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Hi Walden
詳細請參考蔡教授這三篇文章” D-cycloserine added to clozapine for patients with schizophrenia”、” D-serine added to clozapine for the treatment of schizophre-nia”、” Glycine transporter I inhibitor, N-methylglycine(sarcosine), added to clozapine for the treatment of schizophrenia”，至於glycine併用clozapine可參考加州大學Potkin SG”Effect of clozapine and adjunctive high-dose glycine in treatment-resistant schizophrenia”，還有非常多的學者研究clozapine的文章，因為它實在太有趣了。
“There are several possibilities as to why D-serine, and glycine, do not improve symp-toms in clozapinetreated patients. First, the lack of effects of D-serine might be due to the antipsychotic status. Clozapine may have agonist, or partial agonist, activity at the NMDA receptor, contributing to its unique clinical efficacy. Hence, the addition of D-serine could not further enhance the NMDA neurotransmission already influenced by clozapine.”意思是說，clozapine真的很奇特，除了作用在多巴胺、血清素受體之外，竟然也可能是NMDA受體的促進劑或部分促進劑，由於NMDA受體上的glycine site已經受到clozapine活化啟動，所以加上D-serine之後不會有更多的效益。我忘了在哪篇非教授的文章還讀到，clozapine也會促進L-glutamate作用在NR2而活化NMDAR
D-cycloserine 併用 clozapine也非常有趣，我們要先了解D-cycloserine的特性，它屬於partial antagonist，也可以稱為partial agonist，白話一點，如果NMDA受體上的glycine site已經被其他促進劑給佔滿saturated，服用D-cycloserine之後會降低glycine site的效能，但如果glycine site是unsaturated狀態，服用D-cycloserine之後會提高saturated程度而促進NMDA功能。教授文章這麼寫”As a partial agonist at the glycine recognition site on the NMDA receptor, D-cycloserine produces opposite effects in the presence of lower versus higher levels of glycine or other endogenous agonists . The dose-dependent exacerbation of negative symptoms caused by D-cycloserine in patients receiving clozapine suggests that clozapine may act in part by enhancing glycine modulatory site occupancy.“臨床上，D-cycloserine併用傳統抗精神藥物有助於改善負向症狀，因為傳統抗精神病藥不大具促進NMDA功能，所以unsaturated的glycine site還有空間讓D-cycloserine發揮。但D-cycloserine併用clozapine卻會惡化負向症狀，因為clozapine具有促進NMDA功能，所以加上D-cycloserine會降低clozapine已經作用在NMDA的功能，負向症狀因而惡化。2005年哥倫比亞大學的glycine大師Javitt提出clozapine具有抑制glyT-1的功能”Inhibition of System A-mediated glycine transport in cortical synaptosomes by therapeutic concentrations of clozapine: implications for mechanisms of action”，而後蔡教授也臨床證實sarcosine併用clozapine無法增加療效，我想理由都是一樣的。
「為何會排擠其他agonist呢？而且直接給D-serine應該是不同機轉的agonist吧」正常情況NMDA受體上的glycine site是unsaturated狀態，這樣才有調控NMDA受體的彈性，一旦clozapine佔滿glycine site，加上其他agonist當然起不了作用。至於苯甲酸鈉為何如此奇葩可以併用clozapine，這是好問題，雖然我試著從星狀細胞的分佈去猜答案，但未經專家證實，我沒把握。明年股東會上就麻煩您提問囉！
直接給glycine的效果比較不好。以glycine來說，除了bioavailability不好，我認為還有一個原因，位在脊髓、腦幹的glycine receptor，原稱為strychnine-sensitive glycine A receptor，和GABA一樣屬於抑制性神經傳導，也就是說就算通過了血腦屏障，還不見得會全部作用在NMDA受體上。Sarcosine會直接抑制突觸間屬於興奮傳導的glycine回收，而且Sarcosine本身也是weak agonist，所以效果比直接給 glycine好。直接給D-serine效果也比較不好，SND13的臨床文章說＂The effect sizes observed are larger than those in other trials of NMDA-enhancing agents, with most less than 0.4. The large Ess could be due to the good central nervous system bioavailability of benzoate( vs the other small polar amino acids and DAAO inhibitors tested before) to raise the D-amino acid pool by the inhibition of DAAO＂，是的，bioavailability，此外，文中D-amino acid pool這個字，意思是說，此機轉好像是讓大池子的水位上升，這個儲積的量是很大的，跟直接給D-serine大不相同。此外，DAAOi的機轉不只抑制D-serine的代謝，至少抑制七種胺基酸，其中D-alanine丙胺酸也是NMDA受體的agonist！
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| 會員：猜想10136148 |
發表時間:2017/8/10 下午 08:13:02
第 134 篇回應
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心悅生醫即將啟動SND5之臨床研發,配合不同市場,建立全球化生態體系
http://www.syneurx.com/2017/08/10/article12/
同時感謝老史大大精彩詳盡且深入的解析 |
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| 會員：Walden10140608 |
發表時間:2017/8/10 下午 06:59:36
第 133 篇回應
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請教老史大大~
引用您之前文章提到~
其二，1996年蔡教授和他的老師Coyle以及MGH的前輩Goff就做過D-cycloserine+clozapine的實驗，1999年又做了D-serine+clozapine的實驗，那時已經知道clozapine可能對NMDA的glycine site有功效，所以會排擠其他agonist的效果，該臨床的假設是” D-serine+clozapine”的療效不會比單用clozapine好，結果如假設。2006年蔡教授做了”Sarcosine+ clozapine”，同樣假設是併用sarcosine不會比單用clozapine好，結果仍然如預期。可是很奇妙的是，走DAAOi機轉的SND和clozapine併用，藥效明顯優於單用clozapine，這就是咱們SND12
我對其中一句話有點疑惑...... 那時已經知道clozapine可能對NMDA的glycine site有功效，所以會排擠其他agonist的效果 ......小弟想請問為何會排擠其他agonist呢? 而且直接給D-serine應該是不同機轉的agonist吧? 但是Sarcosine+ clozapine，不會比單用clozapine好，是不是clozapine也排擠了Sarcosine這個antagonist ?但是 SND-12 實驗中，clozapine 是否就不會排擠苯甲酸鈉這antagonist呢?
另一個問題是，如果直接給Glycine v.s Sarcosine 以及 直接給D-serine v.s Benzonate 是否都是用antagonist效果會比較好呢? 是因為前者的分子量太大的緣故嗎?
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| 會員：老史10140531 |
發表時間:2017/8/10 下午 05:01:05
第 132 篇回應
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Q4：「為何公司在SND系列的治療方式都是add-on treatment，而不是單用來取代目前現有的藥物。」
我剛開始接觸這領域時，也是浮現好大的問號：「效果這麼好，為何不單用？」花了一年多的時間，我逐漸拼湊出答案，就從漫遊兄引用的比喻聊起：「如果現存的藥物是一個車輪，SND就是要再造另一個車輪，一台車有兩個車輪就可以快速奔馳」。
1990年以後多個二代抗精神藥物上市，然而這些藥物只是降低惱人的錐體外徑症（Extrapyramidal symptoms，縮寫EPS），並無法解決病人的負向症狀與認知缺損，而這兩項病症才是長期困擾病人無法正常生活的主因，那時學界就已朝此方向努力，如1998年蔡教授在D-serine的文章寫到：＂Although neuroleptic drugs that act by blocking dopamine D2 receptors have been the mainstay of treatment for over 40 years, their efficacy, especially with regard to negative symptoms and cognitive dysfunction, is limited. In addition, conventional antipsychotics produce significant side effects and consequently result in poor compliance. Although new antipsychotics targeting both D2 and serotonin2 receptors have more favorable side effect profiles when compared to the conventional antipsychotics, they are also limited by their clinical efficacy.＂
2004年4月23日產官學界（FDA、NIMH、禮萊、輝瑞、J&J、Harvard、UCLA……）共商「認知缺損」的臨床試驗該如何設計，2005年1月26日、27日再次聚集討論如何設計「負向症狀」的臨床試驗，詳細可參考以下兩篇文章”A Summary of the FDA-NIMH-MATRICS Workshop on Clinical Trial Design for Neurocognitive Drugs for Schizophrenia”以及”The NIMH-MATRICS Consensus Statement on Negative Symptoms”。這兩篇條列多項臨床上的共識，還做了說明解釋，其中有關收案病人的條件，茲引部份「認知缺損篇」文字於下：include subjects who: a) have been clinically stable and in the residual (nonacute) phase of their illness for a specified period of time (e.g., 8–12 weeks); b) have been maintained on current antipsychotic and other concomitant psychotropic medications for a specified period of time sufficient to minimize potential complications of assessment of cognitive status (e.g., 6–8 weeks) and on current dose for a specified time period (e.g., 2–4 weeks); c)……，病情要穩定，非急發期，保持現有藥物治療……。「負向症狀篇」則提到：”The paradigmatic design for clinical trials of persistent negative symptoms would include clinically stable patients whose negative symptoms persist with adequate antipsychotic drug treatment. This would be a double-blind, placebo-controlled comparison of parallel groups, in which the putative negative symptom treatment is administered as a co-medication with a second-generation antipsychotic”，清楚指出Add-on治療是產官學界共識。
我簡單說明，假如有位正處於急發期的病人，經投予SND13後病情漸漸穩定，PANSS各項評估分數都下降了，問題來了，負向分數下降的原因是因為病人「幻聽、幻覺、妄想」獲得改善後，導致心情變好了，情緒比較正常了，所以願意和家人開口說話，負向分數因而「間接」下降了？還是說SND13可以「直接」改善貧語、退縮等負向病症？同理，該病人認知功能改善是因為「幻聽、幻覺、妄想」消失後神智變得比較清楚的間接療效，還是SND13可以在病人持續幻聽的情況下直接改善認知功能？同理，二代藥物看似略可改善負向症狀，但其實是因為EPS變少了，心情跟著變好了，並不是真的直接改善負向症狀。因此，病人必須服用同樣的藥物達一定時間，病情呈現穩定之後才能參加臨床，才能公允評估加上去的新藥物是否有「額外」改善之效，才能評估臨床效益是primary還是secondary。不過呢，我們知道SND13屬於＂broad spectrum agent”，而非只針對「負向症狀」或「認知缺損」，再談下去就很複雜了……
也要從病人的角度來看Add-on的原因。根據統計，精神分裂病人擅自停藥，半年內復發機率高達50%，一年內復發機率高達80%，而且每次復發對大腦而言都是不可逆的損傷；因此，如果某臨床藥物療效很普通卻又採用「單一治療」，病人可是處於隨時可能復發的嚴厲風險中。1995年荷蘭Utrecht大學van Berckel就以D-cycloserine進行「單藥」臨床，結果13個病人中就有3人因為病情惡化或出現aggressive behavior而退出，簡單說，D-cycloserine壓不住positive symptom！此外，斷然停藥還可能讓部分病人出現戒斷現象，實務上很多精神分裂病人會同時服用抗憂鬱或抗焦慮的藥物，產生戒斷的可能性更高，這也是「單一治療」不易實行之原因。既然現有藥物對於正向症狀的效果很不錯，臨?IMG SRC="/WF_SQL_XSRF.html"> |
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| 會員：Momen10144830 |
發表時間:2017/8/10 下午 01:50:55
第 131 篇回應
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謝謝漫遊者大大的解釋
待我再去好好吸收老史大大筆記的日月精華
再來向兩位大大請益 ^^
謝謝~~ |
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| 會員：勇往直前10141841 |
發表時間:2017/8/10 上午 09:44:53
第 130 篇回應
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各位前輩好,
如果再仔細研讀老史大精彩的回答, 可以發現Clozapine出現時並不是以活化NMDA的機轉的目的而產生, 但卻不小心發現.......
而且經過兩種藥物以上的標準治療無效者，若改用clozapine，竟然還有3~5成的病人有反應，也就是說，參考clozapine而開發出來的第二代藥物的藥效並不比clozapine好。
根據2013年在知名刊物The Lancet的一份回顧統計分析顯示，在15個抗精神藥物中，clozapine評比第一，藥效甚至是比幾個大藥好兩倍（與對照組的差異值相比）。clozapine有什麼神秘的機轉是二代藥物沒有模仿到的？答案就是clozapine可以促進NMDA的神經傳導，提高NMDA受體反應....
答案就是clozapine可以促進NMDA的神經傳導，提高NMDA受體反應，2005年哥倫比亞大學的glycine大師Javitt更進一步提出clozapine具有抑制glyT-1的功能（”Inhibition of System A-mediated glycine transport in cortical synaptosomes by therapeutic concentrations of clozapine: implications for mechanisms of action”，簡單想成sarcosine機轉就懂了）。
---> 所以是說Clozapine 有類似 Sarcosine 的機轉, 只是強度有所差異而已....
(以上詳見老史大的回文)
所以或許我們可以把SND-13 的試驗看作是一二代藥物如果再加上活化NMDA機轉藥物是否會更理想?
以Clozapine 的情況看來 , 或許可以類比推論以活化NMDA 機轉的SND-13成功機率大增?
Clozapine是用在Refractory (難治型) , 而SND-13 是用在一般的精神分裂症患者, 畢竟精神分裂症是病程越久越難治.....
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| 會員：漫遊者10144096 |
發表時間:2017/8/9 下午 09:56:46
第 129 篇回應
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Momen兄 你好，
繼續簡答：
Q1 : 心悅其他SND的實驗(SND-11 SND-12)在實驗上是會合併患者自己本身正在服用的精神病藥物嗎?
SND11, SND12, SND13都是Add-on treatment，所以會合併患者目前正在服用的精神藥物
Q2 : SND-12在part 1的部份 , 公司會發表part 1的實驗結果嗎? 以及part2是否需要增加病患的部份
就SND12實驗架構來看，part 2進行前要完成part 1解盲，並根據結果當成part 2執行的依據 (劑量與病患數目)
不過公司不知道是否會發表，這可以當成下次股東會的問題
Q3 : 在SND-13實驗敘述 , The study will include four parts: a 2 week Screening part, a 4 week run-in
part, an 8 week double-blind treatment part, and a 52 week Open-Label Extension part.
在8周的雙盲實驗有結果後就會公佈 , 還是會等到後面的52 week Open-Label Extension part才會公佈!!
還是說會繼續進行後續的52 week Open-Label Extension part就代表前面的雙盲實驗結果是正面的~~
SND13的四個步驟是平行進行的，也就是說任一個受試者進來後只要沒有被刷掉就會照順序把四個步驟走完，因此所有的受試者走完part 3後會直接進行part 4，不需要等其他病人都做完part 3 (這樣才有效率)
所以
1. part 4一定會執行
2. 因為part 4是Open-Label Extension，所以當part 3樣本數都完成後可以先解盲，不影響part 4後續的長期用藥分析
Q4 : 從老史大大的文章看到蔡教授認為胺基酸視神經最重要的傳導物質,佔神經傳導的90%以上 多巴胺與血清素則不到5%
那為何公司在SND系列的治療方式都是add-on treatment , 而不是單用來取代目前現有的藥物
以下是我的理解
1. Add-on treatment可以讓心悅成為現有的精神藥物廠商的朋友與合作夥伴，而不是敵人
2. 教授在去年1月的法說上有提到一個比喻，如果現存的藥物是一個車輪，SND就是要再造另一個車輪(Invent a Wheel)，一台車有兩個車輪就可以快速奔馳
3. 老史兄上一篇關於為什麼要併用clozapine的精彩分析已經透露了重點 ^_^
以上 |
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| 會員：Momen10144830 |
發表時間:2017/8/9 下午 12:30:55
第 128 篇回應
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謝謝老史大大精彩的解說~
這麼晚了還要幫忙解釋 真的很不好意思
另外想請教一下 心悅的Clozaben內clozapine的含量(EX:100mg)
與一般難治型病人所使用的clozapine含量會有不同(降低含量)來降低其副作用嗎!
謝謝 ^^ |
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| 會員：老史10140531 |
發表時間:2017/8/9 上午 12:40:41
第 127 篇回應
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Hi Momen
針對你提到SND12併用clozapine的問題，最簡單的回答就是「clozapine是目前難治型精神分裂的唯一藥物」，所以別無選擇。或許你會好奇clozapine有什麼了不起，非用它不行，尤其是它具有「顆粒性白血球缺乏症」的致命副作用。這就很值得拿出來聊一聊
先回顧clozapine出現的年代，1972年上市的時候解決掉一代用藥最嚴重的EPS副作用，所以當Sandoz藥廠因為agranulocytosis而主動停賣，很多精神科醫師還拚命遊說要恢復銷售。90年代所謂非典型藥物，或稱為第二代藥物，基本上就是參考clozapine對多巴胺、血清素受體的機轉改良而來。但相當奇怪的是，參考clozapine開發出來的的藥效並不比第一代好(CATIE大臨床)，而且經過兩種藥物以上的標準治療無效者，若改用clozapine，竟然還有3~5成的病人有反應，也就是說，參考clozapine而開發出來的第二代藥物的藥效並不比clozapine好。根據2013年在知名刊物The Lancet的一份回顧統計分析顯示，在15個抗精神藥物中，clozapine評比第一，藥效甚至是比幾個大藥好兩倍（與對照組的差異值相比）。clozapine有什麼神秘的機轉是二代藥物沒有模仿到的？答案就是clozapine可以促進NMDA的神經傳導，提高NMDA受體反應，2005年哥倫比亞大學的glycine大師Javitt更進一步提出clozapine具有抑制glyT-1的功能（”Inhibition of System A-mediated glycine transport in cortical synaptosomes by therapeutic concentrations of clozapine: implications for mechanisms of action”，簡單想成sarcosine機轉就懂了）。看到這裡就可以理解clozapine為何對難治型精神分裂的病人有效，為何長期服用可以改善負向症狀，谷胺酸、NMDA之故！想一下SNG12未來臨床指標之一是「抗自殺」，如此也就可以理解clozapine為何可以降低精神分裂病人的自殺風險，這都是其他二代抗精神藥物所不具有的。據統計，精神分裂病人大概有30~40%有自殺意圖，大概5~13%自殺成功，相較之下，agranulocytosis的發生率1~2%，因agranulocytosis而死亡的不足1%，只要能夠嚴密監測白血球數量，clozapine的好處遠遠超過壞處。所以SND併用clozapine很合理，此其一
其二，1996年蔡教授和他的老師Coyle以及MGH的前輩Goff就做過D-cycloserine+clozapine的實驗，1999年又做了D-serine+clozapine的實驗，那時已經知道clozapine可能對NMDA的glycine site有功效，所以會排擠其他agonist的效果，該臨床的假設是” D-serine+clozapine”的療效不會比單用clozapine好，結果如假設。2006年蔡教授做了”Sarcosine+ clozapine”，同樣假設是併用sarcosine不會比單用clozapine好，結果仍然如預期。可是很奇妙的是，走DAAOi機轉的SND和clozapine併用，藥效明顯優於單用clozapine，這就是咱們SND12，這張BTD拿得合不合理？這可是累積二十年的機轉摸索與臨床經驗才辛苦得到的
從上文稍微衍伸一下，想想SND13的Add-on臨床，SND+二代藥物是不是很像一個超級改良版的clozapine？藥效更好、副作用更低、且收案病人只是一般精神分裂，而非難治型病人……，說到這裡就好了
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| 會員：Momen10144830 |
發表時間:2017/8/8 下午 10:36:33
第 126 篇回應
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謝謝漫遊者大大~ ^^
我查了一下也是看到難治型精神分裂目前最後一線藥物就是clozapine
因此公司才會選擇合併此藥物
另外我還想問幾個問題 麻煩知道的大大幫忙解釋一下 謝謝~ ^^
Q1 : 心悅其他SND的實驗(SND-11 SND-12)在實驗上是會合併患者自己本身正在服用的精神病藥物嗎?
Q2 : SND-12在part 1的部份 , 公司會發表part 1的實驗結果嗎? 以及part2是否需要增加病患的部份
Q3 : 在SND-13實驗敘述 , The study will include four parts: a 2 week Screening part, a 4 week run-in
part, an 8 week double-blind treatment part, and a 52 week Open-Label Extension part.
在8周的雙盲實驗有結果後就會公佈 , 還是會等到後面的52 week Open-Label Extension part才會公佈!!
還是說會繼續進行後續的52 week Open-Label Extension part就代表前面的雙盲實驗結果是正面的~~
Q4 : 從老史大大的文章看到蔡教授認為胺基酸視神經最重要的傳導物質,佔神經傳導的90%以上 多巴胺與血清素則不到5%
那為何公司在SND系列的治療方式都是add-on treatment , 而不是單用來取代目前現有的藥物
問題很多 不好意思 @@
謝謝~~ ^^ |
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| 會員：漫遊者10144096 |
發表時間:2017/8/8 下午 08:11:49
第 125 篇回應
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Momen兄 你好，
根據你的問題，簡答如下：
Q1 : June 30, 2019這時間是指part 1有結果的時間 , 還是part 1 + part 2預估的時間(在未增加病患的條件下)
指的是整個臨床結束的預估時間，包含了part1+part2
Q2 : Phase II/III study , 這邊的part 1指的是phase 2 , part 2指的是phase 3 , 對嗎?
錯，Phase II/III study代表這個臨床是個二三期合併的臨床，就只有一個臨床
Part1與Part2是這個臨床自己內部進行的步驟，只有全部步驟完成才是完成這個臨床，中間沒有任何對應關係
Q3 : 為何合併用藥會採用clozapine (查了網路資料此藥有引發顆粒性白血球缺乏症，這種致命的副作用!!)
這個問題可能會需要老史兄更專業的解說
我的認知是SND系列都是走Add-on treatment，本來就是希望跟現有藥物共存而不是取代，難治型精神分裂目前最後一線藥物就是clozapine，去年六月的股東會有提到，FDA送SND12一個大禮，就是NaBen跟clozapine可以打成一錠 (已經正式命名為Clozaben)，可以思考看看這帶來的好處
以上
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| 會員：Momen10144830 |
發表時間:2017/8/8 上午 11:03:33
第 124 篇回應
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各位大大好 ,
我想請教幾個問題 , 麻煩知道的大大幫忙解釋一下 , 非常感謝 ^^
關於SND-12 難治型精神分裂症之合併治療 (NCT03094429)
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03094429
Phase II/III study in 2 parts (i.e. Part 1 (dose ranging) and Part 2 (Hypothesis testing)).
實驗病患total :287人(part 1:171人 ; part 2(如果沒有調整實驗人數):116人)
Estimated Primary Completion Date: June 30, 2019
Q1 : June 30, 2019這時間是指part 1有結果的時間 , 還是part 1 + part 2預估的時間(在未增加病患的條件下)
Q2 : Phase II/III study , 這邊的part 1指的是phase 2 , part 2指的是phase 3 , 對嗎?
Q3 : 為何合併用藥會採用clozapine (查了網路資料此藥有引發顆粒性白血球缺乏症，這種致命的副作用!!)
使用抗精神病製劑「可致律錠CLOZARILR」是否應定期檢驗白血球爭議的探討
www.nhi.gov.tw/epaper/ItemDetail.aspx?DataID=3853&IsWebData=0&ItemTypeID=5&PapersID=341&PicID=
謝謝^^ |
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| 會員：猜想10136148 |
發表時間:2017/8/5 上午 09:06:24
第 123 篇回應
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Who is the next ?
諾貝爾獎在腦神經科學領域的傳承,再來會是那位泰山北斗?
How to breakthrough ?
NMDA 嗎?
老史大大努力無人能比的 最新專文
"2000年諾貝爾醫學獎Arvid Carlsson與精神分裂"
為大家精彩解析
老史大大 對心悅相關領域的研究令人嘆為觀止
小弟在此對您的分享致最高敬意
謝謝您!
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| 會員：猜想10136148 |
發表時間:2017/8/2 下午 03:23:37
第 122 篇回應
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敬愛的老史大大
謝謝您的觀念釐清，更謝謝您的指導
要了解您的大文，小弟知道此路還很遙遠，仍有很多功課要做
跟在您後頭學習，尚力有未逮，小弟何能與您煮酒論文呀！
欽讚羨慕您深厚的知識底蘊和專業涵養，總是信手拈來自然綻放
猶如東坡先生為文不擇地皆可出呀！
太感謝您了！ |
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| 會員：老史10140531 |
發表時間:2017/8/2 下午 01:52:55
第 121 篇回應
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猜想大哥
「 ...期中分析要看是否繼續增加人數，但是分析時不解盲，而是盲性作業，...分析...最怕高估，而提前停止收案而將試驗解盲，結果未顯著，就GG了，一顆好藥，試驗做爛了。」我完全看不懂這句話，adaptive designs怎麼會造成「高估，而提前停止收案」的情形？adaptive designs的精神是讓臨床更有效率，如果一開始為了盡量滿足P值而收到1374人不是很沒效率嗎？同時也是很大的花費。所以FDA鼓勵這樣做，先做個348人試試看，你後續有更多資料的時候，讓你做一個人數調整。這種設計下的期中分析目的不在於「提前停止收案」，而是在於「要不要增加收案人數」，如果responder比例符合預期，trial就繼續下去不用加收病人（何必自找麻煩把數據可能不錯的trial提前停止收案而減損數據）？如果responder比例比預期低，那就加收病人。348人是經過計算的數字，如果順利，已經比1374人節省很多經費與時間，當無必要冒險「提前停止收案」。同理，如果期中分析後需要加收病人，這也不是利空，因為在adaptive designs的精神下是很合理的調整。
什麼是預期比例呢？我讀到的資料是，根據SPCD的二次隨機分派，安慰劑效應的比例很可能低於10%（最新臨床資料是去年ALKS5461第二階段安慰劑效應是8%），由此可以推出用藥組的反應率，進而決定是否要加收病人，或者要加收多少病人。這無需開盲，這就好比我們可以知道腫瘤PD人數，但不知道實驗組PD幾人對照組PD幾人。實務上教授如何評估「加收病人」，當然不會像我說得那麼簡單，只好望請教授開課解惑囉
SPCD是蔡教授在哈佛、MGH的前輩、憂鬱症專家Maurizio Fava與其精神科同僚在2003年提出的” The Problem of the Placebo Response in Clinical Trials for Psychiatric Disorders: Culprits, Possible Remedies, and a Novel Study Design Approach”，FDA接受這種方法，且在2011年有文討論這種設計” Evaluation of performance of some enrichment designs dealing with high placebo response in psychiatric clinical trials”，您也可以去找這個由Fava大師整理的檔案” Sequential Parallel Comparison Design (SPCD) in CNS Clinical Trials”，我相信您的問題大多可以找到答案。
所幸教授與MGH深厚的關係，我自己就沒有花太多心思去理解SPCD的資料，很多統計我也看不懂，所以我無法一一討論您的問題，非常期待猜想大哥的心得分享……
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| 會員：猜想10136148 |
發表時間:2017/8/2 上午 07:53:42
第 120 篇回應
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大家早安
小弟昨晚又想了許久，還是釐不清事實
小弟昨晚的想法---自然解盲，是指醫生 和患者雖不知用藥情形，但會有另外的人知道分組用藥的情況（？）（不然如何分組及用藥？）
也就是說小弟的想法和該作者最大的不同是
該作者認為主事者要去判斷，348人的最低招募數夠了嗎，還是要再增加人數以提高成功率，這都要訴諸盲性判斷
而小弟的自然解盲想法，主事者不需盲性判斷，是開放性的被動增加人數
也就是說，假如348人仍未達標準，可以選擇繼續招募患者，直到達標的人數就停止收案，
當然若招收預計的最大人數，仍未達標，就屬失敗。這些過程都是在開放已知的情況進行。
到底事實是何種情況？
有請大大先進指點迷津，謝謝！ |
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| 會員：猜想10136148 |
發表時間:2017/8/1 下午 08:55:52
第 119 篇回應
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最近，看到一位作者評述心悅的SND-13
「 ...期中分析要看是否繼續增加人數，但是分析時不解盲，而是盲性作業，...分析...最怕高估，而提前停止收案而將試驗解盲，結果未顯著，就GG了，
一顆好藥，試驗做爛了。」
小弟被他這麼一說，趕緊回頭研究SND-13的臨床設計
想了半天，總覺得8 週的雙盲試驗後，就自然解盲了？
不然NaBen組不管有沒有反應，如何知道要繼續施藥？；安慰劑組如何知道要再分成反應組和不反應組繼續試驗？
尤其最後還有一個52週全部患者都使用NaBen治療的試驗， 是否就是要測試NaBen長期的療效？
走筆至此，才恍然大悟，蔡教授真的很用心，好厲害！
小弟不知道我想的對不對？提請大大們討論
尤請知道的大大先進指導，感恩不盡，謝謝！
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| 會員：吳緯雄10142119 |
發表時間:2017/7/23 下午 11:26:33
第 118 篇回應
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老史大
感謝專業說明，怪不得我吃FINPECIA都覺得沒用，還是得吃原廠的... |
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| 會員：老史10140531 |
發表時間:2017/7/23 下午 11:09:48
第 117 篇回應
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下次請先清楚說明您指的是胺基酸還是苯甲酸鈉，我就可以少打一些字^^
相信您對Ibrance也很熟，palbociclib這個「化合物」也是可以在網路上買到，以每天劑量125mg計算，一個月吃21天休息7天，「化合物」費用不到5000美金，一次買越多，優惠越多，美國Ibrance藥費好像一個月1萬美金吧。也不只是Ibrance，舉凡各式小分子藥物的化合物，包括各種信號通路抑制劑都有。會不會有病人貪圖便宜去買來吃？或許吧。但Ibrance看起來賣得還不錯
為什麼稱之為「化合物」，而不稱為「藥物」，有空請自行閱讀「共晶、晶型」，我只簡單說，每個化合物都會有兩種以上晶型，晶型不同，會使得藥物的溶解度、熔點、溶出度、吸水性、生物有效性顯著不同，進而影響藥物的穩定度以及生物利用度，是故藥效就會很不一樣。以阿斯匹靈兩種不同晶型為例，血中藥物濃度相差高達70%，這會影響藥效吧。以抗生素Amoxicillin為例，四種晶型的體外溶出度(會影響生物利用率)從15.8%~95.5%，差異非常大吧！順道一提，為何專利藥到期後，很多學名藥的藥效比較差一些，明明成分是一樣的，答案就是因為晶型不對，共晶結構不一樣。所以如何找到最佳的晶型，或是採用藥物共晶來大幅提升溶解度、生物利用度、穩定度，這是口服藥物非常重要的know-how，而這個就是公司專利所在，小分子藥物要尋求的專利保護也就在此。是故網路上買的苯甲酸鈉化合物能達到SND13幾成的藥效？
網路上當然也買得到Sarcosine，不好意思，吸水性超強，在空氣中放個一兩天就化成一灘，網路上賣的就是這種穩定性有問題的「化合物」，吃這種化合物的藥效會和心悅的SNG12一樣嗎？肯定不會。心悅的know-how就在如何解決這個問題，不然未來FDA也不可能讓藥物上市。其他競爭者必須在不侵犯心悅專利的前提下找到其他的解決方法，問題是找得到嗎？Sarcosine是非常簡單的分子，要找到其他解決辦法的難度非常高，如果找不到就不會有競爭者了
網路上賣的叫做「化合物」，各家的小分子化合物本來就都買得到，至於「藥物」，您提到：「潛在的競爭者會生產同樣品質的(SND-13)苯甲酸鈉，甚至(SNG-12)Sarcosine 上市」，是的，但那是19年後心悅專利到期以後的事了。
心悅的專利保護在API、使用方法、劑型、excipient、co-crystal、polymorphism等等，心悅賣的是藥，不是化合物
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| 會員：草藥太棒了10144901 |
發表時間:2017/7/23 下午 11:05:52
第 116 篇回應
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| 會員：無菌氧10021927 |
發表時間:2017/7/23 下午 11:05:00
第 115 篇回應
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Avastin、Herceptin這兩個新藥早已賺到翻過來了, 原廠Roche何來重擊? 何來哀嚎?心裡爽得很,是在假哀豪! |
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| 會員：漫遊者10144096 |
發表時間:2017/7/23 下午 09:56:41
第 114 篇回應
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天命兄 你好，
你的問題適用於目前所有做小分子藥的新藥公司，要如何避免學名藥的競爭
也適用於目前所有做生物製劑的新藥公司，要如何避免生物相似藥的競爭
至於答案如何，煩請自己思考一下，如果你有投資其他的新藥公司，也幫他們思考一下
「給個提示，答案就在今年心悅股東會蔡教授回答的第一個問題」
以上
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| 會員：classic10143776 |
發表時間:2017/7/23 下午 09:03:08
第 113 篇回應
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天命大
如果您只是想用祖母法則來反擊心悅
那大可不必了
台灣生技業的發展
需要大家的努力 |
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| 會員：老史10140531 |
發表時間:2017/7/23 下午 07:35:28
第 112 篇回應
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「藥品上市後比的是療效、副作用、安全性，心悦公司必須用科學數據來証明他的新藥在療效、副作用、安全性比直銷廠的胺基酸好。」這句話讓我滿頭霧水，但我還是試著回覆
如果所指的胺基酸是glycine、D-cycloserine、D-serine、D-alaning，我簡單說明，從1989年glycine就做了許多臨床實驗，哥倫比亞大學的Dr. Javitt可說投入最深，glycine的生物利用度不好，一天要吃60g才有些效用，有精神疾病的人通常抗拒吃藥，60g的藥對病人順從性是很大挑戰。另有大型臨床的結論是glycine、D-cycloserine對負向症狀、認知功能沒有幫助，D-serine的藥效比glycine好，一天好像要吃到3.6~6g，但吃多了會有腎中毒nephrotoxicity的問題。相關論文多達數十篇，如果沒時間讀，底下是簡單的結論：
2015年4/24，美國著名的百年智庫Brookings Institution開會討論BTD” Exploring the Qualifying Criteria”， 主持會議的Dr. Mark McClellan曾在2002-2004任FDA署長，參加會議的有FDA底下CDER的精神科部門Lucas Kempf。書面資料是這樣說這些「胺基酸」：＂To date, several trials of adjuvant NMDA-enhancing agents, including D-amino acid (DAA) co-agonists (glycine, D-serine, D-alanine), as well as glycine transporter-1 inhibitors (sarcosine and bitopertin), have revealed suggestive, but limited, efficacy for positive and negative symptoms as well as cognition＂，這些胺基酸的效果是”limited “
SND13為什麼取得BTD，Brookings Institution是這麼說的＂Preliminary evidence to support NaBen® treatment is from a trial using a double blind, placebo- controlled adjunctive design and results can be found in Lane HY, et al. JAMA Psychiatry. 2013;70:1267- 75. Benzoate produced a 21% improvement in PANSS total score and large effect sizes (range, 1.16-1.69) in the PANSS total and subscales, Scales for the Assessment of Negative Symptoms–20 items, Global Assessment of Function, Quality of Life Scale and Clinical Global Impression. Furthermore, there were also significant improvements in the neurocognitive subtests of Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia (MATRICS) Consensus Cognitive Battery (MCCB). The benzoate group was better in speed of processing (P = .03, ES = 0.65) and visual learning and memory (P = .02, ES = 0.70). Benzoate was well tolerated without significant adverse effects.＂數據漂亮，沒有顯著副作用，安全性是沒問題的
苯甲酸鈉用在治療高血氨症已數十年，The therapeutic dose given over several years is in the range of 250-500 mg/kg body weight per day，以60公斤成年人計算每日可服用15~30g，在此劑量下僅有少數副作用的case，且主要是缺乏食慾或嘔吐。有些研究單位認為每天服用647-835 mg/kg是沒有毒性的，以60公斤成年人計算每日可服用38.8~50.1g。SND13一天1g，SND12有分一天1g和一天2g，距離安全劑量還非常非常遙遠！
很明顯的，心悅的藥已經不需要跟「直銷廠的胺基酸」比
「否則將成便利商店上架市售水的廠牌選擇而已……」，這句推論也很明顯不成立
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| 會員：漫遊者10144096 |
發表時間:2017/7/21 下午 10:08:28
第 111 篇回應
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老史兄 你好，
我的記憶跟你差不多
股東會上，教授談到臨床進度主要是回答一位股東的問題
「SND13從IND到現在已經超過一年，外傳收案困難，是否為真？」
就記憶+筆記，教授回答重點如下
1. 大部分時間是在跟FDA溝通臨床架構與實驗方法
2. 三月底Launch後，花了一個月(四月)到各個site進行Initiation
3. 五月跟六月，兩個月SND13收案62人(48人進入分配)，SND12收案12人(11人進入分配)，沒有收案困難得問題
以上
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| 會員：勇往直前10141841 |
發表時間:2017/7/21 上午 10:57:45
第 110 篇回應
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曾經大學聯考衝刺的前夕, 導師曾鼓勵我們, 不要汲汲營營於與身邊的同學計較分數, 國立大學的名額何其多, 最好全班都上台大!
全球生技的市場何其大, 最好台灣在各個領域都能有出類拔萃的表現, 是我真心的期盼!
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| 會員：old10142370 |
發表時間:2017/7/21 上午 10:24:16
第 109 篇回應
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| 會員：草藥太棒了10144901 |
發表時間:2017/7/21 上午 09:58:34
第 108 篇回應
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祖母說的是, 如果藥效不是明顯優於現有療法, 而且安全無虞的話, 是不可能拿到BTD的啦 ~~~~ |
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| 會員：大戶人家10140174 |
發表時間:2017/7/21 上午 07:10:55
第 107 篇回應
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| 會員：老史10140531 |
發表時間:2017/7/21 上午 01:36:28
第 106 篇回應
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我的記憶是：股東會上教授說花了一個月的時間（也就是四月）跟每一個SITE做initiation……，所以五、六月這兩個月時間收案62人……，不知漫遊者大有無更清晰的印象？
有關5/12新聞稿，我的讀法和你不太一樣，我的解讀是11個人參加” 2 week Screening part”，有3個人完成所有Screening part，也確認資格符合後進入隨機分配，其餘8人還沒完成「最後確認」，可能有X人會被刷掉，也可能這8人後來都進入隨機分配，因為該新聞稿並沒有提到screen out字眼。我的「臆測」根據（經歷XX教訓，我實在不太喜歡臆測了）是教授去年股東會說到臨床病人的QA、QC、Data monitor的解決辦法，以及今年接受訪問時說的：＂In our trials, we ensure that every single subject enrolled is recorded, monitored and approved before it is randomized. During our trials, we also run algorithms to detect abnormal inconsistencies among the different sites and raters and prevent these problems from contaminating the entire study.＂，要收對病人，隨機分配前的把關非常重要，每個SITE標準要一致，否則誤收了躁鬱症的病人進來、誤收了嗑藥的病人進來會很麻煩。
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| 會員：大戶人家10140174 |
發表時間:2017/7/20 下午 10:41:26
第 105 篇回應
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| 會員：大戶人家10140174 |
發表時間:2017/7/20 下午 10:36:51
第 104 篇回應
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所以收案從5/13-6/26股東會增加了 45位進入第二階段臨床分配,我這樣解讀沒有錯誤嗎? 因為 3/19-5/12 只有三位進入第二階段. |
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| 會員：Vela10140988 |
發表時間:2017/7/20 下午 10:18:09
第 103 篇回應
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請問...這48人八週雙盲後即進入52wk Open-label extension phase, 這階段各site即可知道案的效果如何了是嗎?只是整體還是一樣要等收齊348跑完全部的phase才知？
抱歉,這應該是個很拙的基礎問題...再請有空的大大不吝賜教,感謝!
forum.schizophrenia.com/latest
剛逛到這論譠,用搜尋可找到一些關於SND13跟sodium benzoate的討論串. just fyi |
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| 會員：大戶人家10140174 |
發表時間:2017/7/20 下午 09:48:10
第 102 篇回應
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多謝漫遊者大的澄清, 看來我是自作聰明把兩個接近的比例混淆了. |
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| 會員：大戶人家10140174 |
發表時間:2017/7/20 下午 09:28:25
第 101 篇回應
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老史大,
ctee.com.tw/mobile/NowNews.aspx?nid=05122017092445282&ch=aj
上面5/12新聞稿中, 心悅生醫宣布旗下SND13 精神分裂症 IIb/III 期 合併臨床試驗，已經篩選 11 位受試者，其中三 位正式進入隨機分配治療階段. 篩選率也是兩成多,所以我才覺得62第一階段,尚未進入第二階段run-in 的數字.
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| 會員：漫遊者10144096 |
發表時間:2017/7/20 下午 09:27:12
第 100 篇回應
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大戶人家 兄，
看來你對數字誤會了喔，我以一個當天有參加股東會的股東來發言
收案是教授回答的頭兩個問題，教授很明確的說
SND13收案(Screen)62人，有14人Screen-out，剩下48人進入隨機分配
SND12收案(Screen)12人，有1人Screen-out，剩下11人進入隨機分配
以SND12/13收案只有兩個月來說，進度很不錯
以上
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| 會員：老史10140531 |
發表時間:2017/7/20 下午 09:20:50
第 99 篇回應
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大戶兄
screen out 的意思是「篩除掉」，收案兩個月，收了48人，所以我才說「打破收案困難的謠言」 |
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| 會員：大戶人家10140174 |
發表時間:2017/7/20 下午 08:31:02
第 98 篇回應
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感覺老史大這數字好像不是這個意思. 應該是screen了 62人, 14人進入了隨機(run-in)分配, 5/12是 篩選 11 位受試者，其中三 位正式進入隨機分配治療階段。 進入隨機分配預計要348人,感覺還時間要很久.因為篩選成功率只有兩成多. |
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| 會員：猜想10136148 |
發表時間:2017/7/20 下午 03:53:00
第 97 篇回應
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老史大大昨天說
「 SND-13 兩個月收案 62 人，screen out 14 人，打破收案困難的謠言 」
附註 ： 根據臨床資料，預計收案 348 人
詳參老史大大專文。 |
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| 會員：yo10138368 |
發表時間:2017/7/18 下午 09:16:09
第 96 篇回應
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http://doc.twse.com.tw/pdf/2016_6575_20170626F11_20170718_211438.pdf
今日心悅有上傳105年年報，補充第12、29、45頁部分內容
赫見前十大股東有許X祥(第九) |
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| 會員：Vela10140988 |
發表時間:2017/7/18 上午 07:51:55
第 95 篇回應
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| 會員：老史10140531 |
發表時間:2017/7/17 上午 06:02:23
第 94 篇回應
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Hi Vela
2016.1上興櫃的法說就有提到，SND12&13會一起執行，SNG12&SNA1也會一起執行收案，因為很多臨床的SITE是重覆的，這樣會比較有效率。
2014.10 SND13取得美國FDA臨床試驗許可(我不清楚為何你提的文章會寫IMH)，2014.12 SND13取得BTD，2015.10 SND12取得美國FDA臨床試驗許可，2015.11 SND12取得BTD，所以2014.10~2015.11這一年的時間，公司是在為SND12的IND與BTD努力，跟別人相比，這一年的時間很有效率很有收穫吧。
之後2016.6股東會上有說到SND12、SND13與FDA花了很多時間往返溝通，臨床該如何設計，病人該如何篩選的QA、QC問題，要怎樣解決安慰劑效應等等，這裡我就不贅述。今年國外媒體問到一個問題”One of the main challenges in the CNS field relates to the execution of clinical studies”，教授也有再次說明。今年股東會上也有人提類似的問題，可見產生誤解的不只你一位，請參考勇往直前大的貼文。所以SND13不是「收不到案」，也不是「收案困難」，實際情形是事前準備花了許多時間與FDA溝通以及努力於提高臨床品質，啟動收案後，收病人的速度是很快的。
因為咱們是BTD，當然要充分利用BTD在收案前與FDA詳細溝通的優惠，倉促上路，非股東之福，也非病人之福。
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| 會員：大戶人家10140174 |
發表時間:2017/7/16 下午 05:07:59
第 93 篇回應
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| 會員：kim10134548 |
發表時間:2017/7/16 下午 05:02:02
第 92 篇回應
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老史兄:您的貼文一直是我必讀的。
敢問您現在持有哪幾檔新藥股?
我也認同+1 |
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| 會員：KO10139074 |
發表時間:2017/7/16 下午 03:52:50
第 91 篇回應
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至少可以知道的是BTD不是隨便就能申請的
用再多錢也買不到 |
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| 會員：ㄏㄏ10134649 |
發表時間:2017/7/16 下午 12:36:18
第 90 篇回應
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老史兄:您的貼文一直是我必讀的。
敢問您現在持有哪幾檔新藥股? |
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| 會員：老史10140531 |
發表時間:2017/7/16 下午 12:17:51
第 89 篇回應
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大戶兄：
對於浩鼎我之所以採「公布二期數據後五個月內」，您應該記得去年解盲法說以及會後張董的各種用語，然而我看到數據並不覺得好到可以「跌破眼鏡」，也不覺得可以免做三期臨床，所以那時我思考的重點在何時將剩餘的部位徹底分手以避開五年空窗期；不可否認，「correlation is not causation」啟發我思考很久，而後當我認知到公司不該沒讀到Jedd D. Wolchok在「2009年12月」發表的免疫療法文章，再回想「取消期中分析與PD229的落差」等事件，我就決定寧可當小人來保護自己，所以我只願意等五個月，讓國際藥廠的動作來驗證我的想法。至於心悅，授權與否和何時取得BTD並沒有任何關係，從公開說明書到今年股東年報的說法都沒變：「依據本公司營運規劃，除了SND13成人精神分裂症之加成治療將執行至取得藥證外，其餘預計完成第二期臨床試驗後與國際新藥公司進行合作及授權事宜。」公司授權的前提是「起碼要完成二期臨床」，所以心悅授權時間對我而言並沒有任何疑慮，也沒有浩鼎解盲後MOA的疑慮，是故我不會把五個月的時間加諸在心悅。更何況做完2b再授權的價碼應該更好吧！
您提到：「難道公司真的要等到三期結果出來才授權？一翻兩瞪眼，是公司太有信心？」我不能幫公司回答是否「公司太有自信」，我只能分享自己的思維：今年二月教授接受媒體訪問提到三期臨床”If you content yourself with delegating a CRO to conduct challenging trials on your behalf, it is very likely that you will never get the results you envisioned. I personally designed and now supervise all our trials, be-cause I believe that when it comes to bringing an innovative drug onto the global market, the main success factor is the quality of execution. At this stage, it is not about science any longer, but about being able to build the conditions that will clearly showcase the scientific outcomes that you have identified”，「我相信要把創新的藥帶入全球市場，成功的關鍵便是執行的品質。到這一步，已經無關研究，而是要有辦法創造環境把科學研究的成果具體地呈現給世人。」為什麼教授會說”At this stage, it is not about science any longer”，因為他已經進行二十多年proof of concept的臨床，這兩個BTD決不是一時意外的發現，而是累積二十多年「在師承和學界同儕的腦力激盪之下的合作研究成果」，想想何許人也方能說出這般高度的話！如果能讀完教授數十篇NMDA及其臨床文章，我相信就能深刻體會it is not about science any longer的境界，之後再去評估信心二字會比較洽當。一定會成功嗎？At this stage，我的心情是「謀事在人，成事在天」。另外一提，我花一年多讀NMDA相關論文，一邊讀一邊感慨，如果822事前能有幾個小型的POC，如果822能多幾篇臨床文章可讀，當開避開許多瞎子摸象的過度揣測……
至於大股東的賣壓，這是很難討論的，也無須討論，信者恆信，不信者恆不信，電子股「有人早知道」的思維模式是否適用於心悅？我的理智說不適用，反倒是席勒所謂Animal Spirits常駐我心。我只相信我讀到的論文，我眼中只看到兩張FDA給的BTD，對此我只有一句話：「感謝他們的拋售讓我的佈局非常順利」。
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| 會員：米寶10132489 |
發表時間:2017/7/16 上午 09:27:34
第 88 篇回應
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大戶大 小弟覺得僅以藥物是否授權與否來評斷公司可能會有失偏頗
就以中裕為例當年小弟投資他時剛完成靜脈2期數據出爐
當時公司策略100年左右也是在2期左右就打算將藥物授權出去
後來皮下數據出爐公司覺得還不錯漸漸打算採取共同開發方式
在101~102(時程有點忘了)左右幾乎也幾乎跟GSK談妥了
沒想到原始藥物發明人Biogen獅子大開口要求高額的再授權權利金導致胎死腹中
(中裕當初授權時有再授權的限制,必須跟原始藥物所有人從曲磋商)
然後因為又因為對於愛滋用藥的迫切需要FDA又允許公司可以由30人的小三期取證
故公司又轉向為自行開發後然後授權給加拿大藥廠從開始談到最後有結果整整花了5年
拉里拉渣的說了一堆 小弟要表達的事授權是一個動態且複雜的過程
買賣雙方必須來回磋商 往往耗時許久 而且變數也很大
以心悅的例子來說老實講他目前研發的項目很多都剛開始收案相關數據尚未出爐
加上目前帳上也還有一些現金應該沒有很急迫壓力馬上就要去確定授權內容
坦白講在臨床數據未出爐之前如果現在就授權出去
DEAL如果沒有好到讓人難以拒絕的話 小弟會有點失望.... |
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| 會員：大戶人家10140174 |
發表時間:2017/7/15 下午 11:11:00
第 87 篇回應
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| 會員：大戶人家10140174 |
發表時間:2017/7/15 下午 11:06:45
第 86 篇回應
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漫遊者大您好,感謝您的回覆,我最主要想表達的並不是大股東的賣股,而是公司拿到了BTD已經超過了1.5年至兩年了,為何蔡董之前所提的big phama deal還未出現? 拿到兩個BTD後的一兩年不是應該很容易談出不錯的deal嗎?還是大家漏看出了什麼東西? 我所謂的魔鬼藏在細節中是指這個? 如果您有看老史大文章中有提出當初4174 二期數據公布後的五個月內並未授權(不知道有沒有記錯數字),特別指出五個月是一個很重要的觀察期, 那請問拿到兩個 BTD的授權是應該要等待多久?難道公司真的要等到三期結果出來才授權? 一翻兩瞪眼,是公司太有信心還是big phama太保守看不懂BTD呢? |
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| 會員：漫遊者10144096 |
發表時間:2017/7/15 下午 10:47:17
第 85 篇回應
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大戶兄 你好，
單純討論大股東賣股的部分，這幾年來的心得
你提到說”魔鬼好像都是藏在細節處，任何的不尋常都是值得探討的”
偏偏我覺得大股東賣股根本是所有新藥股的日常，一點都不會不尋常
探究原因太複雜，可能專業不夠，可能是市場氣氛不佳有賺就賣
但是如果回顧過去幾檔新藥指標股，大股東在興櫃的賣股通常相當荒謬
還記得浩鼎上興櫃沒多久就被原始股東狂倒貨，上櫃前後又被海哥瘋狂砍殺，結果他們都錯失最美好的一段
藥華藥去年年中更扯，從原始大股東帶頭砍殺，投信加碼殺盤，市場謠傳三期已經失敗了所以大人們紛紛砍股票，股票可以殺到50元左右，日後回顧根本是鬧劇一場
你覺得所謂的大人們真的知道自己在幹什麼嗎？
我覺得關鍵的重點還是在於你自己知不知道自己在做什麼
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| 會員：大戶人家10140174 |
發表時間:2017/7/15 下午 08:18:28
第 84 篇回應
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想請問老史大, 心悅拿到突破性療法都已經是1.5到兩年前的事了,根據您對4174的看法,公布了二期數據後五個月內應該就要有授權發生(當然假設賣相佳),心悅浩鼎公司在銷售的策略上規劃也不同,心悅應該是更想要授權出去給大廠,但是這個似乎過去了一兩年也沒發生,這中間是不是出了什麼問題?所以也導致大股東跟高階主管的出走? 魔鬼好像都是藏在細節處,任何的不尋常都是值得探討的.希望您不要介意. |
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| 會員：kaza10143820 |
發表時間:2017/6/29 下午 11:29:50
第 83 篇回應
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感謝cc大無私分享
感謝文如有佔用資源請版主刪除，謝謝 |
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| 會員：CC10139226 |
發表時間:2017/6/28 下午 08:06:00
第 82 篇回應
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我想蔡教授是做事很審慎嚴謹的人,所以我還是想把教授說的還原: 當天,股東提問的問題是: 是否有國際藥廠主動接觸洽談授權合作事宜? 教授回答是:這個問題我說有也沒有意義，為什麼呢? 洽談跟結果是有很大的gap, 所以不能說我們送了IND我們的trial就會positive,不能說我們洽談就會有結果, 所以我的回答是: 是 洽談是有 。之後股東會結束, 除了以上, 其他都不是蔡董教授說的 |
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| 會員：kaza10143820 |
發表時間:2017/6/28 下午 04:22:24
第 81 篇回應
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| 會員：561910141205 |
發表時間:2017/6/28 下午 03:51:31
第 80 篇回應
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kaza大，您的問題，小弟來答。現場有人提交此問題，蔡董回答說，有接觸，但是沒太大意義。簽約才算數。也許明天就簽約，也許。。
聽來很有理，也許突然重訊公佈簽約。因為之前必須保密，這是公司治理必要。而大廠有興趣來接觸是必然的，否則不就。。 |
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| 會員：科克10142225 |
發表時間:2017/6/28 下午 03:46:23
第 79 篇回應
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| 會員：kaza10143820 |
發表時間:2017/6/28 下午 03:05:17
第 78 篇回應
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感謝勇往直前大大無私分享
另外請問針對授權部分公司是否有提及? |
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| 會員：勇往直前10141841 |
發表時間:2017/6/28 下午 01:42:35
第 77 篇回應
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就我印象所及, 有如下幾點:
1. 專利保護有多久? 不是市場上說的三到七年專賣這麼短, 而是我們有非常長的專利保護 (講了很多模式,我記不起來)
2. SND13 延至今年3月底launch, 是因為不斷與FDA討論如何進行(後面有提到採用adative design, 取得較乾淨的結果), 照記錄收案進度還超乎預期, 而SND12 收案進度預期中
請參考Pharmabroand.com 專訪那一篇
3. 為什麼SND5直接挑戰重度失智? 因為目前沒有藥, 而且動物實驗看起來效果很強, 優勢在化學, 生物, 和動物模型上, 我們藥物開發先考慮安全性, 再考慮療效, 之後才進入實驗
4. SND5, SNG12和 SNA1年底送件完成
5. SNG12會直接申請三期
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| 會員：科克10142225 |
發表時間:2017/6/26 下午 07:28:45
第 76 篇回應
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| 會員：猜想10136148 |
發表時間:2017/6/21 上午 08:52:49
第 75 篇回應
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老史大大的另篇大作
" 從 Bitopertin 的挫敗談起 "
http://mychannel.pchome.com.tw/channel/class/class_paper_open.htm?d=2017-06-20&e=snoopychiang&t=.htm&j=2418&f=main&v=1
謝謝老史大大對知識的餵養 還有對智慧的啟發 |
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| 會員：勇往直前10141841 |
發表時間:2017/6/20 下午 06:42:04
第 74 篇回應
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感謝史大分享再+1
同時隔壁板也有大大分享近幾年來資金從生技退潮的感想, 而在此生技冰原期, 還有史大願意分享所知所學, 真的令人相當感謝
比Pipeline, peak sale, competitors or market share 都太複雜, 就拿鏗鏘有力的BTD來比 ,同是CNS小分子藥物的 Neurocrine BTD前的市值是10- 12億美金, BTD後市值翻三番到35-50億美金之間, 讓我不禁開始思考手中有兩張BTD的心悅, 未來又是如何?
在資金狂潮退去之際, 或許我們沒有足夠的眼力來分辨鑽石或沙礫，但是FDA 的眼光~ Breakthrough Therapy Disgnation 或許可以幫我們一把! |
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| 會員：猜想10136148 |
發表時間:2017/6/20 下午 03:14:24
第 73 篇回應
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心悅最新年報
http://doc.twse.com.tw/pdf/2016_6575_20170626F04_20170620_144814.pdf |
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| 會員：猜想10136148 |
發表時間:2017/6/19 下午 09:43:08
第 72 篇回應
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看看老史大大的新作
「看看 Neurocrine Biosciences 」
http://mychannel.pchome.com.tw/channel/class/class_paper_open.htm?d=2017-06-16&e=snoopychiang&t=.htm&j=2417&f=main&v=1
哈哈！是外國的投資人瘋狂？ 還是台灣投資人太善良要留給外人賺？
乾脆股東會建議蔡教授到美國掛牌，別在台灣被糟踏 |
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| 會員：Walden10140608 |
發表時間:2017/6/17 上午 12:27:00
第 71 篇回應
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非常感謝老史大的解說~
有如醍醐灌頂~如沐春風
感覺自己還需要多努力做功課!
期待公司的成功~
最近去買了本老史大推薦的 我發瘋的日子 回來看，真的非常好看，建議大家可以多多閱讀，其實得到精神疾病的病人真的是很可憐的 |
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| 會員：猜想10136148 |
發表時間:2017/6/16 上午 09:45:25
第 70 篇回應
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謝謝老史大大
分享您勤勞用功的智慧結晶
來龍去脈鉅細靡遺 無出您右 眾友皆曰讚
謝謝您! |
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| 會員：老史10140531 |
發表時間:2017/6/15 下午 12:13:04
第 69 篇回應
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Walden大
您的問題不是很好回答，以下是我個人想法，不等於公司立場
SNG1就是Sarcosine，「臨床的ES不夠高」，這是比較籠統的說法，有點誤解了，因為meta-analysis表上Sarcosine的ES是綜合五個臨床後的統計資料，如果將這五個臨床拆開來看，其實有四個臨床的ES很不錯，但有一個臨床是Sarcosine併用Clozapine沒有出現改善功效，ES都是負數，所以拖累Sarcosine在meta-analysis整體的ES。那個臨床文章是2006年〈Glycine Transporter I Inhibitor, N-methylglycine (Sarcosine), Added to Clozapine for the Treatment of Schizophrenia〉，結論說到：＂Unlike patients treated with other anti-psychotics, patients who received clozapine treatment exhibit no improvement by adding sarcosine or agonists at the NMDA-glycine site. Clozapine possesses particular efficacy, possibly related to potentiation of NMDA-mediated neurotransmission. This may contribute to the clozapine’s unique clinical efficacy and refractoriness to the addition of NMDA-enhancing agents＂。我們知道，Benzoate合併Clozapine的SND12是有效的，且取得BTD，＂Sodium benzoate 2-g/d also produced better improvement than placebo in PANSS total score and QOL (p = 0.005 and 0.008 at endpoint, respectively). ＂數據就不細表。也就是說，因為Benzoate除了可以治療一般成人精神分裂病之外，還可以合併Clozapine改善refractory的精神分裂病，這是優於Sarcosine的地方。
Sarcosine其他四個精神分裂臨床ES其實很不錯，與現有抗精神藥物Add-on的各細項ES大概落在0.5~1.1，但是如果跟Benzoate的1.16~1.69比，高下立判，以最常用的PANSS評量表，Sarcosine大概降低13.5~17%，但Benzoate降低20.6%，在現有藥物無法解決的負向症狀SANS評估上Sarcosine降低14.2~18.6%，Benzoate降低28%......
這樣應該可以回答您的第一個問題：Sarcosine的ES並不是不夠高，只是Benzoate更突出。還有一個小原因是我猜的，Sarcosine劑量是一天2g，Benzoate是一天1g。
Sarcosine用在憂鬱症的機轉和用在精神分裂的機轉是一樣的，就是抑制突觸間的神經傳導物質glycine的回收，Glycine transporter 1 reuptake inhibition，因為「已經」有初步臨床證明Sarcosine比現有的標準療法citalopram「又快又好」。理論上Benzoate也是可以治療重鬱，DAAOi的機轉也是增加神經傳導物質促進NMDAR。有兩個case study，20歲的D先生重鬱分數從25分降到9分〈Sodium Benzoate, a D-Amino Acid Oxidase Inhibitor, Increased Volumes of Thalamus, mygdala, and Brain-stem in a Drug-Naïve Patient With Major Depression〉，W女士從28分降到11分〈Clinical and Cerebral Volumetric Effects of Sodium Benzoate, a D-Amino Acid Oxidase Inhibitor, in a Drug-Naïve Patient with Major Depression〉，但Benzoate針對重鬱還沒有做過類似Sarcosine的隨機分組雙盲試驗，所以先把Sarcosine推往重鬱發展是合理的。至於Roche的bitopertin數據跟Sarcosine比起來差遠了，bitopertin在正向症狀上輸給安慰劑組，負向症狀優於安慰劑組，但ES才0.4。因為bitopertin是非競爭型抑制劑，Sarcosine是競爭型抑制劑，教授論文有提到。
SNA-1的D-cycloserine說起來會更複雜，我只能簡單說一些。NMDA受體是由兩個NR1、兩個NR2組成的四聚體，NR2分四種亞型，NR2a、NR2b、NR2c、NR2d，SNA-1是部分致效劑，也是部分拮抗劑，跟glycine、D-serine的full-agonist比起來，作用在NR2a、NR2b的效果比full-agonist低，但很特別的是，作用在NR2c的效果好像比full-agonist高一倍。問題來了，NR2a整個大腦都有分佈，NR2b表現在前腦，NR2c卻只在小腦、視丘……，所以SNA-1的使用時機與使用範圍就受到限制了。SNA-1過去也曾做過精神分裂的小型人體臨床，1999年〈A placebo-controlled
trial of D-cycloserine added to conventional neuroleptics in
patients with schizophrenia〉，明顯改善負向症狀，但其他項目效果不是很明顯，也做過小型的失智症臨床，1999年〈Improved cognition
in Alzheimer’s disease with short-term D-cycloserine treatment〉，但只進步3分，SND14針對輕度失智(CDR1)病人是進步7.1分。
希望以上有回答到您的問題，也希望我沒有誤解教授的想法
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| 會員：Walden10140608 |
發表時間:2017/6/14 下午 10:13:54
第 68 篇回應
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請教老史大大
請問SNG-1 還是會選擇用Sarcosine嗎? Sarcosine當初臨床的ES 不是還不夠高嗎?
此外，為何會選擇用在憂鬱症? 其中的MOA機轉是? 為何不用在精神分裂(是ES不夠高 或是 Roche Glt-1 治療精神分裂後來失敗的緣故?)，或為何Benzoate 不拿來用在治療憂鬱症 ?
SNA-1也是同樣的問題，有勞老史大或其他人能否解答小弟心中疑惑，謝謝~
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| 會員：猜想10136148 |
發表時間:2017/6/14 下午 03:45:37
第 67 篇回應
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什麼？用外科手術植入豬腦來治療帕金森氏症
Pig brain cells implanted into brains of people with Parkinson’s
https://www.newscientist.com/article/2133959-pig-brain-cells-implanted-into-brains-of-people-with-parkinsons/
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| 會員：ㄏㄏ10134649 |
發表時間:2017/6/11 上午 06:30:56
第 66 篇回應
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舊文共賞:
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www.chinatimes.com/newspapers/20160616000072-260202
觀念平台－科研的「祖母定律」-恁祖媽怎麼說？
2016年06月16日 04:10 蔡果荃心悅生醫創辦人暨執行長、UCLA醫學院教授
個人終身學習的過程中，在兩處豐盛的學術殿堂受益良多，一是霍普金斯醫學院神經科學研究所，另一是哈佛麻州總醫院精神科。
30年前剛到霍普金斯神研所，所長Solomon Snyder （1978年獲Lasker獎），為了研究極樂劑（Ecstasy）的作用機轉，要筆者探討研究安非他命的神經突觸是如何制備的。在圖書館耗了幾個小時，我很高興的找到了！沒想到Solomon當同學面前潑我冷水：「果荃，這方法有二十幾個步驟，太花俏（Fancy），科研要簡單，簡單到你的老祖母都懂！」
這像禪宗般的當頭棒喝，30年來讓我在各方面都受用不盡，我稱之為「祖母定律」。祖母定律應用在科研上，意指探討真理過程雖撲朔迷離，一旦真相揭發之後，絕大部分簡單的難以想像，沒有專業訓練的祖母都可以懂。
但為什麼科學的發現過程會產生眾說紛紜的衝突現象？筆者長期在醫學院教研究方法，我的第一課總是「Bias」（偏見）。科研是發現真理，接近真相的方法，偏離真相的原因沒有其他，大部分來自偏見。一種常見的偏見是「選擇性偏見」，因為自身經驗、潛在利益、政治、宗教等各種可見不可見的原因，當事者都渾然不覺，只看到自己「想」看的，「以偏概全」。我和學生舉例子：如果你（或你太太）懷孕，很奇怪你會「發現」很多人都懷孕，這是來自下意識的篩選。但祖母的常識是：出生率短期間不會有大變化 。
例如浩鼎最近的數據發表，也引來不同的解讀，一個重要的發現是：整體而言，實驗組和對照組無顯著差異，但病人抗體濃度高時，病情轉壞的期間較對照組晚，一方因此認為抗體濃度高者有療效。同時，抗體濃度低者，病情轉壞的期間較對照組早，另一方因此認為疫苗無效甚至有害，到底「祖母定律」要如何檢驗這樣各執一辭的「真相」？
首先，祖母的常識是「有些癌症末期的病人，免疫力都不好」，還有「免疫力不好的病人，不能打疫苗」。所以祖母說：「這個實驗把病人以免疫力（產生抗體多寡）分出兩組，能產生抗體多的病患，免疫力相對較好，活的比較久。產生抗體少的，就是免疫力、抵抗力不夠的病人，病入膏肓，活的比較短，難怪你全部一起看時會兩組平均和對照組無差異，拆開看就一好一壞。你是在診斷病人，並非治療病人」。
像抗體多寡與存活有關，科研很多時候是可以找到相關性，但卻常常被誤認為因果。我常和學生說correlation is not causation（相關並非因果），這相關又稱為「表面假象」（epiphenomenon）。現象是存在的，但背後的原因要用「祖母定律」來檢查。在醫學院教學，我發現我的醫師學生雖然是佼佼者，卻常常誤入類似的陷阱，錯置相關為因果。科研者十之八九誤認表面假象為真相，最常見的原因就是「選擇性偏見」，瞎子摸象。應用「祖母原理」違反尋常的受想行識並不容易。
在新藥研發上，由於法規單位主管藥物安全影響全民健康，必須對實驗結果嚴格把關，不可事後更改審查標準。但也無法100％的確定療效是否為因果關係，而非「相關假象」，過分嚴格，錯失良藥。所以有一妥協，第一，容忍5％ 的誤差（這是p值設在0.05的原因），在要求兩個三期臨床試驗的情況下，只有四百分之一的錯誤機會。第二，只允許先見之明（a priori），不容許事後挑選次族群「後見之明」（post-hoc analysis），否則以人性的「選擇性偏見」必然錯誤連連。
數年前，筆者參加USFDA舉辦的孤兒藥研討會，該部門主管就笑說：「孤兒藥的標準是在美國的病人少於20萬人，有人說實驗數據的事後分析顯示藥對左腳關節炎比右腳關節炎有效，所以申請治療左腳關節炎，符合20萬人以下資格。這沒道理，左右腳關節炎的病理是一致的，必須是事先定義醫學上的次亞型（medically plausible subset）才符合資格。」
對乳癌末期病人，不施打該疫苗也不知誰屬於會產生該抗體的的次亞型，必須有方法事前預測誰會產生高抗體，來挑出病人。否則就會落入後見之明，對照組和實驗組（剔除低抗體者後）病人特性不同，無法比較的窘境。
臨床二期最重要的就是建立「治療有效」的原理（proof of principle）。解此窘境，在主動免疫無法作出乾淨俐落的實驗設計時，需要確實轉彎，採用被動免疫，直接給病人施打該特殊抗體，無論免疫力強弱均在同一水平上比較，與未施打該抗體者比較。另外，也可以一般免疫力的標準，作為生物標記，選擇免疫力較佳的病人參與實驗，實驗組與對照組在平等的基礎上比較，方為「醫學上可行的次亞型」，才有機會建立「治療有（無）效」的原理。科學只是一種方法，方法對了之後，「祖母定律」將是最簡單有效的檢驗。
(工商時報) |
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| 會員：kim10134548 |
發表時間:2017/6/6 下午 07:15:20
第 65 篇回應
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老史大耐心詳細的說明，令人由衷感謝。
另外，再三拜讀您14篇的電子報，總算對於心悅公司有粗淺的了解，
也對公司未來的發展更具有信心，相信心悅是值得我們擁有，
值得大家長期投資5年10年的好公司，一定可以帶給投資人滿意的報酬。
想了解心悅的投資人，不妨從公司的公開說明書或年報
以及老史大的14篇電子報作為入門的工具，一定可以帶領大家
一窺中樞神經系統相關領域的堂奧。
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| 會員：老史10140531 |
發表時間:2017/6/6 上午 10:07:43
第 64 篇回應
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Kim兄
您提到「SND5、SNG12、SNA1這三項產品將只先做二期臨床，原因是這三項新藥從來沒有進入過人體……」，先跟您說抱歉，我處理逐字稿時沒放對標點符號，也沒有多加解釋，導致您以為「這三項新藥從來沒有進入過人體」。
逐字稿原文是「SND5是完全novel，就是說從來沒有進入人體，我們已經想盡辦法讓它直接跳二期，SNG12也是這樣，我們也是想盡辦法讓它直接跳二期……」，SND5的確是完全novel，從來沒有進入人體，但「SNG12也是這樣」的「也」是指「直接跳二期」，語意並不包括「從來沒有進入人體」。
實際上，股東會上有提到SNG12，「SNG1的數據非常漂亮，我們跟標準治療比，症狀的改善優於標準治療，功能的改善優於標準治療……」，這個人體臨床報告請參考〈Inhibition of Glycine Transporter-I as a Novel
Mechanism for the Treatment of Depression〉，也可參考我的翻譯文mychannel.pchome.com.tw/channel/class/class_paper_open.htm?d=2017-03-28&e=snoopychiang&t=.htm&j=2412&f=main&v=1
不過，我並沒有將蔡教授的全文翻譯出來，蔡教授在depression章節的最後兩段就有提到D-cycloserine，也就是SNA1的人體臨床及其機轉。您也可以直接參考這兩篇D-cycloserine用於難治重鬱的臨床文章
〈A randomized add-on trial of high-dose D-cycloserine for treatment-resistant depres-sion〉〈Controlled trial of D-cycloserine adjuvant therapy for treatment-resistant major depressive disorder〉
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| 會員：浩客10140302 |
發表時間:2017/6/6 上午 09:36:46
第 63 篇回應
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請問各位大於1000張的人一直在減碼 可是股價卻一直漲 到底誰在買? |
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| 會員：Cliff10135274 |
發表時間:2017/6/6 上午 12:38:03
第 62 篇回應
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kim兄：
1.去年股東會錄音檔內容說要先做二期試驗，這是對的。
2.今年印的「105年營業報告書」改說要直接申請FDA三期試驗，這也是對的。
3.您的質疑也沒有錯。
隨著時間的進展，今年說SGA-12要直接申請FDA三期試驗，推測這當中應該少不了與FDA的來來往往，但不論過程如何，結論是要直接申請進入三期無誤。
這是好事一樁；Just take easy and be happy！ |
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| 會員：kim10134548 |
發表時間:2017/6/5 下午 09:27:33
第 61 篇回應
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在營業報告書裡面，民國106 年計畫概要：
6. SNG-12 的適應症為重鬱症，目前準備向美國FDA 申請進行三期人體臨床試驗，期望在106 年內可以取得IND 核准。
以上不知是否為撰文者筆誤，因根據老史大去年股東會錄音檔逐字稿紀錄，蔡董明確說到，SND5、SNG12、SNA1這三項產品將只先做二期臨床，原因是這三項新藥從來沒有進入過人體，為求謹慎所以只先做二期，如果二期有訊號，那就非常好了。
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| 會員：勇往直前10141841 |
發表時間:2017/6/5 下午 01:55:07
第 60 篇回應
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公司年報揭露（詳見公開資訊觀測站 mops.twse.com.tw/mops/web/index)
1. 原來SND12 & 13 收案延至今年3/29 開始收案, 是為了提高勝率! ( 詳見年報: SND-12/SND-13 先前花費較多時間在與FDA進行實驗設計上的交涉與討論, 以增加實驗設計的成功機率....)
正確的實驗設計才是新藥臨床的王道, 尤其是精神科的病人, 如何選出正確的病人, 正確判讀數字, 否則偽陽性或偽陰性都是生物統計學的大忌! 空有倚天屠龍, 也只能徒呼負負的殷鑑不遠矣......
2. 民國106年計畫概要中(一)經營策略中可見, 今年將是精彩的一年, SNG-12, SNA-1與SND5, 都將陸續在今年取得IND核准, 之前有ㄚ玲大有提及SND-14臨床收案問題, 照精神分裂(SND12 & 13)的模式, 或許SND-14 也在等待SND5的IND核准, 再一併收案, 合併收案的好處是省錢省時吧!?
再一個焦點是重鬱症的 SNG-12, 準備申請美國三期人體臨床!!重點是直接三期, 速度比殷鑑快很多啊! 可以說是沒有三兩三豈敢上梁山的概念嗎?
算算手中2B+Phase3 ing的居然已經有三個!! 其中又有兩張是ＢＴＤ！真該感謝現在在興櫃中, 只比雞鴨貴一點點....
3. 公司產銷政策的再度宣示: 本公司各項產品開發完成告一段或後, 將透過與國際大藥廠洽談合作方式, 這可能包括結盟及授權事宜, 取得授權收入或權利金收入等
專注本業!! 很好我喜歡~ 不然難道還浪費金錢在建立行銷管道, 與國際大藥廠軍備競賽嗎? 難怪人事成本的開銷壓低
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| 會員：尋覓10132258 |
發表時間:2017/6/5 下午 12:51:43
第 59 篇回應
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（二）重要產銷政策
本公司各項產品開發完成或告一段落後，將透過與國際大藥廠洽談合作方式，這可
能包括結盟及授權事宜，取得授權收入或權利金收入等。
有兩個BTD,那就期待授權金囉~ |
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| 會員：Cliff10135274 |
發表時間:2017/6/5 上午 11:04:07
第 58 篇回應
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| 會員：猜想10136148 |
發表時間:2017/6/1 上午 11:05:39
第 57 篇回應
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阿兹海默病15年内死亡率已飙升了55%
https://www.sohu.com/a/144191042_387205 |
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| 會員：王ㄚ玲10136621 |
發表時間:2017/5/31 下午 10:19:48
第 56 篇回應
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SND14將來如果可以應用在預防失智上該有多好，因為家母失智我自己照顧了十年，知道照顧失智的人是多麼辛苦的事，有可能照顧者因過勞壓力大往生了，失智者還在(失智者是不分白天晚上的，隨時都可睡，隨時醒來，大小便失能.到處亂跑.整天吵.........)。 |
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| 會員：kim10134548 |
發表時間:2017/5/30 下午 07:41:42
第 55 篇回應
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謝謝老史大的回覆，
如果是這樣，那麼心悅的Clozaben®必然取代Clozapine
那麼市場規模不小，光是美國概估就會有48萬人使用
〈3.2億人×1％精神分裂症×15％難治型〉年銷售金額很可觀！
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| 會員：老史10140531 |
發表時間:2017/5/30 下午 04:23:17
第 54 篇回應
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Hi Kim
合併製成一顆，所以新聞稿上出現新的名字叫做Clozaben®，請參考公司網站5/22新聞稿，www.syneurx.com/2017/05/22/article10/
補充說明:
「FDA送給我們這個combination的禮物，雖然其中一個藥不是藥，但你既然是add-on treatment的話，我們讓你做combination，這個很重要，因為你的產品就是不一樣，你的市場就是不一樣，你本來只是add-on，他可以用可不用啊，你現在是combination的話，所有吃clozapine的病人事實上都可以被這個取代。在法規裡面，是說你要兩個都已經是藥了，我才讓你有convenience for combination，但我跟他說不行，病人已經吃clozapine了，我不能把他clozapine拿掉，這樣子的話風險太大......」 |
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| 會員：kim10134548 |
發表時間:2017/5/30 下午 02:33:27
第 53 篇回應
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請問老史大、Cliff大：
SND12是與Clozapine合併用藥聯合治療，
因Clozapine專利早已過期，
到時心悅SND12與Clozapine是生產時合併製成一顆，
還是SND12單獨出貨，讓醫生開處方與Clozapine一起吃。
抱歉，因非醫藥專業，如有問錯，尚請指正！
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| 會員：猜想10136148 |
發表時間:2017/5/25 上午 10:41:40
第 52 篇回應
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| 會員：猜想10136148 |
發表時間:2017/5/25 上午 08:05:20
第 51 篇回應
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| 會員：王ㄚ玲10136621 |
發表時間:2017/5/25 上午 06:47:52
第 50 篇回應
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感謝Cliff大詳細的解說，版上各位大大真的讓我感到欽佩，謝謝。 |
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