瑞和羅氏就是例子。

瀏覽完專利文件
感覺這個 SNS 或是 SND7 專利的基本精神
在於
一些 CNS 藥物的某些形式 , 表現出改善的物理特徵、增加生物利用度、減輕該等藥物原本的副作用、改善藥學效果、增強療效（用於治療神經精神障礙 和/或 代謝障礙）。
這些已做出來且在鼠體印證能耐的 CNS 原暢銷藥改良品 , 個人覺得創意滿滿 , 若假以時日讓人有再創佳績的期待

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催化二元組殘基 His41 和 Cys145 影響主要 SARS-CoV-2 蛋白酶 3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶的催化活性和整體構象折疊
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8264439/

總體而言，催化二元組對 SARS-CoV-2 3CLpro 的催化活性至關重要
The use of the catalytic dyad His41 and Cys145 in the design of antivirals against 3CLpro will yield effective drugs against COVID-19 and possible future coronaviruses outbreaks.

有位印度的Patent Research Analyst 對心悅的抗病毒專利評論說
www.linkedin.com/posts/shiva-chourasia-a06502141_oral-covid-19-antiviral-drug-pentarlandir-activity-6868103788637548544-CjIp

這些單寧酸類似物與 SARS-CoV-2 的 3CLPro 形成 4 到 5 個氫鍵。此外，這些單寧酸類似物與 Cys145 和/或 His41 殘基形成至少一個氫鍵.
他的附圖是根據心悅的抗病毒專利文件 TABLE 33 繪製的
心悅的抗病毒專利文件 patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=US333827926&_cid=P11-KWKLB6-22457-1
(
Example 14. Molecular Modelling of Binding of SNB01 to the 3CL Protease of SARS-CoV-2 的結果
結果
3CLPro 與抑​​制劑（SNB01 中的單寧酸類似物）的分子對接結果顯示為最穩定的構象，網格評分基於范德華能和靜電能以及表 33 中的氫鍵。
指定的氨基酸殘基 His 41、Asn 142、Ser 144、Cys 145、His 163、Glu 166和 Pro 168與那些長度為 2.0-2.6 Å 的抑制劑形成多個氫鍵（表 33）。表 33 的模擬結果表明，所有這些單寧酸類似物的 3CLPro 抑制劑都可以與 SARS-CoV-2 的 3CLPro 形成 4 到 5 個氫鍵。此外，所有抑制劑都可以適當地適合切割位點，從而在幾何上禁止其他可能的底物。
在形成氫鍵的殘基中，Cys 145和 His 41對 3CLPro 的蛋白水解過程至關重要（Pillaiyar 等，2016）。發現與 SARS-CoV-2 的 3CLPro 對接的抑制劑與 Cys 145 和/或 His 41形成至少一個氫鍵 ，這顯然可以阻止我們的分子模擬中 3CLPro 似是而非的底物的蛋白水解過程。這些發現支持 SNB01 在 Vero E6 細胞中的體外蛋白酶測定和體內殺病毒測定中的有效抑制活性（參見實施例 5 和實施例 7）( 請參原文 )

另外公司好像又申請 SNS 或者是 SND7 的專利
看起來佈局越來越廣了 !

僅供參考
謝謝大家 !

大家姑且參考一下

Plants and Natural Products with Activity against Various Types of Coronaviruses: A Review with Focus on SARS-CoV-2
www.mdpi.com/1420-3049/26/13/4099/htm

看看 圖1 就好
www.mdpi.com/molecules/molecules-26-04099/article_deploy/html/images/molecules-26-04099-g001.png

圖裡表示抑制 SARS-CoV-2 各階段生命週期的活性成分
aa 表單寧酸 --- 可以抑制 ACE2 , RdRp , 病毒的組裝熟成和釋放
u 表沒食子酸 --- 抑制炎性

我們熟知的機制 --- 抑制 TMPRSS2 和 3CLpro , 卻未列入
加諸我們以前的討論 ( 請見本版各貼文 ) , 單寧酸對抗 SARS-CoV-2 的武器真的多多多呀 !
寄希望於 UPPTA , 期待在人體試驗也能展現它的抑制功力

僅供參考
謝謝大家 !

FDA專家：默克新冠口服藥 恐傷孕婦胎兒
記者張聲肇／綜合報導 2021-11-26 22:45

www.worldjournal.com/wj/story/121468/5920582?from=wj_referralnews

食藥局自己的科學家檢討發現，這尚待核可的藥毒性可能傷害正在成長的胎兒，造成出生後的身體缺陷，因為對動物試驗時，出現這些問題。

基於此，食藥局會詢問外部專家的意見，看看是否完全禁止孕婦服用，還是「有條件」讓孕婦使用。

食藥局另外指出，默克新藥會造成新冠病毒棘突蛋白些微變化，病毒就是利用這蛋白侵入人體細胞；理論上，這種變化可能導致危險的突變，讓變種病毒更難纏。

先向大家致歉 !
上則貼文 , 小的眼花漏看了 NSP5 有一個突變 --- P132H
但是它所代表的意義 , 有待大家來解讀

有個網站 : submission.gpcrmd.org/covid19/home/
可以查詢所欲觀看的蛋白 , 例如 : NSP5-P132H , 可以查其 [ Variant impact ]
NSP5-P132H 位置的突變 , 它的影響分數 q = 0.14 ( 最大值為 1 ; 最小值為 0 ) , 或屬影響較為微小的位置 ?
知名的華裔哈佛大學教授 David R. Liu 在他的 Twitter 也發表看法
twitter.com/davidrliu/status/1464714206150807559/photo/1

表明
3CL 蛋白酶和 RNA 聚合酶各只有 1 個突變（不像spike，其 >30）；針對他們的候選藥物更有可能保持療效 ( the drug candidates targeting them might be more likely to retain efficacy. )。

僅供參考
謝謝大家 !

Omicron突變譜

SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England
UK Health Security Agency (UKHSA)
assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1036501/Technical_Briefing_29_published_26_November_2021.pdf

P.18

突變譜包括多個刺突突變，包括受體結合域和furin裂解位點，以及不確定意義的刺突以外的其他突變。根據基因組中的位置、結構建模和其他變異體的經驗，這些可能會改變病毒在免疫逃逸、傳播性和對某些治療（特別是治療性單克隆抗體）的易感性方面的行為。尚無確證性實驗室數據。基因組還包含69-70位置的刺突缺失，這與一些廣泛使用的PCR測試中的S基因標靶失敗有關。

從目前可用的基因組來看，共用的突變譜是：
S:
A67V, Δ69-70, T95I, G142D/Δ143-145, Δ211/L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.

NSP3: K38R, V1069I, Δ1265/L1266I, A1892T

NSP4: T492I; NSP5 – P132H

NSP6: Δ105-107, A189V

NSP12: P323L

NSP14: I42V

E: T9I

M: D3G, Q19E, A63T

N: P13L, Δ31-33, R203K, G204R

當有更多的基因組可用時，這可能會更完善。UKHSA病例定義 ( case definition )將很快公佈。

3D Structure of Spike with Amino Acid Changes
www.gisaid.org/hcov19-variants/

接著來看看病毒感染的關鍵步驟

SARS-CoV-2刺突蛋白的蛋白水解激活
2021 年 9 月 25 日
onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1348-0421.12945

Spike (S) 蛋白裂解是冠狀病毒感染的關鍵步驟。S 蛋白有兩個切割位點（S1/S2 和 S2’），S1/S2 位點的弗林蛋白酶切割基序是由獨特的四個氨基酸插入引起的，這是 SARS-CoV-2 的顯著特徵之一。 病毒顆粒摻入已被弗林蛋白酶進行 S1/S2 切割的 S 蛋白，然後在 S2’ 位點進行進一步切割，這是由跨膜絲氨酸蛋白酶2 ( TMPRSS2 ) 介導，在與受體血管緊張素轉換酶 2 (ACE2) 結合後，促進質膜處的膜融合。此外，SARS-CoV-2 可以通過內吞作用進入細胞並被組織蛋白酶 L 蛋白水解激活，儘管這不是 SARS-CoV-2 感染的主要模式。在整個持續的大流行期間，傳染性增強的 SARS-CoV-2 變體不斷出現，並且傳染性增強與 S 蛋白裂解性的變化之間存在密切關係。S 蛋白裂解性的變化會顯著影響病毒感染性、組織嗜性和致病力。

S蛋白具有兩個主要切割位點：在S1 / S2的網站，將來自S2亞基S1亞基，且S2內的S2’位點亞基 . S2 亞基氨基末端存在的這種 FP 被認為是膜融合的關鍵，因為 S2’ 切割，而不是 S1/S2 切割，對於 S 蛋白表現出膜融合活性是必不可少的。


Omicron突變譜不含 NSP5 ( 3CLpro ) ( 冠狀病毒複製所必須 , 應不易突變 )
TMPRSS2 是人類位於細胞膜上的蛋白酶 , 非病毒所有
這兩個蛋白酶是SNB011對於抑制SARS-CoV-2 感染的主要標靶
既然不涉及突變 , SNB011或對Omicron 仍保有抑制能力 ?
不知道公司有無著手透過相關機構來測試 SNB011 對Omicron 的抑制效果 ?
若能有所成效 , 不論對患者或公司來說 , 都是一種助益

欠缺科學的不成熟想法
僅供參考
謝謝大家 !

默克 (Merck) 的 COVID-19 藥丸在新分析中的效果明顯較差
www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/merck-says-covid-19-pill-cuts-hospitalization-death-risk-by-30-2021-11-26/

路透社 11 月 26 日 - 默克公司(MRK.N)週五表示，其實驗性 COVID-19 藥丸研究的最新數據顯示，該藥物在減少住院和死亡方面的效果明顯不如之前報導的。

這家製藥商表示，根據 1,433 名患者的數據，其藥丸顯示住院和死亡人數減少了 30%。10 月份，根據 775 名患者的數據，其數據顯示大約有 50% 的療效。該藥物莫奈拉韋是與合作夥伴 Ridgeback Biotherapeutics 共同開發的。

默克公司表示，數據顯示莫諾匹拉韋不能誘導人體細胞發生基因變化，但參加其試驗的男性必須避免異性性交或同意使用避孕措施。育齡婦女也必須使用避孕措施。

儘管如此，FDA 在其簡報文件中表示，該藥物存在潛在先天缺陷的安全問題，並要求專家組討論該藥物是否應提供給孕婦。

23 November 2021

Do vaccines protect against long COVID? What the data say

www.nature.com/articles/d41586-021-03495-2

Vaccines reduce the risk of developing COVID-19 — but studies disagree on their protective effect against long COVID.

希望 SNB011 的次要療效指標 --- 根據使用每日 ePRO 症狀日記的自我評估 , 能夠早日消除症狀
若評估28天後 , 又能就此阻斷症狀再發生 ( 類似防止 long COVID ) , 將會是一大亮點
或可以在進行臨床三期時 , 設計延長觀察時間 , 以確實掌握防止 long COVID 的成效是如何 ?

僅供參考
謝謝大家 !

新變種病毒現蹤！攜帶「大量突變」且能逃避免疫系統
2021-11-25 11:11 聯合報 / 編譯張君堯／即時報導

udn.com/news/story/121707/5915676?from=udn_ch2_menu_v2_main_index

新冠疫情持續影響全球，科學家表示近期有種攜帶「極高數量突變」且能「逃避身體免疫」的新病毒株出現，可能會導致新一波的疾病浪潮。

「衛報」報導，變種病毒「B.1.1.529」目前僅在全球3個國家發現10例確診，但該變種仍引起研究人員的嚴重關注。據悉，該病毒株最早是在非洲波札那（Botswana）發現，此外也在南非、香港等地發現。

「B.1.1.529」在刺突蛋白中擁有32個突變，刺突蛋白的突變會影響病毒感染細胞和傳播的能力，但也會使免疫細胞更難攻擊病原體。

老外竟然是這樣解讀
SyneuRx Anti-viral Drug Candidate Prepares to Go Into Phase III Trial
www.pharmalive.com/pfizer-biontech-vaccine-effective-long-term-in-teens-us-vaccine-data-in-2076/

專注於抗病毒和中樞神經系統藥物的製藥公司 SyneuRx International 宣布，其口服 SARS-CoV-2 抗病毒候選藥物在成功進行了七個月的 II期試驗後，已 準備好進入 III 期試驗。

「我們的研究人員多年來一直致力於 Pentarlandir 的發現、分離和開發，我們對 II 期試驗的進展感到非常滿意。」SyneuRx 的創始人兼首席執行官、MAS 醫學博士、醫學博士、 MAS ’Emil’ Tsai 博士評論道，「我們正在積極開發這種候選藥物，並仍然希望我們能繼續保持迄今為止的良好業績記錄。」

僅供參考
謝謝大家！

40% 的百健阿爾茨海默氏症藥物 Aduhelm 患者出現 ARIA 副作用：JAMA
www.fiercepharma.com/pharma/aria-side-effects-surface-40-patients-biogen-s-alzheimer-s-drug-aduhelm-jama

百健 (Biogen) 的阿爾茨海默病藥物 Aduhelm 的上市經歷了令人頭痛的問題，這主要是由於對其真正的臨床益處以及該藥物如何獲得批准的疑問揮之不去。然而，腦腫脹和出血等副作用的風險也困擾著新藥。

這一消息發布之際，FDA 和 Biogen 正在調查 Aduhelm 是否是最近一項延期試驗死亡的幕後推手。美國食品和藥物管理局本月早些時候披露，她是加拿大的一名 75 歲婦女，被診斷出患有 ARIA 。

安全性數據分解如下：1029 名患者中有 425 名，或 41.3%，在 10 毫克/公斤 Aduhelm 劑量下經歷了 ARIA。 JAMA 分析顯示，其中 14 名患者出現了嚴重病例。ARIA 水腫 (ARIA-E) 或腫脹是匯總數據中最常見的副作用，影響了 362 名患者，約佔 35%。分別在 19.1% 和 14.7% 的患者中觀察到 ARIA 微出血（也稱為微出血）和 ARIA 淺層鐵沉積症（一種緩慢腦出血）。

輝瑞新冠口服藥Paxlovid每療程529美元
來源：　2021-11-24

med.sina.com/article_detail_100_1_109043.html

在本次公告中輝瑞表示，根據協議，美國政府已採購1000萬個療程的Paxlovid，總共將支付52.9億美元，對應一個療程為529美元，待監管批准後將在今年年內和2022年完成這份合同的交付。

今年6月，默沙東與美國政府簽訂協議，一旦獲得FDA的緊急使用授權或者正式批准，將向美國政府提供170萬療程的molnupiravir藥物，價值12億美元（約77億人民幣），之後又以總金額22億美元繼續增加至330萬療程。

雖然公司已經在美國進行SNB011的二期臨床
但公司仍在台灣申請一期臨床 , 或想看看UPPTA的藥代動力學
也許原因之一 , 就是 SNB011 可能也是 SND-51 的本身 或是 兄弟姊妹
TA 在學界或業界可能多將之視為不可成藥 , 因為藥代動力學不佳
現今 , 心悅用自己專利所研發的UPPTA是否能突破這道藩籬 ? 是一個關鍵
假如可以突破 , 那麼TA的種種治療其他疾病的機轉是否也可以拿來評估成藥的可能性 ? 就像友公司的ANQ一樣
今天 , 另外看到一則報導
[ 阿茲海默症治療與預防新方向 ]
www.genetinfo.com/international-news/item/54203.html

提到 PPAR-α 的激活 , 可以刺激星狀細胞破壞beta澱粉樣蛋白 , 減少累積 , 逆轉原本對大腦的傷害 , 改善認知功能

波蘭學者的論文也說
PPAR Alpha 在大腦中的新作用：治療阿茲海海默症和其他神經退行性疾​​病的有希望的目標
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7162839/

PPAR-α 下調可能會降低抗氧化和抗炎過程，並可能導致 AD 患者腦中脂肪酸轉運、脂質代謝和線粒體功能紊亂的改變。PPAR-α 的特定激活劑可能對改善神經退行性疾​​病和神經發育障礙的腦細胞代謝和認知功能很重要

而TA的代謝物 GA , 可以激活 PPAR-α

Suppression of abdominal fat and anti-hyperlipidemic potential of Emblica officinalis: Upregulation of PPARs and identification of active moiety
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332218355756?via%3Dihub

... E. officinalis和沒食子酸通過調控PCSK9和leptin基因增加PPAR-α、LDL-R和脂聯素基因的表達
... Treatment with E. officinalis and gallic acid improved Glut-4 and PPAR-γ expression in eWAT

另外 ,我們之前談過TA 和 GA 對AD基因轉殖鼠的口服試驗 , 得到很好的效果 , 似乎是集各種機制所顯示的結果
TA 在本版第 681 篇貼文
GA 在本版第 1052 篇貼文

小的認知或有不足
僅供參考
謝謝大家 !

請大家參考一下

***
Gcn 5 and PCAF negatively regulate interferon-β production through HAT-independent inhibition of TBK1
utsouthwestern.pure.elsevier.com/en/publications/gcn-5-and-pcaf-negatively-regulate-interferon-%CE%B2-production-throug

病毒感染會觸發先天免疫信號，進而誘導干擾素-β (IFN-β) 的產生以建立先天抗病毒免疫。
Gcn5/PCAF 以獨立於 HAT 和非轉錄的方式抑制多種細胞類型中 IFN-β 的產生和先天抗病毒免疫：通過抑制細胞質中的先天免疫信號激酶 TBK1。因此，我們的結果將 Gcn5 和 PCAF 鑑定為 IFN-β 產生和先天免疫信號傳導的負調節因子。

***
In-vitro acetylation of SARS-CoV and SARS-CoV-2 nucleocapsid proteins by human PCAF and GCN5
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006291X21005933?via%3Dihub

此前，我們報導了甲型流感病毒的核蛋白 (NPs)和扎伊爾埃博拉病毒在功能上對應於 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 N 蛋白，在細胞內和體外被人類組蛋白乙酰轉移酶(HAT)、P300/CBP 相關因子 (PCAF) 和 GCN5乙酰化，表明這些翻譯後修飾在調節病毒 RNA 聚合酶活性和病毒顆粒出芽方面起著至關重要的作用

在這裡，我們發現 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 N 蛋白在體外被人PCAF和 GCN5乙酰化。LC-MS/MS 分析成功鑑定了乙酰化賴氨酸殘基，表明 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 N 蛋白的乙酰化在 N 蛋白功能的修飾中起重要作用。特別是，K61 的乙酰化可以調節N 蛋白和病毒 RNA 之間的結合親和力。

單寧酸對 HATs 的抑制 --- 組蛋白乙酰轉移酶 (HAT) 是表觀遺傳酶，可將乙酰基團安裝到細胞蛋白質（如組蛋白、轉錄因子、核受體和酶）的賴氨酸殘基上 ( 即乙酰化 )。HAT 已被證明通過組蛋白和非組蛋白的乙酰化在從癌症和炎症性疾病到神經系統的疾病中發揮作用。

***
Tannic acid, a novel histone acetyltransferase inhibitor, prevents non-alcoholic fatty liver disease both in vivo and in vitro model
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2212877818309347

TA顯著抑制HAT活性。TA和 EGCG對 HAT 抑制的 IC 50值，分別為 8.007 μM 和 15.430 μM，表明 TA 可能顯示出比 EGCG 顯示的強得多的抑制作用。

如在圖1中C中，TA被發現是P300的高效抑制劑乙酰轉移酶活性，IC 50 3.886 μM。在相同條件下，TA 還抑制 CBP 和 pCAF組蛋白乙酰轉移酶活性，IC 50值分別為 4.592 和 5.414 μM，表明 TA 可能是組蛋白乙酰轉移酶的通用抑制劑。

僅供參考
謝謝大家 !

SNB011 有可能更快清除新冠病毒嗎 ?

患者服用 Pentarlandir® 需要多長時間才能達到最大療效？
在 II 期研究中，該藥物的給藥時間為 14 天——如果確定降低給藥期是安全有效的，那麼在 III 期研究中這個數字可能會下降。

中研院的研究
人體清除新冠病毒快慢 , 中研院發現與NK細胞有關
2021/11/18 15:22（11/19 09:42 更新）
www.cna.com.tw/news/firstnews/202111180204.aspx

當自然殺手細胞中的DNAM1含量較高，愈快清除新冠病毒 ; 如果是TIGIT含量較高，則不易清除新冠病毒。

論文連結
NK cell receptor and ligand composition influences the clearance of SARS-CoV-2
www.jci.org/articles/view/146408

在從感染中恢復得更快的患者中，表達受體 DNAM1 的 NK 亞群增加

單寧酸的可能作用
***
Post-translational Mechanisms Regulating NK Cell Activating Receptors and Their Ligands in Cancer: Potential Targets for Therapeutic Intervention
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6836727/

而且，包括泛素化和 SUMOylation 在內的共價修飾也有助於負向調節 NKG2D 和 DNAM-1 配體表面表達

關於 SUMO 通路，FDA 批准的藥物拓撲替康已被證明會影響多形性膠質母細胞瘤的 SUMO 化 ( SUMOylation )。此外，已發現包括銀杏酸和單寧酸在內的天然化合物通過靶向 SUMO 途徑具有抗癌活性。

***
DNA 損傷反應：調節正常、感染和癌細胞中 NKG2D 和 DNAM-1 配體表達的常見途徑
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3882864/

從理論的角度來看，病毒誘導的 DDR ( DNA 損傷反應 ) 激活和隨之而來的激活受體配體的上調可以使受感染的細胞容易被細胞毒性淋巴細胞識別和消除，從而有助於抗病毒反應。在人類中，上調NKG2D和/或DNAM-1配體的確是由幾個病毒觀察到以下感染（例如，HCMV，HCV，EBV，HIV-1）

作為配體上調的對策，HIV-1 以及許多其他病毒已經發展出抑制細胞表面配體表達的能力。對於 HIV-1，這種活性由病毒蛋白 Nef、Vif 和 Vpu 介導，它們下調 NKG2D 配體和/或 PVR，從而降低 HIV 感染細胞對 NK 細胞介導的裂解

事實上，其他幾種病毒（例如，HCMV、KSHV、HCV、HAdV、HHV、HCV）已經進化出下調 NKG2D 和 DNAM-1 配體的能力，這表明激活 NKG2D 介導的 NK 細胞受體和宿主免疫反應DNAM-1 代表了病毒必須規避的嚴重威脅。

***
DNAM-1 control of natural killer cells functions through nectin and nectin-like proteins
onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1038/icb.2013.95

NK 細胞無需任何先前的多克隆擴增即可殺死受感染細胞，因此在限制病毒和細菌感染方面發揮著關鍵作用。最近的一份報告表明，DNAM-1 -/-小鼠需要明顯更長的時間來清除淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒感染，一些研究表明 DNAM-1 在早期感染期間對病毒感染細胞的 NK 細胞識別具有相關作用。

許多病毒已經開發出有效的免疫逃避策略來避免 DNAM-1 識別，這一事實也強調了 DNAM-1 在病毒感染的 NK 細胞控制中的重要性。事實上，最近的研究已經描述了不同病毒蛋白抑制 CD112 和 CD155 細胞表面表達的能力，從而影響 NK 細胞的細胞毒性反應。

***
Small-Molecule Inhibitors Targeting Protein SUMOylation as Novel Anticancer Compounds
molpharm.aspetjournals.org/content/94/2/885.long#ref-54

Tannic acid has been identified as targeting human liver receptor homolog-1 as a general nontoxic SUMOylation inhibitor via cell-based screening .

***
A gene-expression screen identifies a non-toxic sumoylation inhibitor that mimics SUMO-less human LRH-1 in liver
基因表達篩選確定了一種無毒的 sumoylation 抑制劑，可模擬肝臟中無 SUMO 的人 LRH-1
elifesciences.org/articles/9003

A polyphenol, tannic acid (TA) emerged as a potent sumoylation inhibitor in vitro (IC50 = 12.8 µM) and in cells.

由連結上列文章 , 或得到
SUMOylation 會降低 NKG2D 和 DNAM-1 配體表面表達
病毒也發展出抑制細胞DNAM-1 配體表面表達 , 來逃避NK 細胞的細胞毒性反應的狙殺
而
單寧酸是potent sumoylation inhibitor , 來維持或增加DNAM-1 配體表面的表達 讓DNAM-1介導的NK 細胞的細胞毒性反應得以發揮功能
這樣可以如中研院的研究 , 更快速地清除病毒嗎 ?
TA 既可以通過靶向 SUMO 途徑 ( 抑制SUMOylation ) 而具有抗癌活性 , 是否能夠以相同機制靶向 SARS-CoV-2 更快速地清除病毒 ???

小的對於其間作用原理的理解或有誤
有請大家指導指正
僅供參考
謝謝大家 !

今天公司發的新聞稿 , 讓我們知道現今的進度 , 然而這算是期中分析嗎?
假如不是
Based on Highly-Purified Isomers of Tannic Acid and Acting as a Dual Protease and TMPRSS2 Inhibitor, Pentarlandir Has Shown Significant Anti-Viral Properties with Minimal Observed Side Effects
這段是依據臨床前的數據還是部分臨床數據的陳述 ?
若這是部分臨床數據的陳述 , 那豈不宣告 Pentarlandir 在人體的反應相當貼心 ?

又
... its investigational oral SARS-CoV-2 (COVID-19) anti-viral drug candidate Pentarlandir® has successfully been in Phase II US-FDA trial for several months and is nearing Phase III in 2022.

If everything goes forward in a positive manner, Pentarlandir® is projected to be widely available worldwide within 12-24 months from November of 2021, while Airnecflu® is projected to be widely available in 2023-2024. Should a major pharmacology company partner with SyneuRx to speed up the clinical development, manufacture and distribution, those times-to-market would be massively reduced.
似乎進行得滿不錯的

再者
臨床網昨天修改的訊息
clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT04911777?A=5&B=6&C=merged#StudyPageTop

把原本明示的高低劑量通通刪除 , 這是更改劑量了嗎 ?
但 Primary Completion: December 2021 [Anticipated] 和 Study Completion: March 2022 [Anticipated]
卻沒有修改 , 顯示公司現階段評估有機會在年底前完成嗎 ?

同時
公司將收案的點從原來的 1 處 , 擴增為 11 處 , 可望增加收案的速度
公司收案轉趨積極 , 是否表示公司看到療效和安全性有所突破了嗎 ?

以上為個人觀點
尚請大家閱讀公司的 [ Disclosure Notice ]

僅供參考
謝謝大家 !

心悅有新的press release:

www.syneurx.com/#aa

首先 , 恭喜藥華藥上週獲得美國藥證 , 股價已連續跳空4 支漲停板 , 逸達昨天繼獲美國藥證後 , 再取得加拿大新藥上市許可
希望這些新藥公司的好消息 , 能帶起市場對新藥公司的重視 , 重現新藥類股的風潮

再來
回顧廖兄阿土博對 SND-13 期中分析的觀點

拋磚引玉 , 僅供批判
liawbf.pixnet.net/blog/post/47981739

提到
SND-13試驗設計以 power > 85% , ES > 0.5 為準 ...
期中分析預計是 348 人一半人數即 174 人 , 都已走完8週雙盲試驗 ...
這應該是小的記憶所及之所依 ?

我的SND13期中分析part1
liawbf.pixnet.net/blog/post/49457759

我的SND13期中分析part2
liawbf.pixnet.net/blog/post/49458803

僅供參考
謝謝大家 !

RF大
您好細心!
小的一直以來多憑著記憶 , 除非記不得的事情
今天被您提醒 , 好像記憶中的事情都變了樣
公司期中分析報告真的明示182人進入第二次隨機分配 , 那不就是說公司當初規劃的樣本數是 182 ( 不是小的以為的 146 ) , 這麼一來 , ES大約設在0.449 ( 怪怪的數字 , 而不是 0.45 ; power 設 85% )
還有註記 [ 啟動期中分析的條件：第91位進入第二次隨機分配的受試者完成8週或提前結束治療 ] 和當初記憶所及的預定收案數的一半 ( 174 ) 是不一樣的
到底是依第91位進入第二次隨機分配 ( 如您所言這樣就不知道期中分析時收案收了幾個 ) , 還是收案174人時 , 剛好是第91位進入第二次隨機分配
小的一直以來 , 都認為是後者 , 這樣就相當於多了樣本 , 對統計顯著性有利
若屬於前者 , 似乎不符規劃邏輯 , 因為這樣沒辦法確定總收案數會剛好等於 348


又您提的安慰劑無反應比例的問題 , 期中分析前的比例也只能作為參考 , 畢竟期中分析後的患者反應不會剛好相同
現在小的思緒混雜 , 有待週末再來釐清

僅供參考
謝謝大家 !

猜想大,
心悅SND13的期中分析報告有說明2b/3期的臨床設計,好像就是以182人進入第二次雙盲為解盲標準,在91人進入第二次雙盲的時候進行期中分析,但是如果DSMC建議改為1:2.5的話,又安慰劑組無反應的人為0.7,在不增加人數的情況下,這樣進入第二次雙盲的人為87人,91+87=178人,這樣不是變相增加人數?total所需人數為174+182=356人(原本的設計為348人)?還是另外一個可能就是安慰劑組無反應的人比0.7更高嗎?所以才像是跟您講的一樣,把人數調整為1:2.5,因為心悅的期中分析報告只有指出有91人進入第二次隨機分配,所以我們無法得知是收到幾個人,或許安慰劑組無效比例為0.72,等於第一次期中分析只收了169人,剩下的179人如果以1:2.5又安慰劑組無反應比例為0.72來算的話,這樣剛好可以符合182人,不知道這樣想法是否正確,謝謝.

RF 大
哈 ! 小弟的統計知識很有限 , 以下的觀點不一定正確 , 還待專家們指導指正
我們用 G*POWER 所跑出來的數據 , 應該是期末分析的最終情況
否則 , 在期中分析時 , 用初次規劃樣本數 146 的一半 73 , 必須要有比較高的 ES , 才可能讓 power 達到 80% , DSMC 卻沒有立即就做出增加樣本數之議 , 或可略知一二
在期中分析用以決定是否增加樣本數的工具 , 在 SND-13 來說 , 是採用 conditional power ≧ 80% 來做為不用增加樣本數的指標
Conditional power (a frequentist concept) is the probability that the final result will be significant, given the data obtained up to the time of the interim look.
因為我們欠缺第一次期中分析的相關數據 , 所以無法獲得 conditional power 是多少

非常謝謝您的想法
您的想法讓小弟想到另外一種可能 , 就是
當初規劃的總樣本數是 146 , 所以 , 期中分析時所預期的樣本數是 73
現今期中分析時的實際樣本數是 91 , 超出所預期的樣本數 73 甚多
所以 DSMC 有入組比例由 1:3 調整為 1:2.5 的建議
但話說回來
這個建議是否就是 DSMC 認為期末分析的樣本數已足夠 , 才有這樣的建議 ?
否則 , 不是樣本數越多對統計分析越有利嗎 ?
為何 DSMC 做如此建議 , 委實傷人腦筋呀 !

有請大家多集思廣益 , 讓這個真相越來越明
僅供參考
謝謝大家!

猜想大:
心悅生醫期中分析的條件是power小於80%就增加收案人數,小弟猜測或許是ES約在0.52左右,在第二次期中分析時,人數為60:60人時,power可以達到80%,在走完348人時,進入第二次雙盲為90:90人,此時power可達93%.不知道這樣想是否合理?謝謝.

Airnecflu® 是甚麼 ?
這是 Pentarlandir® 對手藥嗎 ?



這是心悅美國公司的官網所揭示吸入形式的新冠藥 Airnecflu®
公司也對新冠藥做了重點介紹
包括
. Pentarlandir® 旨在 PCR 檢測呈陽性的診斷後 96 小時內治療症狀較輕的 COVID-19 患者
. SyneuRx 的臨床前工作表明 Pentarlandir® 可以通過 3 種方式對抗 SARS-CoV-2：

.. 抑制SARS-CoV-2的主要蛋白酶以抑制病毒複製
.. 抑制人體細胞跨膜蛋白酶絲氨酸2（TMPRSS2），阻斷病毒進入人體細胞
.. 提供抗炎作用，對抗可能導致病情惡化的細胞因子風暴

此外 , Pentarlandir® 也提供我們以前所不知的亮點 --- 吃Pentarlandir® 就可能克制雙疫的流行
Pentarlandir® 也被證明可以抑制 H1N1 的複製，因此有望在流感 ( influenza ) 和COVID-19浪潮同時湧現之時 , 成為抗 “ 雙疫大流行 ( twindemic ) ” 的強大工具 .

Pentarlandir® 還是一種 D-氨基酸氧化酶 (DAAO) 抑制劑，可調節 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受體並保護人腦中的神經元。因此，Pentarlandir® 可能會改善常見的 後COVID-19 ( post-COVID-19 ) 狀況，例如抑鬱症和認知能力下降。
請詳參
www.syneurx.com/

現在股票盤跌沒人想要沒關係 , 希望以後一次補償回來
說到這裡
又想對SND-13期中分析的DSMC建議 , 說個幾句
大家覺得DSMC會邏輯不清嗎 ? 不可能呀 !
但卻做了一個怪怪的、不怎麼合乎邏輯的建議
那就是我們以前談過的 --- 還沒決定要不要增加樣本數 , 就率先調低要參與評估藥效的隨機入組人數
萬一以後又要增加樣本數 , 怎麼跟公司交待 ?
正常來說 , 當還沒決定樣本數增加與否之前 , 應不會調整原定隨機入組的比例
畢竟 , 收案需要時間 , 浪費的收案數就等於浪費時間和金錢 !
茲事體大呀 ! DSMC的委員均為學有專精又德高望重的人士 , 決策應該不會這麼輕率 !
除非這個建議裡面有文章 ?
然而文章是甚麼 ?
小的嘗試當一個編劇 , 若編得荒腔走板 , 敬請批評指教 , 謝謝 !
幾天前的貼文 , 讓我們了解
在做統計分析設計時 , 效果量 ( ES ) 並不會受到樣本數的增加而變得更好 , 但 P值 和 power 就會受益於樣本數的增加而有更好的結果
而 P值 和 power 就是兩組會不會呈現顯著差異的判別指標
當用某個新藥以某個劑量試驗某個疾病時 , 平均療效水準 ( 效果量可為代表 )就已不變 , 只是我們還不知道這個數值是多少
在SND-13的臨床裡 , ES是多少 , 也已確定 , 只是這一個數值要等數據出來才會知道
因此 , 小的編劇的立論基礎在於假設 DSMC所看到 SND-13 的ES水準 , 在第一次期中分析的樣本數 ( = 91 )時 , P值 和 power 還不能提供讓兩組差異有安全餘裕的顯著水準
但是 , 在增加 30 個樣本數後 ( 即第二次期中分析的樣本數121 ) , P值 和 power就可能使得兩組差異獲得有安全餘裕的顯著水準
這個邏輯說得通嗎 ? 有請大家來找碴 !
若大家還有想到其他的可能情況 ? 也請記得分享喔 !

倘若真的如小的所假定
透過一些極粗略的模擬數據 , 我們或許可以粗略推論
ES 以在 0.7 ~ 0.75 為可能 ??? ( 以 power ≧ 85% 和 P ≦ 0.01 為基準 ; 若要求的顯著標準更高 , SND-13就會有更高的 ES )

假如ES是在這個水準 , 已超越現存上市藥物的ES , 或有利於授權談判和取得藥證後的銷售 ?
到底這個編出來的劇情會和事實相差多遠 , 或許過些時日 , 二次期中分析就可以知道答案啦 !

很虛幻不真實的猜測 , 請大家一笑置之
謝謝大家 !

來去做一個夢

Sample size, power and effect size revisited: simplified and practical approaches in pre-clinical, clinical and laboratory studies
重新審視樣本量、檢定力和效果量 , 臨床前、臨床和實驗室研究中的簡化和實用方法
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7745163/

若您不熟 , 建議複習幾個章節
樣本量、檢定力、P值和效果量之間的關係
…
樣本量的計算 ( 公式的部分或可跳過 )
…
臨床研究中的樣本量和檢定力分析
…

Using Effect Size—or Why the P Value Is Not Enough
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3444174/

The primary product of a research inquiry is one or more measures of effect size, not P values.
-Jacob Cohen

為什麼P值不夠？
統計顯著性是觀察到的兩組之間的差異是由偶然引起的概率。
對於足夠大的樣本，統計檢驗幾乎總是會顯示出顯著差異，除非沒有任何影響，也就是說，當效果量恰好為零時；然而，非常小的差異，即使顯著，通常也毫無意義。因此，僅報告分析的顯著P值不足以讓讀者完全理解結果。
例如，如果樣本量為 10,000，即使組間的差異小到可以忽略不計，也可能會發現顯著的P值，並且可能無法證明昂貴或耗時的干預 比另一個是合理的。顯著性水平本身並不能預測效果大小。與顯著性檢驗不同，效果量與樣本量無關。另一方面，統計顯著性取決於樣本量和效果量。由於這個原因，P值被認為是混雜的，因為它們依賴於樣本量。有時，統計上顯著的結果僅意味著使用了巨大的樣本量。

另外附帶G*POWER軟體的粗略模擬
SNB-011 在二期 期中分析時
低劑量組樣本數 = 30 ; 安慰劑組樣本數 = 15
在這種樣本數的情況 , 剛好符合 p值=0.05 且power=85% 的最低 ES = 0.97
而在期末分析時 , 低劑量組樣本仍為30 , 安慰劑組樣本數變為 30
在這種樣本數的情況 , 剛好達到顯著水準 ( p值=0.05 且power=85% ) 的最低 ES為0.79

基本上
小的認為 SNB-011在期中分析時 , 要達到p值=0.05 且power=85% 的顯著水準 , 它的最低 ES 必須高達 0.97 , 似乎有些強人所難
然若強勢到達於顯著水準 , 或許有機會比擬Merck 和 Pfizer 的口服藥
兩家大廠目前出爐的數據 , 都是帶有高危因子的患者
假如藥物有療效 , 用藥組比較容易和安慰劑組有顯著的區別 ( 高的 ES )
不同於SNB-011 用在低危的確診患者
低危的族群比較容易受到人體免疫系統自我防禦的影響 , 相對高危者 , 用藥組比較不易和安慰劑組拉開 , 造成較低的 ES
所以嚴格來說 , 高、低危之間的試驗並不適合做比較
或許和輝瑞 PF-07321332 低危族群臨床結果來比較 , 才略具相同基礎

小的曾閱讀一篇關於病毒藥物臨床設計的文章
提示
由於人體免疫系統的影響 , 在確診後 , 越早用藥越能顯示出差別
也就是 在人體適應性免疫 ( adaptive immunity ) 尚未達到成熟前 , 就避開它的干擾 , 比較可以看出藥物的真正效果

再看
日前的第 1454 篇貼文說明 SND-13二次期中分析提早成功結案的可能性 ?
假如我們樣本數為 120，那麼要達到 p值=0.05，power=85%的最低ES要求為 0.552 ( 最低要求 )
假如我們樣本數為 120，那麼要達到 p值=0.03，power=85%的最低ES要求為 0.59
假如我們樣本數為 120，那麼要達到 p值=0.05，power=90%的最低ES要求為 0.60
假如我們樣本數為 120，那麼要達到 p值=0.01，power=90%的最低ES要求為 0.72
假如我們樣本數為 120，那麼要達到 p值=0.001，power=90%的最低ES要求為 0.85

ES = 0.552 剛剛好過關
所以 , 理論上來說 ES 大於 0.552 就具備了這個可能
然而
公司有自身的考量 , 過去公司一再強調 , 若期中分析沒增加收案數 , 也要走完收案全程的348 人
小的在想 , 若期中分析有不錯的效果量 ( 比如 0.7 ) , 公司是否還會有這個堅持 ? 繼續增加樣本數 , 並無助於 ES , 只有益於 p 值 和 power
當然 , 好的效果量也不是小的在這裡嚷嚷就有 , 必也要SND-13有真材實料才行
而 0.7 想法的靈感 , 來自於
Cliff大恩德曾在第972 篇 , 有著加成治療（add-on therapy）… 乘著這些藥物被廣泛使用的翅膀 的比喻
還有
公司 SND-13 期中分析的投影片
www.syneurx.com/upload/20200726_syneurx.pdf

P.10 第二代藥物臨床效果量之統合分析 , 羅列各暢銷藥的效果量和年銷售高峰

這個想法最主要還在於 , 有好的療效 ( 高的效果量 ES ) 銷售額就有機會衝高的制式思維

不增加收案數或只能保平安 , 提早成功結案就有助於節省時間、經費和衝高年銷售的可能
請原諒小的做個夢來紓解股價不興的鬱悶
僅供參考
謝謝大家 !

摯友捎來好文 , 小的代勞分享給大家參考
SNB-011 降低病毒載量的再次體外驗證
巴西學者的最新研究
SARS-CoV-2感染期間蛋白質精氨酸化受到調節
www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.11.02.466971v1.full#F6

我們證明，在 SARS-CoV-2 感染期間，與調節特定精氨酸化蛋白水平相關的 ATE1 酶的表達增加。我們還證實了單寧酸在降低病毒載量以及在感染期間調節 ATE1 水平的潛力。

鑑於先前數據表明精氨酸化與 SARS-CoV-2 感染之間的密切關係，在 Calu-3 細胞中進行了 1μM 單寧酸和 25μM merbromin (MER) 的酶抑制測定（圖 6）. 值得注意的是，在任何處理之前（INF-24h）的感染細胞表現出高於未感染細胞（CTRL）的 ATE1 表達，並且單寧酸和 MER 處理分別在 24 和 72 小時顯著降低了 ATE1 表達，達到在未感染 (CTRL) 時的水平。此外，與 MER（72 小時）相比，單寧酸在更早的時間點（24 小時）抑制了精氨酸化。單寧酸和 MER 能夠降低病毒載量或防止病毒進入細胞 .

僅供參考
謝謝大家 !

用 G*POWER 軟體來做 SND-13 的粗略計算
第一次期中分析時，已有 91人進入第二次隨機分配，也就是說樣本數已達 91 人
先前，我們用雙尾 t 檢驗來粗略估計樣本數為 146 人 （ 假定 ES=0.5 , alpha=0.05 , power=85% )
今天，我們以第二次期中分析的樣本數 91 + 30 取 122 為模擬基準來粗估各項數據
當 n=122 , alpha=0.05 時
若 ES=0.55 則 power=85.38% 意即當樣本數為122 時 ，ES = 0.55 恰好及格低空飛過
若 ES=0.6 則 power=90.77%
若 ES=0.7 則 power=96.95%
若 ES=0.8. 則 power=99.23%

又 當 n=122 , power=85% 時
若 ES=0.55 則 p值=0.048
若 ES=0.6 則 p值 = 0.024
若 ES=0.7 則 p值 = 0.0056
若 ES=0.8 則 p值 = 0.001
若 ES=0.9 則 p值 = 0.00015
若 ES=1.0 則 p值 = 0.000019

假如我們樣本數為 122，那麼要達到 p值=0.001，power=90%的最低ES要求為 0.85


以上粗估
僅供參考
謝謝大家！

Biogen’s Aduhelm records one patient death. Is the controversial Alzheimer’s drug to blame?
www.fiercepharma.com/pharma/biogen-s-aduhelm-records-one-patient-death-controversial-alzheimer-s-drug-to-blame

醫生們已經對百健（Biogen）有爭議的阿爾茨海默病藥物 Aduhelm 有所保留。現在，報導的死亡可能會引發對其使用的更多懷疑。
根據 FDA 對截至 9 月底收到的病例進行匯總的最新更新，FDA 不良事件報告系統 (FAERS) 報告了一名患者在接受 Aduhelm 治療後死亡。致命病例來自加拿大的一名 75 歲女性，她被診斷出患有腦腫脹和出血，或澱粉樣蛋白相關成像異常 (ARIA)。

百健發現，APOE-4 基因攜帶者中 Aduhelm 的 ARIA 發病率增加。

由於醫生的廣泛抵制，Aduhelm 第三季度的銷售額僅為 300,000 美元，遠低於行業觀察家已經低迷的預期。

SNB-011 是設計用來治療輕症確診患者的一線用藥

最主要的用意可能有三 :
1. 降低病毒載量 , 防止再傳播
2. 避免惡化成重症或死亡
3. 消解症狀

現在 讓我們來複習一下

1.降低病毒載量 , 防止再傳播

SNB-011 降低病毒載量的主要機制為 抑制TMPRSS2阻止病毒進入細胞 及 抑制Mpro阻斷病毒複製
同時 , 抑制這兩種蛋白 ( 酶 ) , 據英國倫敦大學國王學院的研究 ( 第 1354 篇 )
www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.07.23.453488v1.full

TMPRSS2 的表達減弱了 NCOA7 介導的病毒抑制 ( 請參圖3 )
NCOA7 的 IFN 誘導型可以抑制內吞病毒進入 , 並促進內溶酶體囊泡酸化和溶酶體蛋白酶活性。
且
恢復被病毒抑制的由RIG-I活化所誘導的IFN-I ( I 型干擾素 )

可謂雙重好處 , 在初期感染階段 , 讓被病毒抑制的干擾素可以重新對抗病毒

2. 避免惡化成重症或死亡

既然輝瑞的 PF-07321332 可以 以抑制複製的機制防止惡化成重症或死亡
那假如 SNB-011 也可抑制病毒複製 , 應該同理可證

3. 消解症狀

我們在第 1388 篇談到
心悅的 TA 是由 gallnuts ( Galla chinensis , 五倍子 ) 和 Rhus chinensis ( 漆樹 )…等所製備
這些中國的傳統用藥已經使用上千年
中國學者將它整理成文獻
Rhus chinensis和Galla Chinensis——現代證據的民間傳說：綜述
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7167973/

表 1 為其傳統用藥症狀的整理
漆樹葉片上的癭 (galls) 富含棓單寧 (gallotannin)（50-70%），一種可水解的單寧。從棓單寧五倍子包括一個中央芯葡萄糖，這是由幾個沒食子酸單元所包圍的，和進一步沒食子酸單元可以通過額外的沒食子酰基殘基縮酚酸鍵合來連接。包含 1 到 14 個沒食子酰殘基的結構由這些過程產生，產生三、四、五、七和九沒食子葡萄糖等 .
Galls : Medicinal use
腹瀉、糖尿病、防腐劑、消炎藥、收斂劑、止血藥、久咳帶血、自汗、尿漏、血痰、燒傷、痔瘡、口腔疾病、發熱、瘧疾、炎症、中毒、瘡、皮膚感染、直腸癌和腸癌

SNB-011試驗的臨床症狀評分包括發熱或寒戰、肌痛、咳嗽、頭痛、喉嚨痛、新的味覺或嗅覺喪失、胃腸道症狀（噁心、嘔吐、腹瀉或腹痛）、充血或流鼻涕、疲勞（不適）9項由調查員評估和記錄。

美國 CDC :
www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/symptoms-testing/symptoms.html

任何人都可能有輕微到嚴重的症狀。有這些症狀的人可能患有 COVID-19：
• 發燒或發冷
• 咳嗽
• 呼吸急促或呼吸困難
• 疲勞
• 肌肉或身體疼痛
• 頭痛
• 新的味覺或嗅覺喪失
• 咽喉痛
• 鼻塞或流鼻涕
• 噁心或嘔吐
• 腹瀉



再加上
本版第1385篇貼文可能抗疲勞? 和 第1387篇的可能抗疼痛 ?
第 1317 篇 TA治療chronic bronchial catarrh ( 慢性支氣管黏膜炎 ) 的單日最大劑量為 585 mg ( 可以和目前的SNB-011的低劑量 564mg (單次)來比較 )

SNB-011 可能可以消解多少症狀 ? 且看臨床結果

僅供參考
謝謝大家 !

再補充一些，可能一半人知道、一半人不知道的，
用藥天數越多，用藥服從度就越低，
意思是療程吃藥天數越多，因故(不論有意無意)沒有準時吃藥或根本漏掉一次的發生機會就越高，
而在試驗中的藥，此情形就會影響試驗有效性，
因此，輝瑞5天療程有效性數據很高，SNB-01要比對手高的機會本身就不高，
其次，療程天數也會影響用藥意願，相同效果的話，誰都會選5天療程的。

個人本身就不太贊同公司試驗此大流行藥物，因為競爭者眾，小公司只能在彈性(速度)獲得贏對方的機會。
以公司為例，如果試驗結果不算壞也不算大好，另要考慮要聯合用藥，
是要從II期開始重新做的，而SNB-02還要先看已經落後的SNB-01試驗情形；
雖試驗總花費看似不多，但小公司有一點最要命的，就是人力的投入，
會排擠原有藥物進度，公司就是因此，才發生抓鱉走龜，
SND-13試驗看台灣疫情狀況相對穩定，疫情都一年了才規劃在台灣收案，
結果今年5月中疫情惡化，又延了好幾個月才收到案。

個人很感謝猜想大與廖大、Cliff大等先進分享競爭對手情形、對公司藥物看法與新藥試驗知識，
但如果也有人也分析不利情形，想必也會對大家有些幫助，
畢竟投資決策是多知道、多算到一分，可以少賠一些錢。