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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2020/2/3 下午 06:41:01
第 749 篇回應
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廖兄對公司省錢的專論
燒錢容易 , 省錢難
liawbf.pixnet.net/blog/post/49270667
公司致力幫股東省錢 , 我們股東很感激
不過如何在省錢與臨床速度間取得折衷 , 相信股東也很在意
或許在股東會時 , 公司與股東雙方可以討論出大家都可接受的平衡點 , 應更圓滿
謝謝廖兄
謝謝大家!
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2020/1/30 下午 07:01:47
第 748 篇回應
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首先恭喜心悅第二次私募成功!
β澱粉樣蛋白才是導致阿爾茨海默病的元兇！
來源： 生物谷 2020-01-30
med.sina.com/article_detail_103_1_77058.html
Wang及其同事們發現Aβ低聚物劫持了大腦神經元中的去甲腎上腺素信號，從而錯誤地重新定向這種信號來激活一種稱為GSK3β的激酶。這種活化的激酶接著導致tau蛋白高度磷酸化，從而使得它對神經元有毒。
在G蛋白偶聯受體中，已知變構配體通常會改變這種受體的信號轉導，這是正常生理的一部分。在這些研究人員認識到變構結合後，他們進行了搜索，以發現哪種激酶可能被這種結合激活，這就是他們鑑定GSK3β的方式。
這個GSK-3β 我們在本版第745篇也談過
同時 Alzforum 也對此論文提出評論
www.alzforum.org/news/research-news/shot-adrenaline-amyloid-v-sparks-tau-cascade
寫道 :
Next, the researchers injected Aβ oligomers into the brains of non-transgenic mice, with or without blocking GSK-3β or α2AARs. On their own, Aβ oligomers activated GSK-3β, resulting in tau hyperphosphorylation in the hippocampus. In the presence of lithium, a GSK-3β inhibitor, or idazoxan, an α2AAR blocker, both GSK-3β activation and tau hyperphosphorylation were curbed. The findings implicated the adrenergic pathway in the instigation of tau hyperphosphorylation by Aβ oligomers.
接下來，研究人員將Aβ寡聚體注射到非轉基因小鼠的大腦中，無論是否阻斷GSK-3β或α2A AR。Aβ寡聚物單獨激活GSK-3β，導致海馬中tau過度磷酸化。在鋰（一種GSK-3β抑制劑）或idazoxan（一種α2AAR阻滯劑）的存在下，GSK-3β的活化和tau蛋白的過度磷酸化都被抑制。該發現暗示腎上腺素途徑與Aβ寡聚體引起的tau過度磷酸化有關。
又 心悅獲得美國的專利中 ( United States Patent : 10,149,845 )
Sorbic and benzoic acid and derivatives thereof enhance the activity of a neuropharmaceutical
[ Claims ] :
1. A method for alleviating a symptom of dementia or mild cognitive impairment, the method comprising: administering orally to a subject in need thereof benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof at an amount of 200 mg to 2000 mg per day.
...
5. The method of claim 1, wherein the subject is administered with a pharmaceutical acceptable salt of benzoic acid, which is sodium benzoate, potassium benzoate, calcium benzoate, or lithium benzoate.
...
lithium benzoate 赫然在列 , 這是減輕癡呆或輕度認知障礙的專利
然
在治療精神分裂的方面 , 亦同
United States Patent : 10,039,730
Sorbic and benzoic acid and derivatives thereof enhance the activity of a neuropharmaceutical
[ Claims ] :
1. A pharmaceutical composition for mitigating a symptom associated with schizophrenia, comprising: 500 milligrams to 10 grams of a first active ingredient, which is benzoic acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and an effective amount of a second active ingredient, which is selected from the group consisting of olanzapine, aripiprazole, clozapine, amisulpride, chlorpromazine, flupenthixol, haloperidol, quetiapine, sulpiride, ziprasidone, and zotepine.
...
7. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the first active ingredient is a pharmaceutically acceptable salt of benzoic acid, which is selected from the group consisting of sodium benzoate, potassium benzoate, calcium benzoate, and lithium benzoate.
最後一個就是 lithium benzoate
非常湊巧地
第745篇談GSK-3 之於精神分裂
今日就有報導 GSK-3β 和AD的關係
就此猜測 , 對於治療SCZ和AD , lithium benzoate ( 苯甲酸鋰 )或比苯甲酸鈉來得佳?
只不過 , 鋰的治療濃度很窄 , 為了配合鋰合宜的濃度 , 若因而使得苯甲酸的濃度不足
或許會用 [苯甲酸鈉+苯甲酸鋰] 也說不定
張冠李戴的說法 仍請大家指導指正
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2020/1/26 下午 05:10:32
第 747 篇回應
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TA另一種無關心悅的用途
台灣專家學者的研究
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1142193/
SARS-CoV是嚴重急性呼吸道綜合症（SARS）的病原體。據推測，病毒編碼的3C樣蛋白酶（3CL Pro）對於SARS-CoV在受感染宿主細胞中的病毒複製至關重要。
在這項研究中，我們篩選了由720種化合物組成的天然產物庫，該庫具有針對3CL Pro的抑制活性。
庫中發現有兩種化合物具有抑製作用：
單寧酸（IC 50 = 3 µM）和3-isotheaflavin-3-gallate （TF2B）（IC 50 = 7 µM）。
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2020/1/24 上午 08:27:44
第 746 篇回應
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祝福
大家在鼠年中有鼠不盡的收穫
新藥類股有鼠一鼠二的漲勢
大家財源滾滾鼠不完
新年快樂
鼠年好運連連
謝謝大家! |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2020/1/23 下午 03:57:41
第 745 篇回應
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這是否又是心悅的一個寶?
苯甲酸鋰
日昨nature 刊載台、法學者合作的論文
Lithium for schizophrenia: supporting evidence from a 12-year, nationwide health insurance database and from Akt1-deficient mouse and cellular models
鋰用於精神分裂症：來自12年全國健康保險數據庫以及Akt1缺陷型小鼠和細胞模型的證據
www.nature.com/articles/s41598-019-57340-8
. 越來越多的證據表明，AKT1和DRD2-AKT-GSK3信號傳導參與了精神分裂症。AKT1活性還需要GSK3抑制劑---鋰來調節與情緒有關的行為。值得注意的是，GSK3抑制劑可顯著緩解Akt1 -/-的行為缺陷雌性小鼠，而典型/非典型抗精神病藥沒有作用。
. 總的來說，我們的發現支持鋰在精神分裂症治療中的治療潛力以及Akt1-Gsk3作為治療靶標的重要性。
為了了解這個機制 我們來看看下列幾篇論文
AKT/GSK3 signaling pathway and schizophrenia
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3304298/
Beaulieu等人表明，多巴胺D2受體的激活可以通過一種arrestin依賴性但與G蛋白無關的通路抑制AKT活性（Beaulieu等人，2005年，2007年）。這個有趣的觀察揭示了D2受體阻滯劑的抗精神病作用機制。換句話說，抗精神病藥物可以通過阻斷多巴胺D2受體來阻止βarrestin-2的招募（Klewe等人，2008年;馬斯裡等人，2008年），以及隨後AKT的激活。鋰也表現出類似的功能，它本質上是一種情緒穩定劑，而不是抗精神病藥物。鋰已被證明能破壞β-arrestin2/AKT/PP2A複合物，從而防止與逆轉安非他明引起運動有關的AKT多巴胺引起的脫磷酸化（Beaulieu等人，2005年）。
糖原合酶激酶3(GSK3)底物在情緒障礙和精神分裂症中的作用
febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/febs.12407
. 精神分裂症患者的Akt1水平降低，同時GSK3磷酸化降低，因此GSK3活性增加
. 單胺能信號，特別是多巴胺能和血清素能信號的缺陷，與情緒障礙和精神分裂症的發病機理密切相關，因為許多抗抑鬱和抗精神病治療方法都將其作為目標，以糾正情緒和精神病症狀。這些信號網絡已顯示出差異調節GSK3活性。例如，已證明長期服用幾種抗精神病藥會增加GSK3的磷酸化並降低其活性（例如氟哌啶醇，氯氮平和利培酮）。甚至電痙攣性休克（一種精神分裂症的替代治療方法）也顯示可增加Akt1磷酸化並抑制GSK3 。
. 總之，情緒障礙和精神分裂症中的GSK3過度激活可能是通過涉及DISC1和/或PI3K–Akt信號傳導的機制引起的血清素能和多巴胺能信號傳導失調引起的（圖 1）。這些途徑被當前的精神療法靶向的事實支持了這一點。
Lithium antagonizes dopamine-dependent behaviors mediated by an AKT/glycogen synthase kinase 3 signaling cascade
鋰拮抗由AKT /糖原合酶激酶3信號級聯介導的多巴胺依賴性行為
www.pnas.org/content/101/14/5099
多巴胺（DA）是一種神經遞質，參與控制運動、情緒、認知和獎勵。眾所周知，鋰鹽通過未知機制抑制實驗動物模型中DA的相關行為。在這裡，我們使用一種藥理遺傳學方法表明，DA可以通過作用於涉及Akt/PKB和糖原合成酶激酶3（GSK-3）的鋰敏感信號級聯來發揮其行為效應。在小鼠紋狀體中，由於安非他明的給予或缺乏DA運輸工具導致Akt失活和GSK-3α和GSK-3β的活化導致DA神經傳導增加。這些生化變化不受cAMP通路活化的影響，但通過抑制DA合成、D2受體阻斷或鋰鹽的分管而有效逆轉。
The Akt-GSK-3 signaling cascade in the actions of dopamine.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17349698
Figure 1. Dual role of β-arrestins in GPCR-mediated slow synaptic transmission.
Figure 2. Regulation of Akt and GSK-3 by drugs affecting monoamine systems and related signaling events.
(看了圖1 , 圖2 將有助於理解該路徑的級聯機制)
. Involvement of Akt and GSK-3 in the action of psychotropic drugs
.. 典型的抗精神病藥物，如 haloperidol，被認為通過阻斷D2類受體來發揮他們的大部分作用，從而支援多巴胺神經傳導在精神分裂症病因中的作用。此外，精神分裂症患者的大腦也顯示AKT活性或表達水準降低
..由於多巴胺刺激紋狀D2類受體會導致Akt 的抑制，精神分裂症中Akt1功能部分喪失可能導致對D2類受體刺激的加劇反應，與在Akt1-敲除小鼠中觀察到的一樣。同樣，經典抗精神病藥物可以通過阻止D2類受體進一步防止減少Akt活性來糾正這種不平衡（圖2）。此外，所謂的非典型抗精神病藥最近被證明可以活化Akt ，或者通過增加其基質GSK-3a和GSK-3b的磷酸化來類比Akt活性。
.. 非典型抗精神病藥物在功能上與典型的抗精神病藥物可以區分為D2受體的親和力降低和特異性降低。許多非典型抗精神病藥物對5-羥基三甲胺（5-HT）2A受體表現出很強的親和力。非典型抗精神病氯氮平增強細胞培養系統中的Akt_GSK-3信號。多種非典型抗精神病藥物（包括risperidone, olanzapine, clozapine, quetiapine and ziprasidone）的急性或慢性治療，導致不同大腦區域的GSK-3b抑制。此外，影響5-HT神經傳導的藥物，如選擇性5-H再吸收抑制劑、單胺氧化酶抑制劑和三環類抗抑鬱藥，放大了非典型抗精神病藥物對GSK-3b 的作用。
.. Akt和GSK-3與情緒穩定劑鋰的作用有關。鋰是GSK-3的直接抑制劑，通過涉及Akt活化的間接機制（圖2）也可以抑制這種激酶在細胞中的活性。鋰的急性和慢性施用抑制小鼠大腦GSK-3活性，這從增強的N-終端領域磷酸化中顯露出來。此外，GSK-3抑制劑和減少的GSK-3b表達都再現了齧齒動物中鋰的一些行為行為，包括其對多巴胺依賴性運動多動的抑制作用
.. 雖然鋰調節Akt和GSK-3活性的機制尚不清楚，但這些觀察表明，直接或間接抑制GSK-3可能有助於鋰的心理藥理作用，至少部分地抑制了多巴胺反應。
小弟的異想天開:
苯甲酸 + 鋰
苯甲酸依然是DAAO抑制劑的功能 , 同時也能如前篇所述明顯增加磷酸化-mTOR蛋白的含量 , 增進SCZ患者的認知
鋰或如前述 , 活化SCZ患者Akt , 並抑制GSK-3活性 , 就如同典型和非典藥物的作用
這是否會反映一個個人的猜想? 那就是
用鋰替代典型和非典藥物 , 來消弭D2受體抗拮的副作用
意即 , 僅用苯甲酸鋰單劑治療SCZ , 不必如苯甲酸鈉需要加成治療
同時 , 鋰尚能加強活化Akt , 對Akt-m TOR路徑或許又有增強效應 , 增進認知
當然 , 這仍然需要臨床的驗證
用苯甲酸鋰單劑治療 或者 苯甲酸鋰加成治療 , 來比較孰優
若苯甲酸鋰單劑治療就能顯現療效 , 那將是心悅的一個至寶!
蔡教授在申請苯甲酸鋰共晶的專利時
就已想到把SCZ列為苯甲酸鋰的治療選項
不知道蔡教授怎麼來規劃這個產品?是躁鬱症優先? 還是SCZ ?
以有限零星的知識來猜測高度專業的科學 , 是件愚蠢的行為
這樣做 , 就是想請大家來吐槽並糾正個人錯誤的觀念
當然 , 個人還是希望苯甲酸鋰單劑治療SCZ能夠成功 , 那將皆大歡喜
僅供參考
謝謝大家!
附註 : 若谷歌或微軟翻譯難懂 , 請參閱原文
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2020/1/23 下午 03:49:08
第 744 篇回應
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苯甲酸鈉對於治療精神分裂症(SCZ)在機制上又來了一個寶?
美國學者Radhika Chadha and James Meador-Woodruff分別發佈於 2019年5月15日及2020年1月17日的論文
F179. Abnormalities in the AKT-mTOR Signaling Pathway in Schizophrenia
www.biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223(19)30866-2/fulltext
Downregulated AKT-mTOR signaling pathway proteins in dorsolateral prefrontal cortex in Schizophrenia
www.nature.com/articles/s41386-020-0614-2
. 認知功能障礙在大多數精神分裂症 （SCZ） 患者中觀察到。AKT-mTOR 信令級聯對於認知功能至關重要。
. 我們的發現表明，AKT-mTOR信號通路在SCZ 背外側前額葉皮層(DLPFC)中處於低調狀態。鑒於這種途徑在突觸可塑性中的重要性，通過調節蛋白質合成和細胞骨骼組織，這些異常可能代表一種在SCZ認知功能障礙的機制。
. 我們發現來自22對SCZ和相匹配的比較對象的DLPFC其AKT和mTOR蛋白表達和/或磷酸化狀態降低。我們還發現GβL（兩種mTOR複合體共有的亞基蛋白）的蛋白表達降低。我們進一步研究了mTOR複合物特異的亞基組成和磷酸化狀態，並在SCZ DLPFC的兩個複合物中發現了異常的mTOR表達。
. 具體來說，mTOR通過磷酸酯-3激酶(PI3K) 整合來自NMDA受體，腦源性神經營養因子和多巴胺能受體的信號，所有這些都與SCZ有關。總之，這些發現表明，中斷的AKT-mTOR信號可能導致蛋白質合成減少和異常神經元形態，並導致SCZ的大腦網路連接減少。
而在2011年中國醫藥大學基礎醫學研究所曾雪芬小姐的學位論文
探討急性施予苯甲酸鈉後在大鼠生物化學分子及行為特徵之影響
Effect of Acute Administration of Sodium Benzoate on Biochemical and Behavioral Characterization of Rats
www.airitilibrary.com/Publication/alDetailedMesh?docid=U0013-2107201114052700
我們實驗結果發現，Sodium Benzoate可能具有改善憂鬱症以及改善精神分裂之症狀。在免疫分析結果亦顯示海馬迴NMDA受體、AMPA受體與P-mTOR蛋白含量，於零小時犧牲後，相較於正常老鼠組有明顯增加，P-PTEN蛋白表現相較於正常老鼠組則有明顯減少。
就是這一句: 在免疫分析結果亦顯示海馬迴NMDA受體、AMPA受體與P-mTOR蛋白含量，於零小時犧牲後，相較於正常老鼠組有明顯增加，P-PTEN蛋白表現相較於正常老鼠組則有明顯減少。
因為磷酸化的mTOR蛋白含量有明顯增加 , 可能就代表著AKT-mTOR路徑的增強 , 或能夠挽救SCZ患者AKT-mTOR功能低下趨於正常?
此外
典型和非典藥物所造成部分患者的四大副作用
. 錐體外症候群（Extrapyramidal symptoms，EPS ）
. 泌乳素升高
. 遲發性運動障礙 (tardive dyskinesia, TD)
. 代謝症候群
前三者幾乎由阻斷多巴胺D2受體所引起
我們之前也提過 ,依日本學者的研究 , 苯甲酸可以減輕錐體外症候群（EPS ）
對同樣機制引起的副作用 , 苯甲酸既可以減輕錐體外症候群 , 是否也可以減緩其他兩個副作用 ?
又SND-13的賦形劑為單寧酸 , 我們也多次提及它對於治療代謝綜合徵的效果
所以SND-13是否可以增強療效 , 又同時減輕四大副作用 , 應非屬過於期待?
僅供參考
謝謝大家!
附註 : 若谷歌或微軟翻譯難懂 , 請參閱原文
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2020/1/21 下午 03:35:46
第 743 篇回應
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廖兄在這個豬年歲末為我們細數他多年來的文章 , 為我們整合
SB , TA 與 ReCODE終結阿茲海默療法的關聯
liawbf.pixnet.net/blog/post/49267099
文章後頭有滿滿的祝福 , 還叮嚀我們將自己腦袋身體顧好 , 才有更好的品質享受未來
謝謝廖兄
謝謝大家!
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2020/1/18 下午 06:00:18
第 742 篇回應
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我們來加個power
t值 = 5/SQRT(100*(1/72+1/72))= 3 ; p = 0.003189 ( 小於0.05 ); 效果量 = 5/SQRT(100) = 0.5 , power=84.6%
當以期中分析的樣本數174 , 即兩組樣本數各為36來計算
t值 = 5/SQRT(100*(1/36+1/36))= 2.121 ; p = 0.03747( 一樣小於0.05 ) ; 效果量 = 5/SQRT(100) = 0.5
但是 power只有55% , 必須效果量高於0.67 , power才會達到80%
另外
one sample variance ( S )=120.88 ( 即pooled variance σ2= 114.632 ) 時
t值 = 5/SQRT(114.632*(1/72+1/72))= 2.802 ; p = 0.005799 ( 小於0.05 ); 效果量 = 5/SQRT(114.632) = 0.467 , power=79.5%
效果量大於0.471時 , power會大於80%
當以兩組樣本數各為36來計算
t值 = 5/SQRT(114.632*(1/36+1/36))= 1.981 ; p = 0.05152( 很接近0.05 ) ; 效果量 = 5/SQRT(114.632) = 0.467 , power=49.8%
效果量大於0.671時 , power會大於80%
所以重點在效果量
而由效果量的公式=兩組平均差異△/SQRT(pooled variance) ,
就知道△(療效)越大越好 , pooled variance越小(機率分佈圖越陡峭) , 都會使得效果量越大
然而我們都知道 SND-13 2a期的兩組平均差△高達 12.7
所以2b+3期的真正△值 , 公司應該不會只以5 為滿足 , 只求過關而已
必也希望盡可能衝高 , 以利行銷
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2020/1/17 下午 07:13:10
第 741 篇回應
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對不起! 忙中有錯 , 小弟第740篇貼文更改如後:
心悅SND-13即將期中分析 , 卻又趕在期中分析前再次私募
這到底有著甚麼意涵?
或許其中牽涉著應募人對期中分析好壞和心悅市價的判斷
假若期中分析如預期的好 , 現買低價正當時
倘使期中分析沒預期好(需增樣本數) , 或許他們認為這個價格也還合理
所以在期中分析前先行卡位 , 比起均價的九折 , 應募人每股足足多買了10元
為何他們仍然同意?
這次私募讓小的再度燃起對SND-13期中分析探討的興趣
也藉此和大家討論小的分析是否存在誤謬偏頗?
大家都知道SND-13計算樣本數的參數
• Phase II/III registrational trial is designed to detect an ES >= 0.5 with 85% power
• A sample size reassessment and adjustment will be performed prior to enrolling the remaining patients to be able to detect an ES >= 0.2* with 80% power on the entire trial
*ES=0.2 is the minimally clinical meaningful treatment effect.
(摘自心悅2018/04簡報 廖兄的存檔 drive.google.com/file/d/1LIuw7n1lcTiQcy1O5Rx969XDlIotSAko/view P.23 )
假設原規劃參數: 兩組平均差△1=5 , pooled variance σ1=100
α=0.05 , β=0.15 , z(1-α/2) ≒1.96 , z(1-β) ≒1.037
所以原規劃樣本數(每組) N1=2*(1.96+1.037)^2*100/5^2≒72 , 總樣本數=2*72=144
( 若假設原先對照組反應率=35% , 掉隊率=15% , 則SND-13的總收案數=144/0.75/0.65/0.85≒348 )
此時
t值 = 5/SQRT(100*(1/72+1/72))= 3 ; p = 0.003189 ( 小於0.05 ); 效果量 = 5/SQRT(100) = 0.5
當以期中分析的樣本數174 , 即兩組樣本數各為36來計算
t值 = 5/SQRT(100*(1/36+1/36))= 2.121 ; p = 0.03747( 一樣小於0.05 ) ; 效果量 = 5/SQRT(100) = 0.5
期中分析時 detect an ES >= 0.2* with 80% power on the entire trial
令期中分析的 one sample variance 為 S(即將兩組合一所算得的變異數) , pooled variance σ2≒S – (△1)^2/4
現在 我們來反推當不必增加樣本數時的最大S值 ( 此時的α=0.05 ,β=0.2 , z(1-α/2) ≒1.96 , z(1-β) ≒0.842 )
72=2*( S – 5^2/4)*(1.96+0.842)^2/5^2
==> S=120.88
==> pooled variance σ2=( S – 5^2/4) ≒ 114.632
效果量ES=5/SQRT(114.632)=0.467 大於 0.2
所以 , 是否可以這樣說 : 當期中分析時所計算出的one sample variance ( S )小於120.88時 , 都不用增加樣本數???
此時 ( 即pooled variance σ2= 114.632 )
t值 = 5/SQRT(114.632*(1/72+1/72))= 2.802 ; p = 0.005799 ( 小於0.05 ); 效果量 = 5/SQRT(114.632) = 0.467
當以兩組樣本數各為36來計算
t值 = 5/SQRT(114.632*(1/36+1/36))= 1.981 ; p = 0.05152( 很接近0.05 ) ; 效果量 = 5/SQRT(114.632) = 0.467
以上分析是以兩組平均差△1=5 , pooled variance σ1=100為基礎參數所得到的結果
然而我們都知道 SND-13 2a期的兩組平均差△高達 12.7
2b+3期的真正△值 , 若在5之上 , 則 P值和效果量ES 都將比上述分析來得好(假定pooled variance σ1不大於100 (或114.632) )
本想下個結論 , 但恐有誤導之虞 , 還是請大家自行判斷
( 參考文件 : Blinded Sample Size Adjustment www.researchgate.net/publication/241646347_Blinded_Sample_Size_Adjustment )
以上說法或有誤解統計原理或當初臨床設計的原意
所以請大家用力討論批判 , 讓真理越變越明
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2020/1/17 下午 12:38:03
第 740 篇回應
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心悅SND-13即將期中分析 , 卻又趕在期中分析前再次私募
這到底有著甚麼意涵?
或許其中牽涉著應募人對期中分析好壞和心悅市價的判斷
假若期中分析如預期的好 , 現買低價正當時
倘使期中分析沒預期好(需增樣本數) , 或許他們認為這個價格也還合理
所以在期中分析前先行卡位 , 比起均價的九折 , 應募人每股足足多買了10元
為何他們仍然同意?
這次私募讓小的再度燃起對SND-13期中分析探討的興趣
也藉此和大家討論小的分析是否存在誤謬偏頗?
大家都知道SND-13計算樣本數的參數
• Phase II/III registrational trial is designed to detect an ES >= 0.5 with 85% power
• A sample size reassessment and adjustment will be performed prior to enrolling the remaining patients to be able to detect an ES >= 0.2* with 80% power on the entire trial
*ES=0.2 is the minimally clinical meaningful treatment effect.
(摘自心悅2018/04簡報 drive.google.com/file/d/1LIuw7n1lcTiQcy1O5Rx969XDlIotSAko/view P.23 )
假設原規劃參數: 兩組平均差△1=5 , pooled variance σ1=100
α=0.05 , β=0.15 , z(1-α/2) ≒1.96 , z(1-β) ≒1.037
所以原規劃樣本數(每組) N1=2*(1.96+1.037)^2*100/5^2≒72 , 總樣本數=2*72=144
( 若假設原先對照組反應率=35% , 掉隊率=15% , 則SND-13的總收案數=144/0.75/0.65/0.85≒348 )
此時
t值 = 5/SQRT(100*(1/72+1/72))= 3 ; p = 0.003189 ( 小於0.05 ); 效果量 = 5/SQRT(100) = 0.5
當以期中分析的樣本數174 , 即兩組樣本數各為36來計算
t值 = 5/SQRT(100*(1/36+1/36))= 2.121 ; p = 0.03747( 一樣小於0.05 ) ; 效果量 = 5/SQRT(100) = 0.5
期中分析時 detect an ES >= 0.2* with 80% power on the entire trial
令期中分析的 one sample variance 為 S(即將兩組合一所算得的變異數) , pooled variance σ2≒S – (△1)^2/4
現在 我們來反推當不必增加樣本數時的最大S值 ( 此時的α=0.05 ,β=0.2 , z(1-α/2) ≒1.96 , z(1-β) ≒0.842 )
72=2*( S – 5^2/4)*(1.96+0.842)^2/5^2
==> S=120.88
效果量ES=5/SQRT(120.88)=0.455 大於 0.2
所以 , 是否可以說 當算出的one sample variance ( S )小於120.88時 , 都不用增加樣本數?
假若這個說法可以成立 , 由上列分析的t值 , p值來看, 當然S以小於100為佳 ( 因為… )
以上說法或有誤解當初臨床設計的原意
所以請大家用力討論批判
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：尋覓10132258 |
發表時間:2020/1/17 上午 11:53:08
第 739 篇回應
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看來收案應該在今年初有機會公告期中分析!
這幾年投資生技股的股東真的辛苦了! |
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| 會員：seniorbbs10144999 |
發表時間:2020/1/17 上午 09:06:48
第 738 篇回應
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真的再一次私募，這一次是52元
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1.董事會決議日期:109/01/16
2.私募有價證券種類:普通股
3.私募對象及其與公司間關係:
本次私募普通股之對象以符合證券交易法第43條之6及金融監督管理委員會
91年6月13日（91）台財證一字第 0910003455號令規定之特定人為限。
4.私募股數或張數:
本次董事會決議發行私募4,532仟股，佔得私募額度20,000仟股之22.66%。
5.得私募額度:
於普通股20,000仟股數(含)內之額度，於108/06/03股東會決議之日起一年內
授權董事會分4次辦理。
本次董事會決議發行私募4,532仟股，加計前次私募3,500仟股，合計8,032仟股，
佔得私募額度20,000仟股之40.16%。
6.私募價格訂定之依據及合理性:
本次私募普通股實際價格之訂定，以不低於參考價格之九成為訂定私募價格之依據。
參考價格為下列二基準計算價格孰高者定之：
a、定價日前 30 個營業日興櫃股票電腦議價點選系統內該興櫃股票普通股之每一營業
日成交金額之總和除以每一營業日成交股數之總和計算，並扣除無償配股除權及配息，
暨加回減資反除權後之股價。
b、定價日前最近期經會計師查核簽證或核閱之財務報告顯示之每股淨值。
7.本次私募資金用途:本次私募資金擬運用於充實營運資金，例如：臨床實驗。
8.不採用公開募集之理由:本公司考量目前資本市場狀況，為掌握募集資本之時效性
及可行性等因素，於短期限內取得所需之資金，擬透過私募方式辦理增資。
9.獨立董事反對或保留意見:無。
10.實際定價日:109/01/16
11.參考價格:每股新台幣46.26元。
12.實際私募價格、轉換或認購價格:每股新台幣52元。
13.本次私募新股之權利義務:
本次私募新股之權利義務與本公司已發行之普通股相同，惟依證券交易法第 43 條之8
規定，本次私募之有價證券於交付後三年內，除符合法令規定之特定情形外不得自由
轉讓，本公司擬於該私募有價證券交付滿三年後，依相關法令規定向主管機關補辦
公開發行及申請本次私募有價證券興櫃或上市櫃交易。
14.附有轉換、交換或認股者，其換股基準日:不適用。
15.附有轉換、交換或認股者，對股權可能稀釋情形:不適用。
16.其他應敘明事項:
(1)董事會決議定價日之日起十五日內需完成股款收足，本次實際增資基準日擬授權
董事長依實際情形另行訂定之。
(2)本次私募普通股，若因法令修正或主管機關規定及基於營運評估或客觀環境之影響
須變更或修正時，提請董事會授權董事長全權處理。
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2020/1/17 上午 09:06:43
第 737 篇回應
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心悅私募4,532張 , 52元
www.genetinfo.com/investment/company-news/item/33957.html |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2020/1/15 上午 07:30:28
第 736 篇回應
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seniorbbs大
錢真的越燒越快，每十天的平均花用速度，Q2: 300萬；Q3:400萬；Q4:500萬
但這是否也代表著收案速度越來越快？
公司在第一次私募後，到目前爲止還沒有動靜
到底是股價低不願低價私募？還是還在找應募人？還是在等授權成熟？
難道大家都在等期中分析的結果再做定奪嗎？
期中分析174人的收案到底完成了沒？
公司也還沒用重訊或新聞稿週知
我們是否可懇請公司不要這麼低調，該讓市場知道的還是要讓市場知道
否則市場怎麼知道公司努力的成果，而來共襄盛舉
僅供參考
謝謝大家！
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| 會員：seniorbbs10144999 |
發表時間:2020/1/14 下午 09:39:23
第 735 篇回應
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燒錢速度燒得還蠻快的，以這種速度 109Q2就用完了， 然後呢？再私募一次嗎？
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心悅私募資金運用情況 ( 新台幣元)
108 Q2 : $3,166,161
108 Q3 : 36,736,468
108 Q4 : 44,368,144
小計 : $84,270,773
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2020/1/14 下午 07:25:32
第 734 篇回應
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廖兄的新文章
回顧2018舊聞
liawbf.pixnet.net/blog/post/49264694
顯示越來越多的專家 加入sodium benzoate 加成治療SCZ的行列
謝謝廖兄的分享
謝謝大家! |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2020/1/10 下午 08:40:31
第 733 篇回應
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心悅私募資金運用情況 ( 新台幣元)
108 Q2 : $3,166,161
108 Q3 : 36,736,468
108 Q4 : 44,368,144
小計 : $84,270,773
僅供參考
謝謝大家! |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2020/1/5 上午 11:02:35
第 732 篇回應
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蔡教授在 ACNP(American College of Neuropsychopharmacology)第58屆年會(2019/12/8 ~11)所發表的論文
W148
Lithium Sarcosine Delays Disease Onset, Prolongs Survival and Reduces Neurological Deficits in a Transgenic Mouse Model of Amyotrophic Lateral Sclerosis by Its Synergistic Dual Therapeutic Mechanisms
( 肌氨酸鋰通過其協同雙重治療機制，在肌萎縮性側索硬化症 (ALS) 的轉基因小鼠模型中延緩疾病發作，延長生存期並減少神經系統缺陷)
www.nature.com/articles/s41386-019-0547-9#Sec434
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/31 下午 04:46:32
第 731 篇回應
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廖兄幫我們介紹 SNG-3 對治躁鬱症
liawbf.pixnet.net/blog/post/49259863
謝謝廖兄的分享
謝謝大家!
並祝大家 新年快樂
2020 新藥股開始走向陽光 |
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| 會員：求知若渴10148579 |
發表時間:2019/12/27 下午 10:29:49
第 730 篇回應
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謝謝猜想大的回覆，也請不要這樣說，
小弟的疑問通常都是還沒找到資料的問題，因此尋求版上先進與猜想大的指點，
SND-13試驗規劃設計得較複雜，有資料後仔細解讀用意能理解，
而SND-12小弟是就猜想大與廖大的IIa資料仔細想後，發現不出用意何在，
因此尋求解答，您所提供的「SND-12第二階段才是[假設檢驗](Hypothesis testing)」，
對小弟已有幫助，但身為股東，一定也會希望SND-12第一階段的數據可以達顯著且FDA直接認可，
而對規劃設計的第二階段，單純只是有疑問罷了。
再次謝謝猜想大能提供資訊。 |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/27 上午 08:19:22
第 729 篇回應
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謝謝求知若渴大的指正
也向大家說聲對不起
小的日昨關於SND-12的說法是錯誤的 , 因為誤解了SND-12的臨床試驗設計
正確的應是 , SND-12第二階段才是[假設檢驗](Hypothesis testing) , 第一階段的結果並不納入統計
因此在錯誤的基礎上所引伸出的說法 , 當然就是不正確的
再次謝謝求知若渴大的討論 , 才能糾正小的以前錯誤的認知
所以請大家多多參與 , 以集思廣益
謝謝大家!
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| 會員：求知若渴10148579 |
發表時間:2019/12/26 下午 10:42:19
第 728 篇回應
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謝謝猜想大回復。
對於SND-12試驗規劃小弟認為的與猜想大的意思有點像，但是，
小弟想的是，SND-12分為2g/1g/安慰劑等3組，規劃時如僅一階段，人數到達即期中分析，
再以期中分析評估是否增加人數，狀況好數據達顯著可解盲，即可申請藥證；
以IIa來看，加長試驗時間及增加各組人數，是比較妥當的，
各57病患不夠再增，人數所需較少，還可得到可貴的不同劑量組生理數據比較，
會比現行2階段規劃，57病患選出劑量後，再次做各58人，如還未達顯著還要再增加人，直到可解盲了，
小弟認為，試驗前就要先經FDA同意規劃方式，既已規劃為兩階段，不用做第2階段是否有可能？
或許第2階段做58人與第1階段某劑量組數據相似，可能FDA認可可以合併統計而數據達顯著，就已是不錯的優待？
一方面招募患者這件事本身就是成本，時間也是成本，結果安慰劑組還做了2次，
為降低安慰劑效益患者還篩過，又不是如SND-13安慰劑組下階段再納試驗組方式，
小弟認為SND-12試驗規劃是資源浪費。 |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/26 上午 08:53:45
第 727 篇回應
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對不起!再補充幾句話
上則做夢的想法 , 主要是植基於 adaptive 設計彈性的作法
既然這種試驗是針對樣本數可以彈性調整的設計
我們以前都只想到若藥效不如當初所設定的水準 , 樣本數要增加來讓兩組差距達顯著
但若藥效超乎當初所設定的水準很多 , 低樣本數就能達標 , 照理樣本數應該也可以減少呀!?
以上想法 有請大家補充指正
僅供參考
謝謝大家! |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/26 上午 08:34:09
第 726 篇回應
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求知若渴大的觀點 , 突然引起小的作夢的想法
那就是
假如SND-12在第一階段(57人)的臨床結果 , 就有1g組或2g組 和對照組的差距達到顯著水準
這樣的結果是否就可以提早結束臨床申請藥證 ?
就和SND-13一樣 , 在期中分析時 , 就和對照組拉開差距達到顯著水準 , 可否就此提早結束臨床申請藥證的狀況是相同的 ?
因為SND-12和13都獲有BTD , 只要一個3期的數據達標 , 就可以申請藥證 , 況且可以和FDA隨時諮詢溝通
若有提早達標的情況 , 公司應可以試著向FDA爭取
搞不好這種提早結束臨床的狀況 , 公司早就和FDA達成協議 , 也說不定?
純粹做夢的想法
僅供參考
謝謝大家! |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/25 下午 11:10:56
第 725 篇回應
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求知若渴大
您的疑問 , 小弟的觀點如下 :
1.
歐洲的收案情況 , 小弟並不清楚 , 公司有說臨床用藥即將寄出(上個月問的)
2.
SND-12基本上也是一種adaptive 的設計 , 必須在前段57人完成試驗後 , 再由DSMC評判 , 是否第二階段需要比預期的58人還要多的人數 , 以及推薦1g 或2g 誰佳
此設計在於彈性調整 , 可以避免若前段表現不如預期時 , 還有調整補救的機會
至於不用2a的漢人數據 , 或許在於考慮種族的差異性
又
您提的 {又難治型精神分裂因普遍藥效不好，IIa時即顯示可能樣本數大一些及試驗期間長一些，可能顯現效果較佳，而第2階段各58人(或是由DSMC建議增加)，這不是多浪費這階段的時間嗎？
小弟認為 , 蔡教授設計試驗時 , 就已用 ES=0.4(小弟上則貼文) 算得 230人的總樣本數
兩組各(57+58)人 , 現在只是把它拆成兩個階段 , 就是adaptive 的設計 , 求彈性調整而已
以上淺見 有請大家補充指正
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：求知若渴10148579 |
發表時間:2019/12/25 下午 10:06:07
第 724 篇回應
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感謝猜想大的回復，
從之前即已獲益於猜想大及廖大分享的各試驗資料，再次謝謝您的分析。
另延伸請教，氯氮平美國管制而歐洲無，歐洲使用人數較多，
從今年開始歐洲收案，不知猜想大還是哪位先進有這些時日歐洲收案人數資料？
又小弟一直想不通，SND-12於IIa時即已進行2g/1g/安慰劑組小樣本試驗，
III期又再做一次較大樣本數2g/1g/安慰劑組試驗，因是由氯氮平患者進行，則選出其中效果較大一組階段時，
其效果應已可判別搭配Naben較安慰劑效果達顯著，但何以不以此作為試驗終點，而還要再以分組試驗，
如不幸再分組時安慰劑效益攪局，不是弄巧成拙？
又難治型精神分裂因普遍藥效不好，IIa時即顯示可能樣本數大一些及試驗期間長一些，可能顯現效果較佳，
而第2階段各58人(或是由DSMC建議增加)，這不是多浪費這階段的時間嗎？
不知以上小弟表達的是否夠清楚，再請猜想大及知道的先進指點。 |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/25 下午 01:48:20
第 723 篇回應
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求知若渴大
對不起! 再補充一點
您的[PANSS的變化設定多少才屬過關]
小弟上則貼文的資料
•Existing therapies have a mean effect size~=0.3 (total score).
•*ES=0.2 is the minimally clinical meaningful treatment effect.
兩組PANSS變化的差距是否過關 , 應該是以和FDA協商的顯著水準為準則 , 比如:p <= 0.05 , power >= 80%
或許療效還要有最低的臨床意義 ES=0.2
就以剛拿藥證的ITI-007來看
第3期試驗的ITI-007-301 : PANSS total 各組平均的差距△=4.2 , 兩組差距達顯著 , 效果量effect size [ES]=0.30 , p=0.022
第2期試驗的ITI-007-005 : PANSS total 各組平均的差距△=5.8 , 兩組差距達顯著 , ES 及 p值不知
兩組差距達顯著水準 , 不在於△的絕對差距 , 而在p值和power值 (當然△越大 , p值會越小 , power越大 , ESu也越大)
以上補充 , 有請大家指正
僅供參考
謝謝大家! |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/25 上午 09:34:43
第 722 篇回應
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求知若渴大
在廖兄的部落格裡存檔了2018/04心悅的簡報資料
drive.google.com/file/d/1LIuw7n1lcTiQcy1O5Rx969XDlIotSAko/view
在P.23 有提到SND-13試驗的細項 , 包括 :
• Phase 2 trial for NaBen® (Lane et al;2013) demonstrated a treatment effect size (ES) ~ 1.53
• Phase II/III registrational trial is designed to detect an ES >= 0.5 with 85% power
• Registrational trial has a double blind enrichment and 2-stage adaptive trial design
• An interim analysis will be conducted when 50% patients have completed 8 weeks double blind
• A sample size reassessment and adjustment will be performed prior to enrolling the remaining patients to be able to detect an ES >= 0.2* with 80% power on the entire trial
附註:
•Existing therapies have a mean effect size~=0.3 (total score).
•*ES=0.2 is the minimally clinical meaningful treatment effect.
但SND-12沒有附帶這些數據
依照SND-12的試驗設計 , 雙盲的兩組人數共 (57+58)*2 = 230
用G*POWER軟體試算 ES約設在 0.397 ( alpha=0.05 , power=85% , 雙尾 )
我們約略可見 , 樣本數的估算 , 初期以2期的數據為本, 然後再依期中分析的結果來調整
至於您所提合併治療 , 現存藥物減少劑量的討論
小弟未曾聽聞 , 若可如此 , 那將可減低這些現存藥物的一些副作用
SND-11 ~ 13 的臨床設計都沒有減少這些藥物的劑量 , 畢竟減少劑量對臨床試驗有一種不確定的風險
或許 , 等藥證拿到後 , 再來開設減少劑量的臨床試驗較為穩當合理
若由SND-13 2a期的臨床數據來看 , 搭配的現存藥物其劑量或真有減少的空間
以上粗淺看法
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：求知若渴10148579 |
發表時間:2019/12/24 下午 10:51:11
第 721 篇回應
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感謝猜想大分享近期通過的藥證資訊，也因此小弟想到一些小問題，
SND-12是氯氮平與Naben的加成療效試驗，對照組是安慰劑，主要指標是PANSS的變化，
試驗分1、2階段內容皆可於clinicaltrials.gov查到，但似乎查不到PANSS的變化設定多少才屬過關，
先前猜想大曾分享SND-13設定的效果量ES大於0.5，(似乎還有提及設定的PANSS下降值或比例)
請教這些資訊要於何處查找？是否可分享。
另印象中以往蔡教授提及，Naben可作為其他已通過之精神病藥物合併治療用藥，
有利於減少該已通過藥的使用量(因現有藥的副作用皆很多)及提升療效，
但從最直接的SND-12試驗僅見招募對象為已有使用氯氮平患者，未見試驗有減少氯氮平用量之對比，
則要請教可減少原用藥量說法從何而來？是否有資料。 |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/24 下午 06:19:59
第 720 篇回應
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FDA 對ITI-007的核准 , 還真有彈性
ITI-007 只做了兩個3期臨床 , ITI-007-301過關 , 但ITI-007-302失敗
然而FDA (竟然)允許 ITI-007 用二期臨床數據 + 1個過關的3期數據來申請藥證 ,而不是要求再做另一個過關的3期臨床
FDA是看到了哪一點?
是治療精神分裂的上市藥物太少用來增加患者的多樣選擇? 還是小的少見多怪?
請看 FDA的文件
www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/209500s000lbl.pdf
14 CLINICAL STUDIES
CAPLYTA was evaluated for the treatment of schizophrenia in two placebo-controlled trials.
Study 1 (NCT01499563)…A total of 335 patients were randomized to…
Study 2 (NCT02282761)…A total of 450 patients were randomized to…
再看臨床試驗官網
clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=Schizophrenia&term=ITI-007&cntry=&state=&city=&dist=
第3 及 第5 就是Study 1 (NCT01499563)( Phase 2) 和 Study 2 (NCT02282761) (Phase 3)
既然FDA如此有彈性
SND-11 ~ 13加油了 , 尤其SND-13可以做提早完成臨床申請藥證的夢嗎?????????
期待SND-13爭氣---療效有霸氣
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/24 下午 12:52:45
第 719 篇回應
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ITI-007的兩個3期臨床試驗結果
1.
ITI-007-301試驗
Intra-Cellular Therapies Announces Positive Top-Line Results From the First Phase 3 Trial of ITI-007 in Patients With Schizophrenia and Confirms the Unique Pharmacology of ITI-007 in a Separate Positron Emission Tomography Study
Sep 16, 2015
ir.intracellulartherapies.com/news-releases/news-release-details/intra-cellular-therapies-announces-positive-top-line-results
Primary and Key Secondary Efficacy Endpoints
ITI-007 60 mg met the primary efficacy endpoint by demonstrating a statistically significant improvement versus placebo on the PANSS total score, in the intent-to-treat (ITT) study population (least squares [LS] mean change from baseline -14.5 points, effect size [ES]=0.30, p=0.022 versus -10.3 points change from baseline for placebo). ITI-007 showed a dose-related improvement in symptoms of schizophrenia with the 40 mg dose approximating the trajectory of improvement seen with the 60 mg dose, but the effect with 40 mg did not reach statistical significance on the primary endpoint (-12.9 points, ES=0.18, p=0.164). The pre-specified primary statistical analysis used a Mixed-Effect Model Repeated Measure (MMRM) method for handling missing data in the ITT study population and was corrected for multiple comparisons.
ITI-007 60 mg met the key secondary endpoint demonstrating a statistically significant improvement versus placebo on the CGI-S, a well-established and clinically useful rating tool to determine a global level of illness severity (ES=0.39, p=0.003). ITI-007 40 mg also demonstrated a statistically significant improvement versus placebo on the CGI-S (ES=0.30, p=0.025), though not formally tested against placebo since it did not separate on the primary endpoint.
2.
ITI-007-302試驗
Intra-Cellular Therapies Announces Top-Line Results from the Second Phase 3 Trial of ITI-007 in Patients with Schizophrenia (Study ‘302)
Sep 28, 2016
ir.intracellulartherapies.com/news-releases/news-release-details/intra-cellular-therapies-announces-top-line-results-second-phase
ITI-007 60 mg and 20 mg demonstrated a change from baseline on the PANSS total score of -14.6 points and -15.0 points respectively versus a -15.1 point change in placebo. Risperidone, the active control, demonstrated a change from baseline on the PANSS total score of -20.5 points.
In the context of the ITI-007 development program, ITI-007 60 mg improved symptoms of schizophrenia with the same magnitude of change from baseline on the PANSS total score across all three studies (-13.2 points in Study ‘005, -14.5 points in Study ‘301 as compared with -13.2 points at week 4 and -14.6 points at week 6 in Study ‘302). The magnitude of change for ITI-007 60 mg was similar to the active control, risperidone (-13.4 points) in Study ‘005. The trajectory of improvement with ITI-007 60 mg was similar across all three studies.
An unusually high placebo response was observed in this study compared with previous studies (-15.1 point change from baseline on PANSS total score in Study ‘302 in contrast to -7.4 points in Study ‘005 and -10.3 points in Study ‘301).
第三個找不到 , 不曉得是否以二期的數據(收案數335人)替代
ITI-007-301的試驗 : PANSS總分差異 , 兩組達顯著 , 效果量effect size [ES]=0.30 , p=0.022
ITI-007-302的試驗 : PANSS總分差異 , 由於安慰劑效應太高 , 兩組未達顯著
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/24 上午 11:27:44
第 718 篇回應
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Lumateperone ( ITI-007 ) SCZ藥證獲批
FDA Approves Intra-Cellular Therapies’ Novel Antipsychotic, CAPLYTA® (lumateperone) for the Treatment of Schizophrenia in Adults
Dec 23, 2019
ir.intracellulartherapies.com/news-releases/news-release-details/fda-approves-intra-cellular-therapies-novel-antipsychotic
(Google 翻譯 , 有需要的大大 請參原文)
在兩項安慰劑對照試驗中證實了CAPLYTA 42 mg的療效，在主要終點陽性和陰性綜合徵量表（PANSS）總分上顯示出與安慰劑的統計學差異。推薦劑量的CAPLYTA與安慰劑相比，最常見的不良反應（≥5％，是安慰劑的兩倍）是嗜睡/鎮靜（24％vs. 10％）和口乾（6％vs. 2％）。
在短期研究的匯總數據中，CAPLYTA和安慰劑之間體重增加，空腹血糖，甘油三酸酯和總膽固醇相對於基線的平均變化相似。CAPLYTA的錐體外系症狀發生率為6.7％，安慰劑為6.3％。
重要安全信息
盒裝警告：使用抗精神病藥治療的患有癡呆症相關精神病的老年患者死亡風險增加。CAPLYTA未獲准用於治療與癡呆相關的精神病患者。
禁忌症： CAPLYTA禁忌於對Lumateperone或CAPLYTA的任何成分過敏的患者。
警告和注意事項：據報導，抗精神病藥可引起：…
臨床數據 :
ACNP 58th Annual Meeting: Poster Session III
www.nature.com/articles/s41386-019-0547-9#Sec590
W201
Efficacy and Safety of Lumateperone 42 Mg in the Treatment of Schizophrenia: A Pooled Analysis of Randomized Clinical Trials
在3項急性加重性精神分裂症患者的隨機，雙盲，安慰劑（PBO）對照研究中評估了Lumateperone。在2項研究中，Lumateperone 42 mg（ITI-007 60 mg）在陽性和陰性綜合徵量表（PANSS）的總得分中均較PBO顯著降低。在一項研究中，由於PBO應答較高，42 mg Lumateperone與PBO相比未觀察到統計學上的顯著差異。但是，PANSS總分的改善幅度與兩個陽性研究相似。在所有3項研究中，lumateperone的耐受性均良好。
從2項陽性研究中收集療效數據。從所有3項研究中收集安全性數據。主要功效終點是PANSS總評分從基線到第28天的變化。
結果：意向性治療人群（功效分析）包括520例患者（221例，PBO； 224例，盧美哌酮42毫克； 75例，利培酮4毫克）。42 mg Lumateperone顯著降低PANSS總分（相對於PBO的最小二乘均方差[LSMD] = -4.76； P <.001），療效與利培酮4 mg（LSMD = -4.97； P = .014）相似。相對於PBO，Lumateperone在CGI-S評分（LSMD = -0.29； P <.001）和多個PANSS量表的變化方面顯示出顯著改善。Lumateperone 42 mg與PBO的PANSS反應率顯著相關。當合併這三項研究時，第三項研究的陰性結果並不影響42 mg的Luperperone與PBO明顯分離的能力。
附註 :
3個臨床試驗 , 2個過關 , 1個沒達標
兩組平均差 △≒ - 4.76
老實說來 , 療效並不突出 , 但也獲得FDA藥證
這樣是不是讓我們更有信心呢 ?
SND-11 ~ 13 趕快加油了!
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：fantasize10140160 |
發表時間:2019/12/23 下午 11:13:31
第 717 篇回應
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無盡的感激 猜想 大大
祝福您有一個愉快、美好、溫馨的平安夜與聖誕節。 |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/23 下午 09:52:51
第 716 篇回應
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| 會員：fantasize10140160 |
發表時間:2019/12/23 下午 08:55:31
第 715 篇回應
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請教 猜想 大大 可否分享「 廖兄高瞻遠矚發人深思的大文 」網址的密碼呢？萬分的感激您。 |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/18 下午 04:13:52
第 714 篇回應
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廖兄高瞻遠矚發人深思的大文
科學試驗一定要成功比較重要 , 還是試驗快點完成比較重要 ?
liawbf.pixnet.net/blog/post/49252305
點出了心悅價值的資產 , 還有SND-13試驗成功對心悅的重要性及後續的發展
如果您是心悅的股東 , 請務必前往體會
謝謝廖兄的分享
謝謝大家! |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/16 下午 06:03:08
第 713 篇回應
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蔡教授 2014年的文章提到
The authors discuss the involvement of NMDAR mediated neurotransmission in a variety of CNS disorders including schizophrenia [1], cognitive deficits in schizophrenia [2, 3], depression [4], aging [5], mild cognitive impairment and Alzheimer’s dementia [6], attention deficit hyperactivity disorder [7], frontal lobe synaptic plasticity [8] as well as autism spectrum disorder [9].
作者討論了NMDAR介導的神經傳遞所涉及的多種中樞神經系統疾病，包括:精神分裂症[1]，精神分裂症的認知缺陷[2，3]，抑鬱症[4]，衰老[5]，輕度認知障礙和阿爾茨海默氏癡呆[6]，注意缺陷多動障礙[7]，額葉突觸可塑性[8]以及自閉症譜系障礙[9]。
...
In developing the NMDA treatment for CNS disorder, we predicted DAAO inhibition could be the last missing approach in regulating the grand regulator of CNS, NMDAR-mediated neurotransmission.
在開發用於中樞神經系統疾病的NMDA治療方法時，我們預測DAAO抑制可能是調節中樞神經系統大調節因子NMDAR介導的神經傳遞的最後遺漏方法。
Regulating the CNS Grand Regulator; N-methyl-D-aspartate Receptor-Mediated Neurotransmission
www.eurekaselect.com/120179/article
蔡教授既是這樣認為 , 所以一直在研發 DAAO 抑制劑
從SND-1 (11 ~ 14 ) ===> SND-51 ===> 化合物(美國專利號碼 : 10,336,724 ) ===> 化合物24 (公開號碼 : 20190367??? ) ===> ???
試著把心悅推向在這個領域的翹楚
會不會有眉目 , 或許就在這幾個月?
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：seniorbbs10144999 |
發表時間:2019/12/15 下午 08:10:57
第 712 篇回應
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目前期中分析人數到底多少人，公司都沒有公佈...
何時公佈期中分析，也不知道.....唉...
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/15 下午 04:40:28
第 711 篇回應
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三姝爭艷 , 何者搶先?
期中分析所需樣本數
SND-11 : 76 人
SND-12 : 171 人
SND-13 : 174 人
希望三個期中分析 , 都能加快且有好的結果
謝謝大家! |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/12 下午 05:57:50
第 710 篇回應
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澳洲學者的論文---精神分裂症NMDAR功能低下的又一例證
Molecular evidence of N-methyl-D-aspartate receptor hypofunction in schizophrenia
精神分裂症患者 N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)功能低下的分子證據
www.nature.com/articles/mp2012137
在健康人體封鎖N甲基D天冬氨酸受體（NMDAR）會產生類似精神病症狀的行為和精神分裂症的認知缺陷，並且在精神分裂症患者加劇症狀。
...
這些發現為精神分裂症中NMDAR功能障礙的多方面模型以及精神分裂症認知障礙的病理生理學中的NMDAR功能低下提供了支持。我們的結果支持，增強NMDAR信號可能代表著精神分裂症認知障礙潛力新療法的神經生物學彙聚點(convergence point)。
詳情請參閱原文
僅供參考
謝謝大家! |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/12 上午 09:36:17
第 709 篇回應
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藍林兩位醫師在nature發表的最新論文
Polymorphism in the LASP1 gene promoter region alters cognitive functions of patients with schizophrenia
LASP1基因啟動子區域的多態性 , 改變精神分裂症患者的認知功能
發佈時間： 2019年12月11日
www.nature.com/articles/s41598-019-55414-1
精神分裂症的發病機理仍然難以捉摸。認知功能障礙是精神分裂症的內表型和預後指標。LIM和SH3域蛋白（LASP1）蛋白是CNS突觸和樹突棘的組成部分，與N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）功能障礙假說和精神分裂症有關。
據我們所知，這是第一個研究表明LASP1的遺傳變異可能與精神分裂症患者的整體認知功能，類別口語流利度和空間工作記憶有關。
這一發現也為精神分裂症的NMDAR功能障礙假說提供了支持。( The finding also lends support to the NMDAR dysfunction hypothesis of schizophrenia. )
小弟也是看不懂 , 但有最後一句的結論---這一發現也為精神分裂症的NMDAR功能障礙假說提供了支持---也就夠了
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/11 下午 03:19:30
第 708 篇回應
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前面的論文說
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具有精神分裂症風險的常見遺傳變異在東亞和歐洲祖先之間具有非常相似的作用（遺傳相關性= 0.98±0.03）。
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這是對於東西方人種是否存在精神分裂症風險遺傳變異的差異所做的結論
現在
我們再引述一篇倫敦國王學院學者的薈萃分析
看看精神分裂症是否存在著對現今藥物無反應的亞型
The efficacy and heterogeneity of antipsychotic response in schizophrenia: A meta-analysis
抗精神病藥在精神分裂症中的療效和異質性：薈萃分析
發佈時間： 2019年8月30日
www.nature.com/articles/s41380-019-0502-5
精神分裂症對於抗精神病藥物治療的反應似乎有所不同，因此，有人提出存在不同亞型的精神分裂症，這具體取決於治療的反應。
研究人員比較了從開始到2018年11月30日在PubMed，EMBASE和PsycINFO中列出的精神分裂症急性治療 , 安慰劑和抗精神病藥物的比較隨機對照試驗。
在個別的患者數據集裡（N = 522名患者），接受抗精神病藥治療的患者的任何症狀均未顯示出明顯的變異性，並且沒有證據表明反應存在雙峰分佈。與安慰劑相比，抗精神病藥物治療可大幅改善總症狀，陽性症狀和陰性症狀，並且變異性較小。這與抗精神病藥物存在著無反應的精神分裂症亞型的假設相反。取而代之的是，我們的發現提供了---抗精神病藥物治療以改善精神分裂症狀是相對均一的證據。(This is contrary to the hypothesis that there is a subtype of antipsychotic non-responsive schizophrenia. Instead our findings, provide evidence for a relatively homogeneous effect of antipsychotic treatment in improving symptoms of schizophrenia. )
這篇論文意味著甚麼?
或許表示著 : 精神分裂症幾乎不存在對現今藥物無反應的亞型
現存藥物幾乎都有療效
那SND-11 ~ 13 的附加療法 , 是否也具有同樣的結果---不存在無反應的亞型呢?
又前篇論文說---東亞與歐洲人種幾乎不存在精神分裂症風險遺傳變異的差異
一個是在精神分裂症的領域裡 , 沒有亞型的區別
一個是跨人種的幾無差異
也就是現存藥物都可以在治療精神分裂症的範圍裡一藥打通關 , 沒有存在無效的亞型 , 也幾乎沒有東西方人種的差別
我們好奇和期待的是
SND-11 ~ 13 的附加療法 , 是否也可以同樣複製這種結果 ?
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/11 上午 08:18:00
第 707 篇回應
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昨天的論文說
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具有精神分裂症風險的常見遺傳變異在東亞和歐洲祖先之間具有非常相似的作用（遺傳相關性= 0.98±0.03），表明精神分裂症的遺傳基礎及其生物學在人群中廣泛共享。
>>>
我們是否可作如下的推論?
既然典型和非典藥物因為精神分裂症的遺傳基礎及其生物學在人群中廣泛共享的關係 , 可以有效地及於東亞人種
那麼 , SND-11 ~ 13 在東亞人種有效 , 是否也可因為這項原因的關係 , 而推及於西方人種的有效性?
小的是否做了過度的引申?
有請大家來批判
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/10 下午 07:47:59
第 706 篇回應
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遺傳相關性（ genetic correlation ）：
A genetic correlation of 0 implies that the genetic effects on one trait are independent of the other, while a correlation of 1 implies that all of the genetic influences on the two traits are identical.
遺傳相關性為0表示一個性狀的遺傳效應與另一性狀無關，而相關性為1則表示對該兩個性狀的所有遺傳影響均相同。
僅供參考
謝謝大家！
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/10 下午 05:59:08
第 705 篇回應
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東方和西方人種在精神分裂症是否存在差異?
這篇超過50位東西方學者所聯合研究的論文是否可以幫我們解答? 但由於太過專業 , 小弟是有看沒有懂
希望版上的高手大大若有了解 , 可否簡略分享您的看法 , 謝謝!
Comparative genetic architectures of schizophrenia in East Asian and European populations
東亞和歐洲人群精神分裂症的比較遺傳結構
發佈時間： 2019年11月18日
doi.org/10.1038/s41588-019-0512-x
摘要 : (Google 譯 , 原文請參上列連結)
精神分裂症是一種使人衰弱的精神疾病，全球範圍內約有1％的終生風險。大規模的精神分裂症遺傳研究主要報導了歐洲血統樣本，可能缺少重要的生物學見解。在這裡，我們報告了迄今為止東亞參與者最大的一項研究（22,778精神分裂症病例和35,362對照），確定了19個基因位點中21個全基因組重要關聯。賦予精神分裂症風險的常見遺傳變異在東亞和歐洲祖先之間具有非常相似的作用（遺傳相關性= 0.98±0.03），表明精神分裂症的遺傳基礎及其生物學在人群中廣泛共享。...
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/9 上午 05:28:09
第 704 篇回應
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對不起！
忘了告訴大家
Compound 24 是心悅最新申請的DAAO抑制劑專利
僅供參考
謝謝大家！ |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/8 下午 06:55:08
第 703 篇回應
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化合物24 vs. 富集單寧酸(SND-51)
. 化合物24 的急性毒性研究，化合物24的最大耐受劑量（MTD）被確定為 4,500 mg / kg。
. 親脂性是確定藥物是否能夠穿過血腦屏障（BBB）並在大腦中發揮藥物治療作用的重要因素。已經設計了正辛醇/水分配係數的對數，也稱為 logP，以確定親脂性。logP 正值較高的化合物通常具有較高的親脂性，預期其具有較高的細胞膜通透性。
. 化合物24 在小鼠腦中的沉積和富集
實驗的目的是比較腹膜內（ip）給藥後小鼠腦中化合物24 和富集單寧酸的濃度。通過US 10105378的富集方法10製備富集單寧酸。將14週齡的C57BL / 6J小鼠分成兩組，每組3只。每隔兩天一次分別給I和II組的小鼠腹腔注射30 mg / kg的化合物24 和15 mg / kg的富集單寧酸。
酶水解成沒食子酸後，通過高效液相色譜-質譜法（HPLC-MS）分析小鼠腦中化合物24 和富集單寧酸的含量。
表4顯示了小鼠腦中化合物24 和富集單寧酸的濃度。與富集單寧酸的組相比，化合物24 的劑量高出2倍，但化合物24 的大腦濃度比富集單寧酸高約9倍以上。該結果表明，化合物24 比富集單寧酸具有更好的腦分佈或通透性，
總之，腦部濃度和治療效果的發現，具有較高logP值的式(I)化合物有望穿過BBB達到較高的水平。在大腦中的濃度較高，因此比天然單寧酸產生更好的治療效果。
僅供參考
謝謝大家! |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/6 下午 04:00:34
第 702 篇回應
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如何理解阿爾茨海默病新藥的詳細數據---藥明康德對Biogen治療AD新藥aducanumab的深度解讀
來源：藥明康德 2019-12-06
med.sina.com/article_detail_100_2_75095.html |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/6 下午 03:42:33
第 701 篇回應
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一日之內 , 有人失敗 , 有人成功 , 是運氣的好壞 , 還是憑著自己的藥效?
癡呆症復發風險降低 , 創新療法3期試驗達到終點
來源：藥明康德 2019-12-06
med.sina.com/article_detail_100_2_75096.html
今日，Acadia Pharmaceuticals公司在第12屆阿爾茨海默病臨床試驗（CTAD）大會上宣布，其血清素受體反向激動劑pimavanserin，在治療癡呆症相關精神病（dementia-related psychosis）患者的關鍵性3期試驗HARMONY中，達到主要終點和關鍵性次要終點。
美國約有800萬癡呆症患者，其中30%患有癡呆症相關精神病，症狀通常包括幻覺和妄想。嚴重或持續性癡呆症相關精神病，可導致重複入院、過早進入療養院護理、癡呆症快速進展、發病率和死亡率增加等嚴重後果。目前，尚無美國FDA批准治療癡呆症相關精神病的藥物上市。
Pimavanserin是一款選擇性血清素受體反向激動劑（SSIA），能夠選擇性地靶向5-HT2A受體，降低它的基礎活性。在人體中，5-HT2A受體的活躍程度與幻覺相關。當它受到迷幻藥物或其他激動劑的刺激後，中樞神經系統就會由於興奮產生迷幻現象。而pimavanserin結合5-HT2A受體後能減弱它的活性，從而減少中樞神經系統的興奮程度，降低出現幻覺或妄想的風險。2016年，FDA批准該藥上市，用於治療與帕金森病有關的幻覺和妄想。此前，FDA曾授予pimavanserin突破性療法認定，用於治療癡呆症相關精神病患者。
“HARMONY研究旨在尋求三個非常重要問題的答案。首先，在12周治療期內，pimavanserin的治療使5種常見癡呆症亞型患者表現出明顯的症狀緩解。其次，在26週的雙盲期間，與安慰劑相比，pimavanserin治療組中患者的疾病復發風險降低了近三倍。第三，pimavanserin表現出良好的耐受性 |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/6 上午 11:39:40
第 700 篇回應
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SNG-12 治療MDD和自殺意念的大機會來了
真的被老史大說中了
SAGE-217治療MDD臨床三期失利
Sage宣布Zuranolone在Mountain的三期臨床失敗
來源：美中藥源 作者：路人丙 2019-12-06
med.sina.com/article_detail_100_1_75075.html
今天Sage宣布其GABA受體陽性調控劑Sage217（又名Zuranolone）在一個叫做Mountain的三期臨床失敗。這個試驗招募581位重症抑鬱（MDD）患者，分別使用安慰劑、20、30毫克兩個劑量的Sage217，一級終點是第15天的HAM-D分值差異。結果三組HAM-D改善分別為11.2、11.5、和12.6，區分未能達到統計顯著、錯過試驗終點。今天Sage遭重創、股票下滑60%。
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/6 上午 08:12:22
第 699 篇回應
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眾所矚目的Biogen Aducanumab第3階段臨床報告終於出爐
12TH CLINICAL TRIALS ON ALZHEIMER’S DISEASE (CTAD) DECEMBER 4-7, 2019 - SAN DIEGO, USA
1.
Biogen Inc. (BIIB) Aducanumab Phase 3 Topline Results Conference (Transcript)
(Biogen Inc.（BIIB）Aducanumab第3階段臨床主要成果會議（文字稿）)
美國東部時間2019年12月5日下午6:29
seekingalpha.com/article/4310945-biogen-inc-biib-aducanumab-phase-3-topline-results-conference-transcript?part=single
2.
Biogen’s aducanumab showed mixed results in Alzheimer’s studies
Dec. 5, 2019 11:41 AM ET|About: Biogen Inc. (BIIB)|By: Douglas W. House, SA News Editor
seekingalpha.com/news/3524067-biogens-aducanumab-showed-mixed-results-in-alzheimers-studies
3.
Biogen在Aducanumab上的CTAD演講引起混合反應
本辛加 尚蒂·雷沙林 ，本辛加 •2019年12月6日
finance.yahoo.com/news/biogens-ctad-presentation-aducanumab-elicits-190107465.html
另外今天的新聞
Wild Biotech Day Sparks $7.6 Billion Shuffle for Neurology Trio
(Wild Biotech Day為神經學三重奏帶來76億美元的洗牌)
彭博社 貝利·利普舒茲（Bailey Lipschultz），彭博 •2019年12月6日
finance.yahoo.com/news/wild-biotech-day-sparks-7-195056150.html
Biogen的演示文稿與Sage Therapeutics Inc.和Acadia Pharmaceuticals Inc.的關鍵研究數據相結合，使這三家公司的總價值轉移了76億美元。
Biogen公司的市值增加了約20億美元。儘管Biogen取得了進步，但華爾街的一些分析師仍持懷疑態度，其中包括瑞穗（Mizuho）的薩利姆·賽義德（Salim Syed），他稱數據“並不令人印象深刻”，並補充說“舊問題仍然存在，又浮出新問題。”
對於Sage而言，週四的交易行為值得忘記。這家位於馬薩諸塞州劍橋市的公司的股價暴跌了約60％。彭博數據顯示，這筆交易的價值高達46億美元，因為一些投資者迅速指出，該公司在市場上銷售的唯一藥物(指SAGE-547)的年銷售額預計不到5億美元。
阿卡迪亞（Acadia）是一家專注於開發藥物以解決中樞神經系統疾病未滿足的醫療需求的公司，在數據在華爾街引起廣泛讚譽之後，成為當天的大贏家。在周三晚上針對癡呆症患者的會議上提供的數據好於預期後，該公司的市值增加了10億美元。
僅供參考
謝謝大家! |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/5 下午 08:24:15
第 698 篇回應
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廖兄的導讀專文 , 超ㄅㄧㄤˋ的!
期中分析之模擬想像圖 , 假如我是DSMB成員
liawbf.pixnet.net/blog/post/49242280
謝謝廖兄的指導
求知若渴大
小弟個人認為
假如因為藥效超好而使得DSMB建議提前終止試驗 , 那當然是超級利多
假如期中分析結果是不用增加樣本數 , 那是不是表示效果量ES大於0.5 且整體變異數(One sample variance)小於試驗前的設定值
依小弟的認知(不一定對) , 348個樣本數就可以讓兩組差異達於顯著 , 且檢定力(Power)大於80%
那豈不隱含著過關的機率是非常高的(除非後來收案的患者反應不如前半段的患者) , 所以這當然也是大利多
假如有參加今年股東常會的大大就會知道蔡教授怎麼形容這種情況了
現在最大的問題是收案的速度不如想像快
我們知道 348個樣本數並非是雙盲階段的樣本數 , 參加雙盲階段的樣本數可能只有144個(若依小弟之前的估計)
然而這也牽涉到Run-in階段安慰劑組的反應率和掉隊率
假如這個反應率和掉隊率沒有預期的高 , 個人認為這個348人是可以調降的 , 但反之亦然
公司也知道這個問題
所以採取因應措施 , 除了大家都耳熟能詳的大數據公司和增加歐洲試驗據點外
據了解 , 公司亦在規劃(或已在進行?)再增闢(北美?)臨床據點 , 以加快收案速度
小弟之前呼籲公司預為判斷收案數來規劃所欲增加的臨床據點數 , 就是希望畢其功於一役 , 一次就將人數收齊
千頭萬緒 , 公司已經很努力地解決癥結
督促公司很重要 , 但我們也要給公司掌聲 , 謝謝公司的努力
不成熟的見解
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：求知若渴10148579 |
發表時間:2019/12/5 下午 07:00:42
第 697 篇回應
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感謝猜想大先前提供的期中分析資訊，解了小弟部分疑慮，
一直以來以為DSMB是公司部分成員與外部專家組成，所以一直不明白，
要維持雙盲，要如何確定療效良好，而要如何建議提前結束試驗。
但如先前小弟於另一討論串所說的，除非真的出現藥效良好DSMB建議提前終止試驗(與建議提前解盲無異)，
公司當然為了保險，可再收案一部分，則到完成收案即解盲，可能不用再等2年以上，
否則到公司所規劃可以解盲的收384例，又歷來進度一直延遲之下，到解盲完成可能再2年都無法達成。
因此，對已經抱得很久的大家來說，先前小弟會說除了提前解盲，即使宣布不用再增收，都不算是好消息..... |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/5 下午 06:07:41
第 696 篇回應
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心悅今日申請的第二款DAAO抑制劑專利內文所引用的論文
美國華盛頓大學以及哈佛大學學者Joseph T. Coyle(蔡教授老師)於2015年所發表的
Global Biochemical Profiling Identifies β-Hydroxypyruvate as a Potential Mediator of Type 2 Diabetes in Mice and Humans
全面的生化分析確定β-羥基丙酮酸為小鼠和人類2型糖尿病的潛在介體
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4375086/
這篇論文以小的程度難懂也
另外一篇加拿大學者的評論文章 , 比較容易入手
β-Hydroxypyruvate: A New Diabetogenic Factor?
β-羥基丙酮酸：新的致糖尿病因子？
diabetes.diabetesjournals.org/content/64/4/1099
增加的β-羥基丙酮酸水平可能是引起GSIS損傷和T2DM發生的原因。這些小鼠中β-羥基丙酮酸水平升高的潛在機制是什麼？d-氨基酸氧化酶（DAO）將d-絲氨酸脫氨為β-羥基丙酮酸，苯甲酸酯抑制DAO的活性（圖1）。...在人類中，β-羥基丙酮酸和d-絲氨酸之間存在顯著的負相關。因此，至少一些β-羥基丙酮酸衍生自d-絲氨酸經由DAO。
(Increased β-hydroxypyruvate levels may be causative in initiating impairments in GSIS and the development of T2DM. What is the potential mechanism underlying the increased β-hydroxypyruvate levels in these mice? d-amino acid oxidase (DAO) deaminates d-serine to β-hydroxypyruvate and benzoate inhibits the activity of DAO (Fig. 1). ... There was a significant inverse correlation between β-hydroxypyruvate and d-serine in humans. Thus, at least some β-hydroxypyruvate is derived from d-serine via DAO.)
β-羥基丙酮酸/ d-絲氨酸比率與對xenin-25的反應之間的相互關係支持DAO活性變化通過改變d-絲氨酸和β-羥基丙酮酸水平影響胰島素分泌的可能性（圖1）。β-羥基丙酮酸增加如何引起T2DM？β-羥基丙酮酸治療可降低小鼠胰島的胰島素含量，並減少豚鼠小腸中分離的腸系膜神經元的興奮性（5）。因此，增加的β-羥基丙酮酸有可能至少部分地通過引起胰腺腸神經元功能的損傷和減少胰島素的產生來促進T2DM的發展（圖1）。
未來的研究應包括β-羥基丙酮酸，d-絲氨酸和苯甲酸酯水平以及β-羥基丙酮酸/ d-絲氨酸比和DAO活性的測量。如果β-羥基丙酮酸水平升高有助於T2DM的發展，那麼降低β-羥基丙酮酸水平可能有助於逆轉糖尿病的胰腺功能障礙和高血糖症。該策略可能包括抑制DAO和增加苯甲酸酯水平。有趣的是，口服肉桂粉可增加小鼠苯甲酸鈉的血清水平（11），食用肉桂粉可降低T2DM患者的血糖水平（11）。12）。這些發現進一步支持了降低β-羥基丙酮酸水平是恢復T2DM患者胰腺功能和血糖控制的有價值且可測試的策略的想法。
(中文乃GOOGLE翻譯 , 原文請參原著)
假如這個機制重要且確定 , 心悅是否也要介入二型糖尿病的市場?
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/5 下午 03:57:14
第 695 篇回應
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繼2019/07/02 的10,336,724獲得除NABEN外第一劑的DAAO抑制劑化合物專利以來
今日(2019/12/05)又申請第二劑的DAAO抑制劑化合物專利
D-氨基酸氧化酶（DAAO）的抑製劑及其用途
本文提供式（I）的化合物及其在抑制D-氨基酸氧化酶（DAAO）的活性或治療與DAAO相關的疾病或失調中的用途，例如中樞神經系統（CNS）失調，肥胖症，糖尿病或高脂血症。本公開中還提供了合成本文所述的式（I）化合物的方法。
據報導，DAAO參與包括D-絲氨酸在內的腦D-氨基酸的代謝以及谷氨酸能神經傳遞的調節。這樣，DAAO是用於治療與D-絲氨酸和/或谷氨酸能神經傳遞有關的中樞神經系統（CNS）疾病的靶標。此外，DAAO還可以將D-絲氨酸降解為3-羥基丙酮酸，這可能是II型糖尿病的介導因子（Zhang，2015）。這表明DAAO抑製劑可用於治療肥胖，糖尿病和高脂血症。
僅供參考
謝謝大家! |
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| 會員：RF10147837 |
發表時間:2019/12/5 下午 02:58:50
第 694 篇回應
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/5 下午 02:45:39
第 693 篇回應
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漫遊者兄
您所言甚是
在第688篇的貼文中
小弟也已提醒大家
<<<
... 兩組是否已經拉開或拉得多開 , 得看安慰劑效應高不高來決定 , 畢竟現在仍處雙盲尚未解盲 ...
>>>
小弟上述的[已經拉開]或相當於您所說的[有效] , 也就是兩組差異達到顯著
而小弟所說[有效訊號]的原意 , 僅在說PANSS分數往下走而已(相對於PANSS分數往上走) , 並不意味兩組差異已達到顯著 , 畢竟還沒解盲 , 誰也沒辦法說得上實際差異是如何
請大家原諒小弟生性樂觀 , 連帶的分析和言詞也偏向樂觀
至於實際狀況如何? 大家就等期中分析或解盲的結果了
再次向大家致歉
謝謝大家! |
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| 會員：漫遊者10144096 |
發表時間:2019/12/5 下午 01:41:52
第 692 篇回應
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猜想兄，
PANSS分數往下不等於已顯露出有效，這沒有任何意義。說不定安慰劑組改善幅度更大，說不定兩組沒差異，不應過度解讀
Simon |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/5 上午 10:35:57
第 691 篇回應
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RF大
是SND-13的雙盲階段 , 但小弟不清楚有多深
小弟怕傳遞解讀有誤
所以僅供參考喔!
謝謝您!
謝謝大家!
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| 會員：RF10147837 |
發表時間:2019/12/5 上午 10:04:13
第 690 篇回應
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Hi 猜想大
您在688篇提到:因為從雙盲階段PANSS的分數往下走 , 就大致知道SND-13已顯露出有效的訊號,這句話指的是SND13的雙盲階段,還是澳洲CADENCE-BZ的苯甲酸鈉臨床結果,麻煩您撥空解答了,謝謝 |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/5 上午 06:23:34
第 689 篇回應
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本版第657篇貼文 我們曾談過
J.F.Betts等學者證明，透過鼠體內微量滲析研究 , 在DAAO抑制劑 ( 苯甲酸鈉 ) VTA ( ventral tegmental area腹側被蓋區 )內給藥後，在額葉內側皮質的多巴胺及其代謝產物水平升高。 因此，通過抑制DAAO增強皮質多巴胺的釋放可能對認知/負性症狀具有治療作用。
而在近日出版的日澳學者的論文
Altered levels of dopamine transporter in the frontal pole and dorsal striatum in schizophrenia
精神分裂症額葉和背側紋狀體中多巴胺轉運蛋白(DAT)水平的變化
Published: 02 December 2019
www.nature.com/articles/s41537-019-0087-7
則利用死後人腦組織測量了精神分裂症患者和對照者的皮質和紋狀體中DAT的水平。來驗證多巴胺假說 , 這個假說認為精神分裂症患者的前額葉皮層有低多巴胺能狀態，紋狀體有高多巴胺能狀態。( The dopamine hypothesis proposes that there is a hypodopaminergic state in the prefrontal cortex and a hyperdopaminergic state in the striatum of patients with schizophrenia. )
他們的結論是
These data raise the possibility that high levels of DAT in BA 10 (Brodmann’s area 10) could be contributing to lower synaptic cortical dopamine, whereas lower levels of DAT could be contributing to a hyperdopaminergic state in the dorsal striatum.
這些數據增加了這個可能性 : 即BA 10中高水平的DAT可能有助於降低突觸皮質多巴胺，而較低水平的DAT可能導致背側紋狀體高多巴胺能狀態。
日澳學者用人體的分子機制來驗證多巴胺假說
而J.F.Betts等學者用的是鼠體內的反應來證明苯甲酸鈉的能耐
我們知道
過量的紋狀體多巴胺會有潛在的陽性症狀，以及中腦皮質多巴胺途徑功能減退(低水平多巴胺)導致認知/陰性症狀
昨日我們得知SND-13在人體顯示的初步有效反應
從BDNF的增多 到 皮質多巴胺途徑功能復甦 再到 NMDAR增強
到底SND-13這種多管齊下的機制 , 對於治療精神分裂有多大的潛力 ? 我們都很好奇
僅供參考
謝謝大家! |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/4 下午 03:59:49
第 688 篇回應
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那天小弟懷著忐忑的心請教公司期中分析 , 記得公司是這樣跟小弟講的
期中分析是由DSMB(資料安全監測委員會)檢視資料分析後 , 再通知公司結果。完全顛覆小弟以為是由公司主持的想法。
小弟查了DSMB的設立：
1.主席與委員(DSMB chair and members)
2.至少三人(minimal number is 3 people)
3.醫師，統計學專家，生物倫理專家，其他(experts including scientists, physician(s),statistician(s), bioethicist(s), and others)
4.獨立(Independent to related organization is better.)
The DSMB will convene at predetermined intervals (depending on the type of study) to review unblinded results. The DSMB has the power to recommend continuation or termination of the study based on the evaluation of these results. There are typically three reasons a DSMB might recommend termination of the study: safety concerns, outstanding benefit, and futility.
(摘自 en.wikipedia.org/wiki/Data_monitoring_committee )
(Microsoft® 翻譯)
DSMB 將按預定的時間間隔召開會議（取決於研究類型），以審查未盲結果。DSMB 有權根據這些評估的結果建議繼續或終止研究。DSMB 建議終止研究通常有三個原因：安全問題、傑出療效和沒有益處。
這麼說來 , DSMB的委員們是知道沒有盲性的數據的
又
之前 , 小的天天查詢澳洲CADENCE-BZ的苯甲酸鈉臨床結果的報告
為的是要了解苯甲酸鈉對於西方人士的治療效果有無人種差異
現在 , 不用了 , 因為從雙盲階段PANSS的分數往下走 , 就大致知道SND-13已顯露出有效的訊號 , 只是兩組是否已經拉開或拉得多開 , 得看安慰劑效應高不高來決定 , 畢竟現在仍處雙盲尚未解盲 , 希望SPCD的臨床設計能將安慰劑效應降到低點
DSMB的分析結果 , 或許可以給我們一個大大的提示 , 到底SND-13有效到甚麼程度?
大家可有另外的分享資訊麼?
資訊傳遞解讀或有誤
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/12/3 下午 06:19:49
第 687 篇回應
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突破性療法標籤已成為藥物獲批風向標：獲批比率已達45%
來源：CPhI製藥在線 2019-12-03
作者：1°C
med.sina.com/article_detail_103_2_74923.html
百濟神州全球創新藥澤布替尼創造多個紀錄，快速通道、突破性療法、優先審評，3個月便加速批准
非常值得注意的是，以美國突破性療法為例，對於那些擁有突破性療法的藥物，藥物獲批的概率從<10% 飆升至45%！！！毫無疑問，突破性療法標籤已經成為藥物獲批風向標。
總體看，已獲批的336項突破性療法認定中，150項已經獲批上市，獲批比例45%
(附註: 所以336項突破性療法認定中 , 並非獲批率只有45% , 而是已有150項獲批上市 , 其餘或許尚在臨床中 , 統計失敗率也許比較能夠看出BTD的優勢)
又今天經濟日報名家觀點／生技業要向哪裡借東風？
2019-12-03 00:19 林榮錦
udn.com/news/story/7241/4201366?from=udn_ch2cate6644sub7241_pulldownmenu
林董事長分析 :
國際大藥廠寧願用數十億美元買一個近乎零風險的產品，也不願在早期冒險
北極星大動作30萬張私募
亞獅康發佈初期數據 , 來捍衛自己公司的價值(市值)
心悅的兩個BTD 在台灣的市場並沒有獲得應有的重視
我們希望公司也能夠週知市場SND-13雙盲階段PANSS降點的平均數 , 讓市場可以評估SND-13有效性的深淺和兩組拉開的潛力性如何?
在此謝謝蔡教授及全體員工的努力
我們期盼公司在努力之餘 , 成果也能讓大眾看得到
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/11/26 下午 02:32:07
第 686 篇回應
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心悅今日獲得美國專利(可能是SNA-1)
Salts of cycloserine compounds and applications thereof
United States Patent 10,485,790
November 26, 2019
本文所述的鹽具有改善的性質，包括大大提高的穩定性和降低的吸濕性。本發明中還提供了用於治療和/或降低神經精神疾病和/或細菌感染性疾病（例如，結核病）的風險的方法，包括給予需要的受試者包含式[A] [B]的鹽的組合物。
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/11/26 上午 09:47:57
第 685 篇回應
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既然市場不給力 就讓我們再來溫習SND-13 2a 試驗報告的[ 討論 ]
看看蔡 藍兩位教授怎麼看待及評論NaBen的表現
jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/1746121
This study demonstrated that sodium benzoate, a DAAO inhibitor, can improve a wide variety of symptom domains of schizophrenia. After 6 weeks of benzoate treatment, PANSS total scores decreased by a mean of 21%. This decrement would be less than clinically significant for patients with acute exacerbation[REF 61].However, it is beneficial for patients with a high level of symptoms who had been stabilized with antipsychotics for 3 months or longer in this study, as reflected by the improvement of CGI severity scores from 4.6 to 3.5. The ESs observed (Table 2 and Table 3) are larger than those in other trials of NMDA-enhancing agents, with most less than 0.4.11 The large ESs could be due to the good central nervous system bioavailability of benzoate (vs the other small polar amino acids and DAAO inhibitors tested before) to raise the D-amino acid pool by the inhibition of DAAO. It is encouraging that benzoate treatment improves schizophrenia in those who are still highly symptomatic despite treatment with antipsychotics. It remains to be determined whether the treatment is beneficial for the entire spectrum of symptom severity.
這項研究表明，DAAO抑製劑苯甲酸鈉可以改善精神分裂症的多種症狀。苯甲酸酯治療6週後，PANSS總分平均下降21％。對於急性發作的患者，這種減量將小於臨床意義[參考文件61]。但是，對於本研究中使用抗精神病藥穩定了3個月或更長時間的症狀在高水平的患者而言，這是有益的，這反映在CGI嚴重程度評分從4.6改善到3.5上。觀察到的ES（表2和表3）比在其他NMDA增強劑試驗中的ES 大，大多數小於0.4。11較大的ESs可能是由於苯甲酸酯具有良好的中樞神經系統生物利用度（與之前測試的其他小極性氨基酸和DAAO抑製劑相比），可通過抑制DAAO 來提高D-氨基酸庫。令人鼓舞的是，苯甲酸酯的治療仍能改善那些儘管使用抗精神病藥治療但仍處於高度症狀的精神分裂症患者。治療是否對整個症狀嚴重性有益仍待確定。
…
Nevertheless, any add-on therapy that outperforms placebo may be attributed to counteracting the adverse effects of antipsychotic drugs. Future studies with a prospective design and a larger sample size are needed to clarify this issue.
然而，任何優於安慰劑的附加療法都可歸因於抵消抗精神病藥的副作用。未來需要進行前瞻性設計和更大樣本量的研究來闡明這個問題。
附註:[參考文件61]
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15982856
In treatment refractory patients even a small improvement of symptoms such as a 20% or better a 25% PANSS reduction may be clinically important. However, in acutely ill, non-refractory patients a 50% criterion (i.e. clinically much improved) seems to be a more appropriate reflection of clinically meaningful improvement, because such patients usually respond well to antipsychotic drugs (Cole, 1964).
在治療難治患者，即使是症狀的輕微改善，如20%或更好的25%PANSS減少可能是臨床上的重要。然而，在急性疾病、非難治症患者中，50%的標準（即臨床上有了很大改善）似乎是更適當的反映臨床上有意義的改善，因為這些患者通常對抗精神病藥物反應良好（Cole，1964年）。
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/11/22 下午 12:38:41
第 684 篇回應
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炎症促發阿爾茨海默病再添力證 炎性小體激活引發tau蛋白異常
來源：藥明康德 2019-11-22
med.sina.com/article_detail_103_2_74474.html
日前，IFM Therapeutics公司的研發人員在《自然》雜誌上發表最新研究，證明在阿爾茨海默病（AD）和tau蛋白引發的神經退行性疾病中，NLRP3炎性小體（inflammasome）的激活是驅動tau蛋白病理的重要因素。這一研究意味著這些患者可能從NLRP3拮抗劑中獲益。
今年4月，諾華公司斥資約16億美元，收購了該公司旗下的子公司IFM Tre。IFM Tre的研發重心是NLRP3拮抗劑，其中一款拮抗劑已經進入臨床試驗階段。
附註 :
中國學者的論文
Tannic acid inhibits NLRP3 inflammasome-mediated IL-1β production via blocking NF-κB signaling in macrophages
單寧酸通過阻斷巨噬細胞中的NF-κB信號傳導 , 抑制NLRP3炎性體介導的IL-1β產生
18 September 2018
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006291X18317807
亮點:
. TA無細胞毒性，但抑制了BMDMs中LPS誘導的促炎性細胞因子分泌。
. TA抑制LPS誘導的炎症和炎性細胞因子的產生。
. TA抑制NLRP3炎性體激活和IL-1β分泌。
. TA通過抑制NF-κB/ P65核定位來抑制NF-κB信號激活。
. 我們的結果表明，單寧酸可能是NLRP3驅動疾病的有效抑製劑。
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/11/19 下午 08:46:02
第 683 篇回應
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不知道SND-13雙盲8週PANSS降幅分數的總平均值如何?
因為還沒解盲 , 只知道總平均值
這個降幅分數的總平均值 , 公司應該知道的
不曉得蔡教授願不願意公佈給投資大眾參考?
個人認為只要安慰劑效應別超乎尋常(對照組PANSS降幅分數平均值大於10 , 總平均值15就可以接受了(當然pooled變異數不要大於200 ) , 15以上當然更好
這時候的 t值 = (20-10)/SQRT(200*(1/36+1/36))= 3 ; p = 0.003737 ; 效果量 = (20-10)/SQRT(200) = 0.707 ( 這是以兩組的樣本數各為36計算的)
若是以兩組的樣本數各為72來計算
則 t值 = (20-10)/SQRT(200*(1/72+1/72))= 4.243 ; p = 3.96E-05 ; 效果量 = (20-10)/SQRT(200) = 0.707
當pooled變異數=100 時
這時候的 t值 = (20-10)/SQRT(100*(1/36+1/36))= 4.243 ; p = 3.96E-05 ; 效果量 = (20-10)/SQRT(100) = 1.00 ( 這是以兩組的樣本數各為36計算的)
若是以兩組的樣本數各為72來計算
則 t值 = (20-10)/SQRT(100*(1/72+1/72))= 6 ; p = 1.56E-08 ; 效果量 = (20-10)/SQRT(100) = 1.00
另外
是否可請公司在規劃臨床擴點時
用過去的經驗 , 以每個臨床點的平均收案數 , 來計算規劃應該再擴增的臨床地點數
比如 , 每個臨床點的平均收案數若為5人 , 則需348/5=70臨床點
為避免再擴點準備期的曠日費時且畢其功於一役 , 一次就擴足所需的臨床數 ,來儘早完成收案
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/11/19 下午 08:19:06
第 682 篇回應
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廖兄最新文章 , 介紹氘化的D-絲胺酸 ( CTP-692 ) 二期臨床的網路傳播演講(有演講幻燈片連結)
liawbf.pixnet.net/blog/post/49218047
一期臨床的最大劑量達到每天4克 , 大概和之前用D-絲胺酸的臨床換算而來
這裏有一篇加拿大學者的論文
D-Serine: Potential Therapeutic Agent and/or Biomarker in Schizophrenia and Depression?
06 February 2019
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2019.00025/full#h6
提到D-絲氨酸治療精神分裂症的臨床研究
. 以劑量30 mg / kg / d的D-絲氨酸用以改善疾病的陰性和認知症狀的治療效果，結果並不一致，在60 mg / kg / d或更高的劑量下，治療效果一致。可能需要更高劑量的D-絲氨酸，以充分增強NMDA受體介導的受體激活，並獲得足夠的血清水平和隨後的腦濃度預測升高。
. 有趣的是，向氯氮平中添加D-絲氨酸不會增加氯氮平的療效（99）；(有別於 SND-12 )
. 用D-絲氨酸治療精神分裂症症狀的問題之一是其被DAAO快速代謝，降低其生物利用度並需要大劑量給藥，這可能導致周圍神經病變( peripheral neuropathies )。(附註: 至於D-絲胺酸存在腎毒性的擔憂，由CTP-692的一期臨床結果 , 據稱或無此憂慮)
謝謝廖兄分享
小弟所做補充 , 亦請大家指正補充
僅供參考
謝謝大家! |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/11/18 下午 04:51:58
第 681 篇回應
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以前談過的舊文欣賞
口服單寧酸對PSAPP轉殖鼠的動物試驗
[ PSAPP轉殖鼠 : www.alzforum.org/research-models/psapp ]
Tannic Acid Is a Natural β-Secretase Inhibitor That Prevents Cognitive Impairment and Mitigates Alzheimer-like Pathology in Transgenic Mice
單寧酸是一種天然的β-分泌酶抑製劑，可預防認知障礙並減輕轉基因小鼠的阿爾茨海默氏症樣病狀
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3307267/
重點標題 :
. 口服單寧酸治療可減輕PSAPP小鼠的過度活躍和認知障礙
. 單寧酸的治療 改善了腦澱粉樣變性小鼠模型中的Aβ病理(用單寧酸治療的PSAPP小鼠可減輕腦實質β-澱粉樣蛋白沉積)
. 單寧酸處理的PSAPP小鼠腦澱粉樣蛋白APP代謝被抑制
. 單寧酸減少神經元樣細胞中Aβ的產生並抑制澱粉樣蛋白APP代謝
. 單寧酸可減輕PSAPP小鼠的神經炎症
本篇論文由日本學者所發表 , 頗值一讀
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/11/17 下午 06:35:13
第 680 篇回應
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沒食子酸是單寧酸的代謝物
在單寧酸不知是否可以穿透BBB的同時 , 已有報導在腦中偵測到沒食子酸
目前在小弟找不到單寧酸治療AD動物試驗報告的情況下
或許中國大陸學者這篇有關沒食子酸治療AD動物實驗的報告 , 可以讓我們略知一二
Gallic Acid Disrupts Aβ1-42 Aggregation and Rescues Cognitive Decline of APP/PS1 Transgenic Mouse
www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2018/02/02/258848.full.pdf
. 阿茲海默症 （AD） 的治療是最大未滿足醫療需求之一。在這裡，我們表明，沒食子酸（GA）經由減少Aβ1-42聚集和神經毒性，能夠緩解APP/PS1轉基因小鼠的認知衰退。
. 口服GA不僅改善了早期AD小鼠（4個月大）的空間參考記憶和空間工作記憶，而且顯著減少了晚期AD小鼠（9個月大）的空間學習、參考記憶、短期識別和空間工作記憶等較為嚴重的缺陷。同時在GA治療的晚期APP/PS1 AD小鼠中，海馬的長期增強（LTP）也顯著升高。
前篇的單寧酸在該論文所評估天然分子與AChE之間的相互作用，顯示出有前途的結果。
本篇的沒食子酸治療AD動物實驗的有力佐證
希望在人體中一樣有強大療效 , 讓我們心中有笑
加油! 期待趕快進行SND-51臨床
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/11/17 上午 10:33:05
第 679 篇回應
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美印學者的論文
Comparative biophysical characterization: A screening tool for acetylcholinesterase inhibitors
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6544338/
Published online 2019 May 31
. 阿爾茨海默氏症（AD）是癡呆症的主要原因，佔所有癡呆症病例的75％。AD進展的病理生理過程涉及神經元和突觸變性，其主要特徵在於膽鹼能障礙( cholinergic impairment )。此功能使乙酰膽鹼酯酶抑制劑（AChEi）成為當前用於治療AD癡呆期的主要藥物，其中加蘭他敏 ( galantamine )是唯一的天然物質。
. The study aims to evaluate the interactions between natural molecules and AChE by Surface Plasmon Resonance (SPR). The molecules like alkaloids, polyphenols and substrates of AChE have been considered for the study with a major emphasis on affinity and kinetics. To better understand the activity of small molecules, the investigation is supported by both experimental and theoretical approach such as fluorescence, Circular Dichroism (CD) and molecular docking studies. Amongst the screened ones tannic acid showed promising results compared with others.
本研究旨在通過表面等離子體共振（SPR）評估天然分子與AChE之間的相互作用。該研究得到了實驗和理論方法的支持，例如熒光，圓二色性（CD）和分子對接研究。在篩選的諸多化合物中，與其他相比，單寧酸顯示出有前途的結果。
. 在臨床上，AChEI主要還用於治療各種疾病，例如青光眼，重症肌無力和路易體癡呆。為了有效治療，有效的抑制劑必須與酶的活性位點可逆結合，因為不可逆的結合可能會導致嚴重的後果，最終導致受體活性喪失和明顯的毒理作用[ 5 ]。因此，可逆的AChE抑制劑已成為AD治療中越來越重要的角色。
. 許多天然來源的非生物鹼分子，例如多酚，類黃酮，丹寧，花青素，都是有效的AChEI，起著重要的抗氧化劑和強大的金屬螯合劑 (robust metal chelator) 的作用，可能有助於減輕受AD所影響組織的氧化應激.
. 在目前對非生物鹼的研究中，單寧酸與其他小分子相比具有較高的效價和較慢的解離速率。分子與標靶的緩慢解離或較高的停留時間在臨床中顯示出更好的療效[ 57 ]。
. 根據目前的情況，與其他合成藥物分子相比，天然產物（如多酚）的並發症最少，並且可能對阻止AD的進展有益。在這些當前的研究中，已證明與生物鹼相比，多酚是抑制AChE的有前途的分子。綜上所述，AChE對各種分子表現出不同的親和力，其中單寧酸具有最高的親和力，其次是卡巴膽鹼，ATCI，鄰苯三酚 ( pyrogallol ,單寧酸代謝物 )，咖啡因，巴豆菌素，槲皮素，兒茶素水合物，鹽酸lycorine，蘆丁水合物，galamer4和加蘭他敏氫溴酸鹽 ( galanthamine hydrobromide )。
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/11/15 上午 11:19:31
第 678 篇回應
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柳葉刀子刊：降壓藥可降低阿爾茨海默症和癡呆症的患病風險
來源： 生物探索 作者：杜姝 2019-11-15
med.sina.com/article_detail_103_1_74137.html
SND-14 和 SND-51 都有降血壓的功能 , 這又是諸多機轉之一嗎?
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：RF10147837 |
發表時間:2019/11/15 上午 09:07:29
第 677 篇回應
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/11/14 下午 07:01:26
第 676 篇回應
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RF大
小弟非常外行 , 所以僅就查得的資料簡述如下
苯甲酸鈉是不是鐵螯合劑(Iron chelators) , 我不清楚
但是苯甲酸鈉是羥基自由基清除劑
A second hydroxyl radical scavenger, sodium benzoate, and an iron chelator, deferoxamine, had similar protective effects on renal function. …
books.google.com.tw/books?id=_3mmDwAAQBAJ&pg=PT571&lpg=PT571&dq=Iron+chelators+sodium+benzoate&source=bl&ots=tgKB3lGWIf&sig=ACfU3U2aIhDSJ6M049L8i7j4hwdQDyoxKA&hl=zh-TW&sa=X&ved=2ahUKEwjW8JSxp-nlAhXlFqYKHdteBBkQ6AEwDnoECAcQAQ#v=onepage&q=Iron%20chelators%20sodium%20benzoate&f=false
在之前的論文裏有提到
As people age, iron deposits in different areas of the brain may impair normal cognitive function and behavior. Abnormal iron metabolism generates hydroxyl radicals through the Fenton reaction, triggers oxidative stress reactions, damages cell lipids, protein and DNA structure and function, and ultimately leads to cell death.
異常的鐵代謝會經由Fenton反應生成羥基自由基，觸發氧化應激反應，破壞細胞脂質，蛋白質和DNA結構與功能 …
( www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6139360/ )
所以個人認為
鐵螯合劑從上游去除游離鐵 , 苯甲酸鈉由下游除去羥基自由基
直觀之
或許由上游著手直接去除游離鐵而免於導致連串下游反應的鐵螯合劑 , 效果會比較好 , 但也許還要考慮通過BBB的問題
所以那個藥效好 , 就必須經由臨床 , 由身體的機制反應來評判
至於SND51的動物實驗數據 , 小弟沒有該論文
只能由專利文件去了解
COMPOSITIONS CONTAINING TANNIC ACIDS AND USES THEREOF
Description :
patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=US246621780&tab=PCTDESCRIPTION&_cid=P20-K2YKPS-40812-1
Drawings :
patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=US246621780&tab=DRAWINGS&_cid=P20-K2YKPS-40812-1
以上說法或離事實甚遠 , 敬請大家指正補充
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：RF10147837 |
發表時間:2019/11/14 下午 03:47:03
第 675 篇回應
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請教猜大,
那苯甲酸鈉(SND14)算是鐵螯合劑(Iron chelators)嗎?還有SND51的動物實驗有數據看得到了嗎?謝謝. |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/11/14 上午 10:51:14
第 674 篇回應
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這樣用私募資金的速度還可以嗎?
mops.twse.com.tw/mops/web/t116sb01
108Q2 : 3,166,161 元
108Q3 : 36,736,468 元
108上半年研發費用 7,100萬元
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/11/13 下午 04:17:57
第 673 篇回應
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等待中 , 讓我們來讀一點書
繼昨日的鐵靶點
一些AD與鐵關係的論文 , 大家若有興趣請自行前往參考
1.
Iron in Neurodegeneration – Cause or Consequence?
鐵在神經退行性疾病中–原因還是後果？
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6405645/
在線發佈於2019年3月1日
we summarize the modes of action by which iron might act as primary or secondary disease trigger in neurodegenerative disorders.
鐵的積累是許多神經退行性疾病的標誌性特徵。圖1描繪了神經變性中與鐵積累共定位的功能障礙途徑。在這裡，我們回顧了鐵對神經變性的關鍵機制的貢獻，並評估了其對發病機理的影響。
2.
Iron Deposition Leads to Hyperphosphorylation of Tau and Disruption of Insulin Signaling
鐵沉積會導致Tau過度磷酸化並破壞胰島素信號
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6593079/
Published online 2019 Jun 19
3.
Cellular Senescence and Iron Dyshomeostasis in Alzheimer’s Disease
阿爾茨海默氏病中的細胞衰老和鐵動態失衡
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6630536/
Published online 2019 Jun 19.
鐵的積累使衰老的組織易於遭受氧化應激，該氧化應激可導致細胞功能障礙和鐵依賴的細胞死亡方式（例如，肥大症）。進一步，腦鐵升高與AD的進展和認知能力下降有關。升高的腦鐵表現出AD的特徵
4.
Brain iron is associated with accelerated cognitive decline in people with Alzheimer pathology
腦鐵與阿爾茨海默氏病患者的加速認知下降有關
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6698435/
在線發佈於2019年2月18日
Cortical iron has been shown to be elevated in Alzheimer’s disease (AD).
Thus, cortical iron might act to propel cognitive deterioration upon the underlying proteinopathy of AD, possibly by inducing oxidative stress or ferroptotic cell death, or may be related to an inflammatory response.
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/11/12 下午 08:09:35
第 672 篇回應
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今天在偶然的情況下 , 看到一篇由麻省總醫院精神病學系和哈佛醫學院神經化學實驗室學者的論文
Alzheimer’s Disease and Its Potential Alternative Therapeutics
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6777730/
提到了幾種分子標靶與AD的病理生理有關，例如tau（τ）蛋白，澱粉樣β（Aβ），澱粉樣前體蛋白（APP），還有許多 ; 並且在疾病進展中還觀察到了幾種反應，例如神經發生( neurogenesis ) 減少，神經炎症，氧化應激和鐵超負荷( iron overload )。
在耳熟能詳中最陌生的 , 此刻也最引發我們興趣的 , 大概就屬 : 鐵超負荷
Iron and Alzheimer’s Disease: From Pathogenesis to Therapeutic Implications
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6139360/
. 隨著年齡的增長，大腦不同區域的鐵沉積可能會損害正常的認知功能和行為。
. 阿爾茨海默氏病（AD）中的鐵穩態失衡。鐵過多會導致β-澱粉樣蛋白的沉積和神經原纖維纏結的形成，進而促進AD的發展。因此，以鐵為靶的治療策略已成為一個新的方向。鐵螯合劑( Iron chelators )，受到了廣泛的關注，並在科學實驗和一些臨床試驗中取得了良好的效果。
. 腦中許多重要的生理活動都與鐵有關。如果在大腦發育過程中缺乏鐵，它將導致不可逆的發育延遲；但是，如果大腦中的鐵超負荷也具有神經毒性作用，則會損害大腦的正常生理活動。大腦中的鐵含量隨著年齡的增長而逐漸增加。有趣的是，使用磁共振成像（MRI）發現AD患者大腦中的鐵含量顯著增加。基於與鐵有關的各種發現，研究人員意識到鐵在AD的發生中起著極其重要的作用。因此，以鐵為標靶的研究已逐漸成為科學家探索AD發病機理的新方向。
. 儘管Aβ和tau變性被認為是AD的關鍵因素，但鐵質異位穩態越來越多地被報導為AD病理生理的潛在原因。鐵可以用作AD進展的生物標誌物，以檢測AD的發生並反映AD的嚴重性嗎？因此，鐵作為AD的生物標誌物已成為科學家的研究熱點。
. 金屬螯合劑可通過螯合劑分子與金屬離子的強結合作用將金屬離子結合到螯合劑內部，從而成為具有較大分子量的穩定化合物，從而防止金屬離子起作用。由於鐵超負荷在AD的發生和發展中起著重要作用，因此使用金屬螯合劑來減少AD患者大腦某些區域的過量鐵，以達到緩解甚至治療AD的策略已得到越來越多的應用。
以前我們曾經談過單寧酸 和 沒食子酸 , 對於治療AD的眾多靶點都具有功能
今日又多知道了一個靶點---鐵
而單寧酸(SND-51) 和 沒食子酸(SND-51代謝物)都是鐵螯合劑 , 似乎又增添
一道治療AD的鐵靶點?
希望SND-51快啟動2期臨床 , 讓我們盡快見識它的療效是否如動物試驗般優異?
穿鑿附會之文 , 敬請指正補充
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/11/8 下午 12:51:28
第 671 篇回應
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RF大
被您這麼一問 , 我也迷糊看不懂了
第一 , 我想在歐洲招收受試者和人數 , 應該要FDA同意?
再者 , 小弟剛剛查了EEA和EU成員國 , 除了幾個國家外 , 幾乎重疊
德 , 英(尚未正式脫離EU) , 波蘭 , 保加利亞 , 均屬EEA和EU的成員國
招募數分EEA和EU登錄 , 或易有誤會? 所以實際招募的分布狀況 , 我想只能請教公司了
另外 , SND-12 的德 , 英資料明顯有所矛盾 , 收案地點一個含括台灣 ,另一個未列
我們可否請公司再檢查一下SND-11 ~ 13 的資料, 讓它們回歸正確
有請大家指正和補充
僅供參考
謝謝大家! |
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| 會員：RF10147837 |
發表時間:2019/11/8 上午 11:13:12
第 670 篇回應
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請教猜大:
所以SND13只預計在歐洲收案70人?
F.4.1 In the member state 20
F.4.2 For a multinational trial
F.4.2.1 In the EEA 70
F.4.2.2 In the whole clinical trial 348
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/11/8 上午 10:05:48
第 669 篇回應
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看起來
蔡教授打算將SND-11的剩餘收案數在歐洲完成
www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-001168-39/PL
F.4 計劃包括的受試者數
F.4.1 在會員國 : 40
F.4.2 進行跨國試驗
F.4.2.1 在歐洲經濟區 : 80
F.4.2.2 在整個臨床試驗 : 126
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/11/5 下午 03:16:52
第 668 篇回應
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假如 SND-13 在台灣增開臨床試驗
除了加快收案速度外(台灣幅員小且心悅具一定的知名度)
這是否代表著 台灣的藥證也將一併申請?
附註 : www.rootlaw.com.tw/LawArticle.aspx?LawID=A040170040005300-1081007
藥品查驗登記審查準則第三十八條之一
申請新成分新藥查驗登記，除依第三十九條規定外，另應提供下列資料：
一、研發階段在我國進行第一期（ Phase I）及與國外同步進行第三期樞紐性臨床試驗（ Phase III Pivotal Trial），或與國外同步在我國進行第二期臨床試驗（ Phase II）及第三期樞紐性臨床試驗（Phase III Pivotal Trial）。
二、上市後風險管理計畫。
三、經中央衛生主管機關認有實施國外查核之必要者，應配合其查核要求，且備齊相關資料。
前項第一款試驗之結果，應經中央衛生主管機關審查通過，試驗設計應符合下列規定：
一、試驗性質屬第一期（ Phase I），如藥動學試驗（PK study）或藥效學試驗（PD study）等，我國可評估之受試者人數至少十人為原則。
二、第二期（Phase II）之臨床試驗，我國可評估之受試者人數至少二十人為原則。
三、第三期樞紐性臨床試驗（ Phase III Pivotal Trial），我國可評估之受試者人數至少八十人為原則，且足以顯示我國與國外試驗結果相似。
四、前三款或其他對藥品品質安全、療效有顯著改進，或造福我國民眾、或特殊情況，經中央衛生主管機關認定者，得視實際情況調整執行試驗數目及受試者人數。
SND-13 2a期臨床試驗係在國內進行 , 有52名受試者參與 , 且療效卓著 , 或可依前述第四款規定 , 與中央衛生主管機關協商調整
僅供參考
謝謝大家! |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/11/5 上午 09:58:41
第 667 篇回應
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SND-13 計畫在台灣開臨床嗎?
E.8.6.1 Trial being conducted both within and outside the EEA : Yes
E.8.6.2 Trial being conducted completely outside of the EEA : No
E.8.6.3 If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned : Bulgaria
Canada
Germany
Poland
Taiwan <<<==============
United Kingdom
United States
www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-001169-26/GB
但台灣藥品臨床試驗網尚未登錄
僅供參考
謝謝大家! |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/11/4 下午 04:21:42
第 666 篇回應
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上海綠谷製藥的GV-971獲中國大陸要監局批准治療AD , 造成一陣騷動
褒獎有之 , 質疑也不少
虎嗅網刊登一篇名為
<<< 中國阿爾茨海默病新藥爭議：別高興太早，也別忙著質疑 >>>
由吳靖、吳曄婷兩位作者所撰寫
m.huxiu.com/article/324479.html
內容分幾個小標題 :
AD新藥研發屢戰屢敗，過去17年無藥獲批
九期一® 作用機理：靶向腦-腸軸機制
臨床試驗數據：可改善患者認知功能障礙
有條件批准：上市後進一步提交試驗數據
質疑是自然的 , 雖然是歷史性的消息，但九期一®存在諸多爭議
臨床試驗存在諸多疑點
36週的試驗還不夠，需要更長時間驗證
請有興趣的大大 自行前往了解
或許也可以留給有往AD發展的心悅 國鼎參考
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/11/2 下午 07:12:35
第 665 篇回應
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市場規模預測 :
1.
www.coulterpartners.com/neuroscience-and-cns-therapeutics/
CNS治療學：獨特且不斷發展
世界衛生組織最近報告說，到2020年，約有14.1％的全球人口將患有某種形式的神經系統疾病。儘管全球對中樞神經系統（CNS）疾病療法藥物（用於治療多種精神病和神經退行性疾病，包括抑鬱症，精神病，癲癇病和阿爾茨海默氏病）的需求日益增長 ;據報導，與其他藥物相比，這些藥物的研發需要一年以上的時間，並且獲得上市許可的可能性不到一半。從人類疾病的動物模型中預測療效很難，而且臨床試驗冗長而昂貴。
儘管存在這些挑戰，但製藥公司仍在繼續進行投資，重新制定戰略，並將重點放在疾病改良和長期症狀管理上，而到2020年，CNS市場估計將達到1290億美元。
2.
www.globenewswire.com/news-release/2019/09/16/1916030/0/en/Antipsychotic-Drugs-Market-Size-to-Reach-USD-20-539-5-Million-by-2026-Schizophrenia-Segment-to-Witness-Rapid-Growth-says-Fortune-Business-Insights.html
www.fortunebusinessinsights.com/industry-reports/antipsychotic-drugs-market-101390
到2026年，抗精神病藥物市場規模將達到205.395億美元; 《Fortune Business Insights》稱，精神分裂症細分市場見證了快速增長
2019年9月16日，浦那（GLOBE NEWSWIRE）-精神分裂症領域2018年在全球抗精神病藥物市場上佔據主導地位。由於該疾病的患病率上升，該領域在同一年獲得了全球抗精神病藥物市場驚人的45.2％的份額。該信息在《Fortune Business Insights》報告中發表，題為“抗精神病藥物：2019- 2026年全球市場分析，洞察和預測”。根據該報告，2018年全球市場價值149.635億美元。但是， 《財富商業見解(Fortune Business Insights)》預測，到2026年，全球市場將達到205.395億美元，在預測期內的複合年增長率為4.0％。
3.
www.medgadget.com/2019/08/antidepressant-drugs-market-size-share-current-trends-opportunities-competitive-analysis-and-forecast-to-2019-2025.html
2018年 抗抑鬱藥市場價值為136.9 億美元，預計到2025年將達到158.8 億美元，在預測期內的複合年增長率為2.15％。
然而新機轉新藥的上市 , 會不會更加推進市場的規模呢?!
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/10/27 上午 08:24:40
第 664 篇回應
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廖兄介紹兩位專家的專文
甘胺酸運輸體抑制劑的介紹
liawbf.pixnet.net/blog/post/49176695
該專文對我們大部分的人來說 應該可以學到不少該領域的專業知識
謝謝廖兄的分享
謝謝大家 !
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/10/18 上午 08:46:59
第 663 篇回應
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謝謝
求知若渴大
小幸運大
國家新創獎官網提到 , 林藍兩位醫師的論文是2014年出版的
innoaward.taiwan-healthcare.org/AwardDetail.php?REFDOCTYPID=0mgfrvtcrys9qdy4&NumID=0p1lkwrgh3xd87nk&REFDOCID=0p20xbarej6io3ju
至於籌碼問題 , 小弟不研究久矣 , 現在只注重基本面的發展
心悅最近的大事應是SND-13的期中分析 , 期中分析的結果或將主導未來一兩年的走勢
小弟猜測公司對於SND-13期中分析樣本數的增減 , 或許早已胸有成竹
以下看法是小弟最近對SND-13 期中分析的思考
目前規劃的收案數348人 , 小弟認為是用效果量ES( effect size ) = 0.5 , power = 0.85 , 還有run-in階段的安慰劑組反應率=30% 退出率=15% 所計算而得
至於最大收案數1,374人 , 應是用效果量≒0.25 , 其餘power …等條件不變下的計算結果
蔡教授用了2a期效果量(=1.53)的三分之一作為初始收案數的規畫基準 , 又用了2a期效果量的六分之一作為最大收案數的最低標準
而蔡教授的初始歸畫△值, 會用2a期△值(= 12.7)的1/3 ~ 1/2(也就是4.2 ~ 6.35 )中的何值呢?
當公司可以知道盲樣的PANSS療效(即知道PANSS的降值 , 但不知該樣本屬於何組 ) 即可計算出整體變異數 ( 把兩組當作一組計算的變異數 ) 再估計出pooled變異數 ( ≒ 整體變異數 – (△^2)/4 )
以這樣的邏輯 , 蔡教授命題NaBen做答 , 公司對於SND-13期中分析應在規畫之中 , 除非NaBen對西方人種適應不良
小弟一直炒冷飯 , 就是缺乏大家的腦力激盪 , 轉不出自己僵固的思維
實在有賴大家的參與 , 讓版面多樣活潑化
僅供參考
謝謝大家 !
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| 會員：小幸運10141538 |
發表時間:2019/10/18 上午 07:51:06
第 662 篇回應
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近期林藍醫師發表苯甲酸鈉對失智症的研究新聞...
對照心悅相關的新藥SND14早期失智症及SND51失智症合併精神症狀..是否臨床有新進度?
至於股權增減...目前看來是散戶人數一直減少...誰接走了... |
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| 會員：求知若渴10148579 |
發表時間:2019/10/17 下午 10:33:07
第 661 篇回應
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感謝猜想大的回復！
猜想大提供廖大該篇有很好的參考性，不過該篇是2年前的文章，且該文有提到蔡董與2014發表此2部分，
則該篇是否非近期林藍醫師新聞所指的成果？
另猜想大提供的股權分散查詢網站，剛好也是小弟愛用網站，
可見10/4該週突然少了2個持股400-600張級距的大股東，故小弟也很好奇是哪2大戶減碼，
而恰逢股價於期間小反彈，時機正好(倒貨？)是否有特別因素，故而請教，
也好奇以往所知大戶退出、早期即投資的幾個生技製藥公司減碼，是如何能很快知道減碼消息。
再次感謝猜想大不吝指教，也希望有其他先進能指教，一同加入討論。 |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/10/16 上午 08:48:07
第 660 篇回應
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求知若渴大
小弟試著回答您的問題
1. 廖兄整理的報告 : liawbf.pixnet.net/blog/post/47570421
密碼 : Dementia
2. 小弟不清楚王副總和蔡教授的淵源
心悅董事會的介紹 : www.syneurx.com/board/
3. 小弟只知道有這個網站 : norway.twsthr.info/StockHolders.aspx?stock=6575
4. SND-13期中分析 , 若不需增加樣本數的情況下 , 蔡教授說將依原來規劃的收案數 ( 348 ) 繼續臨床 (我想 , 若在不需增加收案數的情況 , 可能代表著不必348人就能達到預期的結果 , 用348人去臨床 , 數據會比較好看 ) 解盲時程或許跟收案的速度有關
以上簡單回答 , 若有未盡之處 , 請海涵 !
有請大家指導指正及補充
僅供參考
謝謝大家 !
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| 會員：求知若渴10148579 |
發表時間:2019/10/15 下午 11:22:06
第 659 篇回應
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小弟有些找不到答案的小問題，想請教猜想大及各位先進，
一、先前新聞談到的藍/林醫師減緩失智症的試驗，依報導所說「證實」有效果來看，
其應是II期試驗已完成，請問是否可找到及分享該試驗的各效果數據。
二、另先前廖大分享的專利查找篇顯示，SyneuRx專利大多是蔡董與及王景正副總同列發明人，
請教王景正副總與SyneuRx的相關性背景，其為共同研究人/研發主管/同師門或其他。
三、從公開資訊觀測站可查找董監與關係人持股資訊，
另偶爾可見討論到個人大股東或其他公司投資SyneuRx的持股變化，
但小弟較無法查到公司法人、個人大股東等投資者持股的即時資訊或近期資訊(例如幾週更新1次)，
請教是否有何處可查到該資訊。
四、小弟查找了可得資訊，有看過透漏SND-13期中分析時間點資訊，
但從未看過提及解盲時間點資訊，另解盲與試驗療程所需時間有關，
有些藥因試驗療程較長，期中分析後再到解盲時間會到1、2年，
請教就SyneuRx各藥進程，期中分析後如不須增加收案數，是否蔡董曾透露大約多久解盲，
或是從歐美新藥開發經驗可推估出。 |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/10/12 下午 03:16:05
第 658 篇回應
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SND-13 臨床試驗在英國啟動
www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-001169-26/GB
僅供參考
謝謝大家!
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/10/11 下午 06:20:43
第 657 篇回應
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苯甲酸鈉 vs. 思覺失調症
幾十年來，思覺失調症的理論都集中在多巴胺（dopamine）這種神經傳遞物質上。多巴胺理論認為，思覺失調症的幻覺及妄想症狀(正性症狀)，是由於重要腦區有過量的多巴胺釋放所造成。
然而，近25年來的研究顯示， 多巴胺含量的缺失只不過是整個故事的一部份而已；對許多人來說，主要的問題並不出在多巴胺，而是谷胺酸（glutamate）神經傳遞物的缺失。
蔡教授的老師 Joseph T. Coyle 教授在2019年初回顧了思覺失調症谷氨酸能神經傳遞改變的證據，特別是N-甲基-d天冬氨酸受體（NMDAR）功能可能是思覺失調症的重要病因。
廖兄幫我們介紹的牛津大學J.F.Betts博士也說 , 思覺失調症是一種既涉及NMDA受體又涉及多巴胺能功能障礙的疾病。並表明思覺失調症的多巴胺能障礙是複雜的，紋狀體的多巴胺過多是造成正性症狀的原因，而中皮層多巴胺投射功能減退 則導致認知/負性症狀。
自從50多年前發現氯丙嗪以來，開發基於所有抗精神病藥的多巴胺D2受體（D2R）活性阻斷的藥物治療 已普遍成為思覺失調症患者的主要治療手段。透過引入5-羥基色胺2（5-HT2）受體在抗精神病藥物結構中的阻斷活性，第二代抗精神病藥物（SGA）的開發顯著降低了引起錐體外徑神經系統副作用的傾向。臨床研究表明，延誤治療與不良預後相關。因此，D2R阻斷方法為思覺失調症患者提供了巨大的好處。然而，消極和認知症狀是難治的，這與持續的殘疾 ( persistent disability ) 相關。
所以 , 蔡教授嘗試用苯甲酸鈉加現行藥物來治療思覺失調症的可能機制或包括但不限於 :
1. DAAO是負責D-絲氨酸分解代謝的主要酶，對苯甲酸的抑制敏感。抑制DAAO可能會增加D-絲氨酸的利用率。活絡NMDAR , 可能治療消極和認知症狀
2. 苯甲酸鈉加現行藥物 , 對於正性症狀的治療可能有加成效果?(由SND-13 2a ES=1.53推論)
3. J.F.Betts等學者證明，透過體內微量滲析研究 , 在DAAO抑制劑 ( 苯甲酸鈉 ) VTA ( ventral tegmental area腹側被蓋區 )內給藥後，在額葉內側皮質的多巴胺及其代謝產物水平升高。 因此，通過抑制DAAO增強皮質多巴胺的釋放可能對認知/負性症狀具有治療作用。
4. Joseph T. Coyle教授認為苯甲酸鈉還可以誘導人原代神經元和星形膠質細胞中的腦源性神經營養因子(BDNF)表達，這可能是苯甲酸鈉減輕思覺失調症狀的另一種途徑。
另外 , DAAO抑制劑(苯甲酸鈉)也可以減緩這些多巴胺拮抗劑所造成的副作用嗎 ?
目前抗精神病藥物主要有兩類：「多巴胺拮抗劑」──也就是典型的抗精神病藥物；另外一類是「血清素－多巴胺拮抗劑」，這就是非典型的抗精神病藥物。
多巴胺拮抗劑會造成錐體外徑症候、 遲發性運動障礙、 靜坐不能、乳房變大、高泌乳素血症。此外，也有體重增加，高脂血症，葡萄糖耐受不良，2型糖尿病和代謝綜合症等不良副作用的風險，尤其是SGA。
這些副作用既多為多巴胺D2受體抗拮所引起 , 而DAAO抑制劑的苯甲酸鈉會讓多巴胺及其代謝產物水平升高。由日本學者的研究證明，透過激活黑紋狀體多巴胺能途徑，刺激NMDA受體的甘氨酸結合位點可以減輕抗精神病藥誘導的EPS(錐體外徑症候)，這個研究結果讓我們有理由聯想 , 既然對D2受體抗拮所引起的EPS有減輕功能 , 是否對其他也由D2受體抗拮所引起的副作用也有減緩的功效 , 實在令人好奇 ! 而之前我們談過的NABEN的賦形劑單寧酸 , 是否劑量足以達到減輕體重增加，高脂血症，葡萄糖耐受不良，2型糖尿病和代謝綜合症等不良副作用的效果? 也頗令人期待 !
再由 SND-13臨床試驗的其他成果指標 , 有著專門針對錐體外徑症候、 遲發性運動障礙、靜坐不能的三個量表(辛普森-安格斯錐體外系副作用（SAS）量表、異常非自願運動量表（AIMS）、Barnes Akathisia評分量表（BARS）) , 來評估64週時三個量表的變化百分比 , 蔡教授的用意當然是用以監測該三種副作用到底是會增加 、持平亦或改善 , 若依前述學者的研究 , 我們是否可猜測以傾向改善的層面較大 , 而可當作未來若新藥成功後的另一個宣傳賣點 , 一如日本學者所言──不僅有益於療效，而且還有益於副作用的改善甚或消弭。
1994年諾貝爾經濟學獎得主John F. Nash，Jr. 提醒，思覺失調症藥物的開發其最終目的不是開發能夠抑制某些症狀（例如抗精神病藥）的藥物，而是開發能夠糾正基本病理學以恢復思覺失調症患者所被竊取的愉悅感和活躍性的藥物。廖兄的提示腹側被蓋區 ( VTA ) 是愉悅系統或是報償迴路（reward circuit，獎勵作用與行為刺激的主要來源）的一部分 , 苯甲酸鈉是否有此激越愉悅感的功能呢?
Joseph T. Coyle教授寫道 , 越來越多的證據表明，了解思覺失調症中的谷氨酸能失調可能為開發“治愈性”療法提供前進的道路。
( Mounting evidence suggests that understanding the glutamatergic dysregulation in schizophrenia may provide a way forward in developing ‘curative’ treatments. )
東拼西湊的聯想 , 雖有那麼一點邏輯性和可能
然臨床結果未揭示前 , 仍是一種猜測的想法
切勿做為您投資的依據
且請大家指導指正和補充
僅供參考
謝謝大家!
參考資料和文獻 :
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4014674/
onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/pcn.12823
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28671605
www.reangel.com/Article.php?LI=109
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/10/9 上午 08:14:54
第 656 篇回應
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匯總歐盟各國臨床開點情況
SND-11 : 波蘭
適應性IIb / III期，雙盲，隨機，安慰劑對照，多中心研究，一種D-氨基酸氧化酶抑製劑NaBen®（苯甲酸鈉）的安全性和有效性，可作為一種附加治療青少年精神分裂症。
www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-001168-39/PL
SND-12 : 德國 及 英國
適應性II / III期，雙盲，隨機，安慰劑對照，兩部分，劑量查找，多中心研究，一種D-氨基酸氧化酶抑製劑NaBen®（苯甲酸鈉）的安全性和有效性，作為氯氮平的附加藥物，用於治療成人難治性精神分裂症的殘留症狀
德國 : www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-001170-42/DE
英國 : www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-001170-42/GB
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/10/8 上午 08:56:10
第 655 篇回應
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www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-001168-39/PL
An Adaptive, Phase IIb/III, Double-Blind, Randomized, Placebo- Controlled, Multi-Center Study of the Safety and Efficacy of NaBen® (sodium benzoate), a D-Amino Acid Oxidase Inhibitor, as an Add-on Treatment for Schizophrenia in Adolescents.
Date on which this record was first entered in the EudraCT database: 2019-10-07
僅供參考
謝謝大家 ! |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/10/6 下午 04:50:18
第 654 篇回應
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來了! 好牛來了!
廖兄又幫我們介紹一篇好牛的論文 , 連帶廖兄自己的心得也好牛
牛津大學SB(苯甲酸納)對多巴胺的博士論文 真是牛B
liawbf.pixnet.net/blog/post/49153383
現行正性藥物都(?)作用在多巴胺系統 , 到底SB和多巴胺有甚麼互動
通通在廖兄的大文裏
謝謝廖兄
謝謝大家 ! |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/10/5 下午 08:17:38
第 653 篇回應
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再補充一組數據
假設兩組PNASS改善分數的平均差 △= 7 分 (用整體變異數取代pooled變異數) , ( 括符中的數字為需招募人數= 所需樣本數*348/144 ) , (α = 0.05 )
當整體變異數=050 , 檢定力=80% , 則效果量=0.99 , 所需樣本數= 036 (087) <=========
當整體變異數=075 , 檢定力=80% , 則效果量=0.80 , 所需樣本數= 052 (126) <=========
當整體變異數=100 , 檢定力=80% , 則效果量=0.70 , 所需樣本數= 068 (165) <=========
當整體變異數=125 , 檢定力=80% , 則效果量=0.62 , 所需樣本數= 084 (203) <=========
當整體變異數=150 , 檢定力=80% , 則效果量=0.57 , 所需樣本數= 100 (242) <=========
當整體變異數=175 , 檢定力=80% , 則效果量=0.52 , 所需樣本數= 120 (290) <=========
當整體變異數=200 , 檢定力=80% , 則效果量=0.49 , 所需樣本數= 134 (324) <=========
附註 :
2a 期臨床的兩組平均差 △= 12.7 , pooled變異數(Sp)=68.9 , 效果量(ES)= 1.53
摘算自 : greenlab.npih.ucla.edu/Publications/Lane%20et%20al.%20JAMA%20-%20Psychiatry%202013.pdf
僅供參考
謝謝大家 ! |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/10/5 下午 06:47:26
第 652 篇回應
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今天 , 我們由一個例子說起
Simple procedures for blinded sample size adjustment that do not affect the type I error rate.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14652861
這篇論文中 , 舉了一個治療焦慮症樣本重估的例子
<<<
在一項為期5週的隨機、安慰劑對照雙盲研究中，在使用苯並二氮雜卓預治療後 , 卡瓦-卡瓦特別提取物WS1490對焦慮症的療效進行了研究。主要終點是基線和治療結束後漢密爾頓焦慮量表（HAMA）的總分變化。以前所使用的HAMA評分對焦慮症的卡瓦-卡瓦研究 , 在設置、研究患者和治療長度等重要設計特徵上是不同的。因此，在最近的一次系統審查中，觀察到的HAMA分數的變異數在各研究之間相差2.5倍也就不足為奇了。所以，在設計具有樣本量重估的即將進行試驗似乎是謹慎的。規格 : α= 0.025（單側），1-β= 0.80，△=5.5 分和假定的標準差 8 分，算得初始樣本大小為 68 例。舉個例子，在完成30名患者的盲樣檢查後 , 算得的整體樣本標準差為 S1（os） = 6.0，調整後的整體樣本標準差為 S1（adj） = 5.3，相應的重新計算樣本大小分別為 38 或 30。
>>>
(Microsoft® 翻譯 , 若中譯難嚥 , 有請自行閱讀原文)
附註 :
釋例中 , α= 0.025（單側），檢定力(power)= (1-β)= 0.80，
效果量(ES)=5.5/8 = 0.6875 , 所需樣本數= 68
經期中分析盲樣檢查後
整體樣本標準差為 S1（os） = 6.0 , ES= 5.5/6 = 0.9167 , 所需樣本數= 38
調整後的整體樣本標準差為 S1（adj） = 5.3 ，ES= 5.5/5.3 = 1.038 , 所需樣本數= 30
整體樣本標準差就是把試驗組和對照組看成一組所算得的標準差
調整後的整體樣本標準差近似於計算效果量所用的pooled標準差
所以 , 我們在用整體樣本標準差取代pooled標準差時 , 所需樣本數會偏保守 , 即比較多
現在我們只知道蔡教授初始歸畫的ES=0.5 , 並不知道平均差△=多少 , pooled標準差Sp=多少
然而小弟認為SND-13的初始△值 以在 4 ~ 6 分最有可能
下表即為該等△值的試算表
假設兩組PNASS改善分數的平均差 △= 4 分 (用整體變異數取代pooled變異數) , ( 括符中的數字為需招募人數=
所需樣本數*348/144 ) , (α = 0.05 )
當整體變異數=050 , 檢定力=80% , 則效果量=0.56 , 所需樣本數= 104 (252)<==
當整體變異數=075 , 檢定力=80% , 則效果量=0.46 , 所需樣本數= 152 (368)
當整體變異數=100 , 檢定力=80% , 則效果量=0.40 , 所需樣本數= 200 (484)
當整體變異數=125 , 檢定力=80% , 則效果量=0.35 , 所需樣本數= 260 (629)
當整體變異數=150 , 檢定力=80% , 則效果量=0.32 , 所需樣本數= 310 (750)
當整體變異數=175 , 檢定力=80% , 則效果量=0.30 , 所需樣本數= 352 (851)
當整體變異數=200 , 檢定力=80% , 則效果量=0.28 , 所需樣本數= 404 (977)
假設兩組PNASS改善分數的平均差 = 5 分 (用整體變異數取代pooled變異數) , ( 括符中的數字為需招募人數=
所需樣本數*348/144 ) , (α = 0.05 )
當整體變異數=050 , 檢定力=80% , 則效果量=0.70 , 所需樣本數= 068 (165)<==
當整體變異數=075 , 檢定力=80% , 則效果量=0.57 , 所需樣本數= 100 (242)<==
當整體變異數=100 , 檢定力=80% , 則效果量=0.50 , 所需樣本數= 128 (310)<==
當整體變異數=125 , 檢定力=80% , 則效果量=0.44 , 所需樣本數= 166 (402)
當整體變異數=150 , 檢定力=80% , 則效果量=0.40 , 所需樣本數= 200 (484)
當整體變異數=175 , 檢定力=80% , 則效果量=0.37 , 所需樣本數= 232 (561)
當整體變異數=200 , 檢定力=80% , 則效果量=0.35 , 所需樣本數= 260 (629)
假設兩組PNASS改善分數的平均差 = 6 分 (用整體變異數取代pooled變異數) , ( 括符中的數字為需招募人數=
所需樣本數*348/144 ) , (α = 0.05 )
當整體變異數=050 , 檢定力=80% , 則效果量=0.84 , 所需樣本數= 048 (116)<==
當整體變異數=075 , 檢定力=80% , 則效果量=0.69 , 所需樣本數= 068 (165)<==
當整體變異數=100 , 檢定力=80% , 則效果量=0.60 , 所需樣本數= 090 (218)<==
當整體變異數=125 , 檢定力=80% , 則效果量=0.53 , 所需樣本數= 114 (276)<==
當整體變異數=150 , 檢定力=80% , 則效果量=0.48 , 所需樣本數= 140 (339)<==
當整體變異數=175 , 檢定力=80% , 則效果量=0.45 , 所需樣本數= 158 (382)
當整體變異數=200 , 檢定力=80% , 則效果量=0.42 , 所需樣本數= 180 (435)
雖說SND-13期中分析時 , 檢測的效果量>= 0.2 即可, 但效果量在低水準時 , 必須增加樣本數來達到所需的檢定力 ( >= 80% )
又由試誤法得到 , 當效果量=0.471時 , 在檢定力=80%的水準上 , 所需樣本數恰為 144
所以當觀察的效果量大於 0.471時 , 不必增加樣本數 , 反之 , 則需增加
有請大家指導指正及補充
僅供參考
謝謝大家 !
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/10/2 下午 05:37:33
第 651 篇回應
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廖兄給我們一次看個夠
SyneuRx 的專利
liawbf.pixnet.net/blog/post/49146724
廖兄還附有LENS.ORG查詢結果的連結網址
謝謝廖兄的分享
謝謝大家! |
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| 會員：猜想10148412 |
發表時間:2019/10/2 上午 09:59:59
第 650 篇回應
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小弟有一個比較偏頗想法
若一個物質已被發現久遠 , 大家都沒有化合物的專利
就像苯甲酸鈉 , 以前大家只拿它來當防腐劑
現在蔡教授發現它有治療某些CNS疾病的用途 , 在申請專利獲准後 , 他人就無法在這些用途的範疇內再去應用
只能在這些用途以外去尋找其他的運用
然當有所杆格時 , 誰擁有優先權(誰研發在先)將成為法庭攻防重點
擁有優先權的公司 , 在龐大商業利益和股東權益的考量下 , 自不會與他公司分享市場利潤 , 除非專利被攻陷
以前我們曾說過一個例子 , 可當苯甲酸鈉的範例
那就是Biogen研發用於治療MS的富馬酸二甲酯Tecfidera
kknews.cc/zh-tw/news/294q36z.html
希望NaBen將來也能在CNS領域大放異彩
僅供參考
謝謝大家! |
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