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相關公司：心悅生醫 標題：心悅生醫產品線與競爭對手

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 會員：Cliff10135274

發表時間:2017/5/7 下午 11:02:30

「心悅生醫以病患的需要為優先考量，專注於中樞神經疾病領域，醫療需求尚未被滿足的部份進行新藥研發。」

期許版上諸賢，以心悅產品的基本面、市場競爭對手動態等訊息提供探討，與另一個「心悅生醫籌碼追蹤帖」版做出區隔，也歡迎另開「技術分析版」與「聊天版」，讓各版屬性更明確，以便版友讀取。

鑑於可能對中樞神經系統（CNS）運作感到陌生，建議先具備相關基本認識後較能漸入佳境。
且礙於本版無法顯示圖型解說，建議先參考以下資料。

「liaw6575」：「http://liawbf.pixnet.net/blog」。感謝遠在南台灣發聲的廖大大辛勤的耕耘。
「SNOOPY講古」：（原址已關閉；但網址保留在此不刪除，是為了感謝老史大大曾經無私的付出。）「mychannel.pchome.com.tw/channels/s/n/snoopychiang/content.htm?page=1&ord=v&vol=100」

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 會員：求知若渴10148579 發表時間:2019/10/1 下午 10:20:39                                                                                   第 649 篇回應

對於先前討論苯甲酸鈉用在失智症領域的專利權一事，
小弟認為專利為一種商業手段，擁有專利者應會儘量以可達成有商業價值的方式運用，
否則維持專利亦須開銷，又本可換取利益(雖可能比獨佔少)卻放等專利過期，有違人性，
當A公司擁有「某物質作為藥物」專利，B公司擁有將該藥物「用於某治療用途」專利，
如都不授權，則A公司無權將該藥應用該領域，B公司藥物要上市也造成侵權，
合則兩利，則B公司應先談妥該物質藥物授權再進行第3期的大規模臨床，
否則開銷太大，等待專利過期後風險亦太大(可能另有新藥物)，
不知以上各位先進如何看？

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/10/1 下午 07:22:03                                                                                   第 648 篇回應

蔡教授真的有在規劃長效製劑喔!
. Compositions containing tannic acids and uses thereof 的專利範圍有
14. The method of claim 9, wherein the subject is administered the composition at a frequency of three times a day to one time every two months.
專利內文述及
在其他實例中，本文所述的藥物組合物可以配製成緩釋形式。緩釋製劑的合適實例包括含有單寧酸的固體疏水性聚合物的半透性基質，該基質呈定型製品的形式，例如薄膜或微膠囊。持續釋放基質的實例包括聚酯，水凝膠（例如，聚（甲基丙烯酸2-羥乙酯或聚乙烯醇）），聚丙交酯（美國專利3,773,919），L-谷氨酸和7-乙基- L-谷氨酸，不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯，可降解的乳酸-乙醇酸共聚物，例如LUPRON DEPOT.TM。（由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林組成的可注射微球），蔗糖醋酸異丁酸酯和聚-D-（-）-3-羥基丁酸。

. Compositions containing benzoate compound and tannic acid for treating central nervous system disorders 的專利範圍有
23. The method of claim 15, wherein the subject is administered the composition four times per day to one time per month.
專利內文同樣也說 :
在其他實例中，本文所述的藥物組合物可以配製成緩釋形式。緩釋製劑的合適實例包括含有單寧酸的固體疏水性聚合物的半透性基質，該基質呈定型製品的形式，例如薄膜或微膠囊。持續釋放基質的實例包括聚酯，水凝膠（例如，聚（2-羥乙基-甲基丙烯酸酯）或聚（乙烯醇），聚丙交酯（美國專利號3,773,919），L-谷氨酸和7-乙基-氨基甲酸酯的共聚物。 L-谷氨酸，不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯，可降解的乳酸-乙醇酸共聚物，例如LUPRON DEPOTTM（由乳酸-乙醇酸共聚物和乙酸亮丙瑞林組成的可注射微球），蔗糖乙酸異丁酸酯和聚- D-（-）-3-羥基丁酸。

僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/9/29 下午 04:45:34                                                                                   第 647 篇回應

思覺失調藥物的用途和副作用

ipep.hk/tc/psychosis/what-are-the-uses-and-side-effects-of-medication

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/9/29 上午 10:51:24                                                                                   第 646 篇回應

當個好奇寶寶 ?
心悅的專利布局或許能夠透露一些公司未來的發展方向?
好比
. Compositions containing tannic acids and uses thereof 的專利範圍有
14. The method of claim 9, wherein the subject is administered the composition at a frequency of three times a day to one time every two months.
. Compositions containing benzoate compound and tannic acid for treating central nervous system disorders 的專利範圍有
23. The method of claim 15, wherein the subject is administered the composition four times per day to one time per month.
讓人很好奇 , 蔡教授是否有在規劃長效錠劑 ?
又
苯甲酸鈉的共晶專利(國內已拿到 美國尚在審核) , 專利範圍提到
14.一種如請求項1-9所述之任一種共晶，或請求項10或請求項11所述之組合物用於製備一藥物之用途，其中該藥物用以治療一葡萄糖或脂質代謝疾病或降低罹患一葡萄糖或脂質代謝疾病之風險。
15.如請求項14所述之用途，其中該葡萄糖或脂質代謝疾病是選自由肥胖、糖尿病、高膽固醇血症、高血壓及高血脂症所組成的群組。
且
苯甲酸鈉，一d-氨基酸氧化酶抑製劑，也可減輕了HAL(haloperidol)引起的運動遲緩。
日本學者的研究:
Glycine-Binding Site Stimulants of NMDA Receptors Alleviate Extrapyramidal Motor Disorders by Activating the Nigrostriatal Dopaminergic Pathway.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28671605
本研究結果首次證明，通過激活黑紋狀體多巴胺能途徑，刺激NMDA受體的甘氨酸結合位點可減輕抗精神病藥誘導的EPS(椎體外徑症候)，這表明甘氨酸結合位點興奮劑不僅有益於療效，而且還有益於副作用管理。
(The present results demonstrated for the first time that stimulating the glycine-binding sites of NMDA receptors alleviates antipsychotic-induced EPS by activating the nigrostriatal dopaminergic pathway, suggesting that glycine-binding site stimulants are beneficial not only for efficacy, but also for side-effect management.)

這會是SND-7嗎?

僅供參考
謝謝大家!

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/9/29 上午 05:45:07                                                                                   第 645 篇回應

謝謝Cliff大恩德的指正和指導
Cliff大恩德的結論 :
<<<
不過應該無礙於SND-14的布局。
根據了解，要等到2030年心悅的專利過期後才可能動用，否則可能會有侵權問題。
>>>
小的昨天在匆忙之間 , 忘了查詢蔡教授在台灣獲得的專利
其中2011/01/19申請 , 2014/10/11獲得的
[增強神經藥方療效的山梨酸與苯甲酸及其衍生物]
[SORBIC AND BENZOIC ACID AND DERIVATIVES THEREOF ENHANCE THE ACTIVITY OF A NEUROPHARMACEUTICAL]

twpat-simple.tipo.gov.tw/tipotwoc/tipotwkm?00F5AFB60002010100000000000500100000003E000000000^CL

專利範圍:
1.一種治療神經精神疾病的醫藥組成物，包括：一有效量之D-氨基酸氧化酶抑制劑，其係選自由苯甲酸、苯甲酸鹽、苯甲酸酯或其衍生物及山梨酸、山梨酸鹽、山梨酸酯或其衍生物所組成的一群組；以及一有效量之神經藥物藥方，其中該神經藥物藥方是抗精神病藥物；其中該D-氨基酸氧化酶抑制劑的施用量足以增加神經藥物藥方治療神經精神疾病的療效，且該施用量為0.7毫克-2.2克/公斤體重/天。
...
6.一種治療神經精神疾病的醫藥組成物，包括：一治療有效量之D-氨基酸氧化酶抑制劑，其係選自由苯甲酸、苯甲酸鹽、苯甲酸酯或其衍生物及山梨酸、山梨酸鹽、山梨酸酯或其衍生物所組成的一群組；以及一治療有效量之神經藥物藥方，其係選自由抗抑鬱劑、強迫症的治療劑、注意力缺乏過動症的治療劑以及認知障礙及/或神經退化性疾病的治療劑，其中該神經精神疾病為憂鬱症、強迫症、注意力缺乏過動症或認知障礙及/或神經退化性疾病。
...
14.一種D-氨基酸氧化酶抑制劑的用途，其係用來製備治療神經精神疾病的藥物，其中該D-氨基酸氧化酶抑制劑係選自由苯甲酸、苯甲酸鹽、苯甲酸酯或其衍生物及山梨酸、山梨酸鹽、山梨酸酯或其衍生物所組成的一群組，且其施用量為0.7毫克-2.2克/公斤體重/天。
17.如申請專利範圍第14項之用途，其中該神經精神疾病為精神分裂症、認知障礙及/或神經退化性疾病、憂鬱症、注意力缺乏過動症或強迫症。
...
18.一種D-氨基酸氧化酶抑制劑與一神經藥物藥方合併用來製備治療神經精神疾病藥物的用途，其中：該D-氨基酸氧化酶抑制劑係選自由苯甲酸、苯甲酸鹽、苯甲酸酯或其衍生物及山梨酸、山梨酸鹽、山梨酸酯或其衍生物所組成的一群組，且其施用量為0.7毫克-2.2克/公斤體重/天；該神經藥物藥方係選自由抗精神病藥物、抗抑鬱劑、強迫症的治療劑、注意力缺乏過動症的治療劑以及認知障礙及/或神經退化性疾病的治療劑所組成的一群組。
21.如申請專利範圍第18項之用途，其中該神經精神疾病為精神分裂症、憂鬱症、強迫症、注意力缺乏過動症或認知障礙及/或神經退化性疾病。

專利範圍治療項目有概括 , 也有再加強的正面表列 精神分裂症、憂鬱症、強迫症、注意力缺乏過動症或認知障礙及/或神經退化性疾病。
劑量0.7毫克-2.2克/公斤體重/天 , 也含括藍林兩位醫師專利的劑量
蔡教授的專利有優先權
所以藍林兩位醫師失智症專利若在蔡教授這個專利到期前啟動 , 恐有侵權之虞
依此 , SND-11 ~ SND-14若在台上市 , 也無問題
因此 , 昨天小弟心悅或缺在台上市這一塊的說法 , 作廢
附註:
蔡教授國內專利 : twpat-simple.tipo.gov.tw/tipotwoc/tipotwkm?@@2043439097

再次感謝Cliff大恩德的指導
有大家的參與 , 事情將越明晰 , 若只有小弟獨唱 , 只會五音不全

僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：Cliff10135274 發表時間:2019/9/28 下午 11:47:57                                                                                   第 644 篇回應

就我所知藍、林醫師的專利除了中華民國之外還取得了新加坡的專利：
「(SG11201507188Q) USE OF BENZOIC ACID SALT IN THE MANUFACTURE OF A COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING DEMENTIA OR MILD COGNITIVE IMPAIRMENT」（patentscope.wipo.int/search/zh/detail.jsf?docId=SG153413991&_cid=P22-K13Q90-37609-1）
公布日期：2015/10/29；公布號：11201507188Q
申請人：Hsien-Yuan LANE；Chieh-Hsin LIN

不過應該無礙於SND-14的布局。
根據了解，要等到2030年心悅的專利過期後才可能動用，否則可能會有侵權問題。

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/9/28 下午 04:10:19                                                                                   第 643 篇回應

雲淡風輕大
專利的攻防 , 專業門檻奇高 , 在下實無能力回答這方面的問題
藥品與專利各國都設下管轄權 , 若不經申請核准 , 藥品無法進入該國或他國的專利在該國無效
台灣目前的規定(或有更動)
在十大先進國家上市十年藥物，若能提供使用經驗與數據佐證安全性及療效，在申請進口時，免人體臨床試驗
否則 , 在台灣都必須進行臨床三期試驗 (或包括國人有參與之多國多中心臨床試驗 , 不清楚二期臨床是否也算?)
我想 , 心悅的規畫或許在臨床試驗有透露些端倪
SND-11就有國人16人參與 , 但SND-12 及 SND-13 就沒有國人參加
這些法規的問題 , 好像我們非專業人也無法清楚的了解
小的又想
公司內部的規畫 , 應在衡量主客觀環境後 , 自有其現實考量 , 我們就信任吧!
話說回來 , 假如心悅在國際上能夠成就非凡 , 或許就比較不缺台灣這一塊 , 只是愧對患者罷了
台灣進口新藥藥價太低 , 成了某些國家比價的樣本 , 或也關係到決策?
www.commonhealth.com.tw/article/article.action?nid=66167

已上說法或失之成熟 , 或與事實不符
有請大家指導指正與補充
或許多請教公司 , 將會更有清楚的認識

僅供參考
謝謝大家!

　

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 會員：雲淡風輕10142966 發表時間:2019/9/28 上午 08:03:01                                                                                   第 642 篇回應

猜想大 , 請問如果心悅未來研發成功要銷售有關苯甲酸鈉相關的新藥到台灣 , 會有專利權相關的問題嗎 , 蔡博士美國專利可以適用在台灣法規嗎 , 台灣老年精神疾病逐年增加 , 也都滿期望能受惠此新藥吧

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/9/28 上午 06:24:10                                                                                   第 641 篇回應

謝謝雲淡風輕大的分享
也謝謝求知若渴大的問題
幾年前 ,心悅官網把合作機構中的中國醫學大學移除 , 那時小弟就很納悶
昨天這則新聞把小弟的疑問解開了
小弟以前未曾聽聞藍林兩位醫師授權給心悅的消息
但昨天的報導卻是已授權
小弟昨天查了國家新創獎的觀網 , 終於把謎底解開了
innoaward.taiwan-healthcare.org/AwardDetail.php?REFDOCTYPID=0mgfrvtcrys9qdy4&NumID=0p1lkwrgh3xd87nk&REFDOCID=0p20xbarej6io3ju
原來藍林兩位醫師是授權給科進公司(不知是否為科懋的子公司) , 目前在國內還未臨床
藍林兩位醫師是獲得國內專利 ( innoaward.taiwan-healthcare.org/data/tmp/20180124/20180124u52dz5.jpg )
所以應只為國內的授權
美國苯甲酸鈉在思覺失調和失智症的用途專利 是為蔡教授所擁有
Sorbic and benzoic acid and derivatives thereof enhance the activity of a neuropharmaceutical
United States Patent 10,149,845
United States Patent 10,039,730
United States Patent 9,675,604
United States Patent 9,649,304
對心悅的國際佈局 , 或無多大影響

這是小弟的了解
請大家指導指正和補充
僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：求知若渴10148579 發表時間:2019/9/27 下午 11:43:54                                                                                   第 640 篇回應

苯甲酸鈉用於減緩失智症這則新聞，讓小弟產生一些疑問，請知道的先進不吝指導。

以這則新聞與SND-14試驗方向可說是相符合，又小弟一直認為，
藍醫師與SND1系列臨床試驗，具一定的關係，(例如為該藥之臨床醫院團隊)
但新聞文字檔中提及，目前此新藥已經完成技轉，(藍醫師團隊技轉予某間公司)
小弟所認知SND1系列為蔡醫師於美國求學/教學/執業與其師及同門師兄弟們累積研發成果而來，
則應該是由心悅方提出技術方向與醫師團隊/醫院合作進行試驗，
此2者方向不吻合。

還是說其實新聞揭露的是正確的，那心悅還有哪些試驗項目是以此方式，
請先進解疑，謝謝。

　

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 會員：雲淡風輕10142966 發表時間:2019/9/27 下午 08:24:39                                                                                   第 639 篇回應

www.youtube.com/watch?v=_LOLCGtInzk , 影音檔

20190927中天新聞 ,　率先全球 　苯甲酸鈉有效減緩失智病情

　

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 會員：雲淡風輕10142966 發表時間:2019/9/27 下午 04:59:48                                                                                   第 638 篇回應

各位前輩先進們不好意思 , 我少打ㄧ個字 , 苯甲酸鈉 , 請見諒

　

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 會員：雲淡風輕10142966 發表時間:2019/9/27 下午 04:55:14                                                                                   第 637 篇回應

國內有大醫院也認為苯甲酸有效的能夠治療失智症,等於是證實醫界也很注意失智症已經很久都沒有新藥來代替舊藥,而這個發現也讓大家知道這市場的新藥迫切需求,隨著世界人口老化嚴重,人口老化精神藥物市場,未來需求將很龐大.

　

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 會員：Benjamin10139027 發表時間:2019/9/27 上午 10:24:15                                                                                   第 636 篇回應

分享一則新聞：失智症患者新藥方！ 研究︰苯甲酸鈉效用更快、更沒副作用
news.ltn.com.tw/news/life/breakingnews/2927720

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/9/26 下午 08:42:21                                                                                   第 635 篇回應

在上篇文章裡 , 苯甲酸納被歸類在 表4 的residual中
而甚麼是思覺失調的 residual 型 , 那就是常說的慢性(chronic)症狀 , 這是與急性(acute)做個區別
<<<
一些患者從急性精神分裂症發作中恢復良好。其他人則不太幸運，後來繼續發展為一種慢性疾病，其功能明顯降低。
正性症狀通常在此類患者中持續存在，但臨床表現通常以負性症狀的逐漸出現為主導，而這些通常是造成殘疾的最大原因。患有這種慢性病的疾病被稱為慢性或殘留性精神分裂症。
>>>
<<<
德國的一項自然主義研究評估了精神分裂症患者殘餘症狀的發生和特徵。幾百名出院後緩解的患者中，94％至少有1種殘留症狀，69％至少有4種殘留症狀。因此，殘餘症狀在緩解的患者中非常普遍。最常見的殘留症狀是：
遲鈍的影響
概念混亂
被動或冷漠的社會退縮
情緒退縮
缺乏判斷力和洞察力
注意力不集中
抽象思維的困難
焦慮
www.mdedge.com/psychiatry/article/132352/schizophrenia-other-psychotic-disorders/residual-symptoms-schizophrenia
>>>
上面這些殘留症狀幾乎都是負性症狀和認知缺損的範疇
看到SND-13 2a的臨床結果 若2b+3可以複製 , 那正可以對症下藥 , 造福慢性患者 , 不是嗎?

僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/9/26 下午 04:58:33                                                                                   第 634 篇回應

今天看到一篇文章 , 是由英國劍橋大學出版 , 有關治療思覺失調的在研新興藥物做一個選擇性的歸納
能夠讓我們一目了然地比較這些新穎的治療思覺失調在研新藥的臨床結果

Keeping up with the therapeutic advances in schizophrenia: a review of novel and emerging pharmacological entities
Amanda Krogmann,1,† Luisa Peters,1,† Laura von Hardenberg,1 Katja Bödeker,1 Viktor B. Nöhles,1 and Christoph U. Correll1,2,3

cdn.neiglobal.com/content/cnsspectrums/cnscme/2019/19cns04_schiz.pdf

Schizophrenia remains one of the most severe medical diseases. Current dopamine modulating first-generation and second-generation antipsychotics target mainly positive symptoms, but not/inadequately negative and cognitive symptoms. Additional challenges include nonadherence and adverse effects, especially cardiometabolic dysregulation.

五個表格就把這些新藥講得很清楚了
TABLE 1.
Selected novel and emerging non-pharmacological and pharmacological treatments for schizophrenia (機轉)
TABLE 2.
Selected novel and emerging pharmacological treatments for schizophrenia targeting total (including positive and negative) symptoms (臨床結果)
TABLE 3.
Selected novel and emerging pharmacological treatments for schizophrenia targeting negative and cognitive symptoms (臨床結果)
Table 4:
Selected novel and emerging pharmacological treatments for schizophrenia targeting residual and treatment-resistant total symptoms (臨床結果)
TABLE 5.
Selected novel and emerging pharmacological treatments for schizophrenia targeting the amelioration of antipsychotic non-adherence and body weight gain (臨床結果)

看完了 大家自然心中有數 那些新藥有潛力了
僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/9/25 下午 04:32:42                                                                                   第 633 篇回應

上週 , 我們用ES=0.5 , α=0.05 , β= 0.15 的連續資料常態分布的公式 , 推估樣本量=144
因為SND-13雙盲階段 , 只能觀測到總反應率(=兩組反應率的和/2)
所以 , 今天我們用樣本量=144 來反推二元資料(即有反應和未反應) 所需的△(兩組反應率的差值) , 來看看是否可以用總反應率來推斷樣本量需不需要增加?
<<<
E:試驗組反應率 (%) , C: 對照組反應率 (%) , SS : 樣本數 , △:兩組反應率差值
E-----C-----SS-----△(E%-C%)
50---25.8---144-----24.2
45---21.5---144-----23.5
40—--17.45--144-----22.55
35---13.6---144-----21.4
36.9--15----144-----21.9 <=====
30----10----144-----20 <=====
參考公式 :
Sample Size Re-estimation in Clinical Trials
University of Bath, UK
people.bath.ac.uk/mascj/talks_2016/CJ_PSI_slides.pdf
其中
P. 6/41
A two treatment comparison with binary response
Formula ( 2 )
>>>
上表中我們可以看到一個趨勢 , 就是對照組反應率越高 , △要越大 , 才能把SS保持在144
蔡教授曾舉一例 , 就是兩組反應率為50%/30% , 經SPCD後 , 可能變成 30%/10%
我們也可以想一想 , 經SPCD後 , 對照組的反應率 , 或不會太高(兩個女朋友的舉例)
我們假定對照組的反應率是10%(如蔡教授的示例) 或15% (上表中的箭號處<==== )
那差值△就是20% , 另一個是21.9%
它們的總反應率分別是 25.95% [(36.9+15)/2]和 20% [(30+10)/2]
也就是我們或可推斷 , 當總反應率在26%以上 , 或可無需增加樣本數
這樣的說法 , 也許只能當作輔助判斷連續資料常態分布的兩組平均差異是否合宜?
因為這兩種方式的樣本重估 , 當以連續資料常態分布的估算為準 , 畢竟SND-13兩組療效有無顯著差異 , 是以兩組平均差異來判定 , 而不是使用兩組反應率差異來判別
又
適應性連續資料常態分布的樣本重估
還必須考慮兩個重點
1.樣本重估後的α是否偏差
FDA 的 Adaptive designs for clinical trials of drugs and biologics guidance for industry
也提到期中分析的樣本重估 , 若在盲態下進行 , α的偏差可以忽略
(附註 : 若在非盲態下重估樣本數 , 則不可忽略α的偏差 , 應考慮它的影響 , 且樣本數重估是以效果量(ES)來控制 , 樣本數會和ES平方成反比)
2.還需考慮樣本重估後的檢定力(power)是否足夠 , 一般來說 , 這是控制樣本數最重要的因子

以上說法 , 切勿做為您投資依據
個人書或讀不通 , 或掛一漏萬 , 或誤解其義
還請大家指正指導和補充
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/9/25 下午 12:56:51                                                                                   第 632 篇回應

台灣失智症盛行率與人口數

udn.com/news/story/7326/4067432#prettyPhoto[pp_gal]/0/

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/9/19 下午 09:09:40                                                                                   第 631 篇回應

用參考1 的 N1 , N2 , N3 和參考2 公式所做的樣本數重估 幾無差別

α=0.05 , β= 0.15 Q= 2.997
SND-13 的 n0= 72 , △A/σA=0.5 , N=144

σA^2= 200 △A^2= 50
SB^2----N1------- N2-------- N3 ----- N=2*最大值( N1 , N2 , N3 )-----144*(SB^2/σA^2)
200 --71.9---- 67.8 ----- 67.4 --------------143.7------------------------- 144
175 --62.9---- 58.8 ----- 58.4 --------------125.7------------------------- 126
150 ---53.9---- 49.7------ 49.4 --------------107.8------------------------- 108
125----44.9---- 40.7------ 40.4---------------89.8 -------------------------- 90
100----35.9---- 31.6------ 31.4---------------71.9--------------------------- 72
75------26.9---- 22.6------ 22.5---------------53.9--------------------------- 54
50------18.0---- 13.5------ 13.5---------------35.9 -------------------------- 36

σA^2= 175 △A^2= 43.75
SB^2----N1------- N2-------- N3 ----- N=2*最大值( N1 , N2 , N3 )-----144*(SB^2/σA^2)
200 --82.1---- 78.1 ----- 77.6 --------------164.2------------------------- 164.6
175 --71.9---- 67.8 ----- 67.4 --------------143.7------------------------- 144
150 ---61.6---- 57.5------ 57.1 --------------123.2------------------------- 123.4
125----51.3---- 47.1------ 46.8---------------102.7-------------------------- 102.9
100----41.1---- 36.8------ 36.6---------------82.1--------------------------- 82.3
75------30.8---- 26.5------ 26.3---------------61.6--------------------------- 61.7
50------20.5---- 16.1------ 16.0---------------41.1-------------------------- 41.2

σA^2= 150 △A^2= 37.5
SB^2----N1------- N2-------- N3 ----- N=2*最大值( N1 , N2 , N3 )-----144*(SB^2/σA^2)
200 95.8 91.9 91.3 191.6 192.0
175 83.8 79.9 79.3 167.7 168.0
150 71.9 67.8 67.4 143.7 144.0
125 59.9 55.7 55.4 119.8 120.0
100 47.9 43.7 43.4 95.8 96.0
75 35.9 31.6 31.4 71.9 72.0
50 24.0 19.6 19.5 47.9 48.0

σA^2= 125 △A^2= 31.25
SB^2----N1------- N2-------- N3 ----- N=2*最大值( N1 , N2 , N3 )-----144*(SB^2/σA^2)
200 115.0 111.2 110.5 229.9 230.4
175 100.6 96.8 96.1 201.2 201.6
150 86.2 82.3 81.7 172.5 172.8
125 71.9 67.8 67.4 143.7 144.0
100 57.5 53.3 53.0 115.0 115.2
75 43.1 38.9 38.6 86.2 86.4
50 28.7 24.4 24.3 57.5 57.6

σA^2= 100 △A^2= 25
SB^2----N1------- N2-------- N3 ----- N=2*最大值( N1 , N2 , N3 )-----144*(SB^2/σA^2)
200 143.7 140.2 139.2 287.4 288.0
175 125.7 122.1 121.3 251.5 252.0
150 107.8 104.0 103.3 215.6 216.0
125 89.8 85.9 85.3 179.6 180.0
100 71.9 67.8 67.4 143.7 144.0
75 53.9 49.7 49.4 107.8 108.0
50 35.9 31.6 31.4 71.9 72.0

σA^2= 75 △A^2= 18.75
SB^2----N1------- N2-------- N3 ----- N=2*最大值( N1 , N2 , N3 )-----144*(SB^2/σA^2)
200 191.6 188.4 187.1 383.2 384.0
175 167.7 164.3 163.2 335.3 336.0
150 143.7 140.2 139.2 287.4 288.0
125 119.8 116.0 115.3 239.5 240.0
100 95.8 91.9 91.3 191.6 192.0
75 71.9 67.8 67.4 143.7 144.0
50 47.9 43.7 43.4 95.8 96.0

σA^2= 50 △A^2= 12.5
SB^2----N1------- N2-------- N3 ----- N=2*最大值( N1 , N2 , N3 )-----144*(SB^2/σA^2)
200 287.4 284.9 282.9 574.8 576.0
175 251.5 248.7 247.0 503.0 504.0
150 215.6 212.5 211.1 431.1 432.0
125 179.6 176.4 175.1 359.3 360.0
100 143.7 140.2 139.2 287.4 288.0
75 107.8 104.0 103.3 215.6 216.0
50 71.9 67.8 67.4 143.7 144.0

僅公參考
謝謝大家!

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/9/19 下午 07:27:26                                                                                   第 630 篇回應

這是湊巧還是真的?
348*3/4=261
假設反應率=30% , 退出率=15% , 共45 %
261*(1- 45%) = 144
和小弟用公式計算的 144 完全吻合

承上則貼文
假如兩組原始平均差公司是設為 6 的話, 那原始的pooled變異數會=144
依上 , 若這次期中分析算出的變異數 大於 144 就要增加樣本 , 小於等於 144 就不用增加
個人認為 , 假如是這個數值 , 就很有希望不會增加樣本數了?
大家認為如何 ?

切勿將此說法做為您投資依據

僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/9/19 下午 06:42:47                                                                                   第 629 篇回應

SND-13 期中分析的樣本重估

兩個資料參考
1.
BLINDED SAMPLE SIZE ADJUSTMENT

citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.883.4985&rep=rep1&type=pdf

DAVID R. BRISTOL*
Director, Biostatistics and Statistical Programming, Purdue Pharma L.P., Stamford, Connecticut
LINDA SHURZINSKE
Senior Manager, Biostatistics, Pfizer Global Research and Development, Ann Arbor, Michigan

2.簡潔概估
Sample size re-estimation in Adaptive Trials

www.makrocare.com/WhitePapers/sample_size_re-estimation.pdf

WHITE PAPER
Rajani V, Reshma Kesavan P, Dr. A.K. Mathai

小弟推算 SND-13的初始樣本估計
單組樣本數 n=2*2.997^2*(1/0.5)^2 = 72 (ES用0.5)
總樣本數 = 2*72 = 144
因為348人必須1:3分組 , 再依未用藥組的未反應者(PANSS減值未達12.5%者)進入雙盲試驗 , 還考慮退出率

重估後的總樣本數 N = 2*n*(期中分析算出的變異數/原始估計的pooled變異數)

個人覺得 , 兩組原始平均差設為 5 是很有可能的
假如是這樣 , 那原始的pooled變異數會=100
依上 , 若這次期中分析算出的變異數 大於 100 就要增加樣本 , 小於等於 100 就不用增加
當然 , 您也可以用兩組原始平均差為4 , 5 , 6 ,7 , 8 ...去算出原始的pooled變異數後再比較

有請大家指正指導及補充
僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/9/18 下午 02:08:29                                                                                   第 628 篇回應

廖兄幾乎同步地為我們報導林藍醫師團隊最新的G72與AD的研究報告

liawbf.pixnet.net/blog/post/49123492

這篇報告是刊登在Nature集團底下的Scientific Reports線上期刊
令人佩服林藍醫師團隊的研究領先全球
經由這個研究的結果 , 也顯示心悅研發團隊深刻與精準的科學背景
期待SND-14 , SND-51 ( Tannquilynne ) 也能領先全球 , 成為創新機轉的成功新藥 , 則是我輩之幸

謝謝廖兄
謝謝大家!

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/9/17 上午 10:23:42                                                                                   第 627 篇回應

廖兄幫我們解析 現今藥物治療 AD + BPSD 的效果和副作用

liawbf.pixnet.net/blog/post/49121444

非典藥物雖可穩定精神狀況 , 但卻有認知加速惡化的副作用 , 而現有抗失智藥物對 BPSD 又沒有效果 , 不能滿足患者需求
在這個未被滿足的醫療領域 , 我們期待SND-51來一統江湖

謝謝廖兄
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/9/12 下午 02:48:43                                                                                   第 626 篇回應

心悅又提出
苯甲酸鈉的多晶形態及其用途
專利的大幅擴充版
原專利已在2019/07獲得

僅供參考
謝謝大家！

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/9/11 下午 09:23:10                                                                                   第 625 篇回應

還是ES=0.93 ?

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/9/11 下午 05:39:11                                                                                   第 624 篇回應

知己知彼
SAGE-217 的二期臨床報告

Trial of SAGE-217 in Patients with Major Depressive Disorder
www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1815981

End Point ***********SAGE-217 (N=45)***Placebo (N=44)** Difference ***** 95% CI****** P Value
change from baseline*** −17.4±1.3 *******−10.3±1.3 ******−7.0±1.6 ****−10.2 to −3.9*** <0.001
in HAM-D score

請教大家 , 這個兩週的臨床試驗 , 效果量(ES) 是在 0.65 附近嗎?

僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/9/11 上午 07:41:02                                                                                   第 623 篇回應

雲淡風輕大
心悅公司不也認為有三大優勢嗎?
1.強而有力的藥效
2.低的開發成本
3.大的市場規模

www.syneurx.com/en/pipeline/

僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：雲淡風輕10142966 發表時間:2019/9/10 下午 06:11:51                                                                                   第 622 篇回應

看到猜想大的文章內容，讓我覺得心悅的新藥有潛力，但是目前期中分析前，公司保持一貫低調，就靜待佳音吧，現在只希望期中分析後能夠不再增加臨床人數，那就更美好了。

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/9/10 上午 11:43:44                                                                                   第 621 篇回應

Nuplazid失智躁狂三期臨床成功
來源：美中藥源　作者：路人丙　2019-09-10

med.sina.com/article_detail_103_1_71361.html

今天Acadia宣布其5HT2A受體反向激動劑Nuplazid在一個失智人群躁狂的三期臨床因療效明顯而提前終止。

Nuplazid是Acadia唯一上市產品、已經批准用於帕金森患者躁狂控制。這個產品去年銷售2.5億美元、今天上半年銷售1.5億美元。失智躁狂和帕金森躁狂一樣在Nuplazid之前沒有批准上市藥物。Nuplazid此前獲得FDA突破性藥物地位。

Nuplazid此前並未顯示出平台藥物潛力，已經批准上市的適應症帕金森躁狂數據也不是非常堅固、能夠上市得益於這個適應症非常缺乏新藥。Nuplazid獲得這個標籤做了三個三期臨床試驗，但只有第三個成功。這個成功的三期臨床也療效一般、而且顯示了安全性隱患，91位使用Nuplazid的病人中有5人發生嚴重不良反應，其中一人死亡、因此伴有有黑框警告。去年CNN報導一個非盈利機構發現Nuplazid上市不到一年已有244位使用該藥物患者死亡，引起不小爭議。Nuplazid雖然沒有其它精神分裂藥物的不自主運動副作用但增加頭暈引起的摔倒事件，這對老年人來說是個嚴重副作用。

今年7月Nuplazid剛剛在一個叫做ENHANCE的精神分裂三期臨床失敗，令人質疑其活性範圍。但今天這個試驗增加了Nuplazid這個產品和Acadia臨床試驗執行力的可信度。躁狂並不是一個容易治療的症狀、這也是這些症狀沒有專門批准藥物的原因之一，所以這個三期臨床能因療效明顯提前終止很不容易。過去FDA一般要求兩個三期臨床作為上市根據，但這個標準最近執行有點放鬆。這個試驗通過用藥篩選雙盲部分人群的做法似乎不是很常見，這樣一個陽性三期臨床是否足以說服FDA和其專家組有待觀察。

心悅有機會因藥效顯著而提前終止嗎?
僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/9/10 上午 11:07:21                                                                                   第 620 篇回應

廖兄幫我們挑了一家公司Sunovion的產品線

liawbf.pixnet.net/blog/post/49111696

這是日本住友藥廠在10年前 , 花了780億台幣所併購的公司再和其美國部門合併所成立的新子公司
多是研發CNS領域的新藥為主 , 跟心悅還頗像的
只不過目前心悅的市值只有50多億台幣 , 研發進度也領先 , 是住友當了冤大頭 , 還是心悅市價太低估 , 就讓我們等著看

謝謝廖兄的分享
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/9/10 上午 08:44:53                                                                                   第 619 篇回應

求知若渴大
知識會因為相互切磋而有更深刻了解 , 謝謝您的腦力激盪
苯甲酸鈉用途專利的獲得 , 是蔡教授與USPTO週旋多年的成果 , 雖不全然如願在蔡教授的規劃裏 , 但已屬不易
其他藥廠目前看起來也沒有用苯甲酸鈉不同的晶體來做SCZ的臨床 , 大概共晶和多晶型是多(都)被心悅包了 , 或再找不出更佳的晶型
所以武田的TAK-831是以DAAO抑制劑的化合物來進行SCZ的臨床
當然 , 其他藥廠可以不在心悅的專利保護範圍 , 來對其他適應症進行臨床
心悅NaBen專利範圍的兩個適應症就很夠用了外 , 還有SND-12
況且NaBen除了有主成份苯甲酸鈉外 , 還有賦型劑加強藥效
這都是NaBen 的專利強項 , 別的藥廠是無法模仿的

其次您提到 , 試驗方式中有安慰劑無反應再分組給藥與安慰劑的機制，要如何管控，而能於過程不過度顯露出安慰劑與實驗組的分布。
雙盲就把這個疑慮消除的機制 ; 就是雙盲 , 我們無法確切知道各個樣本歸屬何組
期中分析我們可參考導入、延伸階段的藥效 , 來猜測總反應率、各個樣本PANSS降值分佈的分配
還有利用整體的變異數替代Pooled 變異數 , 來評量效果量( ES )
還是老話一句 , 希望期中分析可以不用再增加樣本數

以上乃個人的想法 , 不一定正確 , 還請大家指導指正及補充
僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：求知若渴10148579 發表時間:2019/9/9 下午 11:17:35                                                                                   第 618 篇回應

感謝猜想大，您願意提供意見小弟就已很感激。

小弟很好奇SND-13的試驗方式中有安慰劑無反應再分組給藥與安慰劑的機制，要如何管控，
而能於過程不過度顯露出安慰劑與實驗組的分布。
另小弟所問FDA是否可能短期內核給同成分不同晶體結構且治療疾病用途不重疊的新藥，
小弟想此狀況與Opdivo vs Keytruda應不同，雖前2同為檢查點抑制劑，個別成分應有所不同，
實在希望能有瞭解此2問題的先進及高手可以給予指教。

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/9/8 下午 04:17:26                                                                                   第 617 篇回應

求知若渴大
法規和專利的問題 , 有許多細節非我等非專業人所能了解
所以您的第一道問題 , 請恕小弟無能力回答
專利的攻防牽涉很多層面 , 或許相信公司 , 讓公司去把關吧!

SND-13的期中分析並不解盲 , 只檢討樣本數在可達成功的情況下是否需要再增加 , 假如期中分析只有這次 , 那麼這次就會決定總收案數
又因為不解盲 , 所以並不知道實驗組和對照組的個別反應率 , 只知道兩組加起來的總反應率
雙盲階段的總反應率 , 各個樣本PANSS降值的分佈 , 還有整體的變異數 ( 會貼近Pooled 變異數 ) 可以讓我們粗略估算猜測藥效如何呈現
小弟模擬了很多情況 ( 請見之前的貼文 )
總覺得公司樣本數的估算保守了些 , 若依2a臨床數據來估計的話
不過總得有餘裕 , 來確保臨床的成功
希望期中分析可以不用再增加收案數 , 則甚幸!

求知若渴大 , 對不起小弟好像答非所問 , 若未滿意或新題 , 再切搓
也請有研究的大大不吝分享心得 , 並指導指正

僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：求知若渴10148579 發表時間:2019/9/8 上午 12:24:32                                                                                   第 616 篇回應

感謝猜想大這麼快回覆。

延續先前的問題，再請教您，
如於歐盟經藥證機構通過審查並發給藥證後，可以歐盟臨床數據向FDA申請藥證，
又clinicaltrials.gov也還可查到有其他的Benzoate用於精神疾病領域臨床試驗，
請教如不侵犯專利的情形下(例如晶體結構不同)，美國FDA會否短期內核給不同公司(或許治療疾病症狀不完全重疊)
相同成分用於同一領域的新藥？

另請教，公司先前表示SND-13將進行期中分析，但不用高興太早不是解盲，
公司又表示不會提前解盲，小弟遍尋不著的是，SND-13期中分析會否有明白的實驗組與對照組間的反應率/ES值？
還是如一般試驗，只會有不同組的反應率，
又實驗組與對照組如出現其一有明顯的高反應率，樣本數計算起來並可達顯著差異，
基於研發新藥的信心，一般都會認為是實驗組有高反應率，
則如FDA基於該領域治療藥物的缺乏，是否會建議提前解盲？
如會建議提前解盲，但公司不解盲，會如何？
還是FDA會給予公司機會，使其提前解盲，但保留於解盲發現樣本數稍少於可達顯著時，
繼續收案一定數量，使達數據顯著差異即可的機會？
再請猜想大解疑。感謝。

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/9/7 下午 05:51:07                                                                                   第 615 篇回應

求知若渴大
小弟非專業中人 , 只不過喜歡讓生活過得充實些而已
所以對專業理解也僅止於對自己投資有個的參考罷了
廖兄才是飽學之士 , 且勤於跟公司溝通的心悅達人
您列舉的疑問 , 小弟不才 , 就己所知 , 簡單淺見如下 , 還請大家指導補充和指正
1.
CADENCE-BZ臨床試驗已經做完了 , 分析應該也完成了
只不過這個試驗只在ANZCTR (Australian New Zealand Clinical Trials Registry ) 註冊 , 在北美找不到註冊資料
www.anzctr.org.au/Trial/Registration/TrialReview.aspx?id=367929&showHistory=true&isReview=true
況且它的期數( phase ) , 寫著 Phase 4
按照 ANZCTR 的Data field definitions www.anzctr.org.au/docs/ANZCTR%20Data%20field%20explanation.pdf
Phase 4 : post-marketing study to delineate additional information.Trials are done to monitor the toxicity, risks, utility, benefits and optimal use after the efficacy of the drug/medication or intervention has been proven.
小弟還沒弄清楚 , 它為甚麼是 Phase 4
而且它的 sponsor 是 The University of Queensland , 不是藥廠
再由專利來說
NABen 已獲得的美國專利 , 包括用途和多晶型專利
patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser?Sect1=PTO2&Sect2=HITOFF&p=1&u=%2Fnetahtml%2FPTO%2Fsearch-bool.html&r=0&f=S&l=50&TERM1=Tsai%3B+Guochuan+Emil&FIELD1=INNM&co1=AND&TERM2=&FIELD2=&d=PTXT
用途包含治療精神分裂症的add-on 組合現行藥物的專利 , 還有治療失智症專利
意思就是說 , 拿苯甲酸納來治療精神分裂症和失智症 , 只有心悅一家 , 別無分號 , 除非獲得心悅授權
多晶型專利已拿到 , 共晶型仍在USPTO審核中
所以 , 成功後 , 北美市場應無慮
2.
SND-12(Clozaben)為Benzoate與Clozapine(氯氮平)的組合 , 也已拿到美國專利
Pharmaceutical composition comprising sodium benzoate compound and clozapine, and uses thereof
patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser?Sect1=PTO2&Sect2=HITOFF&p=1&u=%2Fnetahtml%2FPTO%2Fsearch-bool.html&r=9&f=G&l=50&co1=AND&d=PTXT&s1=%22Tsai%3B+Guochuan+Emil%22.INNM.&OS=IN/%22Tsai;+Guochuan+Emil%22&RS=IN/%22Tsai;+Guochuan+Emil%22
它的 [ 權利要求 ] 項 , 重要的有 :
1.包含50至1000毫克的苯甲酸鈉化合物的，25至300mg氯氮平，和藥學上可接受的賦形劑，其中所述藥物組合物是固體劑型，並且其中所述苯甲酸鈉的藥物組合物化合物包括多晶型苯甲酸鈉，其特徵在於X射線粉末衍射圖案包括在反射角2θ處的特徵峰。大約5.9,30.2和31.2度。
3.權利要求1的藥物組合物，其中賦形劑選自硼酸，海藻酸鈉，檸檬酸鈉，透明質酸鈉，殼聚醣，硬脂酸鎂，硬脂酰富馬酸鈉，膠體二氧化矽，滑石，羥基乙酸澱粉鈉，交聯羧甲基纖維素，交聯聚維酮和單寧酸。
沒提到用途 , 就是不限用途的概括性全包
所以 , 成功後 , 北美市場應也無慮

心悅在SCZ領域有BTD
所以 , 現在競爭對手小弟只注意有BTD者
小公司的新藥要讓全世界看得見 , 唯有出色的藥效 , 尤其在未被滿足的醫藥領域更有相乘的效果

再重申一次 , 有請大家指導補充和指正
僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：求知若渴10148579 發表時間:2019/9/7 下午 12:47:34                                                                                   第 614 篇回應

猜想大您好，很感謝您一直以來的分享，也很佩服您新藥方面知識與找研究報告的能力。
小弟沒有醫學或醫藥相關領域的專業訓練，小弟認為沒有醫藥背景又投資心悅的朋友，
最需要的就是與精神藥類或醫學的相關知識，希望您可以多多分享與指導，
有關心悅潛在對手、類似的用藥組合試驗、對手藥物上市的期程，與可能出現的專利攻防等方面的知識。

例如，您與廖兄曾分享澳洲CADENCE-BZ臨床試驗，其招募臨床試驗數從160降到100，
而SND-13的II期招募臨床試驗是52，則此一試驗結果是否會威脅到心悅，
又如不幸因如對方試驗較早完成而獲較早上市，是否影響SND-13上市，
又如前面狀況是否造成出現專利攻防，而這2者各自有什麼勝點。

又例如，請問類於SND-12(Clozaben)為Benzoate與Clozapine(氯氮平)的組合，
因Benzoate有很多研究機構也在進行臨床試驗，可否分享其他以Benzoate配合第1代或第2代精神疾病類藥物，
現已到2期臨床的對手公司/藥物，或可能成為潛在對手的公司/藥物。

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/9/7 上午 10:49:37                                                                                   第 613 篇回應

本版第 612 篇回應 , 說到 SND-13對SCZ患者的生活品質提升 74 %
然而生活品質的提升又與何種症狀相連繫 ?
UCLA學者在1996年發表被引用近4000次的論文

精神分裂症中神經認知缺陷的功能後果是什麼？
What are the functional consequences of neurocognitive deficits in schizophrenia?

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8610818

也就是說
精神分裂症的神經認知缺陷對患者日常生活有甚麼影響?
該論文提及
精神分裂症患者具有神經認知缺陷，但不知道這些缺陷如何影響患者的日常生活。該評價的目的是確定哪些（如果有的話）神經認知缺陷限制了外部世界精神分裂症患者的功能。
. 最一致的發現是，言語記憶 ( verbal memory )與所有類型的功能結果相關。
. 警覺 ( Vigilance )與社會問題解決和技能獲取有關。
. 卡片排序 ( Card sorting )預測社區功能( community functioning )
. 負性症狀與解決社會問題有關
. psychotic symptoms were not significantly associated with outcome measures(精神病症狀與結果測量沒有顯著相關性) ( 附註: 精神病症狀評定量表（PSYRATS）是一種用於量化妄想和幻覺嚴重程度的方法，通常用於研究和臨床環境，專注於精神病和精神分裂症患者。它由幻聽（AHS）和妄想子量表（DS）組成 , 所以這裏的psychotic symptoms 或指幻聽 、妄想等SCZ的正性症狀 。 因此我們是不是可以推論 : 生活品質的提升必須著重於負性症狀和認知缺陷的改善? 正性症狀的改善對生活品質沒有顯著的助益 )
結論 :
. 言語記憶( verbal memory )和警覺( Vigilance )似乎是充分的功能結果所必需的。這些領域的不足可能會阻止患者獲得最佳適應，從而成為“神經認知的速限因素 ( neurocognitive rate-limiting factors )”。
大家或許可以比對一下，蔡教授演講的幻燈片
www.fma.org.tw/2012/PP/P-3%E8%94%A1%E6%9E%9C%E8%8D%83.pdf
P.64 ~ P.65 有關 MATRICS 的 7 個認知領域 SND-13的臨床療效
我們談過
SND-13針對正性、負性、認知等症狀改善的全面提升 , 這也就不難理解生活品質能夠提升 74 %
生活品質的大幅提升 , 或將是患者吃藥、醫生開處方的誘因所在
或許他山之石可以攻錯
我們就來看看Pfizer 的 Ibrance , 這檔CD4/6 抑制劑的小分子藥物
Ibrance在2015/02以二期臨床的優異數據(PFS增倍)獲FDA批准
2018年的銷售額就已超過40億美金 , 研究機構更估計2024年可達90億美元之譜 ( Ibrance has been generating strong sales and is a key driver of the company’s top line. The drug generated sales of $4.1 billion in 2018. With the expanded label, the drug should bring in more sales .)
科技新報對它的報導
<<<
Pfizer 的 Ibrance 在 HR+/HER2- 乳癌的地位確立
Pfizer 的 Ibrance（palbociclib）是第一款進入乳癌市場的 CD4/6 抑制劑，其在荷爾蒙療法失敗 HR+/HER2- 晚期乳癌的臨床三期（PALOMA-3 / NCT01942135）試驗，數據顯示出 Ibrance 合併 fulvestrant 組別之 OS 高於 fulvestrant 的組別（34.9m vs. 28m, p=0.043），其中對第一線荷爾蒙療法敏感的族群，Ibrance 合併療法組別之 OS 更是多出 10 個月。這是第一個 CDK4/6 抑制劑在乳癌治療的 OS 數據，顯示出 Ibrance 不僅在中介指標 PFS 有優異的效果，在可以顯現癌症治療實質效益的 OS 表現亦佳，確立了 Ibrance 與 fulvestrant 的組合邁向 HR+/HER2- 晚期乳癌的標準療法。
>>>
( 摘自科技新報: 從 2018 歐洲腫瘤學學會 ESMO 年會觀察癌症藥物最新發展趨勢
technews.tw/2018/11/23/esmo-cancer-drug-trend/ )
Ibrance 的成功之道 在於
進軍並擴充未被滿足的醫療領域還有強而有力的藥效藥效藥效 , 成為標準療法
回頭看心悅
BTD 就是突破現有藥物的藩籬 不管是療效或副作用 還是生活品質
蔡教授的選題幾乎都著重在未被滿足的醫療領域
選材都集中在具有多重功能或機轉的藥方
我們希望、期待又盼望
心悅所發展的新藥多可以達到預期的優越療效 , 往未被滿足的醫療領域建立標準療法
果能如此 , 那造福患者之餘所附加的銷售額 , 或自不待言

癡心妄想的天方夜譚 ?
僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/9/6 上午 08:30:13                                                                                   第 612 篇回應

在 Wikipedia 中 Antipsychotic 的條項 , 有關精神分裂的子項 說到

en.wikipedia.org/wiki/Antipsychotic

. 一項關於精神分裂症急性精神病發作中38項抗精神病藥物試驗的大型薈萃分析顯示，效應大小(效果量)約為0.5。批准的抗精神病藥物（包括第一代和第二代藥物）的療效差異很小或沒有差異。 這些藥物的功效不是最理想的。很少有患者能夠完全消除症狀。
. 在急性精神病發作後接受維持治療的人進行的為期3年的試驗發現，33％的人獲得了持久的症狀減輕，13％的人獲得了緩解，只有27％的人獲得了令人滿意的生活質量。

我們在本版第608貼文中 , 提到SND-13 2a臨床的結果
www.fma.org.tw/2012/PP/P-3%E8%94%A1%E6%9E%9C%E8%8D%83.pdf
P.63
PANSS-total : ES = 1.76
PANSS-positive : ES = 1.83
PANSS-negative : ES = 1.44 <====================================
PANSS-general : ES = 1.29
PANSS-cognitive : ES = 1.05 <===================================
GSA : ES = 1.35
QLS : ES = 1.66 <===============================================
SANS : ES = 1.25 <===============================================
CGI : ES = 1.20
HAMD : ES = 0.84

P.62 生活品質較基期提升 74 %
生活品質的提升 , 應是藥效的綜合表現
SND-13乃針對正性 負性 認知等症狀的全面提升 , 這也就不難了解生活品質能夠提升 74 %
生活品質的大幅提升 , 或將是患者吃藥的誘因
...

僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/9/2 下午 07:50:49                                                                                   第 611 篇回應

謝謝雲淡風輕大的訊息
廖兄也未卜先知呀，先行教育我們
加上公告的說明
《〈《
市場現況：失智症及併發精神異常是極度嚴重未獲滿足的醫療領域，病患人數龐
大卻又無藥可醫，潛在的藥物市場規模難以確切估算。2018年全球失智人口推估有
5000萬人，但隨著人類平均壽命不斷延長，失智症人數將急遽攀升，且近半失智症患
者伴隨精神行為異常症狀 (Behavioral and psychological symptoms of dementia，
簡稱精神異常，BPSD)，例如妄想、幻覺、錯認、躁動、暴力、憂鬱等，更是加重家庭
及社會之照護負擔。然而對BPSD目前尚無核准之藥物，臨床上多以仿單外使用
(off-label use)抗精神病藥物，其卻有提高死亡率以及增加心血管多項副作用之風險
，FDA在2008年發布全面警告 (blackbox warning) 使用抗精神病藥物在老年失智症族
群增加死亡率，可說是雪上加霜。
阿茲海默失智症並非單一機轉疾病，SND51除了抑制右旋胺基酸氧化酉每(酵素)
(D-amino acid oxidase，DAAO)，以提高右旋絲胺酸濃度，活化大腦NMDA系統的功能，
是新機轉新藥。不只於此，還可以拮抗類澱粉、tau 蛋白沈澱，具有抗氧化、抗發炎，
抑制乙醯膽鹼酯酉每(酵素)的多重重要機制。本公司早先透過SND14的初步人體臨床
試驗證明，抑制DAAO可恢復輕度失智症患者之認知功能，在此基礎上本公司企圖為更
棘手的失智症併發精神異常，開發出更有效的多機轉單一藥物治療。
SND51原料雖來自天然界，然本公司自行開發並掌握純化、合成、製劑等技術及多項
專利，二期臨床試驗許可以化學藥、並非植物藥申請通過。除了GMP製劑以自有技術
移轉委外生產，本公司及關係企業 SyneuRx Lifescience US Inc.獨力完成所有的
試驗及eCTD IND送件，是國內第一家不需CRO，具備技術能力、自行送件美國FDA的
新藥公司。
》〉》
使得我們更加了解現在市場的狀況
希望公司儘快完成一應作業 ，早日收案
謝謝公司團隊的努力
謝謝大家！

　

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 會員：雲淡風輕10142966 發表時間:2019/9/2 下午 06:14:41                                                                                   第 610 篇回應

公告本公司研發中之失智及併發精神異常治療新藥SND51
(Tannquilynne)，通過美國食品藥物管理局(FDA)之新藥
臨床試驗(IND)審批、核准執行二期人體臨床試驗

公開資訊觀測站剛剛發布的 請各位大大請參閱

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/9/2 下午 05:13:27                                                                                   第 609 篇回應

廖兄的好文又來了 !

SND-5 , 另謀治療失智症+精神失常之出路 , 更為有理

liawbf.pixnet.net/blog/post/49098652

廖兄說 , 失智症+精神失常是非常欠缺有效藥物的未滿足市場 , SND-5另謀出路 , 專治失智症+BPSD , 真心期待闖出治療新戰場
況且 , SND-5比SND-1有更佳的藥動與藥效特性 , 又從蔡教授對SND-5的商標命名( Tannquilynne )意涵 , 更凸顯他的珍視

謝謝廖兄的分享
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/9/1 上午 11:02:24                                                                                   第 608 篇回應

來個復古風吧 !
重新溫習蔡教授在2012/11/10在台灣醫學會的演講幻燈片

Simple Solution for Challenging Questions of CNS Disorders;
One Size Fit It All ?

www.fma.org.tw/2012/PP/P-3%E8%94%A1%E6%9E%9C%E8%8D%83.pdf

知識的累積造就了和初閱時不一樣的體會
除了理論外 , 當然就是試驗結果所透露的蛛絲馬跡
最令人矚目的 , 當然就是SND-13拿到BTD的提升正性症狀 負性症狀還有認知等精神分裂三大領域的療效
為什麼SND-13會拿到 BTD ? 就是因為它突破了現有藥物在負性症狀及認知僅有的些微效果 , 且對SCZ三大領域都產生高的效果量 (effect size )
幻燈片檔案 p.63 列舉了子項目的效果量
PANSS-total : ES = 1.76
PANSS-positive : ES = 1.83
PANSS-negative : ES = 1.44
PANSS-general : ES = 1.29
PANSS-cognitive : ES = 1.05
GSA : ES = 1.35
QLS : ES = 1.66
SANS : ES = 1.25
CGI : ES = 1.20
HAMD : ES = 0.84
各代號的意義 , 請參廖兄的專文 liawbf.pixnet.net/blog/post/47579859
GSA : Global Social Adjustment ;
Subscales rate functional impairment in relationships (with parents, spouse/partner, and friends), recreation, employment, and satisfaction.
Each subscale rates impairment on a scale from 1 to 5 (1 indicating none; 2, satisfactory or good; 3, mild or fair; 4, moderate or poor; and 5, severe or very poor).
效果量意義 , 亦請參考廖兄的系列大文 liawbf.pixnet.net/blog/category/2062005
這些子項的高效果量 , 真的讓人瞠乎其後 目瞪口呆呀!

有請大家補充指導與指正
僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/8/29 下午 12:45:50                                                                                   第 607 篇回應

心悅又申請專利（ 2019/08/29 ）
CO-CRYSTALS OF SUBSTITUTED GLYCINE AND USES THEREOF
記得這個標題的專利 心悅已經拿到
或為擴充版

僅供參考
謝謝大家！

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/8/28 下午 05:15:08                                                                                   第 606 篇回應

雲淡風輕大
公司向來低調 , 不願多話
在股東常會上 , 蔡教授針對股東的提問也一一解答
當時 , 股東的問題幾乎多圍繞在SND-13臨床 , 感覺上 , 大數據公司 歐盟增辦臨床的措施 , 都只對SND-13收案慢的因應 , 對SND-12並未提及
今天查到的SND-12在歐盟啟動臨床 , 我也很訝異
以前蔡教授曾提起難治性SCZ , 在美國用氯氮平的比例僅有個位數% , 歐盟相對於美國就多得多
或許就是這個因素讓公司在SND-11 ~ 13 都順勢申請了 ? 就等歐盟公告了

公司有在收案慢的議題上做因應 , 相信收案速度將可提升 , 或許大數據公司的幫助會很大 ?
蔡教授低調 , 或許他在遵循一個原則---利多說多了 , 就疲乏了
蔡教授現在所想的 , 大概是大家琅琅上口的那句話---幾年寒窗無人問 一舉成名天下知

穿鑿附會說法
僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：雲淡風輕10142966 發表時間:2019/8/28 下午 02:56:52                                                                                   第 605 篇回應

猜想大 公司有發佈SND12在歐洲的相關訊息嗎 怎感覺公司國內好像沒有相關新聞 都好像是國外才有新聞

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/8/28 上午 10:12:16                                                                                   第 604 篇回應

SND-12 臨床試驗2019/07/12在歐盟開辦

www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-001170-42/DE

僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/8/25 下午 05:31:20                                                                                   第 603 篇回應

謝謝廖兄的大文分享
林楊藍等3位醫師的最新研究報告 , 探討D-榖胺酸 , D-絲胺酸 , D-丙胺酸和AD與認知缺陷的關聯

liawbf.pixnet.net/blog/post/49080288

另外 , 小弟重溫蔡教授在2017接受Healthcare & Lifesciences Review的專訪
蔡教授談到
<<<
2010年有一位病人家屬找上我，這名病患深受思覺失調（Psychosis）所苦，且所有的療法都對他無效。評估這名病人的表現及病史之後，我發現唯一的機會是用電療法（shock treatment）。但這近乎天方夜譚，當時除非透過法庭決議，加州的規範禁止16歲以下的病人接受這種治療 。在走投無路的情況下，我建議嘗試我研發的化合物作為實驗性治療，而這名病人竟奇蹟式地好轉。
>>>
來源: www.syneurx.com/2017/02/10/article06/

蔡教授所說的 < 我研發的化合物 > 究竟是指 NaBen 或 sarcosine ???
蔡教授在2004年3月1日出了sarcosine附加抗精神病藥物治療精神分裂症的報告 ( www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15023571 )
在2009年4月開始在台灣進行NaBen對精神分裂症的附加治療
以這樣的時間點來推測
這個蔡教授口中的< 我研發的化合物 > 或是指 NaBen ?
假如是這樣 , 這很有可能是 NaBen 於西方治療SCZ的一個實證案例 ?
假如有大大知道實情 , 請不吝分享

僅供參考
謝謝大家

　

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 會員：GG10148490 發表時間:2019/8/10 下午 12:57:31                                                                                   第 602 篇回應

此檔消息封閉, 攤平絕對是下下策

建議:
(1) 先出場觀望, 等有明確消息再進場也不遲
(2) 守住持股, 短期別關心6575股價

　

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 會員：seniorbbs10144999 發表時間:2019/8/8 下午 04:09:33                                                                                   第 601 篇回應

子彈打得差不多了......唉.....修行三年了.........

　

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 會員：小亞10135608 發表時間:2019/8/8 下午 02:18:14                                                                                   第 600 篇回應

心悅108年6月現金增資50元，現在股價接近46元，小散戶或許可以吃一下增資大咖股東的豆腐了。

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/8/7 上午 11:46:50                                                                                   第 599 篇回應

598貼文上傳後 , 才突然想起
我們或許可以從SND-13所要測定的療效項目中 , 來猜測心悅公司有無考慮用於減輕該等附加藥物副作用所需單寧酸的劑量 ?
由查看SND-13 Outcome Measures 項目 , 似乎是有喔?!

Primary Outcome Measures :
陽性和陰性症狀量表（PANSS）[時間範圍：隨機治療後8週]
PANSS總分與基線的平均變化

Secondary Outcome Measures :
陽性和陰性症狀量表（PANSS）[時間範圍：治療後8週]
PANSS總分與基線的百分比變化

陽性和陰性症狀量表（PANSS）[時間範圍：治療後8週]
在PANSS總分中從基線減少20％或更多的受試者的百分比

PANSS子量表得分和Marder PANSS因子得分[時間範圍：治療後8週]
PANSS子量表得分和Marder PANSS因子得分的百分比變化

個人和社會績效（PSP）量表[時間範圍：治療後8週]
個人和社會績效（PSP）規模的百分比變化

Other Outcome Measures :
陽性和陰性症狀量表（PANSS）[時間範圍：64週]
維持PANSS總分的治療效果

個人和社會績效（PSP）量表[時限：64週]
維持PSP量表的治療效果

精神分裂症生活質量量表（SQLS）[時限：64週]
精神分裂症生活質量量表（SQLS）中治療效果的百分比變化和維持

臨床總體印象 - 嚴重程度（CGI-S）和 - 改進（CGI-I）[時間範圍：64週]
臨床總體印象 - 嚴重程度（CGI-S）和 - 改善（CGI-I）治療效果的百分比變化和維持總體和陰性症狀

漢密爾頓抑鬱量表（HDRS）[時限：64週]
漢密爾頓抑鬱量表（HDRS）的百分比變化

血清分析[時間範圍：12週]
血清藥代動力學評估，DNA評估和神經遞質標誌物評估

治療 - 突發不良事件（TEAE）[時間範圍：64週]
TEAE的發生率和TEAE引起的研究退出發生率

辛普森 - 安格斯錐體外系副作用（SAS）量表[時間範圍：64週] <==================================
Simpson-Angus錐體束外副作用（SAS）量表的變化百分比

異常不自主運動量表（AIMS）[時間範圍：64週] <===============================================
異常不自主運動量表（AIMS）的百分比變化

Barnes Akathisia評定量表（BARS）[時限：64週](附註:靜坐不能評定量表) <=======================
Barnes Akathisia評定量表（BARS）的百分比變化

哥倫比亞 - 自殺嚴重程度評定量表（C-SSRS）[時間範圍：64週] <=================================
根據哥倫比亞 - 自殺嚴重程度評定量表（C-SSRS）評估自殺率

實驗室測量（如血液學，生物化學，尿液分析）[時間範圍：64週]
隨著時間的推移，實驗室測量（例如，血液學，生物化學，尿液分析）的變化和變化

生命體徵（如體溫，心率，呼吸率，血壓）[時間範圍：64週] <=====================================
生命體徵（例如，體溫，心率，呼吸率，血壓）隨時間的變化

體重（例如，BMI，單位為kg / m2）[時間範圍：64週] <===============================
體重變化（例如，BMI，kg / m2）隨時間的變化

心電圖（ECG）參數[時間範圍：64週]
隨著時間的推移，心電圖（ECG）參數的變化

敬請補充指導指正
僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/8/7 上午 11:17:56                                                                                   第 598 篇回應

今天想到一個問題

SND-13 = NABEN = SB(API) + TA(塑形劑)
NABEN當量功效 > SB當量功效
上一則貼文的專利內文圖表 告訴我們單寧酸與苯甲酸鈉在療效方面的劑量配合問題
但單寧酸的功能(請詳參以前貼文)還可以緩和甚或消弭其他典型或非典藥物的副作用 , 只要劑量夠
不知心悅在設計SB與TA的組合比例時 , 有無考慮此一附帶減輕副作用的效果 ?

僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/8/2 下午 05:23:28                                                                                   第 597 篇回應

今天恰巧看到廖兄對NABEN的解析(有悅友提問)
SND-13 = NABEN = SB(API) + TA(塑形劑)
NABEN當量功效 > SB當量功效
這是小的一直以來也想知道的答案

在心悅 Compositions containing benzoate compound and tannic acid for treating central nervous system disorders 專利中的圖表有多種組合的小鼠前脈衝抑制（PPI）試驗(點入可以放大)
維基百科說 : 精神分裂症的PPI缺乏或破壞,可能與感覺氾濫和認知碎片化過程有關。
patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=US211850832&tab=DRAWINGS&_cid=P22-JYTTFS-60461-4
這些試驗結果的圖表 , 或許可以提供我們估量苯甲酸鈉加上單寧酸後的溢出功效

謝謝廖兄
僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10148412 發表時間:2019/7/28 上午 10:55:28                                                                                   第 596 篇回應

前天偶而看到Sigma公司sodium benzoate的廣告
點進一看 , 竟然附有苯甲酸鈉的研究論文
其中有一篇是南京醫科大學於2012 所發表的論文 , 叫做

D-Serine Regulates Proliferation and Neuronal Differentiation of Neural Stem Cells from Postnatal Mouse Forebrain
(D- Serine調節出生後小鼠前腦神經幹細胞的增殖和神經元分化)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6493339/

維基百科對 Neural stem cell (神經幹細胞)的描述
[神經幹細胞（NSCs）是自我更新的多能細胞，其首先產生放射狀神經膠質祖細胞，其在胚胎發育期間產生所有動物的神經系統的神經元和神經膠質。一些神經祖細胞幹細胞在成年脊椎動物大腦的高度受限區域中存活，並在整個生命過程中繼續產生神經元。…神經幹細胞增殖會因衰老而下降。] 詳參 : en.wikipedia.org/wiki/Neural_stem_cell

南京醫科大學的論文
簡單的說 , 是在研究D-絲氨酸對原代培養神經幹細胞（NSCs）增殖，遷移和分化的影響。
其中提到
. NSCs 自身會合成並釋放D-絲氨酸。
. DAAO, MK-801(非競爭性NMDA受體拮抗劑)都會抑制NSCs的增殖
內源性D-Serine可以減輕DAAO, MK-801對NSCs增殖的抑制 , 外源性D-Serine不能影響NSCs的增殖 , 但苯甲酸納也可以降低DAAO對NSCs增殖的抑制
. D -Serine ，DAAO和MK-801 都不影響NSCs的徑向遷移距離。
. D-絲氨酸顯著促進NSCs的神經元分化。NaB對分化沒有顯著效果。DAAO或MK-801顯著抑制神經元分化 , D-絲氨酸或NaB可以減輕DAAO誘導的NSCs神經元分化的抑制。D - 絲氨酸也可以減輕MK-801誘導的神經元分化抑制。
. DAAO抑制NSCs中谷氨酸誘導的Ca 2+瞬變
. DAAO會抑制NSCs中ERK1 / 2，CREB和GSK-3β的磷酸化等有關NSCs增殖分化途徑的信令

這篇論文是用出生的小鼠來試驗 , 且在體外
也就是說是生長中的小鼠 , 且非體內
和成年小鼠的NSCs會否有所差異?
但這個結果或許也可以提供我們對該等生化反應的一個參考
DAAO會顯著抑制NSCs的神經元增殖和分化
內源性D-絲氨酸可以減輕DAAO對NSCs神經元增殖和分化的抑制作用並且還會顯著促進NSCs的神經元增殖和分化
然而DAAO會代謝掉D-絲氨酸 ,
在健康人的體內形成一種動態平衡的穩態狀況 , 維持健康的循環
但在思覺失調患者的體內(大腦內) ,DAAO濃度顯著較健康者增加 , DAAO和內源性D-絲氨酸失衡
蔡教授的這一招 --- DAAO抑制劑 , 抑制了DAAO , 同時增加了內源性D-絲氨酸
對NSCs而言 , 不但減輕DAAO對NSCs神經元增殖和分化的抑制作用 , 同時增加的內源性D-絲氨酸也促進NSCs的神經元增殖和分化
心悅的SND-51 , SND-1系列 都是DAAO抑制劑
SND-1系列穿過BBB沒問題 , SND-51分子較大或有無法穿越的疑慮(?) , 然其代謝物沒食子酸( GA ) ,也是一種DAAO抑制劑 , 對穿越小鼠BBB亦已被偵測
patentimages.storage.googleapis.com/70/c1/b8/7dbd79cc943e44/PCTCN2016076128-appb-300005.png
patentimages.storage.googleapis.com/3e/e5/6f/d9495b32168cfb/PCTCN2016076128-appb-300009.png
內源性D-絲氨酸對神經的發生( neurogenesis )有顯著的促進功能 , 這對療效和認知有幫助嗎?
神經幹細胞增殖會因衰老而下降 , 蔡教授亦曾提示 SND-13的臨床越年輕的患者效果越好 , 但是否與此機制亦有所關係 , 也頗令人好奇

敬請大家指導指正
僅供參考
謝謝大家

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/7/23 上午 08:37:59                                                                                   第 595 篇回應

安心終老》日夜顛倒、暴躁、妄想…失智警訊
04:102019/07/22 中國時報 林周義

www.chinatimes.com/newspapers/20190722000473-260114?chdtv

台灣約有28萬人罹患失智症，預計將在2065年逼近90萬人，目前仍有一半以上的失智患者尚未確診。醫師分析，原因在於重度失智者可能已臥床、失能，或是輕度失智誤以為自己只是記憶不好，而未前往就醫。

persistence market research 即將出版的
Cognitive Impairment Disorders Treatment Market:Global Industry Trend Analysis 2013 to 2017 and Forecast 2018–2026
www.persistencemarketresearch.com/market-research/cognitive-impairment-disorders-treatment-market.asp
說
Some of the key players leading in cognitive impairment disorders treatment market are: Eli Lilly and Company, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Minerva Neurosciences, Intra-Cellular Therapies, Avineuro Pharmaceuticals, SyneuRx, Lundbeck, AB Science SA, AbbVie Inc, CHA Bio & Diostech Co Ltd, Echo Pharmaceuticals BV, Eisai Co Ltd, GlaxoSmithKline Plc, Grifols SA, Immungenetics AG, Otsuka Holdings Co Ltd, Merck & Co Inc, Kyowa Hakko Kirin Co Ltd and others.

茲舉沒食子酸(gallic acid) 對認知的論文供參(還有不少論文無以備載)
1.
沒食子酸可預防腦室內注射鏈脲佐菌素引起的記憶缺陷和氧化應激。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24036471

GA的長期施用顯著地預防了ICV-STZ大鼠的認知缺陷和生化改變。這些發現強調了GA通過增強腦抗氧化防禦系統在ICV-STZ大鼠中的有益作用。因此，它可能具有治療SDAT(散發性阿爾茨海默氏型)的治療價值。

2.
沒食子酸可改善大鼠慢性腦灌注不足引起的認知，海馬長時程增強缺陷和腦損傷。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26031016

腦低灌注缺血（CHI）在神經元損傷和行為缺陷中具有重要作用，包括記憶和長期增強（LTP）損傷。在大鼠的永久性雙側頸總動脈閉塞中檢測了沒食子酸（GA）對記憶，海馬LTP和細胞活力的保護作用。
結果表明，沒食子酸通過其抗氧化和清除自由基的特性減弱了CHI誘導的行為和電生理缺陷，並對腦細胞活力具有顯著的保護作用。

3.
沒食子酸對大鼠癡呆型阿爾茨海默病的影響：電生理學和組織學研究
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4892325/

Results:
Data showed that LTP amplitude and area under curve significantly impaired in AD rats (P<0.001), while significantly improved in AD rats treated with GA (P<0.05, P<0.01).

結論：
目前的研究結果表明，GA可以減少神經損傷和腦澱粉樣蛋白神經病理學，並通過清除自由基和抑制Aβ的寡聚化來改善認知功能，但對健康大鼠沒有影響。

4.
沒食子酸破壞Aβ1-42聚集並挽救APP / PS1轉基因小鼠的認知衰退
www.biorxiv.org/content/10.1101/258848v1

GA口服不僅改善了早期AD小鼠(4個月大)的空間參考記憶和空間工作記憶,而且顯著減少了晚期AD小鼠(9個月大)在空間學習、參考記憶、短期識別、空間識別和空間工作記憶較為嚴重的缺陷。
Microsoft® 翻譯
在GA治療的晚期APP/PS1 AD小鼠中,海馬長期增強 (LTP)也顯著升高。
分析表明,GA能減少Aβ1-42聚合所形成有毒寡聚物和纖維蛋白。

有請大家指導指正和補充
僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/7/21 下午 12:34:22                                                                                   第 594 篇回應

本版第 589 篇我們曾提起
[
TA代謝成分子量低得多，可吸收的單寧，在包括大腦在內的各種器官中具有生物活性。
TA通過連續的酶促作用降解為沒食子酸，連(鄰)苯三酚，間苯三酚，最後降解為乙酸和丁酸。特別是 沒食子酸的口服給藥在囓齒動物約60分鐘內被腸道吸收，相當於人類的76分鐘。黃酮類化合物包括沒食子酸酯也已經顯示進入囓齒類動物的腦中。因此，沒食子酸酯部分可能是介導我們系統中TA生物活性的候選者;
]
所以 , 沒食子酸(GA)，連(鄰)苯三酚，間苯三酚 有可能成為進入大腦的有效生物活性化合物
由這篇論文
Gallic acid bioavailability in humans
www.researchgate.net/publication/287308102_Gallic_acid_bioavailability_in_humans
談到
所有多酚都在我們體內結合形成O-葡糖苷酸，硫酸酯和O-甲基醚。(All polyphenols are conjugated in our body to form O-glucuronides, sulphate esters and O-methyl ethers. )
又由另篇論文中
Polyphenols journey through blood-brain barrier towards neuronal protection ( 多酚通過血腦屏障邁向神經元保護 )
www.nature.com/articles/s41598-017-11512-6
旨在模擬沒食子酸(GA)及其代謝物連(鄰)苯三酚...等O-葡糖苷酸化、硫酸化或(和)甲基化後對通過BBB的探討
他們除了自己的試驗外 , 也提到Youdim及其同事指出，一些（聚）苯酚代謝物在體外跨膜擴散（例如硫酸鹽和葡糖苷酸）溶液與它們的親脂性，其中極性較小的（例如甲基化）衍生物達到比更極性(附註:更親水性)的衍生物有更大攝取量。
這或許有助於想像蔡教授所揭示的 TA 的沒食子酸酯越多，療效越好的動物試驗結果
或為這些代謝物通過BBB的量若可以越多 , 所形成的神經保護效應越好

另外
沒食子酸(GA)有甚麼功能呢?
伊朗學者在2019/3幫我們整理GA在各領域的功能

沒食子酸在健康和疾病中的藥理作用：機理綜述
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6528712/

該文[表1]為其功能的總括
包括: 抗炎、心血管 、胃腸道、新陳代謝、神經心理、口腔健康、輻射誘發的毒性、泌尿生殖系統、皮膚、惡性腫瘤等林林總總超過百項的功效
有興趣的大大可前往參考

TA 及其代謝物GA...等或許可在我們的外周系統及大腦產生多樣化的治療預防綿密網
對於人類 AD 的治療和預防成效如何?
有待未來分曉

有請大家指導指正和補充
僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/7/18 下午 04:49:10                                                                                   第 593 篇回應

請大家參考一下

慈濟大學藥理暨毒理學研究所李美儀博士的博士論文

論文名稱: 甜菜鹼及苯甲酸鈉調節K他命之自我給藥增強作用及復發行為

ndltd.ncl.edu.tw/cgi-bin/gs32/gsweb.cgi?randomimg=via.pS_1563437909&validpath=%2Ftmp%2F%5Enclcdr__doschk%2Fvia.pS_1563437909__ZDJlODht&validinput=d2e88m&check=%E7%A2%BA%E5%AE%9A

結果顯示甜菜鹼可取代glycine合併glutamate引起NMDA受體調節的興奮性場域電位，而苯甲酸鈉合併glutamate的起效時間則較長，與另一D-型胺基酸氧化酶抑制劑 compound 8類似，推測需要時間增加D-serine的濃度才能誘發NMDA受體調節的興奮性場域電位。在K他命自我給藥行為中顯示甜菜鹼及苯甲酸鈉能減緩K他命FR及PR shcedule自我給藥增強效應；在K他命酬賞記憶消除(extinction)、強迫戒斷(forced abstinence)期間給藥或前處理甜菜鹼及苯甲酸鈉皆可減緩K他命覓藥行為復發；然而，這兩個化合物皆不影響食物的增強效應與覓食行為，兩者具有臨床治療K他命成癮的潛力。

千里之遙的題外話:
這讓人想起 JNJ 治療抑鬱症的 ESketamine
和苯甲酸鈉不知會不會有連結?

僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/7/17 下午 08:29:05                                                                                   第 592 篇回應

皰疹病毒跟阿茲海默症有甚麼關係?
哈佛大學的研究
HHV-6和HSV1顯著加速阿爾茨海默氏症模型中澱粉樣蛋白斑塊的產生

hhv-6foundation.org/alzheimers-disease/harvard-scientists-show-that-amyloid-plaques-are-an-antimicrobial-response-to-herpesvirus

而甚麼是HHV-6和HSV1 ?
人類皰疹病毒6（HHV-6）: HHV-6A和HHV-6B是Betaherpesvirinae亞科和Roseolovirus屬中的雙鏈DNA病毒。HHV-6A和HHV-6B感染了幾乎所有已經測試過的人群。HHV-6A被描述為更具神經毒性，因此在患有多發性硬化等神經炎症疾病的患者中更常見。阿爾茨海默病患者的大腦中HHV-6（和HHV-7）水平也升高
單純皰疹病毒第一型(herpes simplex virus; HSV1) : 第一類型單純皰疹(HSV-1)與口腔周圍、眼角膜結膜炎及上半身感染的皮膚炎有關；

該文指出
哈佛大學的研究人員研究了神經元如何對皰疹病毒HSV1和HHV-6的存在做出反應，並發現這些皰疹病毒可在24至48小時內迅速誘導澱粉樣蛋白斑塊的產生。該研究的結果支持了他們早期的假設，即β-澱粉樣蛋白（Aβ）沉積和纖維化是對病原體的先天免疫反應，可以在正常情況下保護大腦。

然而，最終，Aβ功能失調的積聚可能導致斑塊和其他神經病理學的加速發展。
作者指出，隨著年齡的增長，適應性免疫和血腦屏障完整性的下降可能使HSV1通過嗅覺途徑進入中樞神經系統，並允許增加大腦中的病毒複製。

作者指出，過度活化的Aβ沉積可能導致神經炎症，神經病理學和神經元死亡加劇。因此，皰疹病毒感染引發或加劇的澱粉樣變性可能有助於AD。

論文在此
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30001512

而這跟心悅又有甚麼牽扯?
SND-51(TA)及其降解物沒食子酸( gallic acid , GA)也有抗HSV-1 和HHVs
請參如下論文:
1.
Anti-Herpes Simplex Virus Type 1 Activity of Specially Selected Groups of Tannins.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30134445

一般而言，一系列鞣花單寧顯示出對抗HSV-1複製的活性明顯強於gall單寧。六種測試的鞣花單寧表現出明顯的活性：epiacutissimin B（選擇性指數，SI> 60.6），epiacutissimin A（SI> 55.5），acutissimin A（SI> 34.8），mongolicain（SI> 32.5），VgSBuSH（SI> 24.6）和VgOMe（SI> 22.0）。四種gall單寧類化合物在較低但仍然顯著的程度上抑制HSV-1的複制：Gal-04B（SI> 35.7），Gal-04A（SI> 28.5），Gal-11M（單寧酸）（SI> 25）和Gal-05M（SI = 15.6）。
2.
Anti-HSV-1 and anti-HIV-1 activity of gallic acid and pentyl gallate.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18797755

本文研究了GA和15種沒食子酸酯對單純皰疹病毒1型（HSV-1）和人類免疫缺陷病毒（HIV-1）複製的抑製作用。在初步篩選這些化合物後，GA和戊酸沒食子酸酯（PG）似乎是最有效的抗HSV-1複製的化合物
3.
Homology Modeling of DNA polymerases of Herpesviridae family and structure-based virtual screening for inhibitor identification
皰疹菌群家族DNA聚合酶的同源建模和基於結構的虛擬篩選,用於抑制劑鑒定

www.japsonline.com/admin/php/uploads/1718_pdf.pdf

From the study it is found that alliin and gallic acid exhibit good binding affinity than acyclovir and other natural compounds. So, here we purpose that these two compounds can be potential candidates to inhibit Herpesviridae family.
研究發現,與亞麯黴素和其他天然化合物相比,阿林和沒食子酸具有良好的結合親和力。因此,在這裡,我們的目的是,這兩種化合物可以作為潛在的候選物來抑制皰疹菌家族。
請參表3

我們說了那麼多AD的可能成因
SND-51似乎都能劍及履及
唯實際臨床如何表現 讓人頗為好奇和期待

有請大家指導指正和補充
僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/7/17 下午 03:19:48                                                                                   第 591 篇回應

廖兄又發表最新文章

台大心理系的整合神經科學與行為學實驗室發表以肌胺酸(sarcosine)對SCZ的動物模型之神經與認知的效果研究

liawbf.pixnet.net/blog/post/49028004

廖兄並附有原論文連結及個人心得

Therapeutic potential and underlying mechanism of sarcosine (N-methylglycine) in N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor hypofunction models of schizophrenia
journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/0269881119856558

謝謝廖兄的分享
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/7/15 下午 04:46:11                                                                                   第 590 篇回應

昨日剛提到 TA 對AD小鼠模型的試驗報告
今天新浪醫療網就報導了哈佛學者對於AD的研究觀點

治療阿爾茨海默病最佳靶點？研究揭示調節大腦炎症的基因開關
來源：藥明康德　2019-07-15

med.sina.com/article_detail_103_2_68512.html

阿爾茨海默病（AD）患者大腦中的澱粉樣蛋白沉積和tau蛋白纏結是AD患者的主要特徵之一。然而，“如果只是有澱粉樣蛋白沉積和tau蛋白纏結，你可能很長時間，甚至一生都不會患上AD。”哈佛大學醫學院的Rudoph E. Tanzi教授說。
他認為，是澱粉樣蛋白沉積和tau蛋白纏結導致的神經炎症，才是殺傷神經元的主要原因，而這會導致認知能力下降。

Tanzi博士的實驗室在2008年發現了一個與AD患者的神經炎症相關的基因，它叫CD33，編碼小膠質細胞（microglia）上的一個受體。小膠質細胞是大腦中的“清潔工”，它幫助清除大腦中的“垃圾“，包括澱粉樣蛋白和纏結。然而，2013年，Tanzi博士和他的同事們發現，如果CD33高度表達，那麼小膠質細胞會從”清潔工“變身為”神經元殺手“，激發神經炎症的產生。

CD33是打開神經炎症的開關，而TREM2是關閉神經炎症的開關。

這個結果表明，TREM2在CD33的下游控制神經炎症。“Tanzi博士說。進一步研究表明，CD33和TREM2能夠通過調節IL-1β和它的受體IL-1RN活性來提高或降低免疫細胞的活性。

附註 :
大家都看到了 最後面的敘述
[ 這個結果表明，TREM2在CD33的下游控制神經炎症。“Tanzi博士說。進一步研究表明，CD33和TREM2能夠通過調節IL-1β和它的受體IL-1RN活性來提高或降低免疫細胞的活性。]

...通過調節IL-1β...

IL-1β 似曾相識喔!
昨天本版第 589 篇貼文---TA 對AD的小鼠試驗報告提到
[ 5. 單寧酸減輕PSAPP小鼠的神經炎症
.. 口服TA減少了PSAPP小鼠的小神經膠質細胞增生，星形細胞增多和促炎細胞因子TNF-α和IL-1β的表達。]
這是說SND-51也有這個效果
又
本版第 577 篇貼文 , 提到 NB (SND-14)也有這個效果
[ Kalipada Pahan教授等學者 也發表了

Sodium Benzoate, a Metabolite of Cinnamon and a Food Additive, Reduces Microglial and Astroglial Inflammatory Responses

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2862570/

提到
NaB was found to inhibit LPS-induced expression of inducible NO synthase (iNOS), proinflammatory cytokines (TNF-α and IL-1β) and surface markers (CD11b, CD11c, and CD68) in mouse microglia.
Similarly, NaB also inhibited fibrillar amyloid β (Aβ)-, prion peptide-, double-stranded RNA (polyinosinic-polycytidylic acid)-, HIV-1 Tat-, 1-methyl-4-phenylpyridinium+-, IL-1β-, and IL-12 p402-induced microglial expression of iNOS. ]

這是巧合嗎?
各方學者專家致力於尋找AD的成因和治療方法
然SND-14 , SND-51的多靶點效能大部分多能與之結合
在在都說明了蔡教授選材的專業和先見

僅供參考
謝謝大家!

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/7/14 上午 11:06:57                                                                                   第 589 篇回應

雖然幾天前Novartis，Amgen停止了BACE抑制劑CNP520所進行的預防阿茲海默症臨床計劃
CNP520是他們所研發設計的非天然化合物 , 且用APP轉基因小鼠
2018出版的試驗報告並沒有認知方面的對照比較 , 詳參該試驗報告
The BACE‐1 inhibitor CNP520 for prevention trials in Alzheimer’s disease
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6220303/

但現在我們依然要來回顧單寧酸對認知的動物試驗報告
這是多位美日學者於2012共同發表的

單寧酸是一種天然β-分泌酶抑製劑，可預防認知障礙並減輕轉基因小鼠的阿茲海默症樣病理

www.jbc.org/content/287/9/6912.long

他們用的是PSAPP小鼠模型（攜帶突變型人類APP和早老素-1轉基因）
並嚴格使用從該育種策略(詳參該論文)獲得的PSAPP和WT同窩仔進行所有分析。因此，該研究使用的所有小鼠都具有遺傳可比性。
他們用六組小鼠來做對照比較 , 獲得以下結論:
1. 口服單寧酸的治療可減輕PSAPP小鼠的多動和認知障礙
.. TA可以防止與PSAPP轉基因表達相關的新物體識別障礙
.. 口服TA抑制PSAPP轉基因相關的受損空間參考學習
.. TA阻止PSAPP轉基因相關的空間記憶障礙
.. 通過TA的6個月治療方案 , 預防PSAPP小鼠的認知障礙
.. 雄性和雌性小鼠未發現差別
2. 單寧酸改善腦澱粉樣變性的加速小鼠模型的Aβ病理學
3. 單寧酸抑制了的PSAPP小鼠腦內澱粉樣蛋白APP的代謝
4. 單寧酸減少Aβ產生並抑制神經元樣細胞中形成澱粉樣蛋白的APP代謝
5. 單寧酸減輕PSAPP小鼠的神經炎症
.. 口服TA減少了PSAPP小鼠的小神經膠質細胞增生，星形細胞增多和促炎細胞因子TNF-α和IL-1β的表達。

另外學者們也提供單寧酸相關的討論

1. TA是植物衍生多酚的單寧類成員，並且存在於許多草本植物和木本植物中。
其特徵在於可變數目的沒食子酸酯 (蔡教授說數目越多效果越好)。
與其他多酚類似，單寧具有抗氧化/清除自由基，抗病毒/細菌，抗癌，抗誘變和抗炎作用。鑑於這些多效生物活性，TA已經產生了有希望的抗癌，心肌梗塞和腎衰竭的臨床結果。

2. 這項研究中，以30 mg / kg /天的TA劑量給小鼠口服。TA在囓齒動物中具有良好的耐受性，LD50高達2,260mg / kg，同樣，人體每日耐受TA的攝入量為13.6克/ 60公斤。
臨床上一直不擔心副作用，沒有觀察到與小鼠TA治療相關的不良事件的證據，包括異常行為，體重改變或食物攝入量或死亡率。

3. 重要的是要考慮TA如何發揮其生物效應。該化合物是一種高分子量分子，不易穿透細胞或自由穿過血腦屏障。儘管如此，TA代謝成分子量低得多，可吸收的單寧，在包括大腦在內的各種器官中具有生物活性。
TA通過連續的酶促作用降解為沒食子酸，連苯三酚，間苯三酚，最後降解為乙酸和丁酸。特別是 沒食子酸的口服給藥在囓齒動物約60分鐘內被腸道吸收，相當於人類的76分鐘。黃酮類化合物包括沒食子酸酯也已經顯示進入囓齒類動物的腦中。因此，沒食子酸酯部分可能是介導我們系統中TA生物活性的候選者; 然而，未來的研究有必要確定TA中的那種化學結構在減輕Aβ病理學中起關鍵作用。

小的天方夜譚的想像
TA在外周系統發揮 抗糖尿病 、抗氧化應激 、抗炎症 、抗動脈粥樣硬化 、抑制乙酰膽鹼酯酶（AChE）、預防高血壓和高脂血症肥胖…等多種功能 , 盡量降低體內引發AD的壓力
而在腦內 , 就如學者所言 , 或許用我們還不知的生化反應起著關鍵的作用
單寧酸對於鼠體來說 , 能夠預防減輕小鼠的認知障礙 , 然而對人體也能嗎?
蔡教授說
私募來的資金 , 要用來啟動二期的SND51(AD)或三期的SNG-12(MDD)
或許就私募金額來說 , 應以先著手SND51(AD)較有可能
SNG-12(MDD)的進行 , 或在有較大授權金的情況下開展

有請大家指導指正和補充
僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/7/12 下午 02:28:23                                                                                   第 588 篇回應

Novartis, Amgen and Banner Alzheimer’s Institute discontinue clinical program with BACE inhibitor CNP520 for Alzheimer’s prevention
(Novartis，Amgen和Banner Alzheimer’s Institute停止BACE抑制劑CNP520所進行的阿茲海默症預防臨床計劃)

July 11, 2019 16:30 ET

www.finanztreff.de/news/press-release-novartis-amgen-and-banner-alzheimers-institute-discontinue-clinical-program-/16978588

After review of clinical data from the Generation Program studies, the
sponsors concluded that the potential benefit for participants taking
CNP520 no longer outweighs the risk

附註:
關於 CNP520 請參

alzheimersnewstoday.com/cnp520/

阿茲海默症真的需要多方向多靶點的治療嗎?

僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/7/9 上午 08:18:07                                                                                   第 587 篇回應

日本學者的研究

精神分裂症早期干預的最新進展：臨床前研究的未來發展方向
首先在線： 2019年7月5日

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31278495

在過去十年中，人們越來越關注早期干預精神分裂症的潛在益處。精神分裂症患者在精神病發作之前的幾年內表現出認知障礙。

基於炎症和認知障礙在前驅狀態中的作用，使用抗炎化合物（即D-絲氨酸，苯甲酸鈉，TrkB激動劑，Nrf2激動劑，可溶性環氧化物水解酶抑製劑）的早期干預可以降低隨後轉變為精神分裂症。

這是預防的觀念嗎?

僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/7/4 下午 12:45:50                                                                                   第 586 篇回應

單寧酸組合物及用途專利
心悅已於2019/04/23拿到美國專利 (專利號碼 : 10,265,336 )
蔡教授可能又有新發現
今天又提出修訂版
COMPOSITIONS CONTAINING TANNIC ACIDS AND USES THEREOF
United States Patent Application 20190201427
Kind Code A1
Tsai; Guochuan Emil ; et al. July 4, 2019

不知在新舊版之間 , 科學的效果有何差異?

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/7/3 上午 08:05:40                                                                                   第 585 篇回應

對不起! 貼個無關大消息的連結 , 雖如此 , 但也可漸漸感受到心悅的產品被人看見重視
這是有關NI Research的分析報告

NI Research是神經治療行業獨立研究的領先出版商，並為公共和私營CNS公司開發了無與倫比的信息庫。 NeuroPerspective 是神經治療領域的權威，獨立，月度評論，為開發中的治療提供關鍵分析。

www.niresearch.com/neuroperspective-reviews-schizophrenia-and-stroke/

從根本上說，精神分裂症很可能是由於異常青春期突觸“修剪”的退行性影響而加劇的神經發育障礙，可能反映了異常的神經炎症/免疫系統活動。目前的治療方法幾乎完全針對所謂的精神分裂症的陽性症狀，沒有真正成功地開發治療認知和陰性症狀的治療方法。
介紹文中特別提及心悅產品
The Company Spotlight Review covers SyneuRx, which is in PhII/III trials using sodium benzoate/NaBen for schizophrenia and dementia.

或許SyneuRx/NaBen在他們分析中有著一定程度的份量?!

僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/7/2 下午 01:00:06                                                                                   第 584 篇回應

心悅今天又獲得兩個美國專利

1.
United States Patent 10,336,679
July 2, 2019

Polymorphic forms of sodium benzoate and uses thereof

2.
United States Patent 10,336,724
July 2, 2019

D-amino acid oxidase inhibitors and therapeutic uses thereof

僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/7/1 下午 09:13:15                                                                                   第 583 篇回應

Patient-Centered Outcomes Research Institute (PCORI)
以病人為中心的成果研究所（PCORI）是一個美國的非政府機構，是根據“ 患者保護和平價醫療法”中的條款對“ 社會保障法”進行修改的一部分。它是一個由政府資助的組織，負責調查各種醫學治療的相對有效性。
PCORI負責通過評估現有研究並開展自己的研究來檢查不同醫學治療的“相對健康結果，臨床有效性和適當性”。

en.wikipedia.org/wiki/Patient-Centered_Outcomes_Research_Institute

這個機構在2019 三月 出版了報告

www.pcori.org/sites/default/files/PCORI-Health-Care-Horizon-Scanning-System-Status-Report-March-2019.pdf

報告的[Preface]就開宗明義地講
The PCORI Health Care Horizon Scanning System (HCHSS) conducts horizon scanning of new and emerging health care technologies and innovations with high potential for disruption to the current standard of care to better inform patient-centered outcomes research investments at PCORI.

其中Table 4.
Mental and Behavioral Health領域有 10 Topics (P.35 ~ P.41)

心悅目前的三個臨床都屏雀中選 (P.38 ~ P.40)
new and emerging health care technologies and innovations with high potential for disruption to the current standard of care
具高度潛力改造現有護理標準的新興醫療保健技術和創新

有興趣的朋友 , 可前往細讀
僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/6/25 下午 12:28:26                                                                                   第 582 篇回應

心悅又獲得美國專利

1.
United States Patent 10,328,041
Co-crystals of substituted glycine and uses thereof
June 25, 2019

2.
United States Patent 10,328,042
Co-crystals of substituted glycine and uses thereof
June 25, 2019

僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/6/24 下午 03:30:47                                                                                   第 581 篇回應

廖兄如史詩般的論文級鉅作

Back to Basic III部曲 , DAAO抑制劑提升認知 、 記憶與學習功能

liawbf.pixnet.net/blog/post/48991124

廖兄洋洋灑灑的列出諸多DAAO抑制劑的精彩發展典故
然迄今仍處臨床者就顯得珍稀 , 唯二而已---SND-1 在2b+3期 ; TAK-831 在2期
文長且不易閱讀 , 請大家耐心閱讀
謝謝廖兄
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/6/23 下午 01:53:22                                                                                   第 580 篇回應

多巴胺途(路)徑 (dopamine pathway)

doc1856.blogspot.com/2010/02/from-stahls-essential.html

精神分裂症的症狀，主要是因為中腦-邊緣系統路徑的多巴胺活性過高（引起幻聽、妄想等正性症狀），以及中腦-皮質路徑的多巴胺活性過低（引發認知障礙、負性症狀以及情緒障礙）所引起的

miyahuei.blogspot.com/2017/07/stahls-essential-psychopharmacology_16.html

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/6/23 上午 10:14:51                                                                                   第 579 篇回應

苯甲酸鈉治療精神分裂在NMDA之外的多巴胺

英國牛津大學和澳洲昆士蘭大學的學者在2014年發表的論文
D-amino acid oxidase is expressed in the ventral tegmental area and modulates cortical dopamine
D-氨基酸氧化酶(DAAO)在腹側被蓋區域表達並調節皮質多巴胺

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4014674/

提到
DAAO在幾種神經精神疾病中的作用越來越大，特別是精神分裂症，這是一種NMDA受體相關功能減退與病理生理學相關的疾病.
DAAO導致精神分裂症谷氨酸能功能障礙的證據有三個：它可能是易感基因 ; DAAO表達和活性增加; 和DAAO抑製劑顯示初步臨床前和臨床治療效果的證據。
精神分裂症主要是大腦皮層疾病，其中異常多巴胺能功能在病理生理學和治療中起關鍵作用。

他們研究了DAAO在大鼠VTA ( 腹側被蓋區域 ) 中的表達和定位，並對其對中皮質多巴胺系統的功能影響進行了初步研究。發現 :
. DAAO在VTA中的表達
. 抑制VTA DAAO影響皮質多巴胺
.. 體內微透析數據表明VTA DAAO確實具有功能性。因為DAAO抑制劑苯甲酸鈉的局部注射增加了細胞外多巴胺及其在內側額葉皮質中的代謝物HVA和DOPAC。
.. 研究結果共同表明，苯甲酸鈉可能通過部分或完全獨立於DAAO抑制的機制起作用。我們不知道有任何這樣的脫靶效應（例如，抑制其他酶），但苯甲酸鈉的代謝確實與另一種NMDA受體共激動劑甘氨酸的可用性相互作用（Van Hove等， 2005），一種可能以某種方式相關的互動。
. 在精神分裂症治療的意義
.. 所有現有的用於精神分裂症的許可藥物治療都是多巴胺D2受體拮抗劑，並且問題在於DAAO抑制劑是否也可以至少部分地通過多巴胺能作用起作用。我們的結果表明這是可能的。
… 精神分裂症的多巴胺能功能障礙是複雜的，過量的紋狀體多巴胺會有潛在的陽性症狀，以及中腦皮質多巴胺途徑功能減退導致認知/陰性症狀（Weinberger，1987）; Davis等，1991 ; Howes和Kapur，2009年 ; Laruelle，2013年）。
… 通過DAAO抑制來增強皮質多巴胺釋放可能對認知/陰性症狀具有治療作用，但如果在紋狀體中發生類似的作用，則可能加劇陽性症狀。因此值得注意的是，NMDA受體似乎在伏隔核中的多巴胺調節中起的作用小於額葉皮層（Kalivas等，1989 ; Karreman等，1996 ; Doherty和Gratton，1997 ; Westerink等，1998 ; Mathe等，1999），提供DAAO抑制可能能夠增強皮質多巴胺功能而不顯著增加紋狀體多巴胺的可能性。這種猜測仍有待試驗測試。(附註:由SND-13 II(a) 的試驗結果推論 , 這個猜測可能是對的 )
.. 總之，DAAO存在於大鼠VTA的神經元和神經膠質中，並且提供了VTA DAAO影響中皮質多巴胺系統的初步證據，因為DAAO抑制劑注入VTA增加了額葉皮質中的多巴胺(治療認知/陰性症狀)。本研究結果提請注意DAAO與多巴胺系統之間可能的相互作用，這與DAAO抑制劑治療精神分裂症和其他疾病的持續發展具有潛在的相關性。

這篇論文給我們可能的啟示
苯甲酸鈉對NMDA的增強還有額葉皮層多巴胺的調節
雙管齊下改善 認知/陰性症狀
就如同該等學者還有過往我們所列舉的苯甲酸鈉的諸多功能
或許還有很多機制參與其中 , 來造就SND-13 II (a)期臨床的精彩結果
希望 II (b) +3期 仍能複製II (a)精彩結果 , 來造福精神分裂的患者
甚幸! 是所至盼 !

有請大家指導指正和補充
僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/6/20 上午 08:05:30                                                                                   第 578 篇回應

前篇的 甲羥戊酸途徑（Mevalonate pathway）

zh.wikipedia.org/wiki/%E7%94%B2%E7%BE%9F%E6%88%8A%E9%85%B8%E9%80%94%E5%BE%84

甲羥戊酸途徑（Mevalonate pathway）也被稱為異戊二烯途徑(Isoprenoid pathway)或HMG-CoA還原酶(HMG-CoA reductase pathway)途徑，是存在於真核生物，古菌和一些細菌中一個重要的代謝途徑。
該途徑產生兩種被稱為五碳構件異戊二烯焦磷酸（IPP）和二甲基烯丙基焦磷酸（DMAPP），這用來產生異戊二烯，一個多樣化的類，超過30,000的生物分子例如膽固醇，血紅素，維生素K，輔酶Q10，及所有的類固醇激素。
甲羥戊酸途徑開始於乙醯-CoA，而結束於產生IPP和DMAPP。
它是一類最有名降膽固醇藥他汀類藥物的靶標。藥物立普妥（阿托伐他汀）抑制甲羥戊酸途徑中HMG-CoA還原酶。截至2015年，立普妥，仍然是以1250億美元的銷售額，為全球最暢銷的藥物。

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/6/19 下午 09:08:57                                                                                   第 577 篇回應

借用友版
深信並堅持大引用的論文

Farnesyltransferase Haplodeficiency Reduces Neuropathology and Rescues Cognitive Function in a Mouse Model of Alzheimer Disease

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3861644/

These results document that farnesylation and geranylgeranylation play differential roles in AD pathogenesis and suggest that specific inhibition of protein farnesylation could be a potential strategy for effectively treating AD.
這些結果證明法呢基化和香葉基香葉基化在AD發病機理中起不同作用，並表明蛋白質法尼基化的特異性抑制可能是有效治療AD的潛在策略。

深信並堅持大 說
[而ANQ是可以通過大腦的血腦屏障(BBB)而能到達腦部，並可以降低血脂，抗發炎，減少類澱粉蛋白累積，更重要是「ANQ是一種FTPase 法尼基轉移酶的抑制劑」 ( 也是抑制Ras 突變活化的重要關鍵)]

小的把ANQ用NaB取代 變為
而NaB是可以通過大腦的血腦屏障(BBB)而能到達腦部，並可以降低血脂，抗發炎，減少類澱粉蛋白累積，更重要是「NaB是一種FTPase 法尼基轉移酶的抑制劑」 ( 也是抑制Ras 突變活化的重要關鍵)
似乎也很合於研究現況 , NaB另外還可以抗朊蛋白(prion peptide)
Kalipada Pahan教授等學者 也發表了

Sodium Benzoate, a Metabolite of Cinnamon and a Food Additive, Reduces Microglial and Astroglial Inflammatory Responses

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2862570/

提到
NaB was found to inhibit LPS-induced expression of inducible NO synthase (iNOS), proinflammatory cytokines (TNF-α and IL-1β) and surface markers (CD11b, CD11c, and CD68) in mouse microglia.
Similarly, NaB also inhibited fibrillar amyloid β (Aβ)-, prion peptide-, double-stranded RNA (polyinosinic-polycytidylic acid)-, HIV-1 Tat-, 1-methyl-4-phenylpyridinium+-, IL-1β-, and IL-12 p402-induced microglial expression of iNOS.
In addition to microglia, NaB also suppressed the expression of iNOS in mouse peritoneal macrophages and primary human astrocytes.
Inhibition of NF-κB activation by NaB suggests that NaB exerts its anti-inflammatory effect through the inhibition of NF-κB.
...
Furthermore, we demonstrate that an inhibitor of p21ras farnesyl protein transferase suppressed the expression of iNOS, that activation of p21ras alone was sufficient to induce the expression of iNOS, and that
NaB suppressed the activation of p21ras in microglia.
These results highlight a novel anti-inflammatory role of NaB via modulation of the mevalonate (甲羥戊酸)pathway and p21ras.

來提供佐證

敬請指導指正和補充
僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/6/15 下午 12:51:41                                                                                   第 576 篇回應

謝謝廖兄增廣我們的見聞

Concert製藥公司CTP-692 氘化D-絲胺酸對治SCZ
liawbf.pixnet.net/blog/post/48971836

廖兄大文還附有該公司的官網和臨床前 、一期報告的連結

Phase 1旨在評估CTP-692在健康志願者中的安全性，耐受性和藥代動力學特徵。包括三項研究：
. CTP-692與D-絲氨酸的交叉比較，單一遞增劑量研究，也評估食物對CTP-692藥代動力學的影響，以及評估CTP的多次遞增劑量試驗-692口服給藥超過七天。
. 在單次和多次遞增劑量試驗中，在總共72名志願者中，與安慰劑相比，在0.5至4克的劑量範圍內評估CTP-692。CTP-692表現出良好的安全性，耐受性和藥代動力學特徵，未報告嚴重不良事件。
. 在用CTP-692和D-絲氨酸交叉設計治療的11名健康志願者的另一項研究中，發現與D-絲氨酸相比，CTP-692具有增加的血漿暴露。

小弟也找來三篇論文 供大家參考
1.
藍教授等人在November 2005 發表的
Sarcosine or D-Serine Add-on Treatment for Acute Exacerbation of Schizophrenia
A Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Study
肌氨酸或D-絲氨酸添加治療急性加重精神分裂症
隨機，雙盲，安慰劑對照研究

jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/209027

Interventions
Six weeks of treatment with sarcosine (2 g/d), D-serine (2 g/d), or placebo and concomitant optimal risperidone therapy.

Results
The sarcosine group revealed more reductions in PANSS total scores than the placebo (P = .04) and D-serine (P<.001) groups. Sarcosine adjunctive treatment was also superior to placebo in reducing SANS-20 (P = .007) and SANS-17 (P = .003) scores and to D-serine in decreasing SANS-20 (P = .006) and SANS-17 (P = .002) scores. The PANSS-general, PANSS-cognitive, and PANSS-depressive symptoms scores and SANS-alogia and SANS−blunted affect scores improved significantly more in sarcosine-cotreated patients than in risperidone monotherapy patients (P≤.02 for all). Sarcosine adjunctive therapy also surpassed D-serine in terms of PANSS-general, PANSS-positive, PANSS-negative, and PANSS-depressive symptoms scores (P≤.04 for all). D-Serine and risperidone cotreatment did not differ significantly from risperidone monotherapy in all efficacy domains.
( 請自行參考 表2 和表3 )

Conclusions
This first short-term treatment study on NMDA receptor−enhancing agents suggests that sarcosine, superior to D-serine, can benefit not only patients with long-term stable disease but also acutely ill persons with schizophrenia. This finding indicates that a glycine transporter 1 inhibitor may be more efficacious than NMDA-glycine site agonists for adjuvant treatment of schizophrenia, at least during the acute phase. Further studies are needed.

2.
High dose D-serine in the treatment of schizophrenia
高劑量D-絲氨酸治療精神分裂症

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3111070/

Background
Double-blind studies have been performed at 30 mg/kg/day (~2 g/day) with encouraging results, but no formal dose escalation studies have been performed. We describe the first evaluation of the efficacy and safety of D-serine at doses >30 mg/kg/day; a 4-week, open-label trial of adjunctive D-serine (30, 60 or 120 mg/kg/day).

Results
Significant improvement in symptoms and neuropsychological measures was noted across doses. On the PANSS, improvement was observed for positive (p=0.006;d=0.46), negative (p<0.001;d=0.68), general (p=0.001;d=0.53), and total (p<0.0001;d=0.74) symptoms. On MATRICS, while only non-significant improvement was noted at 30 mg/kg, highly significant, large effect size improvement was noted on the composite score (p<0.01;d=1.0) for doses ≥60 mg/kg, leading to a significant dose-by-time interaction (p<0.01).

Discussion
These findings support double-blind investigation of D-serine at doses ≥60 mg/kg/d, and suggest effectiveness in treatment of both persistent symptoms and neurocognitive dysfunction.

3.
D-Serine: Potential Therapeutic Agent and/or Biomarker in Schizophrenia and Depression?
D-絲氨酸：精神分裂症和抑鬱症中潛在的治療劑和/或生物標誌物？
Published online 2019 Feb 6.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6372501/

Clinical Studies With D-Serine in Schizophrenia
Several clinical studies with D-serine have used it as a potential adjunctive drug (30–120 mg/kg/day) to antipsychotics. When added to non-clozapine antipsychotics in schizophrenia patients, D-serine has been reported to improve negative, positive, and cognitive symptoms (90–94) and to be relatively free of side effects even at high doses.

It is interesting that D-serine addition to clozapine does not increase the efficacy of clozapine (99); this may be because clozapine releases D-serine and glutamate (100) and may have agonist or partial agonist activity at NMDA receptors (99–101). It is also possible that individuals on clozapine do not respond to D-serine since they are more often older and/or treatment-resistant (99).
有趣的是，D-絲氨酸加入氯氮平不會增加氯氮平的療效（99）; 這可能是因為氯氮平釋放d絲氨酸和谷氨酸（100），並且可能是NMDA受體的激動劑或部分激動劑(99 - 101）。也有可能是個體在氯氮平上對D-絲氨酸無法反應，因為它們通常更老和/或治療抗性（99）。

One of the problems of treating symptoms of schizophrenia with D-serine is the fact that it is metabolized rapidly by DAAO, reducing its bioavailability and requiring administration of high doses, which could lead to peripheral neuropathies.
用D-絲氨酸治療精神分裂症症狀的問題之一是它被DAAO快速代謝，降低其生物利用度並需要施用高劑量，這可能導致外周神經病症。

僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/6/13 下午 12:45:54                                                                                   第 575 篇回應

SND-3 共晶及用途專利申請

苯甲酸鋰的共晶體及其用途

本公開提供了苯甲酸鋰化合物和式（I）的共成前體化合物的共晶體。本文還提供了製備共晶體的方法及其在治療和/或降低風險的用途用於神經精神病症（例如，精神分裂症，精神病症，抑鬱症，雙相情感障礙或神經退行性疾​​病）。

僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/6/12 下午 03:46:11                                                                                   第 574 篇回應

廖兄的新作---剛出爐的可敬對手 ES-K他命三期TRD預防復發試驗報告

I don’t feel good , 來噴一下ES-K他命吧!

liawbf.pixnet.net/blog/post/48969856

謝謝廖兄的分享
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/6/8 下午 05:54:13                                                                                   第 573 篇回應

日本學者的研究
NMDA受體的甘氨酸結合位點激動劑對小鼠和大鼠中抗精神病藥誘導的錐體外徑症候群(EPS)的影響。

NMDA受體的甘氨酸結合位點激動劑通過激活黑質紋狀體多巴胺能通路 減輕錐體外徑運動障礙
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5535908/

提及
d-環絲氨酸（DCS）和d-絲氨酸顯著改善小鼠中氟哌啶醇（HAL）誘導的運動遲緩，而甘氨酸沒有顯示出效果。
苯甲酸鈉，d - 氨基酸氧化酶抑制劑，也減輕HAL誘導的運動遲緩。
我們首次證明，通過激活黑質紋狀體多巴胺能通路，刺激NMDA受體的甘氨酸結合位點可減輕抗精神病藥誘導的EPS，
提示甘氨酸結合位點激動劑不僅有益於療效，還有益於減低副作用。

這次試驗用的氟哌啶醇（HAL）是第一代典型的多巴胺抗拮劑 , 具有濃濃的EPS ,其他的如
. Phenothiazine: chlorpromazine (wintermine，穩他眠),triflupromazine (flurazine，富祿靜), fluphenazine (flucan，復康)
. Thioxanthenes: thioridazine (melleril，美立廉)
. Dibenzoxazepines
. Dihydroindole
. Butyrophenones: haloperidol (haldol，好度)
. Diphenylbutylpiperidine＿也是

第二代非典型抗精神藥物 也有此EPS或體重增加或代謝症候的副作用 如:
. Clozapine (Clozaril)
. Risperidone (Risperdal)
. Olanzapine orodispersible (Zyprexa Zydis)
. Quetiapine (Seroquel)
. Amisulpride (Solian)
. Paliperidone (Invega)
. Aripiprazole (Abilify) 蔡教授在今年股東常會介紹高峰期每年賣到70多億美元的藥物

前天公開的專利申請說
苯甲酸鈉共晶體有治療神經精神障礙（例如，精神分裂症，精神障礙，抑鬱障礙或阿爾茨海默病）
或降低葡萄糖或脂質代謝障礙（例如，肥胖，糖尿病，高膽固醇血症，高血壓或高脂血症）風險的用途。
日本學者的這份研究 又增添了重要一項---減輕EPS( 錐體外徑症候群 )
阿哈!
SND-12 , SND-13 這種 add-on 的治療方式
就像日本學者所說的
...are beneficial not only for efficacy, but also for side-effect management.
SND-12 , SND-13 正是如此呀!
佩服蔡教授會選題又會選材!

敬請指導指正補充
僅供參考
謝謝大家!

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/6/6 下午 05:00:20                                                                                   第 572 篇回應

廖兄又來新作

NeuroRx 與 NRX-101 , 他山公司 , 值得攻錯

liawbf.pixnet.net/blog/post/48961288

謝謝廖兄的分析
謝謝大家!

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/6/6 下午 05:00:20                                                                                   第 571 篇回應

廖兄又來新作

NeuroRx 與 NRX-101 , 他山公司 , 值得攻錯

liawbf.pixnet.net/blog/post/48961288

謝謝廖兄的分析
謝謝大家!

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/6/6 下午 03:51:10                                                                                   第 570 篇回應

心悅又申請專利

苯甲酸鈉的共晶體及其用途

本發明提供了苯甲酸鈉化合物和式（I）的共成前體化合物的共晶體。本文還提供了製備共晶體的方法及其在神經精神障礙（例如，精神分裂症，精神障礙，抑鬱障礙或阿爾茨海默病）或葡萄糖或脂質代謝障礙（例如，肥胖，糖尿病，高膽固醇血症，高血壓或高脂血症）的治療和/或降低風險中的用途。

畢其功於一役?
這個太讚?
同時解決神經精神障礙和葡萄糖或脂質代謝障礙 !
這可是苯甲酸鈉喔! 還不是單寧酸ㄡ!

僅供參考
謝謝大家!

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/5/31 下午 02:13:46                                                                                   第 569 篇回應

單寧酸是否為 AD 的Aβ and tau prion-like activities的抑制劑?

阿爾茨海默病其實是一種雙朊(ㄖㄨㄢˇ)病毒疾病
來源： 生物谷　2019-05-31
med.sina.com/article_detail_103_1_66640.html

在一項新的研究中，來自美國加州大學舊金山分校等研究機構的研究人員發現對阿爾茨海默病病理學至關重要的兩種蛋白作為朊病毒（prion）---結構異常的蛋白通過迫使正常蛋白呈現相同的錯誤折疊形狀而像傳染病一樣在組織中傳播---發揮作用。

[
引述的論文 :
Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brain.
stm.sciencemag.org/content/11/490/eaat8462
]

又論文
Inhibition of Amyloid Fibril Formation by Polyphenols: Structural Similarity and Aromatic Interactions as a Common Inhibition Mechanism
www.tau.ac.il/lifesci/departments/biotech/members/gazit/documents/52.pdf
說
Tannic acid inhibits b-amyloid and prion PrPsc
Yamada and coworkers (48) characterized tannic acid as a potential inhibitor of b-amyloid fibrillization and showed a dose–response inhibition of b-amyloid assembly from monomeric b-amyloid into well-ordered fibrils. Tannic acid is a water-soluble polymeric polyphenol composed of phenolcarboxylic and gallic acids. Tannic acid did not extend the length of the lag phase, but decreased the rate of polymerization (48). Tannic acid was also described as the most potent polyphenol inhibitor of prion PrPsc (the infectious form of prion protein) by Caughey and coworkers (49).

Microsoft® 翻譯
單寧酸抑制 b-澱粉樣蛋白和Prion PrPsc (PrPSc有自動聚集的傾向，PrPSc會聚集成澱粉樣蛋白纖維)
山田和同事 (48) 將單寧酸描述為 b-澱粉樣蛋白有爆發力的潛在抑制劑, 並顯示出劑量-反應抑制b-澱粉樣蛋白聚集 , 從單體 b-澱粉樣蛋白到有序纖維。單寧酸是由酚羧酸和沒食子酸組成的水溶性聚合物多酚。單寧酸沒有延長遲滯期的時間長度, 但降低了聚合速率 (48)。單寧酸也被 Caughey 和同事 (49) 描述為 prion PrPsc (prion 蛋白的傳染性形式) 最有效的多酚抑制劑。

Tannic acid ( IC50 體外 , 單位:μM (ref))
[ Prion PrPsc ] 0.1
[ b-Amyloid 1-40 ] 0.012
[ b-Amyloid 1-42 ] 0.022

且我們熟知的
Molecular Targets of Tannic Acid in Alzheimer’s Disease.
阿爾茨海默病中單寧酸的分子靶點。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28176625

TA還在體外使神經毒性澱粉樣蛋白β（Aβ）原纖維不穩定。除了對Aβ級聯的影響外，TA還可以抑制體外聚集tau肽---細胞內神經原纖維纏結（NFTs）的核心成分。
( 抑制Aβ and tau prion-like activities ? )

所以可以說
單寧酸是 AD中 的Aβ and tau prion-like activities的抑制劑嗎 ?

TA 是否好強呀? 好像AD的甚麼機制多可參一咖 ?

僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/5/31 上午 08:37:43                                                                                   第 568 篇回應

對不起 ! 增修一下
SND-13是要檢定 ES >= 0.5 , power >= 85%

n1=n2=45
Pooled 變異數 : 65.71162 標準差 : 8.11
兩組平均數差t檢定值 ------------ p 值 ( 雙尾 )-------------------- ES ( 效果量 )
3.000000000 1.75546 0.082660169801354500000000000000 0.37
4.000000000 2.34062 0.021512925122610300000000000000 0.49
5.000000000 2.92577 0.004370623525694480000000000000 0.62
5.200000000 3.04280 0.003089584121625170000000000000 0.64 <<<===
6.000000000 3.51092 0.000706669865842774000000000000 0.74
7.000000000 4.09608 0.000093147279703390700000000000 0.86
8.000000000 4.68123 0.000010278514398513600000000000 0.99
9.000000000 5.26639 0.000000975728888560859000000000 1.11
10.00000000 5.85154 0.000000081834052970207700000000 1.23
11.00000000 6.43669 0.000000006218013185253850000000 1.36
12.00000000 7.02185 0.000000000438003964185354000000 1.48
12.70000000 7.43146 0.000000000066103483698304400000 1.57
13.00000000 7.60700 0.000000000029198896305605100000 1.60
14.00000000 8.19216 0.000000000001875784299218310000 1.73
15.00000000 8.77731 0.000000000000117957344926712000 1.85

n1=n2=45 配合的 power值

n1=n2=45 , α=0.05 ( 雙尾 )(收案174時的情況)(174*0.75*0.7取90)
---ES----power
0.30----29.07%
0.40----46.69%
0.50----65.02%
0.60----80.37%
0.64----85.14% <<<===
0.65----86.20%
0.70----90.73%
0.75----94.04%
0.80----96.35%

n1=n2=90
Pooled 變異數 : 65.68115 標準差 : 8.10
兩組平均數差t檢定值 ------------ p 值 ( 雙尾 )-------------------- ES ( 效果量 )
3.000000000 2.48317 0.013947312271187300000000000000 0.37
3.700000000 3.06258 0.002535067705165960000000000000 0.46 <<<===
4.000000000 3.31090 0.001125957057843460000000000000 0.49
5.000000000 4.13862 0.000053838561586147200000000000 0.62
6.000000000 4.96635 0.000001590975952698780000000000 0.74
7.000000000 5.79407 0.000000030593163101535700000000 0.86
8.000000000 6.62180 0.000000000404832963041950000000 0.99
9.000000000 7.44952 0.000000000003902286289489770000 1.11
10.00000000 8.27725 0.000000000000028957435730735100 1.23
11.00000000 9.10497 0.000000000000000174243271532627 1.36
12.00000000 9.93270 0.000000000000000000891548306913 1.48
13.00000000 10.7604 0.000000000000000000004047625352 1.60
14.00000000 11.5881 0.000000000000000000000016926096 1.73
15.00000000 12.4158 0.000000000000000000000000067337 1.85

n1=n2=90 配合的 power值

n1=n2=90 , α=0.05 ( 雙尾 ) (收案348時的情況)(348*0.75*0.7取180)
---ES----power
0.30----51.66%
0.40----76.08%
0.45----85.14%<<<===
0.50----91.56%
0.55----95.63%
0.60----97.95%

或許大家已經察覺
在標準差一樣的情況下
ES(效果量)只和兩組平均差(藥效)有關 , 但和樣本數無關
然 P 值卻因樣本數的不同而天差地遠(雖然藥效(兩組平均差)一樣)
這我們就明白 , 有的財大氣粗廠家用人海戰術(大增樣本數)來增加P 值小於0.05的機會 , 但是ES還是不大
不過還是可以增加 power 值

敬請指教指導指正
僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/5/30 下午 07:10:44                                                                                   第 567 篇回應

補充 檢定力power

Pooled 變異數 65.71162 標準差 : 8.11 ( n1=n2=45 )
兩組平均差 t 檢定值 --------- p 值 ( 雙尾 ) ----- ES ( 效果量 )
3.000000000 1.75546 0.082660169801354500 0.37
3.400000000 1.98952 0.049748591299121400 0.42
4.000000000 2.34062 0.021512925122610300 0.49
5.000000000 2.92577 0.004370623525694480 0.62
6.000000000 3.51092 0.000706669865842774 0.74
7.000000000 4.09608 0.000093147279703391 0.86
8.000000000 4.68123 0.000010278514398514 0.99
9.000000000 5.26639 0.000000975728888561 1.11
10.00000000 5.85154 0.000000081834052970 1.23
11.00000000 6.43669 0.000000006218013185 1.36
12.00000000 7.02185 0.000000000438003964 1.48
12.70000000 7.43146 0.000000000066103484 1.57
13.00000000 7.60700 0.000000000029198896 1.60
14.00000000 8.19216 0.000000000001875784 1.73
15.00000000 8.77731 0.000000000000117957 1.85

n1=n2=45 , α=0.05 ( 雙尾 )(大約收案150時的情況)(150*0.9*0.7取90)
---ES----power
0.30----29.07%
0.40----46.69%
0.50----65.02%
0.60----80.37%
0.64----85.14% <<<===
0.65----86.20%
0.70----90.73%
0.75----94.04%
0.80----96.35%
0.85---- > 97%

n1=n2=68 , α=0.05 ( 雙尾 )
---ES----power
0.30----41.18%
0.40----63.90%
0.50----82.50%
0.52----85.32% <<<===
0.60----93.49%
0.65----96.43%
0.70----98.18%

n1=n2=90 , α=0.05 ( 雙尾 ) (大約收案300時的情況)(300*0.9*0.7取180)
---ES----power
0.30----51.66%
0.40----76.08%
0.45----85.14%
0.50----91.56% <<<===
0.55----95.63%
0.60----97.95%

SND-13是要檢定 ES >= 0.5 , power >= 85%

敬請指教
僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/5/30 下午 03:52:43                                                                                   第 566 篇回應

這些表格提請大家指導指正 ( 以兩組樣本數各為 45 模擬 )

Pooled 變異數 : 169.63182 標準差 : 13.02
兩組平均差 t 檢定值 --------- p 值 ( 雙尾 ) ----- ES ( 效果量 )
3.000000000 1.09259 0.277554153105974000 0.23
4.000000000 1.45679 0.148732774988454000 0.31
5.000000000 1.82099 0.072006844630945500 0.38
6.000000000 2.18519 0.031531843163060000 0.46
7.000000000 2.54939 0.012523230152946300 0.54
8.000000000 2.91358 0.004528996279133220 0.61
9.000000000 3.27778 0.001498832221455010 0.69
10.00000000 3.64198 0.000456484198698783 0.77
11.00000000 4.00618 0.000128732787002188 0.84
12.00000000 4.37038 0.000033833095199926 0.92
13.00000000 4.73457 0.000008341427671365 1.00
14.00000000 5.09877 0.000001941965420996 1.07
15.00000000 5.46297 0.000000429687373374 1.15

Pooled 變異數 : 141.13182 標準差 : 11.88
兩組平均差 t 檢定值 --------- p 值 ( 雙尾 ) ----- ES ( 效果量 )
3.000000000 1.19784 0.234194351543827000 0.25
4.000000000 1.59712 0.113822856807283000 0.34
5.000000000 1.99641 0.048980790232679700 0.42
6.000000000 2.39569 0.018708250691597500 0.51
7.000000000 2.79497 0.006371000291012050 0.59
8.000000000 3.19425 0.001946191151473640 0.67
9.000000000 3.59353 0.000537156014378807 0.76
10.00000000 3.99281 0.000135028202671890 0.84
11.00000000 4.39209 0.000031176846295564 0.93
12.00000000 4.79137 0.000006669398242214 1.01
13.00000000 5.19065 0.000001333355872936 1.09
14.00000000 5.58994 0.000000251240192027 1.18
15.00000000 5.98922 0.000000044983934661 1.26

Pooled 變異數 : 100.68889 標準差 : 10.03
兩組平均差 t 檢定值 --------- p 值 ( 雙尾 ) ----- ES ( 效果量 )
3.000000000 1.41815 0.159678976227872000 0.30
4.000000000 1.89086 0.061932714425177900 0.40
5.000000000 2.36358 0.020300974494559300 0.50
6.000000000 2.83630 0.005662886873305900 0.60
7.000000000 3.30901 0.001357856929235800 0.70
8.000000000 3.78173 0.000283323001402368 0.80
9.000000000 4.25445 0.000052146411811305 0.90
10.00000000 4.72716 0.000008587660476277 1.00
11.00000000 5.19988 0.000001283742846248 1.10
12.00000000 5.67259 0.000000176663194754 1.20
13.00000000 6.14531 0.000000022684111455 1.30
14.00000000 6.61803 0.000000002752223132 1.40
15.00000000 7.09074 0.000000000319217089 1.49

Pooled 變異數 : 74.91616 標準差 : 8.66
兩組平均差 t 檢定值 --------- p 值 ( 雙尾 ) ----- ES ( 效果量 )
3.000000000 1.64409 0.103726346095153000 0.35
4.000000000 2.19212 0.031010737203899700 0.46
5.000000000 2.74014 0.007435372372944750 0.58
6.000000000 3.28817 0.001450470245801010 0.69
7.000000000 3.83620 0.000234552393031191 0.81
8.000000000 4.38423 0.000032114227229400 0.92
9.000000000 4.93226 0.000003806784513076 1.04
10.00000000 5.48029 0.000000399482000624 1.16
11.00000000 6.02832 0.000000037917261013 1.27
12.00000000 6.57635 0.000000003321295922 1.39
13.00000000 7.12438 0.000000000273462435 1.50
14.00000000 7.67241 0.000000000021516850 1.62
15.00000000 8.22043 0.000000000001641664 1.73

Pooled 變異數 : 50.14343 標準差 : 7.08
兩組平均差 t 檢定值 --------- p 值 ( 雙尾 ) ----- ES ( 效果量 )
3.000000000 2.00958 0.047539091895395900 0.42
4.000000000 2.67944 0.008801295607126630 0.56
5.000000000 3.34930 0.001194331886986870 0.71
6.000000000 4.01916 0.000122888088936599 0.85
7.000000000 4.68902 0.000009970573298117 0.99
8.000000000 5.35888 0.000000664464717355 1.13
9.000000000 6.02874 0.000000037846973092 1.27
10.0000000 6.69860 0.000000001911869736 1.41
11.00000000 7.36846 0.000000000088546639 1.55
12.00000000 8.03832 0.000000000003870410 1.69
13.00000000 8.70818 0.000000000000163660 1.84
14.00000000 9.37804 0.000000000000006834 1.98
15.00000000 10.0479 0.000000000000000287 2.12

2a期試驗結果
cdn.jamanetwork.com/ama/content_public/journal/psych/929317/yoi130025t2.png?Expires=2147483647&Signature=gb89lKsXurBF28iTlYNC-tTtiqpI7H6vCwgZaLPDBgqfLZEuO~8rYT3b5BL0Z0HDegQytqtFI7ft-N6FT2wso8boRtMaCWQMCVdmk3EVbtheoYRjV98N~-kQKTTsFnnoZrZE73-Sc5GKqOQv0F8eNRZsEJhffWUmUQgOWi2f8~8ZEkrQOoJ46kQgmCRrmwH65ry149Pql659SZC0eMJN4dOyvTXgh6p09KIYHYqfg2UpP6kmDlT7Xc9d7eWY276nemvqED3xAFw~z3hGzwCBKGgWH5NOqTM3wUAN~RC8f-cBJIYtDlzCSR9lqzVadCHtZWEpSqbcUNO4PfQg7n1SVw__&Key-Pair-Id=APKAIE5G5CRDK6RD3PGA

兩組均差 = 12.7 ( PANSS 總分 )
t 檢定值 = 7.6
===>>> 標準誤 ( SE ) = 12.7 / 7.6 = 1.671
樣本標準差 ( SD ) 約 = ( 1.671 ) * (23.5)^0.5 = 8.101 ( 23.5 為兩組樣本平均(概算) )
效果量ES = 12.7 / 8.101 = 1.57 ( 試驗報告的數值 = 1.53 )
又用G*power軟體來估算 檢定力power
用參數 ES=0.7 , alpha=0.05 (雙尾) , 樣本數n1=n2=45
計算的檢定力power = 90.75 %
約落在 Pooled 變異數 : 100.68889 標準差 : 10.03 這組
兩組平均差(相當兩組藥效PANSS總分差距)=7.0

或許大家可隨自己想要的參數 , 看看查查想想 , 您的心裡或會有個自己想要的譜

Pooled 變異數 65.71162 標準差 : 8.11
兩組平均差 t 檢定值 --------- p 值 ( 雙尾 ) ----- ES ( 效果量 )
3.000000000 1.75546 0.082660169801354500 0.37
3.400000000 1.98952 0.049748591299121400 0.42 <<<=== p 值過關(樣本數不同 會有出入)
4.000000000 2.34062 0.021512925122610300 0.49
5.000000000 2.92577 0.004370623525694480 0.62
6.000000000 3.51092 0.000706669865842774 0.74
7.000000000 4.09608 0.000093147279703391 0.86
8.000000000 4.68123 0.000010278514398514 0.99
9.000000000 5.26639 0.000000975728888561 1.11
10.00000000 5.85154 0.000000081834052970 1.23
11.00000000 6.43669 0.000000006218013185 1.36
12.00000000 7.02185 0.000000000438003964 1.48
12.70000000 7.43146 0.000000000066103484 1.57 <<<===2a試驗結果
13.00000000 7.60700 0.000000000029198896 1.60
14.00000000 8.19216 0.000000000001875784 1.73
15.00000000 8.77731 0.000000000000117957 1.85

小的是一門外漢 , 這些都是由網路自學而來
恐有觀念錯誤的地方 , 是以請大家指導指正
僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/5/29 上午 10:07:35                                                                                   第 565 篇回應

林藍醫師等研究團隊108年5月發表NaB失智症+BPSD研究報告

liawbf.pixnet.net/blog/post/48947012

謝謝廖兄的評析
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/5/28 下午 05:03:39                                                                                   第 564 篇回應

廖兄的新大作

Pahan 教授研究團隊很拼命發表 NaB 對運動神經疾病 PD 的研究

liawbf.pixnet.net/blog/post/48945804

Pahan 教授的研究可說是琳瑯滿目 , 針對NaB者如下 :

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pahan+K%5BAuthor%5D++sodium+benzoate

1。
肉桂及其代謝物通過星形膠質細胞GDNF保護帕金森病小鼠模型中的黑質紋狀體。

2。
苯甲酸鈉，一種食品添加劑和肉桂代謝物，通過STAT6介導的TGF-β上調來富集調節性T細胞。

3。
肉桂將可憐的學習小鼠轉變為優秀的學習者：改善記憶的意義。

4。
苯甲酸鈉，肉桂代謝物和食品添加劑，上調星形膠質細胞和少突膠質細胞中的睫狀神經營養因子。

5。
肉桂及其代謝產物苯甲酸鈉在阿爾茨海默病動物模型中減弱p21rac的活化並保護記憶和學習。

6.
肉桂治療上調神經保護蛋白Parkin和DJ-1，並保護帕金森病小鼠模型中的多巴胺能神經元。

7。
肉桂及其代謝產物苯甲酸鈉對神經營養因子的上調：對神經退行性疾​​病的治療意義。

8。
苯甲酸鈉是肉桂的代謝產物和食品添加劑，可上調星形膠質細胞和神經元中的神經保護性帕金森病蛋白DJ-1。

9。
肉桂代謝產物苯甲酸鈉對實驗性變應性腦脊髓炎的免疫調節作用。

10。
髓磷脂鹼性蛋白引發通過一氧化氮降低T細胞中Foxp3的表達。

11。
苯甲酸鈉是肉桂的代謝產物和食品添加劑，可減少小膠質細胞和星形膠質細胞的炎症反應。

12。
苯甲酸鈉，一種食品添加劑和肉桂的代謝產物，在多個步驟中修飾T細胞並抑制實驗性過敏性腦脊髓炎的過繼轉移。

謝謝廖兄的分享
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/5/28 上午 11:40:05                                                                                   第 563 篇回應

再仔細看一次 斯坦福學者這篇 VCAM1 的研究論文

斯坦福科學家找到阻擋大腦衰老的關鍵蛋白
來源：學術經緯 　2019-05-28
med.sina.com/article_detail_103_1_66432.html

不過，在被問道是否可能將VCAM1抗體作為抗衰老的療法時，Wyss-Coray也提醒說，如果VCAM1抗體有可能會對阿爾茨海默病或其他神經退行性疾​​病有效，那也需要同時注意監測潛在的其他疾病風險。

完全阻斷的抗 VCAM1 抗體 vs. 部分阻斷的單寧酸 ( TA ) ?

僅供參考
謝謝大家!

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/5/27 下午 04:04:24                                                                                   第 562 篇回應

廖兄又出好文

AXS-05,不純的NMDA受體拮抗劑 , 但值得借鏡
liawbf.pixnet.net/blog/post/48943748

獲得MDD領域BTD的AXS-05 , 具有多種受體機制
且看廖兄的評析
而心悅的 SNG-12 ( sarcosine )呢 ?

謝謝廖兄的大作分享
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/5/27 上午 11:32:54                                                                                   第 561 篇回應

超強的單寧酸?
單寧酸 ( TA )治療 AD 又多了一項機轉

Nat Med：阻斷蛋白VCAM1可阻止年老小鼠的記憶喪失
來源： 生物谷 　2019-05-26

med.sina.com/article_detail_103_1_66344.html

在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學的研究人員發現阻斷一種將循環免疫細胞附著到血管壁上的蛋白---VCAM1---能夠讓年老的小鼠在記憶和學習測試中的表現與年輕小鼠一樣好。

小弟也找來了一篇刊登在nature.com的論文
Tannic acid as a plant-derived polyphenol exerts vasoprotection via enhancing KLF2 expression in endothelial cells
作為植物來源的多酚的單寧酸通過增強內皮細胞中的KLF2表達來發揮血管保護作用

www.nature.com/articles/s41598-017-06803-x

轉錄因子Kruppel樣因子2（KLF2）是血管內皮中的關鍵抗炎和抗動脈粥樣硬化分子。增強KLF2表達和活性可改善內皮功能並預防動脈粥樣硬化。然而，KLF2的藥理學和分子調節劑很少。
我們已經鑑定出單寧酸（TA），一種多酚化合物，作為一種有效的KLF2激活劑，可減輕內皮炎症。

在功能上，TA通過降低粘附分子 VCAM1 的表達顯著降低單核細胞與EC的粘附。

僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/5/24 上午 08:12:42                                                                                   第 560 篇回應

廖兄又有新作

林藍兩位醫師 , 最新NMDAR藥物對阿茲海默病AD+行為心理症狀BPSD文獻回顧

liawbf.pixnet.net/blog/post/48936832

內文中附有林藍兩位醫師論文的連結

謝謝廖兄
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/5/23 下午 12:22:39                                                                                   第 559 篇回應

蔡教授又申請兩個美國專利
1.SORBIC AND BENZOIC ACID AND DERIVATIVES THEREOF ENHANCE THE ACTIVITY OF A NEUROPHARMACEUTICAL

2.LITHIUM SALTS OF N-SUBSTITUTED GLYCINE COMPOUNDS AND USES THEREOF

僅供參考
謝謝大家!

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/5/20 下午 04:38:46                                                                                   第 558 篇回應

SND-51會比它差嗎?

一種治療阿爾茨海默病的新方法獲NIA重要支持
來源：美通社 　2019-05-20
med.sina.com/article_detail_103_2_66042.html

一家致力於開發阿爾茨海默病(AD)新口服療法T3D-959的臨床階段藥物開發公司T3D Therapeutics（簡稱“該公司”）今天宣布，它已經從NIH下屬的國家老年醫學研究中心(NIA)獲得一筆總額預計為900萬美元的撥款，用於支持T3D-959的二期臨床研究，這是一種新型的以代謝為中心的阿爾茨海默病藥物療法。

小弟在AD論壇找到T3D-959的介紹
. T3D-959是過氧化物酶體增殖物激活的核受體δ/γ（即PPAR δ/γ）的雙重激動劑。它正在開發作為阿爾茨海默病的口服療法。
. PPAR蛋白質家族有助於調節血糖和甘油三酯水平。PPAR活化通過提高胰島素敏感性來影響這些措施，並且這種方法已經成為糾正糖尿病治療中胰島素抵抗的主要方法。評估阿爾茨海默氏症中PPAR激動劑的基本原理是基於這樣的假設，即散發性AD基本上是與年齡相關的代謝疾病，有時稱為3型糖尿病.

T3D-959臨床前動物試驗報告
T3D-959：一種治療阿爾茨海默病的多方面疾病補救藥物候選藥物
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5577391/
結果 :
T3D-959顯著改善了IC STZ治療大鼠的空間學習和記憶。從機制上講，T3D-959顯著改善了培養活力和腦形態，降低了氧化應激和Aβ的水平，並使磷酸化，膽鹼乙酰轉移酶和髓鞘相關糖蛋白的表達正常化。
結論 :
已經證明臨床前概念驗證T3D-959可以改善AD的多種病理學，從而顯著改善認知功能和神經變性的分子和生化指標。
介紹 :
對於阿爾茨海默病（AD）的治療，迫切需要有效的疾病治療療法。AD的治療策略仍然受到靶向的症狀，例如，乙酰膽鹼酯酶抑製劑，如多奈哌齊治療為主，或修改興奮性神經傳遞，例如，NMDA受體拮抗劑，鹽酸美金剛的行動。乙酰膽鹼酯酶抑製劑和NMDA受體拮抗劑各自解決單一的神經遞質缺陷，並且在認知和功能方面僅具有適度的短期益處。此外，這些治療不會減緩，停止或逆轉疾病的進程。
在幾十年的研究過程中，有證據表明AD非常複雜並且與多種細胞，生物化學和分子異常相關，包括神經元的丟失，澱粉樣蛋白β的沉積，含磷酸鹽的神經元細胞骨架病變的累積。作為神經原纖維纏結和營養不良神經突，細胞死亡級聯激活，能量代謝缺陷，線粒體功能障礙，炎症增加，DNA損傷和氧化應激。從機制上講，什麼可以解釋所有這些現象？自2005年以來，大量證據表明胰島素抵抗是上述異常的“觸發因素”，導致神經變性導致AD的進行性和嚴重的認知和功能損害。事實上，發生在或之前的最早異常，認知障礙的發作是那些涉及糖（葡萄糖）的利用率和能量代謝。

附註 :
這檔T3D – 959 獲得美國NIA的青睞
心悅的SND-51 ( TA 為主成份)可以
. TA誘導胰島素受體（IR）和Akt的磷酸化，以及葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）的轉運，減降或消弭胰島素抵抗
. TA也是β-分泌酶（BACE1）活性和蛋白質表達的天然抑制劑。BACE1是負責Aβ肽產生和沈積的主要酶。TA還在體外使神經毒性澱粉樣蛋白β（Aβ）原纖維不穩定。除了對Aβ級聯反應的影響外，TA還可以在體外抑制tau肽聚集---細胞內神經原纖維纏結（NFTs）的核心成分。
. 抑制 ROS和 氧化應激(OS)
. 單寧酸化合物顯示出對乙酰膽鹼酯酶（AChE），α-糖苷酶，α-澱粉酶和丁酰膽鹼酯酶（BChE）的優異抑制作用 , 抗AD及控制血糖抗糖尿病
. 抗炎症
. 增加過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR-γ的蛋白表達。相當於PPAR-γ激動劑 . 和這檔T3D – 959一樣
. 抗肥胖 . TA的2種活性的組合使其非常適合作為原型化合物用於進一步的結構和功能研究，以開發治療X和T2D綜合徵症狀的新型藥物，如高血糖，高胰島素血症和高甘油三酯血症，而不伴隨體重增加甚至減肥。
. 抗高血壓 抗高血脂 . 單寧酸對血管緊張素1型受體（AT1R）和低密度脂蛋白受體（LDLR）的影響，這兩種主要因素與高血壓和高脂血症等心血管疾病有關。可通過明確靶向AT1R和LDLR同時預防高血壓和高脂血症
( 詳情請閱本版 第550 篇貼文 )

TA可以靶向治療AD的多種病理學
上、中、下游齊頭並進 , 多管齊下的連鎖改善效應
小弟真想看看SND-51的動物試驗報告
到底好到甚麼程度?

僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/5/20 上午 10:06:04                                                                                   第 557 篇回應

謝謝廖兄新作

最新埃及學者發表苯甲酸鈉對大鼠精神分裂症動物試驗 , 顯示有效
liawbf.pixnet.net/blog/post/48930308

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/5/20 上午 08:20:36                                                                                   第 556 篇回應

TAK-831 也是一種 DAAO 抑制劑
應是武田化學家合成的化合物
武田應也是這個理論假說的追隨者
現在他還在進行的精神分裂臨床應該就是看到苯甲酸鈉在人體二期的成功所做的決策
這是小弟看到這篇臨床前報告所做的推測
Assessment of the Target Engagement and d-Serine Biomarker Profiles of the d-Amino Acid Oxidase Inhibitors Sodium Benzoate and PGM030756

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28780732
DOI: 10.1007/s11064-017-2367-9

我不知道PGM030756是否就是TAK-831
因為TAK-831臨床用的三個劑量
TAK-831 50 mg once daily
TAK-831 125 mg once daily
TAK-831 500 mg once daily
不知是否符合PGM030756在臨床前的試驗
在這個報告中 , 隱隱約約可看出武田研發人員對自己研發化合物的滿意
他們拿PGM030756來和苯甲酸鈉做比較(在鼠體)
發現PGM030756的低劑量(1, 3 and 10 mg/kg)就可以和苯甲酸鈉高劑量(300, 1000 mg/kg)等量齊觀
但是以天然上好的苯甲酸鈉還有很多其他功能(The Health Benefits of Sodium Benzoate (A Food Preservative) selfhacked.com/blog/sodium-benzoate-some-preservatives-block-inflammation-and-autoimmune-disease/ )
是否會形成苯甲酸鈉和合成的TAK-831的療效差距?(也有學者提出精神分裂與炎症和氧化應激的關連)
就讓我們靜觀其變

僅供參考
謝謝大家!

　

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 會員：陳靜10141886 發表時間:2019/5/19 下午 11:07:27                                                                                   第 555 篇回應

可以看到Takeda 在跟隨？的腳踪行。市場的波動、人為的干擾又如何？所有商品的價值總都回歸到対人生活生命的價值、藥物也不例外。

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/5/19 下午 05:11:49                                                                                   第 554 篇回應

TAK-831在 Friedreich’s ataxia 的臨床被武田中(終)止了
但TAK-831關於Friedreich’s ataxia的臨床前的試驗報告如何呢?
有一份報告提供大家參考

bura.brunel.ac.uk/bitstream/2438/16971/1/FulltextThesis.pdf

簡要的重點如下 :

. TAK-831 was synthesized and provided to us by Takeda Cambridge Limited. The drug was supplied in a solid form and stored at 零下20度C until required to use.

. Therapeutic testing of TAK-831
.. Weight analysis
.. Beam-walk assessment
.. Rotarod assessment
.. Beam-breaker locomotor activity assessment
.. Quantification of FXN mRNA levels following TAK-831 treatment Investigation of FXN mRNA

結果 :
. Throughout the dosing regime, no apparent toxicity was observed in any of the mice, indicating a safe administration of compound.
. However, a significant reduction was seen in male YG8sR mice average body weight with TAK-831 treatment, which were generally overweight as compared to the female YG8sR mice. Therefore, TAK-831 may have a specific effect on obese FRDA mice by increasing body metabolism.
. This indicates that TAK-831 significantly improved the balance and motor coordination ability of YG8sR mice at 8 months of age when the disease effect was prominent.
. Therefore, taking together the beam walk and the rotarod results, treatment with TAK-831 may prove beneficial to improve ataxia motor coordination deficits, which are associated with FRDA.
. Furthermore, the qRT-PCR results revealed no significant changes in FXN gene expression levels in the cerebellum and heart samples of TAK-831-treated YG8sR mice ,indicating that the beneficial effect of the TAK-831 was not due to increased FXN gene expression levels.

結論 :
Overall, our preliminary findings support the use of TAK-831, as a small molecule DAO inhibitor, in clinical development as a novel therapeutic approach for FRDA.

這個報告也提及 D-cycloserine ( SNA-1 的主成份 )
Previous studies have reported that systemic administration of D-cycloserine diminishes ataxia in mice carrying inherited or chemically induced cerebellar degeneration. Subsequently, D-cycloserine was then given to patients and ataxia was reduced after 14-day treatment (Ogawa et al., 2003).
附註 :
D-cycloserine for the treatment of ataxia in spinocerebellar degeneration.
( D-環絲氨酸用於治療脊髓小腦變性中的共濟失調。 )

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12736088

摘要 :
我們研究了D-環絲氨酸（一種部分NMDA受體變構激動劑）對脊髓小腦變性患者共濟失調的影響。在14天的單盲安慰劑階段後，15名日本共濟失調患者參加了為期14天的D-環絲氨酸單次試驗（每日口服劑量50 mg）。在D-環絲氨酸給藥結束時，國際合作共濟失調評定量表的姿勢，步態和總分以及步行和言語任務的時間顯著減少。D-環絲氨酸耐受性良好，未觀察到不良反應。D-環絲氨酸可能對脊髓小腦性共濟失調具有治療功效。

僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/5/8 下午 07:22:35                                                                                   第 553 篇回應

1.
慢性精神分裂症患者的肥胖，改變的氧化應激和臨床相關性
www.nature.com/articles/s41398-018-0303-7

抗精神病藥物療法具有強烈的致肥胖性，並且與精神分裂症患者的氧化應激增加有關。

2.
苯甲酸鈉通過抑制大鼠腦出血模型中的神經細胞凋亡和減少線粒體介導的氧化應激來減輕繼發性腦損傷：可能參與DJ-1 / Akt / IKK /NFκB途徑
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnmol.2019.00105/full

NaB降低了活性氧（ROS），同時增加了三磷酸腺苷（ATP），從而改善了ICH後24小時和長期（21天）記憶和空間學習能力的神經功能。
我們得出結論，NaB可通過抑制神經細胞凋亡和通過DJ-1 / Akt / IKK /NFκB途徑減少線粒體介導的氧化應激來減輕繼發性腦損傷。然後改善ICH後24小時和長期（21天）記憶和空間學習能力的神經功能。
NaB改善短期神經行為和ICH後腦水腫減輕
ICH後給予NaB改善長期神經行為
施用NaB降低氧化應激並改善線粒體功能
ICH後給予NaB減少線粒體介導的細胞凋亡

這和SNS SND-1系列會有連結嗎?
僅供參考
謝謝大家 !

　

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 會員：yuki10141394 發表時間:2019/5/7 下午 06:40:42                                                                                   第 552 篇回應

心悅:公告本公司研發成人精神分裂症之加成治療(SND13)，通過英國藥品與醫療產品監管署(MHRA)核准執行人體臨床第二(b)/三期試驗(補充公告):m.cnyes.com/news/id/4314676？utm_source=line&utm_medium=share&utm_campaign=4314676

看完「我們與惡的距離」，就會知道沒有副作用的心悅多有價值
dramasq.com/tw190324/

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/5/6 上午 07:33:11                                                                                   第 551 篇回應

專家觀點／阿茲海默藥的大商機與大風險
2019-05-05 23:03經濟日報 鄭恬恬

udn.com/news/story/7485/3795244?from=udn_ch2cate6644sub7485_pulldownmenu

　

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 會員：猜想10136148 發表時間:2019/5/5 下午 04:30:29                                                                                   第 550 篇回應

單寧酸 ( TA ) 對治療阿茲海默症 ( AD ) 的探討
心悅獲得單寧酸組合物與用途專利 , 這個專利對SND-5系列的重要性 , 不言可喻
研發阿茲海默症 ( AD )新藥的棘手 , 令多少大廠心碎
單一靶向Aβ澱粉樣蛋白 或 β-分泌酶（BACE1）抑制劑目前為止都失敗了 , tau纏結還在臨床中
小的要強調的是 這些大廠都是採用單一標靶
但是我們的單寧酸對這三種標靶都有功能

=>=>=> 單寧酸 ( TA ) 相關的功能

1.
Tannic acid is a natural β-secretase inhibitor that prevents cognitive impairment and mitigates Alzheimer-like pathology in transgenic mice.
單寧酸是一種天然的β-分泌酶抑制劑，可預防轉基因小鼠的認知障礙並減輕阿爾茨海默病樣病理
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22219198
在TA處理的PSAPP小鼠中，腦實質和腦血管β-澱粉樣沉積物和各種Aβ物種（包括寡聚物）的豐度得到緩解。我們用TA處理的人APP過表達鼠神經元樣細胞，發現與澱粉樣蛋白形成APP蛋白水解相關的Aβ產生顯著減少。

2.
Molecular Targets of Tannic Acid in Alzheimer’s Disease.
阿爾茨海默病中單寧酸的分子靶點。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28176625
有證據表明TA也是β-分泌酶（BACE1）活性和蛋白質表達的天然抑制劑。BACE1是負責Aβ肽產生和沈積的主要酶。TA還在體外使神經毒性澱粉樣蛋白β（Aβ）原纖維不穩定。除了對Aβ級聯反應的影響外，TA還可以在體外抑制tau肽聚集---細胞內神經原纖維纏結（NFTs）的核心成分。

3.
分子髮夾：通過單寧酸抑制tau聚集的可能模型。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23442089
我們證明TA可以有效抑制tau的體外聚集肽R3，對應於微管結合結構域的第三個重複單元，IC50為3.5μM，而GA的抑制作用相對較小（IC50為92μM）。
我們的結果表明TA 通過形成髮夾結合基序（一種抑制所需的關鍵框架）可識別地與tau肽相互作用，除了氫鍵，親水 - 疏水相互作用和靜電相互作用之外，還有tau聚合。TA對人全長tau蛋白（tau441）的抑制作用也通過電子顯微鏡驗證。這一發現暗示了TA作為抗AD藥物的主要化合物的可能性，並為tau聚集抑制劑的合理分子設計提供了新的策略。

單寧酸的功能不只這三種而已 , 讓我們繼續來看

美國著名的梅奧診所(Mayo Clinic) 列出AD的原因和風險因素
www.mayoclinic.org/diseases-conditions/alzheimers-disease/symptoms-causes/syc-20350447
他們認為
對於大多數人來說，阿爾茨海默病是由遺傳，生活方式和環境因素共同作用引起的，這些因素隨著時間的推移會影響大腦。阿爾茨海默症是由特定的遺傳變化引起的，不到1％的比例，阿爾茨海默病的確切原因尚不完全清楚，但其核心問題是大腦蛋白質無法正常發揮作用，破壞腦細胞（神經元）的作用並釋放出一系列毒性事件。神經元受損，彼此失去聯繫並最終死亡。
研究人員專注於兩種蛋白質的作用：β-澱粉樣蛋白斑塊。Tau蛋白纏結。(如上所述 , TA都有功能 )
風險因素則有
1.年齡 : 年齡的增加是阿爾茨海默病最大的已知風險因素
這篇論文說
線粒體ATP合成酶是衰老和癡呆的共同藥物靶標
onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12715
我們的研究結果通過ATP合成酶將衰老和年齡相關的癡呆聯繫起來，這是一種分子藥物靶標 ; 抑制ATP合酶可防止神經毒性損傷
而 TA 也有類似功能
多酚植物化學物質對線粒體質子F0F1-ATPase / ATP合成酶的抑制作用
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1572158/
單寧酸的IC（50）值為5μg/ ml。

2.家族史和遺傳學 : APOE e4基因的變異增加了阿爾茨海默病的風險(後有說明)
3.唐氏症 : 許多患有唐氏症的人患上了阿爾茨海默病(同屬多酚類的EGCG有治療效果 , TA則對β類澱粉蛋白有減輕效果)
4.輕度認知障礙（MCI）: 患有MCI的人患失智症的風險很大(後有說明)
5.過去頭部創傷 : 患有嚴重頭部創傷的人患阿爾茨海默病的風險更大
6.睡眠模式不佳 : 睡眠不足或難以入睡的睡眠模式不佳與阿爾茨海默病風險增加有關
7.生活方式和心臟健康 : 這些包括缺乏運動、肥胖、吸煙或接觸二手煙、高血壓、高膽固醇、控制不良的2型糖尿病(後有綜述)

=>=>=> 單寧酸的專利文件就有明示
[Claims] 9.一種抑制受試者中D-氨基酸氧化酶（DAAO）的方法，包括向有此需要的受試者施用有效量的權利要求1的組合物。(概括)
[Claims] 12.權利要求10的方法，其中所述人類患者俱有，懷疑患有或有患有與肥胖有關的疾病的風險，所述疾病選自進食障礙，神經性厭食症，神經性貪食症，中風，冠心病。 ，心臟病發作，充血性心力衰竭，先天性心臟病，高血壓，非酒精性脂肪性肝炎，胰島素抵抗，高尿酸血症，甲狀腺功能減退症，骨關節炎，膽結石，不孕症，肥胖通氣不足綜合徵，阻塞性睡眠呼吸暫停，慢性阻塞性肺病和哮喘。(正面表列)
TA正面表列的治療項中 , 包括有 : 肥胖， 高血壓，胰島素抵抗 等與AD風險因素的相關治療項目

又

美國德州(理工)大學的學者在他們的一篇論文---阿爾茨海默病是3型糖尿病嗎？批判性評價---作了詳細的探討
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5344773/

他們討論了AD與糖尿病之間的重要共享機制 :
大量流行病學證據表明，2型糖尿病(T2DM)和認知功能障礙強烈有關 , 是由於神經元中葡萄糖吸收作用的失敗。T2DM與AD之間的關聯複雜，與胰島素抵抗，胰島素生長因子（IGF）信號傳導，炎症反應，氧化應激，糖原合成酶激酶3β（GSK3β）信號傳導機制，澱粉樣蛋白β（Aβ）(從澱粉樣蛋白前體蛋白( APP）形成)，神經原纖維纏結形成，乙酰膽鹼酯酶活性調節相關。由於1型糖尿病（T1DM），T2DM和AD之間的共享機制; 研究人員將AD稱為“3型糖尿病”。

( 附註 : 以下文詞冗長 , 您或可只看 [ =>=>=> 單寧酸 ( TA ) 相關的功能 ] 項下的內容 , 然若您想了解上述機制 , 有請耐心看完 )

概述如下 :

***一.. 大腦中胰島素和IGF的作用受損 :
胰島素受體（IR）在腦中神經元和神經膠質表達，尤其是在海馬，丘腦，大腦皮層和嗅球有最高表達。在大腦中，胰島素和IGF信號傳導機制對於建立認知功能的突觸可塑性非常重要。一旦胰島素與IR結合，就會通過自身磷酸化激活各種酪氨酸殘基（圖1）。
胰島素通過神經遞質受體的內化來調節突觸可塑性。胰島素不僅參與神經元存活的葡萄糖代謝，還參與突觸傳遞神經傳遞的調節

=>=>=> 單寧酸 ( TA ) 相關的功能

我們進一步檢測到TA誘導胰島素受體（IR）和Akt的磷酸化，以及葡萄糖轉運蛋白4（GLUT4）的轉運，葡萄糖轉運蛋白4是參與胰島素介導的葡萄糖轉運的信號傳導途徑的蛋白質因子。
出自:
單寧酸 (TA)刺激葡萄糖轉運並抑制3T3-L1細胞中的脂肪細胞分化
academic.oup.com/jn/article/135/2/165/4663627

***二.. T2DM和AD中的氧化應激 ( Oxidative Stress )，線粒體功能障礙，晚期糖基化終產物（AGE）:
氧化反應是在哺乳動物物種中每個單細胞的有氧代謝中發生的基本過程。它們對於生命至關重要 ; 當活性氧（ROS）和活性氮物質（RNS）產生不均衡以及抵抗這些自由基的炎症反應時，會發生氧化應激（OS）。AD和T2DM都是OS誘導的疾病過程的典型例子，因此AD被Suzanne等人提為3型糖尿病。
細胞中不斷產生自由基作為代謝的生理副產物。為了維持體內平衡，通過酶的局部活化產生抗氧化劑，從而維持細胞完整性並防止損傷和凋亡。但OS通過在不同細胞組分（包括線粒體，細胞質和細胞膜）中激活各種酶促級聯反應來引起細胞損傷和細胞凋亡。人腦中富含脂質的膜特別容易受到氧化應激。其他細胞損傷模式也可以通過蛋白質的結構改變來解釋，例如β澱粉樣蛋白和tau蛋白。
1.線粒體及其功能障礙
細胞線粒體被認為是細胞的動力源，是ROS和RNS生產的關鍵結構。但特別是當線粒體功能失調並且ATP(一種人體的能量通貨)的產生效率較低時，尤其可能發生氧化失衡，這導致在AD和T2DM中觀察到的ROS產生增加。線粒體的ROS可能是由於幾種酶促反應產生。這些酶將有氧呼吸的分子氧轉化為超氧離子或過氧化氫。
還有人提出，β澱粉樣蛋白可能在線粒體功能的破壞中起直接作用（圖3）。最近的一項研究報導，線粒體局部澱粉樣蛋白β誘導自由基的產生增加，並導致AD小鼠腦中線粒體功能障礙和神經元損傷。

2. 繼發於澱粉樣蛋白和tau蛋白的OS的機制
由於APP的蛋白水解加工，形成澱粉樣蛋白β。研究表明β澱粉樣蛋白可能改變細胞對線粒體氧化損傷的保護機制。澱粉樣蛋白β積累可能導致細胞的變化，從而導致氧化應激。過度磷酸化的tau蛋白導致神經原纖維纏結，這是AD病理學的標誌之一。

3. 高血糖和氧化應激
由於胰島細胞產生的胰島素減少或胰島素受體受損導致的高血糖症可導致晚期糖基化終末（AGE）產物的積累，導致ROS產生和細胞損傷。已經表明，AGE產物產生超氧化物和H 2 O 2，導致脂質過氧化和腦中的細胞損傷。

4. 脂質過氧化
人類大腦對OS非常敏感，因為富含過氧化的不飽和脂肪酸豐富，但抗氧化劑和酶則相對缺乏。T2DM病理誘導脂質譜的變化，導致細胞更可能發生脂質過氧化。在AD的病理學中已觀察到類似的過程。脂質過氧化是氧化應激的關鍵生物標誌物，因此，脂質過氧化與任何疾病過程中ROS和RNS水平的增加相關，其隨著氧化應激而進展，包括AD和T2DM。

5. 高級糖基化終末（AGE）產品
AGEs分子隨著衰老而累積。這些分子在糖尿病中由於高血糖而形成，這通常被認為是許多糖尿病併發症由特定形式的AGE的積累及其與AGE受體的相互作用而加強或引發。這些AGEs促進澱粉樣蛋白寡聚體聚集，因此涉及形成AD神經毒性，此外tau的糖化可以增強成對螺旋絲的形成。Sato等人已經證明，向原代皮質神經元添加AGEs可降低細胞活力，證實這些分子具有神經毒性。

=>=>=> 單寧酸 ( TA ) 相關的功能

TA 對Aβ和tau的功能已如前述 , 現在就對ROS和 氧化應激(OS)說明
1.
廖兄的專文提及
DAAO主要經由產生ROS 而促進細胞老化
liawbf.pixnet.net/blog/post/48782202
又
2.
單寧酸的抗氧化特性及其對百草枯誘導小鼠氧化應激的抑制作用
www.earticle.net/Article/A79059
我們研究了單寧酸與其他酚類化合物（包括兒茶素，綠原酸，肉桂酸，鞣花酸和沒食子酸）相比的抗氧化功能，因為它們能夠清除幾種穩定的自由基和活性氧（ROS），如●DPPH+,●ABTS+，過氧化氫，羥基自由基和超氧自由基。還評估了單寧酸通過其抗氧化性質降低小鼠肝和肺中百草枯誘導的脂質氧化的能力。結果表明，除肉桂酸外，幾乎所有受試化合物均具有穩定的自由基清除活性。單寧酸，沒食子酸，鞣花酸對H2O2, ●OH2-, ●O2-具有顯著的ROS清除特性，尤其是單寧酸可有效抑制百草枯誘導的小鼠肝臟和肺臟脂質過氧化。基於這些結果，似乎增加的沒食子酰基和鄰羥基的數量增強了酚類化合物的抗氧化活性 ( 這和單寧酸專利內文所提的具有越多沒食子酰基和鄰羥基的數量 , 效果越佳的說明不謀而合 )，並且單寧酸被評價為所有測試化合物中最有效的抗氧化劑。這些結果表明單寧，尤其是單寧酸，可用作ROS引起的各種疾病的治療劑。
3.
廖兄的專文
TA抑制四種酶 有助於抗AD與糖尿病
liawbf.pixnet.net/blog/post/48895644
就是這篇論文
單寧酸作為天然抗氧化劑化合物：發現一種有效的代謝酶抑制劑，用於糖尿病和阿爾茨海默病的新治療方法。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30974029
單寧酸化合物顯示出對乙酰膽鹼酯酶（AChE），α-糖苷酶，α-澱粉酶和丁酰膽鹼酯酶（BChE）的優異抑制作用。單寧酸的 IC 50值分別對α-糖苷酶為11.9nM，對α-澱粉酶為3.3nM。相比之下，K i發現AChE值為50.96±2.18μM，BChE值為53.17±4.47μM。α-糖苷酶抑制劑化合物可用作一組新的抗糖尿病藥物。通過競爭性降低糖苷酶活性，這些抑制劑分子有助於阻礙糖分子的快速分解，從而控制血糖水平。

而TA又是DAAO抑制劑 , 多管齊下阻止細胞老化 , 防止氧化應激及高血糖

***三.. AD中胰島素的細胞和分子機制 :
胰島素在大腦中的重要功能，如葡萄糖代謝（和GLUT4的運輸），調節GSK3β信號，維持神經元的可塑性，神經營養和神經內分泌功能。IR調節突觸中的神經遞質釋放和受體募集，從而負責突觸/神經元的可塑性。腦室內（icv）鏈脲佐菌素（STZ）研究表明，當IRs被破壞時，大鼠會出現認知障礙，相反，icv注射胰島素會改善大鼠的記憶功能。在糖尿病中，胰島素通過三種信號級聯反應，例如磷脂酶C，PI3K和MAP激酶，在形成AD病理學中調節澱粉樣蛋白β和tau的代謝。
總體而言，這些結果表明胰島素可能在調節tau蛋白，以及神經元中的Aβ和APP代謝中起重要作用。因此，胰島素信號傳導的功能障礙可能涉及導致AD腦中發育斑塊的病理事件。

=>=>=> 單寧酸 ( TA ) 相關的功能

如前已提及的論文
單寧酸 (TA)刺激葡萄糖轉運並抑制3T3-L1細胞中的脂肪細胞分化
academic.oup.com/jn/article/135/2/165/4663627
TA以類似於胰島素的特徵刺激葡萄糖轉運。
TA刺激胰島素介導的葡萄糖轉運途徑中的蛋白質因子的磷酸化並誘導GLUT 4易位。我們進一步確定了TA對胰島素級聯反應中涉及的蛋白質因子的直接激活。Western印跡顯示，在用TA處理細胞後，參與胰島素信號傳導的IR和Akt，2個重要因子被磷酸化（圖3C）。IR的磷酸化進一步表明TA可通過直接或間接激活IR來誘導葡萄糖轉運。發現TA以類似於胰島素的方式誘導GLUT4易位（圖3D）。該結果與抑制劑和蛋白質磷酸化研究的結果一致（圖3A和C）表明TA使用胰島素介導的信號通路來實現其葡萄糖轉運刺激活性。

***四.. 炎症和AD
在T2DM胰島素抵抗導致線粒體功能障礙，這又引發炎症反應。在這些條件下，胰島素抗性增加細胞因子如IL-6，IL-1β和IL-18，腫瘤壞死因子-α（TNF-α），α-1抗胰凝乳蛋白酶和C-反應蛋白。同樣，相同的炎症機制在AD觸發。T2DM通過上調AGEs受體促進Aβ聚集和腦血管炎症，從而增加糖尿病AD小鼠模型的神經變性。AGEs在神經元細胞，小膠質細胞星形膠質細胞和腦內皮細胞中表達，並且AD和T2DM中的水平均增加。由於炎症導致的Aβ介導的神經膠質細胞活化通過促進NFT的形成和向AD的進展而導致神經細胞死亡（圖2））。有趣的是，已發現炎症導致AGE，Tau和Aβ水平升高。加強糖尿病炎症在AD的作用印象，最近的報導已經表明那些接受非類固醇抗炎藥治療疼痛或抗糖尿病藥的過氧化物酶體增殖物激活受體-G（PPARG）激動劑的AD患者他們的發病率降低。
所有這些發現表明T2DM胰島素抵抗產生氧化應激，進而導致線粒體功能障礙和激活炎症反應。在一個方向上，它負責形成Aβ病理學，並且在另一個方向上通過動力蛋白相關蛋白的異常表達導致腦中NFT的形成。

=>=>=> 單寧酸 ( TA ) 相關的功能

1.
單寧酸的抗氧化特性及其對百草枯誘導小鼠氧化應激的抑制作用
www.earticle.net/Article/A79059
單寧酸被評價為所有測試化合物中最有效的抗氧化劑。這些結果表明單寧，尤其是單寧酸，可用作ROS引起的各種疾病的治療劑。
2.
單寧酸通過下調TLR4和MAPK來預防實驗性急性肺損傷。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30246289
急性肺損傷（ALI）及其嚴重形式的急性呼吸窘迫綜合徵（ARDS）仍然是重症患者發病率和死亡率的主要原因，並且仍無法通過特定療法來控制死亡率。
在預防和治療方法中，TA減弱LPS誘導的組織病理學改變，脂質過氧化，肺通透性，炎性細胞浸潤和促炎介質的表達。此外，體外研究表明，TA治療可以降低促炎介質的表達。進一步的研究表明，通過下調LPS誘導的Toll樣受體4（TLR4）表達和抑制細胞外信號調節激酶（ERK）1/2和p38促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）激活，TA抑制炎症反應。
3.
作為植物來源的多酚的單寧酸通過增強內皮細胞中的KLF2表達來發揮血管保護作用。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28751752
轉錄因子Kruppel樣因子2（KLF2）是血管內皮中的關鍵抗炎和抗動脈粥樣硬化分子。增強KLF2表達和活性可改善內皮功能並預防動脈粥樣硬化。
我們已經鑑定出單寧酸（TA），一種多酚化合物，作為一種有效的KLF2激活劑，可減輕內皮炎症。
我們的研究結果為TA確立的有益心血管效應提供了一種新機制，並提示KLF2可能是動脈粥樣硬化血管疾病的新型治療靶點。
4.
單寧酸對急性阿黴素誘導的心臟毒性的保護作用：抑制氧化應激，炎症和細胞凋亡。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28738542
多柔比星（DOX）是一種高效藥物，但其心臟毒性限制了其治療指數。氧化應激是DOX誘導的心臟毒性的主要病因。單寧酸（TA）具有各種抗癌，抗氧化和抗炎活性。總體而言，有證據表明TA可通過抑制氧化應激來抑制DOX誘導的心臟毒性，炎症和凋亡損傷。
5.
單寧酸對壓力超負荷致大鼠心肌肥厚的保護作用及其機制。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28631819
單寧酸顯示出對腹主動脈條帶（AAB）誘導的大鼠心臟肥大的明顯抑制。TA的心臟保護作用可歸因於多靶點的抑制氧化應激，炎症，纖維化和細胞凋亡，以及NO水平的增加，ET-1水平的降低，以及血管緊張素受體的下調和ERK1 / 2的磷酸化。

***五.. 胰島素和IGF與AD中的乙酰膽鹼（ACh）連接 :
乙酰膽鹼是與神經元信號傳遞和突觸可塑性相關的神經遞質。降低的ACh水平與AD的進展相關 。 在一個研究中，STZ治療的大鼠產生腦特異性胰島素消耗和抗性，導致模擬AD的進行性神經變性。因此，這些作者提出了AD的“3型糖尿病”，並建議使用PPARG激動劑（羅格列酮和piloglitazone）(羅格列酮和吡格列酮是用於治療2型糖尿病（T2DM）的胰島素敏化PPARγ激動劑 ) 進行可能的早期干預和治療。( 附註: 過氧化物酶體增殖物活化受體γ（Peroxisome proliferator-activated receptor gamma ，縮寫為PPAR-γ或PPARG），也稱胰島素增敏劑受體（glitazone receptor）對胰島素有重要的作用，是治療糖尿病的研究對象之一)
因此，胰島素抵抗和IGF1 / II缺乏可能通過改變神經元結構和影響乙酰膽鹼的產生而損害突觸/神經元可塑性的建立，從而通過損害認知功能在T2DM和AD之間建立細胞聯繫。

=>=>=> 單寧酸 ( TA ) 相關的功能

1.
前已提及
單寧酸作為天然抗氧化劑化合物：發現一種有效的代謝酶抑制劑，用於糖尿病和阿爾茨海默病的新治療方法。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30974029
單寧酸化合物顯示出對乙酰膽鹼酯酶（AChE），α-糖苷酶，α-澱粉酶和丁酰膽鹼酯酶（BChE）的優異抑制作用。乙酰膽鹼酯酶，簡稱AchE，是生物神經傳導中的一種關鍵性酶，在膽鹼能突觸間，該酶能降解乙酰膽鹼，既然降低的乙酰膽鹼(Ach)水平與AD的進展相關，反之 , 抑制乙酰膽鹼酯酶以增加乙酰膽鹼 , 或能減緩AD的進展。
2.
單寧酸通過PPARγ表達調節NC / Nga小鼠中的NFκB信號傳導途徑和皮膚炎症
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1043466615002021
Furthermore, tannic acid treatment inhibited DfE induced tumor necrosis factor (TNF)α, high mobility group protein (HMG)B1, receptor for advanced glycation end products (RAGE), extracellular signal-regulated kinase (ERK)1/2, NFκB, cyclooxygenase (COX)2, IL-1β and increased the protein expression of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)γ.
單寧酸治療抑制DfE誘導的腫瘤壞死因子（TNF）α，高遷移率族蛋白（HMG）B1，晚期糖基化終產物受體（RAGE），細胞外信號調節激酶（ERK）1/2，NFκB，環氧合酶（COX）2，IL-1β和增加過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）γ的蛋白表達。
TA 增加PPARγ的表達 等於和PPARγ激動劑（羅格列酮和piloglitazone）一樣
, 增敏胰島素(受體)。

***六.. ADDLS /AβOs在AD發病機制中的作用 :
Klein及其同事證明了可溶性和可擴散的Aβ寡聚體（AβO）的存在，並能夠觸發神經毒性信號傳導。這些AβO也稱為Aβ衍生的擴散配體（ADDL）。
當Aβ與IR結合時，它會引起突觸毒性作用，例如異常的神經遞質釋放，受體內化和跨越神經元的突觸。這些級聯反應最終導致氧化應激，線粒體片段化，細胞溶質ca2 +水平增加，其影響PI3K-MAPK-GSK3信號傳導機制，軸突運輸和線粒體的抑制，過度磷酸化tau。此外，AβOs起著長時程增強的損傷（LTP）的作用，誘發小鼠的認知缺陷。

=>=>=> 單寧酸 ( TA ) 相關的功能

胰島素受體（IR）是一種跨膜受體。胰島素受體的內源性配體包括胰島素，IGF-I和IGF-II。配體與IR胞外域的α-鏈的結合誘導受體內的結構變化，導致β-鏈的細胞內TK結構域內的各種酪氨酸殘基的自磷酸化。
有缺陷的腦胰島素信號傳導被認為有助於阿爾茨海默病（AD）患者的認知缺陷。胰島素和胰島素受體（IR）的腦水平，在AD下，造成胰島素信號損傷。腦胰島素信號傳導對於學習和記憶特別重要的，這表明胰島素抵抗可能在AD有助於認知缺陷。

如前已提及的論文
單寧酸 (TA)刺激葡萄糖轉運並抑制3T3-L1細胞中的脂肪細胞分化
academic.oup.com/jn/article/135/2/165/4663627
TA以類似於胰島素的特徵刺激葡萄糖轉運。
TA刺激胰島素介導的葡萄糖轉運途徑中的蛋白質因子的磷酸化並誘導GLUT 4易位。TA對胰島素級聯反應中涉及的蛋白質因子的直接激活。在用TA處理細胞後，參與胰島素信號傳導的IR和Akt，2個重要因子被磷酸化。IR的磷酸化進一步表明TA可通過直接或間接激活IR來誘導葡萄糖轉運。TA的這種功能或是減降AD患者的胰島素抵抗 , 減低Aβ與IR的結合。

***七.. T2DM和遲發性癡呆是3型糖尿病：根據現有證據？ :
腦葡萄糖利用的缺陷隨著認知障礙的進展而惡化。AD可被視為具有T1DM（胰島素缺乏）和2型DM（胰島素抵抗）的複合特徵的腦疾病。為了鞏固這個概念，德拉蒙提議稱AD為“類型-3-糖尿病”。由於胰島素刺激腦葡萄糖攝取和代謝，認知和記憶，但失敗的胰島素信號傳導引起葡萄糖代謝障礙，並導致腦能量平衡又引起的ROS產生，DNA損傷，以及線粒體功能障礙，所有這些級聯反應導致促凋亡，促炎性和促AβPP-Aβ級聯反應。相應地，抑制腦胰島素/受體的表達導致認知障礙。因此，在T2DM中，由於胰島素抵抗，可能會發生上述嚴格的行為，這也是研究人員稱這種代謝綜合徵為“3型糖尿病”的原因之一。

=>=>=> 單寧酸 ( TA ) 相關的功能

如前所述
1.
單寧酸抑制α-糖苷酶和α-澱粉酶達到降血糖作用。
2.
TA 增加PPARγ的表達等於和PPARγ激動劑（羅格列酮和piloglitazone）一樣
, 增敏胰島素(受體)。
又TA可通過直接或間接激活IR來誘導葡萄糖轉運。
兩者都在減低胰島素抵抗
3.
單寧酸被評價為所有測試化合物中最有效的抗氧化劑。
單寧酸對H2O2 , ●OH2-, ●O2-具有顯著的ROS清除特性

***八.. 導致3型糖尿病的肥胖/糖尿病的臨床和臨床前證據 :
到目前為止，肥胖在認知障礙中的作用尚不清楚。最近，2型糖尿病，肥胖，IR和高胰島素血症一些研究表明與認知障礙和AD 鏈接。最近一項關於肥胖症（BMI > 30 ）的薈萃分析報告稱，肥胖是AD的危險因素增加 ; 在另一項研究中，它表明心血管疾病也是記憶喪失的危險因素。
所有這些臨床和臨床前研究均顯示肥胖，胰島素抵抗/高胰島素血症將是AD的危險因素，總體而言，肥胖/糖尿病和3型糖尿病與AD直接和間接相關。仍需要進一步研究以更好地理解肥胖/糖尿病，3型糖尿病和AD之間的精確分子聯繫。

***九.. 糖尿病和肥胖對大腦的影響，與3型糖尿病無關 :
中心性肥胖和糖尿病是代謝綜合徵（MS）的關鍵組成部分。一些研究表明MS在結構和功能上對大腦有害，導致神經變性和癡呆。MS的其他名稱包括X綜合徵，胰島素抵抗綜合徵和肥胖性血脂異常綜合徵。遺傳易感性，缺乏運動和體脂分佈都會影響給定肥胖受試者成為明顯糖尿病的可能性。
最近的研究表明，大腦中的下丘腦通過調節兩個相反的神經軸，即生理軸和厭食軸，在能量穩態中起著至關重要的作用（圖6）。當這種穩態機制中的平衡被擾亂時，其導致食慾的紊亂伴隨胰島素分泌模式的改變，導致T2DM。此外，大腦中的胰島素抵抗起著重要作用，包括澱粉樣β蛋白和tau蛋白的促進。
這種炎症會釋放細胞因子，通過自由基或氧化應激和自噬作用誘導細胞損傷。此外，腦實質中的胰島素抵抗導致小膠質細胞和星形膠質細胞異常，導致澱粉樣β蛋白和AD特徵性tau蛋白的積累。
基於這些可以得出結論，下丘腦功能（大腦成分）的紊亂導致MS，其反過來誘導大腦其他部分引起AD的細胞損傷。

=>=>=> 單寧酸 ( TA ) 相關的功能

1.
TA的2種活性的組合使其非常適合作為原型化合物用於進一步的結構和功能研究，以開發治療X和T2D綜合徵症狀的新型藥物，如高血糖，高胰島素血症和高甘油三酯血症，而不伴隨體重增加甚至減肥。對於患有糖尿病相關體重問題的高達90％的T2D患者，具有這種性質組合的藥物應該是更好的選擇。
academic.oup.com/jn/article/135/2/165/4663627
2.
單寧酸對血管緊張素1型受體（AT1R）和低密度脂蛋白受體（LDLR）的影響，這兩種主要因素與高血壓和高脂血症等心血管疾病有關。本研究首次表明TA介導通過EGFR激活MAP激酶對RASMCs和WB細胞中AT1R和LDLR的調節至關重要，可通過明確靶向AT1R和LDLR同時預防高血壓和高脂血症
www.fasebj.org/doi/abs/10.1096/fasebj.31.1_supplement.1005.10
3.
糖尿病和胰島素抵抗請參前述

***十.. 3型糖尿病和星形膠質細胞 :
線粒體功能受損是糖尿病，肥胖和AD之間的另一個常見聯繫。在T2DM的胰島素抵抗條件下，氧化應激引發線粒體損傷，最終不僅導致炎症標誌物的激活，而且還導致腦中的小膠質細胞等活化巨噬細胞。所以在T2DM患者的大腦中，小膠質細胞對炎症起著至關重要的作用。
星形膠質細胞在谷氨酸能神經傳遞和突觸傳遞中起著至關重要的作用，通過“三方”突觸機制 星形膠質細胞自身激發，它們通過感知神經遞質釋放而與神經元通信，並反過來釋放它們自己的信號分子（神經膠質 - 傳遞物），並且與物理上的突觸密切相關。
星形膠質細胞也與小膠質細胞緊密接觸，並且有強有力的證據證明兩種細胞類型之間存在雙向信號傳導。與小膠質細胞一樣，星形膠質細胞也被各種刺激激活，並且星形細胞激活在AD和HD中越來越受到重視。NF-kB激活的星形膠質細胞通路釋放補體蛋白C3，其可以結合神經元C3aR並誘導神經元損傷。糖尿病患者的胰島素抵抗可能導致MCI期間在峰值時可見星形膠質細胞和小膠質細胞的炎症反應等變化，最終導致AD中的皮質組織破壞。

=>=>=> 單寧酸 ( TA ) 相關的功能

NF-kB激活的星形膠質細胞通路釋放補體蛋白C3，其可以結合神經元C3aR並誘導神經元損傷。
單寧酸通過抑制NF-κB活化對脂多醣誘導的BV2小神經膠質細胞的抗神經炎症作用。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30724376
脂多醣 (LPS) 通過Toll樣受體4顯著激活BV2細胞，誘導ROS，NO，PGE2，IL-6和IL-1β的產生增加。然而，單寧酸能夠以劑量依賴性方式逆轉LPS誘導的BV2細胞的所有神經炎症作用。單寧酸對LPS誘導的BV2小神經膠質細胞的抗炎作用歸因於ROS形成的抑制和NF-κB途徑活化的抑制。單寧酸可以是治療神經相關疾病的潛在治療劑。

***十一.. 3型糖尿病的腦代謝變化 :
攝入豐富的碳水化合物和不飽和脂肪酸（ω6），抗氧化劑攝入量低，缺乏體力活動會導致大腦氧化應激，最終導致T2DM嚴重認知下降。最近對T2DM的研究強烈暗示葡萄糖代謝受損，胰島素信號傳導與AD之間存在聯繫。有趣的是，對AD風險高發的人進行PET掃描顯示AD症狀出現前葡萄糖代謝率下降，可在2-3年前檢測到。這些葡萄糖代謝率的下降與正常衰老有關，但在有AD風險的人群中，他們從較年輕的年齡開始並且更積極地衰退。
在CNS中，Apo-E主要由星形膠質細胞產生，並通過Apo-E受體將膽固醇轉運至神經元。膽固醇合成上調和吸收下調在胰島素抵抗和T2DM中常見。ApoE同種型ApoEε4等位基因已顯示出AD風險因子。定位研究表明，Apo-E沉積在AD患者的細胞外老年斑中。與ApoEε4非載體相比，ApoEε4載體中的老年斑形式的Aβ沉積更豐富。而ApoEε3表達和小膠質細胞吞噬作用，降低可溶性Aβ水平，改善認知。大腦中NFT的形成由糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）通過高磷酸化tau調節，但胰島素可抑制tau作用的這種過度磷酸化。在T2DM /胰島素抵抗中，tau的高磷酸化不受抑制，但是一個有趣的特徵是將高磷酸化的tau與ApoEε4聯繫起來。在ApoE的三種同種型中，ε4在其不能結合tau方面是獨特的。已經證明E3同種型與tau結合（與E2相同），從而阻止或最小化其磷酸化。
細胞內Aβ的產生增加表明細胞外清除率降低並導致Aβ積聚為老年斑。Aβ主要通過胰島素降解酶（IDE）清除。然而，IDE對胰島素的親和力很高，甚至少量胰島素的存在也完全抑制了Aβ的降解。胰島素作為IDE的競爭性抑制劑並且允許Aβ積累。隨著年齡的增長，IDE的產量隨著年齡的增長而下降，因此存在越來越多的底物和更低的酶活性。Aβ以劑量依賴的方式降低胰島素與其受體的結合。
長期以來人們一直認為，大腦中的葡萄糖攝取與具有GLUT1和GLUT3葡萄糖轉運蛋白的胰島素完全無關，並且對胰島素非敏感。然而，現在認識到GLUT4葡萄糖轉運蛋白是胰島素受體和胰島素敏感性葡萄糖轉運蛋白，其存在於血腦屏障（BBB）和某些類型的腦細胞中。有趣的是這些轉運富含在記憶和學習處理發生在高速率的區域。最終，增加腦/ CNS的葡萄糖攝取將需要增加GLUT4或胰島素受體的調節。但是在AD中，當GLUT4或胰島素受體受到損害時，它可能導致大腦功能性低血糖的動態變化，從而降低腦葡萄糖代謝的速度。另一方面，如果胰島素缺乏，這可能導致糖化（AGE）增加，即使葡萄糖進入大腦間質液，也可以在AD腦中看到。在一項臨床研究中，與健康對照組相比，晚期AD患者血漿胰島素水平升高，CSF胰島素水平降低。這表明，進入大腦的葡萄糖不能代謝（胰島素抵抗）並最終導致AGEs的形成，從而影響認知功能中的關鍵酶。長期升高的水平導致胰島素抵抗，高血糖，並且與炎症和血管損傷相稱。

如前所述
AD致病的危險因素到AD發展中的生化反應
我們或許有一個概念性的認識
這個認識讓我們或多或少了解AD影響因子間的錯綜複雜和牽扯
然而單寧酸有幸擁有多管齊下的多靶點強大功能 , 在AD發展的路徑上展現連鎖的治療效應
凸顯著蔡教授選題選材的功力
同時我們也謝謝這些科學家和學者們
由於他們的努力 , 讓我們得以一窺單寧酸多種連鎖功能在治療AD的潛力
我們也知道 蔡教授對於TA治療AD動物模型的滿意
希望SND-51儘速臨床來驗證TA在人體中是否也能複製精彩的療效

小的是外行中人
文中或張冠李戴 或誤解原意 或Google翻譯錯誤 (附原文連結)
有請大家補充指正與指導
僅供參考
謝謝大家 !

附註 :
單寧酸其他重要的功能(或也有相關)
1.
Tannic acid inhibits the Jak2/STAT3 pathway and induces G1/S arrest and mitochondrial apoptosis in YD-38 gingival cancer cells.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26202061

單寧酸（TA）是一種有效的抗氧化劑，對多種癌症具有抗增殖作用。
TA處理誘導YD-38細胞G1期阻滯和凋亡。分子分析顯示TA通過阻止其表達以及磷酸化來抑制Jak2 / STAT3途徑。我們認為TA治療後caspase的激活。caspase的特異性抑制保護正常細胞免受TA誘導的細胞凋亡。
2.
通過EGCG，單寧酸和薑黃素調節癌細胞中的多藥耐藥性。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30466981

過表達P-gp的CEM / ADR 5000和Caco-2細胞系，是多藥耐藥細胞系。
單寧酸和薑黃素降低了Caco-2和CEM / ADR 5000中P-gp的活性.EGCG對CEM / ADR 5000中P-gp的活性影響很小
我們的研究結果表明，EGCG，薑黃素和單寧酸與多柔比星聯用時，可以通過降低P-gp活性介導協同作用。該研究表明，通過調節P-gp的活性，多酚可用作化學敏感劑。
3.
Effect of Green Tea Catechins and Hydrolyzable Tannins on Benzo[a]pyrene-Induced DNA ( BP-DNA ) Adducts and Structure–Activity Relationship
綠茶兒茶素和可水解單寧對苯並[ a ]芘誘導的DNA加合物和構效關係的影響
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5087322/

發現顯著抑制DNA加合物形成（單寧酸>五葡糖葡萄糖>表沒食子兒茶素沒食子酸酯>表兒茶素沒食子酸酯）
我們的數據表明，綠茶兒茶素和可水解單寧在抑制BP-DNA加合物 ( BP一種多環芳烴的致癌物 ) 形成方面非常有效，至少部分是由於其結構中相鄰羥基的直接相互作用，並且活性隨著官能羥基數增加而增加。
4.
通過單寧酸對小鼠中對乙酰氨基酚誘導的肝毒性進行多靶點保護。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28376392

單寧酸（TA）是對氧化應激具有有益健康作用的多酚。然而，TA的保肝作用仍然相對未知。在本研究中，我們評估了TA對對乙酰氨基酚（APAP）誘導的肝毒性模型的影響，該模型通過施用400mg / kg的APAP建立。APAP誘導的肝毒性小鼠中丙氨酸轉移酶（ALT），天冬氨酸轉移酶（AST），內皮素-1（ET-1），一氧化氮（NO）和丙二醛（MDA）水平顯著增加（高達~200％）通過TA（25和50mg / kg）預處理可降低其水平
結果表明TA對APAP誘導的肝毒性具有顯著的保肝作用，並提示TA的保肝機制可能與抗氧化有關，抗 - NF-κB（p65）和caspase-3（均P <0.05），下調bax和上調bcl-2，核因子紅細胞2相關因子2（Nrf2）和血紅素加氧酶-1（HO-1）（均P < 0.05）在肝臟中。這些結果表明TA對APAP誘導的肝毒性具有顯著的保肝作用，並提示TA的保肝機制可能與抗氧化有關，抗 - 炎症和抗凋亡。
5.
單寧酸對四氯化碳誘導的體內外肝纖維化的改善作用。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26810570

結果表明TA在四氯化碳（CCl4）誘導的肝纖維化小鼠中發揮顯著的肝臟保護作用。潛在的機制可能依賴於膠原蛋白積聚，氧化應激，炎症和細胞凋亡的抑制。
6.
he Effective Solubilization of Hydrophobic Drugs Using Epigallocatechin Gallate or Tannic Acid-Based Formulations.
使用表沒食子兒茶素沒食子酸酯或基於單寧酸的配方有效溶解疏水性藥物

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27522526

7.
單寧酸是一種新型組蛋白乙酰轉移酶抑製劑，可在體內和體外模型中預防非酒精性脂肪性肝病

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2212877818309347

TA在體外和體內均抑制HAT活性。有趣的是，TA消除了脂肪酸合酶和ATP-檸檬酸裂解酶啟動子中甾醇調節元件上p300的佔據，最終誘導H3K9和H3K36的低乙酰化。此外，TA降低了組蛋白H3 蛋白的賴氨酸殘基9和36 以及總蛋白的乙酰化。因此，TA降低了脂肪生成相關基因的mRNA表達並減弱了體內脂質積累。我們觀察到NAFLD的特徵，包括體重通過體內TA補充改善血清中的肝臟質量，脂肪量和脂質譜。最後，我們證明了TA通過配體和蛋白質之間的對接模擬直接與p300結合的可能性。

p300過表達導致NAFLD，胰島素抵抗和炎症

　

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