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討論區>心悅生醫
心悅生醫產品線與競爭對手     發表新話題 回覆本文 回興櫃討論區1頁
會員:Cliff10135274  發表時間:2017/5/7 下午 11:02:30
「心悅生醫以病患的需要為優先考量,專注於中樞神經疾病領域,醫療需求尚未被滿足的部份進行新藥研發。」

期許版上諸賢,以心悅產品的基本面、市場競爭對手動態等訊息提供探討,與另一個「心悅生醫籌碼追蹤帖」版做出區隔,也歡迎另開「技術分析版」與「聊天版」,讓各版屬性更明確,以便版友讀取。

鑑於可能對中樞神經系統(CNS)運作感到陌生,建議先具備相關基本認識後較能漸入佳境。
且礙於本版無法顯示圖型解說,建議先參考以下資料。

「liaw6575」:「http://liawbf.pixnet.net/blog」。感謝遠在南台灣發聲的廖大大辛勤的耕耘。
「SNOOPY講古」:(原址已關閉;但網址保留在此不刪除,是為了感謝老史大大曾經無私的付出。)「mychannel.pchome.com.tw/channels/s/n/snoopychiang/content.htm?page=1&ord=v&vol=100」
會員:猜想10136148  發表時間:2019/7/18 下午 04:49:10第 593 篇回應
請大家參考一下

慈濟大學藥理暨毒理學研究所李美儀博士的博士論文

論文名稱: 甜菜鹼及苯甲酸鈉調節K他命之自我給藥增強作用及復發行為

ndltd.ncl.edu.tw/cgi-bin/gs32/gsweb.cgi?randomimg=via.pS_1563437909&validpath=%2Ftmp%2F%5Enclcdr__doschk%2Fvia.pS_1563437909__ZDJlODht&validinput=d2e88m&check=%E7%A2%BA%E5%AE%9A

結果顯示甜菜鹼可取代glycine合併glutamate引起NMDA受體調節的興奮性場域電位,而苯甲酸鈉合併glutamate的起效時間則較長,與另一D-型胺基酸氧化酶抑制劑 compound 8類似,推測需要時間增加D-serine的濃度才能誘發NMDA受體調節的興奮性場域電位。在K他命自我給藥行為中顯示甜菜鹼及苯甲酸鈉能減緩K他命FR及PR shcedule自我給藥增強效應;在K他命酬賞記憶消除(extinction)、強迫戒斷(forced abstinence)期間給藥或前處理甜菜鹼及苯甲酸鈉皆可減緩K他命覓藥行為復發;然而,這兩個化合物皆不影響食物的增強效應與覓食行為,兩者具有臨床治療K他命成癮的潛力。

千里之遙的題外話:
這讓人想起 JNJ 治療抑鬱症的 ESketamine
和苯甲酸鈉不知會不會有連結?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/7/17 下午 08:29:05第 592 篇回應
皰疹病毒跟阿茲海默症有甚麼關係?
哈佛大學的研究
HHV-6和HSV1顯著加速阿爾茨海默氏症模型中澱粉樣蛋白斑塊的產生

hhv-6foundation.org/alzheimers-disease/harvard-scientists-show-that-amyloid-plaques-are-an-antimicrobial-response-to-herpesvirus

而甚麼是HHV-6和HSV1 ?
人類皰疹病毒6(HHV-6): HHV-6A和HHV-6B是Betaherpesvirinae亞科和Roseolovirus屬中的雙鏈DNA病毒。HHV-6A和HHV-6B感染了幾乎所有已經測試過的人群。HHV-6A被描述為更具神經毒性,因此在患有多發性硬化等神經炎症疾病的患者中更常見。阿爾茨海默病患者的大腦中HHV-6(和HHV-7)水平也升高
單純皰疹病毒第一型(herpes simplex virus; HSV1) : 第一類型單純皰疹(HSV-1)與口腔周圍、眼角膜結膜炎及上半身感染的皮膚炎有關;

該文指出
哈佛大學的研究人員研究了神經元如何對皰疹病毒HSV1和HHV-6的存在做出反應,並發現這些皰疹病毒可在24至48小時內迅速誘導澱粉樣蛋白斑塊的產生。該研究的結果支持了他們早期的假設,即β-澱粉樣蛋白(Aβ)沉積和纖維化是對病原體的先天免疫反應,可以在正常情況下保護大腦。

然而,最終,Aβ功能失調的積聚可能導致斑塊和其他神經病理學的加速發展。
作者指出,隨著年齡的增長,適應性免疫和血腦屏障完整性的下降可能使HSV1通過嗅覺途徑進入中樞神經系統,並允許增加大腦中的病毒複製。

作者指出,過度活化的Aβ沉積可能導致神經炎症,神經病理學和神經元死亡加劇。因此,皰疹病毒感染引發或加劇的澱粉樣變性可能有助於AD。

論文在此
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30001512

而這跟心悅又有甚麼牽扯?
SND-51(TA)及其降解物沒食子酸( gallic acid , GA)也有抗HSV-1 和HHVs
請參如下論文:
1.
Anti-Herpes Simplex Virus Type 1 Activity of Specially Selected Groups of Tannins.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30134445

一般而言,一系列鞣花單寧顯示出對抗HSV-1複製的活性明顯強於gall單寧。六種測試的鞣花單寧表現出明顯的活性:epiacutissimin B(選擇性指數,SI> 60.6),epiacutissimin A(SI> 55.5),acutissimin A(SI> 34.8),mongolicain(SI> 32.5),VgSBuSH(SI> 24.6)和VgOMe(SI> 22.0)。四種gall單寧類化合物在較低但仍然顯著的程度上抑制HSV-1的複制:Gal-04B(SI> 35.7),Gal-04A(SI> 28.5),Gal-11M(單寧酸)(SI> 25)和Gal-05M(SI = 15.6)。
2.
Anti-HSV-1 and anti-HIV-1 activity of gallic acid and pentyl gallate.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18797755

本文研究了GA和15種沒食子酸酯對單純皰疹病毒1型(HSV-1)和人類免疫缺陷病毒(HIV-1)複製的抑製作用。在初步篩選這些化合物後,GA和戊酸沒食子酸酯(PG)似乎是最有效的抗HSV-1複製的化合物
3.
Homology Modeling of DNA polymerases of Herpesviridae family and structure-based virtual screening for inhibitor identification
皰疹菌群家族DNA聚合酶的同源建模和基於結構的虛擬篩選,用於抑制劑鑒定

www.japsonline.com/admin/php/uploads/1718_pdf.pdf

From the study it is found that alliin and gallic acid exhibit good binding affinity than acyclovir and other natural compounds. So, here we purpose that these two compounds can be potential candidates to inhibit Herpesviridae family.
研究發現,與亞麯黴素和其他天然化合物相比,阿林和沒食子酸具有良好的結合親和力。因此,在這裡,我們的目的是,這兩種化合物可以作為潛在的候選物來抑制皰疹菌家族。
請參表3

我們說了那麼多AD的可能成因
SND-51似乎都能劍及履及
唯實際臨床如何表現 讓人頗為好奇和期待

有請大家指導指正和補充
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/7/17 下午 03:19:48第 591 篇回應
廖兄又發表最新文章

台大心理系的整合神經科學與行為學實驗室發表以肌胺酸(sarcosine)對SCZ的動物模型之神經與認知的效果研究

liawbf.pixnet.net/blog/post/49028004

廖兄並附有原論文連結及個人心得

Therapeutic potential and underlying mechanism of sarcosine (N-methylglycine) in N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor hypofunction models of schizophrenia
journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/0269881119856558

謝謝廖兄的分享
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/7/15 下午 04:46:11第 590 篇回應
昨日剛提到 TA 對AD小鼠模型的試驗報告
今天新浪醫療網就報導了哈佛學者對於AD的研究觀點

治療阿爾茨海默病最佳靶點?研究揭示調節大腦炎症的基因開關
來源:藥明康德 2019-07-15

med.sina.com/article_detail_103_2_68512.html

阿爾茨海默病(AD)患者大腦中的澱粉樣蛋白沉積和tau蛋白纏結是AD患者的主要特徵之一。然而,“如果只是有澱粉樣蛋白沉積和tau蛋白纏結,你可能很長時間,甚至一生都不會患上AD。”哈佛大學醫學院的Rudoph E. Tanzi教授說。
他認為,是澱粉樣蛋白沉積和tau蛋白纏結導致的神經炎症,才是殺傷神經元的主要原因,而這會導致認知能力下降。

Tanzi博士的實驗室在2008年發現了一個與AD患者的神經炎症相關的基因,它叫CD33,編碼小膠質細胞(microglia)上的一個受體。小膠質細胞是大腦中的“清潔工”,它幫助清除大腦中的“垃圾“,包括澱粉樣蛋白和纏結。然而,2013年,Tanzi博士和他的同事們發現,如果CD33高度表達,那麼小膠質細胞會從”清潔工“變身為”神經元殺手“,激發神經炎症的產生。

CD33是打開神經炎症的開關,而TREM2是關閉神經炎症的開關。

這個結果表明,TREM2在CD33的下游控制神經炎症。“Tanzi博士說。進一步研究表明,CD33和TREM2能夠通過調節IL-1β和它的受體IL-1RN活性來提高或降低免疫細胞的活性。

附註 :
大家都看到了 最後面的敘述
[ 這個結果表明,TREM2在CD33的下游控制神經炎症。“Tanzi博士說。進一步研究表明,CD33和TREM2能夠通過調節IL-1β和它的受體IL-1RN活性來提高或降低免疫細胞的活性。]

...通過調節IL-1β...

IL-1β 似曾相識喔!
昨天本版第 589 篇貼文---TA 對AD的小鼠試驗報告提到
[ 5. 單寧酸減輕PSAPP小鼠的神經炎症
.. 口服TA減少了PSAPP小鼠的小神經膠質細胞增生,星形細胞增多和促炎細胞因子TNF-α和IL-1β的表達。]
這是說SND-51也有這個效果

本版第 577 篇貼文 , 提到 NB (SND-14)也有這個效果
[ Kalipada Pahan教授等學者 也發表了

Sodium Benzoate, a Metabolite of Cinnamon and a Food Additive, Reduces Microglial and Astroglial Inflammatory Responses

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2862570/

提到
NaB was found to inhibit LPS-induced expression of inducible NO synthase (iNOS), proinflammatory cytokines (TNF-α and IL-1β) and surface markers (CD11b, CD11c, and CD68) in mouse microglia.
Similarly, NaB also inhibited fibrillar amyloid β (Aβ)-, prion peptide-, double-stranded RNA (polyinosinic-polycytidylic acid)-, HIV-1 Tat-, 1-methyl-4-phenylpyridinium+-, IL-1β-, and IL-12 p402-induced microglial expression of iNOS. ]

這是巧合嗎?
各方學者專家致力於尋找AD的成因和治療方法
然SND-14 , SND-51的多靶點效能大部分多能與之結合
在在都說明了蔡教授選材的專業和先見

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/7/14 上午 11:06:57第 589 篇回應
雖然幾天前Novartis,Amgen停止了BACE抑制劑CNP520所進行的預防阿茲海默症臨床計劃
CNP520是他們所研發設計的非天然化合物 , 且用APP轉基因小鼠
2018出版的試驗報告並沒有認知方面的對照比較 , 詳參該試驗報告
The BACE‐1 inhibitor CNP520 for prevention trials in Alzheimer’s disease
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6220303/

但現在我們依然要來回顧單寧酸對認知的動物試驗報告
這是多位美日學者於2012共同發表的

單寧酸是一種天然β-分泌酶抑製劑,可預防認知障礙並減輕轉基因小鼠的阿茲海默症樣病理

www.jbc.org/content/287/9/6912.long

他們用的是PSAPP小鼠模型(攜帶突變型人類APP和早老素-1轉基因)
並嚴格使用從該育種策略(詳參該論文)獲得的PSAPP和WT同窩仔進行所有分析。因此,該研究使用的所有小鼠都具有遺傳可比性。
他們用六組小鼠來做對照比較 , 獲得以下結論:
1. 口服單寧酸的治療可減輕PSAPP小鼠的多動和認知障礙
.. TA可以防止與PSAPP轉基因表達相關的新物體識別障礙
.. 口服TA抑制PSAPP轉基因相關的受損空間參考學習
.. TA阻止PSAPP轉基因相關的空間記憶障礙
.. 通過TA的6個月治療方案 , 預防PSAPP小鼠的認知障礙
.. 雄性和雌性小鼠未發現差別
2. 單寧酸改善腦澱粉樣變性的加速小鼠模型的Aβ病理學
3. 單寧酸抑制了的PSAPP小鼠腦內澱粉樣蛋白APP的代謝
4. 單寧酸減少Aβ產生並抑制神經元樣細胞中形成澱粉樣蛋白的APP代謝
5. 單寧酸減輕PSAPP小鼠的神經炎症
.. 口服TA減少了PSAPP小鼠的小神經膠質細胞增生,星形細胞增多和促炎細胞因子TNF-α和IL-1β的表達。

另外學者們也提供單寧酸相關的討論

1. TA是植物衍生多酚的單寧類成員,並且存在於許多草本植物和木本植物中。
其特徵在於可變數目的沒食子酸酯 (蔡教授說數目越多效果越好)。
與其他多酚類似,單寧具有抗氧化/清除自由基,抗病毒/細菌,抗癌,抗誘變和抗炎作用。鑑於這些多效生物活性,TA已經產生了有希望的抗癌,心肌梗塞和腎衰竭的臨床結果。

2. 這項研究中,以30 mg / kg /天的TA劑量給小鼠口服。TA在囓齒動物中具有良好的耐受性,LD50高達2,260mg / kg,同樣,人體每日耐受TA的攝入量為13.6克/ 60公斤。
臨床上一直不擔心副作用,沒有觀察到與小鼠TA治療相關的不良事件的證據,包括異常行為,體重改變或食物攝入量或死亡率。

3. 重要的是要考慮TA如何發揮其生物效應。該化合物是一種高分子量分子,不易穿透細胞或自由穿過血腦屏障。儘管如此,TA代謝成分子量低得多,可吸收的單寧,在包括大腦在內的各種器官中具有生物活性。
TA通過連續的酶促作用降解為沒食子酸,連苯三酚,間苯三酚,最後降解為乙酸和丁酸。特別是 沒食子酸的口服給藥在囓齒動物約60分鐘內被腸道吸收,相當於人類的76分鐘。黃酮類化合物包括沒食子酸酯也已經顯示進入囓齒類動物的腦中。因此,沒食子酸酯部分可能是介導我們系統中TA生物活性的候選者; 然而,未來的研究有必要確定TA中的那種化學結構在減輕Aβ病理學中起關鍵作用。

小的天方夜譚的想像
TA在外周系統發揮 抗糖尿病 、抗氧化應激 、抗炎症 、抗動脈粥樣硬化 、抑制乙酰膽鹼酯酶(AChE)、預防高血壓和高脂血症肥胖…等多種功能 , 盡量降低體內引發AD的壓力
而在腦內 , 就如學者所言 , 或許用我們還不知的生化反應起著關鍵的作用
單寧酸對於鼠體來說 , 能夠預防減輕小鼠的認知障礙 , 然而對人體也能嗎?
蔡教授說
私募來的資金 , 要用來啟動二期的SND51(AD)或三期的SNG-12(MDD)
或許就私募金額來說 , 應以先著手SND51(AD)較有可能
SNG-12(MDD)的進行 , 或在有較大授權金的情況下開展

有請大家指導指正和補充
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/7/12 下午 02:28:23第 588 篇回應
Novartis, Amgen and Banner Alzheimer’s Institute discontinue clinical program with BACE inhibitor CNP520 for Alzheimer’s prevention
(Novartis,Amgen和Banner Alzheimer’s Institute停止BACE抑制劑CNP520所進行的阿茲海默症預防臨床計劃)

July 11, 2019 16:30 ET

www.finanztreff.de/news/press-release-novartis-amgen-and-banner-alzheimers-institute-discontinue-clinical-program-/16978588

After review of clinical data from the Generation Program studies, the
sponsors concluded that the potential benefit for participants taking
CNP520 no longer outweighs the risk

附註:
關於 CNP520 請參

alzheimersnewstoday.com/cnp520/

阿茲海默症真的需要多方向多靶點的治療嗎?

僅供參考
謝謝大家 !




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會員:猜想10136148  發表時間:2019/7/9 上午 08:18:07第 587 篇回應
日本學者的研究

精神分裂症早期干預的最新進展:臨床前研究的未來發展方向
首先在線: 2019年7月5日

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31278495

在過去十年中,人們越來越關注早期干預精神分裂症的潛在益處。精神分裂症患者在精神病發作之前的幾年內表現出認知障礙。

基於炎症和認知障礙在前驅狀態中的作用,使用抗炎化合物(即D-絲氨酸,苯甲酸鈉,TrkB激動劑,Nrf2激動劑,可溶性環氧化物水解酶抑製劑)的早期干預可以降低隨後轉變為精神分裂症。

這是預防的觀念嗎?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/7/4 下午 12:45:50第 586 篇回應
單寧酸組合物及用途專利
心悅已於2019/04/23拿到美國專利 (專利號碼 : 10,265,336 )
蔡教授可能又有新發現
今天又提出修訂版
COMPOSITIONS CONTAINING TANNIC ACIDS AND USES THEREOF
United States Patent Application 20190201427
Kind Code A1
Tsai; Guochuan Emil ; et al. July 4, 2019

不知在新舊版之間 , 科學的效果有何差異?


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會員:猜想10136148  發表時間:2019/7/3 上午 08:05:40第 585 篇回應
對不起! 貼個無關大消息的連結 , 雖如此 , 但也可漸漸感受到心悅的產品被人看見重視
這是有關NI Research的分析報告

NI Research是神經治療行業獨立研究的領先出版商,並為公共和私營CNS公司開發了無與倫比的信息庫。 NeuroPerspective 是神經治療領域的權威,獨立,月度評論,為開發中的治療提供關鍵分析。

www.niresearch.com/neuroperspective-reviews-schizophrenia-and-stroke/

從根本上說,精神分裂症很可能是由於異常青春期突觸“修剪”的退行性影響而加劇的神經發育障礙,可能反映了異常的神經炎症/免疫系統活動。目前的治療方法幾乎完全針對所謂的精神分裂症的陽性症狀,沒有真正成功地開發治療認知和陰性症狀的治療方法。
介紹文中特別提及心悅產品
The Company Spotlight Review covers SyneuRx, which is in PhII/III trials using sodium benzoate/NaBen for schizophrenia and dementia.

或許SyneuRx/NaBen在他們分析中有著一定程度的份量?!

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/7/2 下午 01:00:06第 584 篇回應
心悅今天又獲得兩個美國專利

1.
United States Patent 10,336,679
July 2, 2019

Polymorphic forms of sodium benzoate and uses thereof

2.
United States Patent 10,336,724
July 2, 2019

D-amino acid oxidase inhibitors and therapeutic uses thereof

僅供參考
謝謝大家 !




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會員:猜想10136148  發表時間:2019/7/1 下午 09:13:15第 583 篇回應
Patient-Centered Outcomes Research Institute (PCORI)
以病人為中心的成果研究所(PCORI)是一個美國的非政府機構,是根據“ 患者保護和平價醫療法”中的條款對“ 社會保障法”進行修改的一部分。它是一個由政府資助的組織,負責調查各種醫學治療的相對有效性。
PCORI負責通過評估現有研究並開展自己的研究來檢查不同醫學治療的“相對健康結果,臨床有效性和適當性”。

en.wikipedia.org/wiki/Patient-Centered_Outcomes_Research_Institute

這個機構在2019 三月 出版了報告

www.pcori.org/sites/default/files/PCORI-Health-Care-Horizon-Scanning-System-Status-Report-March-2019.pdf

報告的[Preface]就開宗明義地講
The PCORI Health Care Horizon Scanning System (HCHSS) conducts horizon scanning of new and emerging health care technologies and innovations with high potential for disruption to the current standard of care to better inform patient-centered outcomes research investments at PCORI.

其中Table 4.
Mental and Behavioral Health領域有 10 Topics (P.35 ~ P.41)

心悅目前的三個臨床都屏雀中選 (P.38 ~ P.40)
new and emerging health care technologies and innovations with high potential for disruption to the current standard of care
具高度潛力改造現有護理標準的新興醫療保健技術和創新

有興趣的朋友 , 可前往細讀
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/6/25 下午 12:28:26第 582 篇回應
心悅又獲得美國專利

1.
United States Patent 10,328,041
Co-crystals of substituted glycine and uses thereof
June 25, 2019

2.
United States Patent 10,328,042
Co-crystals of substituted glycine and uses thereof
June 25, 2019

僅供參考
謝謝大家 !

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會員:猜想10136148  發表時間:2019/6/24 下午 03:30:47第 581 篇回應
廖兄如史詩般的論文級鉅作

Back to Basic III部曲 , DAAO抑制劑提升認知 、 記憶與學習功能

liawbf.pixnet.net/blog/post/48991124

廖兄洋洋灑灑的列出諸多DAAO抑制劑的精彩發展典故
然迄今仍處臨床者就顯得珍稀 , 唯二而已---SND-1 在2b+3期 ; TAK-831 在2期
文長且不易閱讀 , 請大家耐心閱讀
謝謝廖兄
謝謝大家 !

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會員:猜想10136148  發表時間:2019/6/23 下午 01:53:22第 580 篇回應
多巴胺途(路)徑 (dopamine pathway)

doc1856.blogspot.com/2010/02/from-stahls-essential.html

精神分裂症的症狀,主要是因為中腦-邊緣系統路徑的多巴胺活性過高(引起幻聽、妄想等正性症狀),以及中腦-皮質路徑的多巴胺活性過低(引發認知障礙、負性症狀以及情緒障礙)所引起的

miyahuei.blogspot.com/2017/07/stahls-essential-psychopharmacology_16.html
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/6/23 上午 10:14:51第 579 篇回應
苯甲酸鈉治療精神分裂在NMDA之外的多巴胺

英國牛津大學和澳洲昆士蘭大學的學者在2014年發表的論文
D-amino acid oxidase is expressed in the ventral tegmental area and modulates cortical dopamine
D-氨基酸氧化酶(DAAO)在腹側被蓋區域表達並調節皮質多巴胺

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4014674/

提到
DAAO在幾種神經精神疾病中的作用越來越大,特別是精神分裂症,這是一種NMDA受體相關功能減退與病理生理學相關的疾病.
DAAO導致精神分裂症谷氨酸能功能障礙的證據有三個:它可能是易感基因 ; DAAO表達和活性增加; 和DAAO抑製劑顯示初步臨床前和臨床治療效果的證據。
精神分裂症主要是大腦皮層疾病,其中異常多巴胺能功能在病理生理學和治療中起關鍵作用。

他們研究了DAAO在大鼠VTA ( 腹側被蓋區域 ) 中的表達和定位,並對其對中皮質多巴胺系統的功能影響進行了初步研究。發現 :
. DAAO在VTA中的表達
. 抑制VTA DAAO影響皮質多巴胺
.. 體內微透析數據表明VTA DAAO確實具有功能性。因為DAAO抑制劑苯甲酸鈉的局部注射增加了細胞外多巴胺及其在內側額葉皮質中的代謝物HVA和DOPAC。
.. 研究結果共同表明,苯甲酸鈉可能通過部分或完全獨立於DAAO抑制的機制起作用。我們不知道有任何這樣的脫靶效應(例如,抑制其他酶),但苯甲酸鈉的代謝確實與另一種NMDA受體共激動劑甘氨酸的可用性相互作用(Van Hove等, 2005),一種可能以某種方式相關的互動。
. 在精神分裂症治療的意義
.. 所有現有的用於精神分裂症的許可藥物治療都是多巴胺D2受體拮抗劑,並且問題在於DAAO抑制劑是否也可以至少部分地通過多巴胺能作用起作用。我們的結果表明這是可能的。
… 精神分裂症的多巴胺能功能障礙是複雜的,過量的紋狀體多巴胺會有潛在的陽性症狀,以及中腦皮質多巴胺途徑功能減退導致認知/陰性症狀(Weinberger,1987); Davis等,1991 ; Howes和Kapur,2009年 ; Laruelle,2013年)。
… 通過DAAO抑制來增強皮質多巴胺釋放可能對認知/陰性症狀具有治療作用,但如果在紋狀體中發生類似的作用,則可能加劇陽性症狀。因此值得注意的是,NMDA受體似乎在伏隔核中的多巴胺調節中起的作用小於額葉皮層(Kalivas等,1989 ; Karreman等,1996 ; Doherty和Gratton,1997 ; Westerink等,1998 ; Mathe等,1999),提供DAAO抑制可能能夠增強皮質多巴胺功能而不顯著增加紋狀體多巴胺的可能性。這種猜測仍有待試驗測試。(附註:由SND-13 II(a) 的試驗結果推論 , 這個猜測可能是對的 )
.. 總之,DAAO存在於大鼠VTA的神經元和神經膠質中,並且提供了VTA DAAO影響中皮質多巴胺系統的初步證據,因為DAAO抑制劑注入VTA增加了額葉皮質中的多巴胺(治療認知/陰性症狀)。本研究結果提請注意DAAO與多巴胺系統之間可能的相互作用,這與DAAO抑制劑治療精神分裂症和其他疾病的持續發展具有潛在的相關性。

這篇論文給我們可能的啟示
苯甲酸鈉對NMDA的增強還有額葉皮層多巴胺的調節
雙管齊下改善 認知/陰性症狀
就如同該等學者還有過往我們所列舉的苯甲酸鈉的諸多功能
或許還有很多機制參與其中 , 來造就SND-13 II (a)期臨床的精彩結果
希望 II (b) +3期 仍能複製II (a)精彩結果 , 來造福精神分裂的患者
甚幸! 是所至盼 !

有請大家指導指正和補充
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/6/20 上午 08:05:30第 578 篇回應
前篇的 甲羥戊酸途徑(Mevalonate pathway)

zh.wikipedia.org/wiki/%E7%94%B2%E7%BE%9F%E6%88%8A%E9%85%B8%E9%80%94%E5%BE%84

甲羥戊酸途徑(Mevalonate pathway)也被稱為異戊二烯途徑(Isoprenoid pathway)或HMG-CoA還原酶(HMG-CoA reductase pathway)途徑,是存在於真核生物,古菌和一些細菌中一個重要的代謝途徑。
該途徑產生兩種被稱為五碳構件異戊二烯焦磷酸(IPP)和二甲基烯丙基焦磷酸(DMAPP),這用來產生異戊二烯,一個多樣化的類,超過30,000的生物分子例如膽固醇,血紅素,維生素K,輔酶Q10,及所有的類固醇激素。
甲羥戊酸途徑開始於乙醯-CoA,而結束於產生IPP和DMAPP。
它是一類最有名降膽固醇藥他汀類藥物的靶標。藥物立普妥(阿托伐他汀)抑制甲羥戊酸途徑中HMG-CoA還原酶。截至2015年,立普妥,仍然是以1250億美元的銷售額,為全球最暢銷的藥物。

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會員:猜想10136148  發表時間:2019/6/19 下午 09:08:57第 577 篇回應
借用友版
深信並堅持大引用的論文

Farnesyltransferase Haplodeficiency Reduces Neuropathology and Rescues Cognitive Function in a Mouse Model of Alzheimer Disease

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3861644/

These results document that farnesylation and geranylgeranylation play differential roles in AD pathogenesis and suggest that specific inhibition of protein farnesylation could be a potential strategy for effectively treating AD.
這些結果證明法呢基化和香葉基香葉基化在AD發病機理中起不同作用,並表明蛋白質法尼基化的特異性抑制可能是有效治療AD的潛在策略。

深信並堅持大 說
[而ANQ是可以通過大腦的血腦屏障(BBB)而能到達腦部,並可以降低血脂,抗發炎,減少類澱粉蛋白累積,更重要是「ANQ是一種FTPase 法尼基轉移酶的抑制劑」 ( 也是抑制Ras 突變活化的重要關鍵)]

小的把ANQ用NaB取代 變為
而NaB是可以通過大腦的血腦屏障(BBB)而能到達腦部,並可以降低血脂,抗發炎,減少類澱粉蛋白累積,更重要是「NaB是一種FTPase 法尼基轉移酶的抑制劑」 ( 也是抑制Ras 突變活化的重要關鍵)
似乎也很合於研究現況 , NaB另外還可以抗朊蛋白(prion peptide)
Kalipada Pahan教授等學者 也發表了

Sodium Benzoate, a Metabolite of Cinnamon and a Food Additive, Reduces Microglial and Astroglial Inflammatory Responses

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2862570/

提到
NaB was found to inhibit LPS-induced expression of inducible NO synthase (iNOS), proinflammatory cytokines (TNF-α and IL-1β) and surface markers (CD11b, CD11c, and CD68) in mouse microglia.
Similarly, NaB also inhibited fibrillar amyloid β (Aβ)-, prion peptide-, double-stranded RNA (polyinosinic-polycytidylic acid)-, HIV-1 Tat-, 1-methyl-4-phenylpyridinium+-, IL-1β-, and IL-12 p402-induced microglial expression of iNOS.
In addition to microglia, NaB also suppressed the expression of iNOS in mouse peritoneal macrophages and primary human astrocytes.
Inhibition of NF-κB activation by NaB suggests that NaB exerts its anti-inflammatory effect through the inhibition of NF-κB.
...
Furthermore, we demonstrate that an inhibitor of p21ras farnesyl protein transferase suppressed the expression of iNOS, that activation of p21ras alone was sufficient to induce the expression of iNOS, and that
NaB suppressed the activation of p21ras in microglia.
These results highlight a novel anti-inflammatory role of NaB via modulation of the mevalonate (甲羥戊酸)pathway and p21ras.

來提供佐證

敬請指導指正和補充
僅供參考
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/6/15 下午 12:51:41第 576 篇回應
謝謝廖兄增廣我們的見聞

Concert製藥公司CTP-692 氘化D-絲胺酸對治SCZ
liawbf.pixnet.net/blog/post/48971836

廖兄大文還附有該公司的官網和臨床前 、一期報告的連結

Phase 1旨在評估CTP-692在健康志願者中的安全性,耐受性和藥代動力學特徵。包括三項研究:
. CTP-692與D-絲氨酸的交叉比較,單一遞增劑量研究,也評估食物對CTP-692藥代動力學的影響,以及評估CTP的多次遞增劑量試驗-692口服給藥超過七天。
. 在單次和多次遞增劑量試驗中,在總共72名志願者中,與安慰劑相比,在0.5至4克的劑量範圍內評估CTP-692。CTP-692表現出良好的安全性,耐受性和藥代動力學特徵,未報告嚴重不良事件。
. 在用CTP-692和D-絲氨酸交叉設計治療的11名健康志願者的另一項研究中,發現與D-絲氨酸相比,CTP-692具有增加的血漿暴露。

小弟也找來三篇論文 供大家參考
1.
藍教授等人在November 2005 發表的
Sarcosine or D-Serine Add-on Treatment for Acute Exacerbation of Schizophrenia
A Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Study
肌氨酸或D-絲氨酸添加治療急性加重精神分裂症
隨機,雙盲,安慰劑對照研究

jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/209027

Interventions
Six weeks of treatment with sarcosine (2 g/d), D-serine (2 g/d), or placebo and concomitant optimal risperidone therapy.

Results
The sarcosine group revealed more reductions in PANSS total scores than the placebo (P = .04) and D-serine (P<.001) groups. Sarcosine adjunctive treatment was also superior to placebo in reducing SANS-20 (P = .007) and SANS-17 (P = .003) scores and to D-serine in decreasing SANS-20 (P = .006) and SANS-17 (P = .002) scores. The PANSS-general, PANSS-cognitive, and PANSS-depressive symptoms scores and SANS-alogia and SANS−blunted affect scores improved significantly more in sarcosine-cotreated patients than in risperidone monotherapy patients (P≤.02 for all). Sarcosine adjunctive therapy also surpassed D-serine in terms of PANSS-general, PANSS-positive, PANSS-negative, and PANSS-depressive symptoms scores (P≤.04 for all). D-Serine and risperidone cotreatment did not differ significantly from risperidone monotherapy in all efficacy domains.
( 請自行參考 表2 和表3 )

Conclusions
This first short-term treatment study on NMDA receptor−enhancing agents suggests that sarcosine, superior to D-serine, can benefit not only patients with long-term stable disease but also acutely ill persons with schizophrenia. This finding indicates that a glycine transporter 1 inhibitor may be more efficacious than NMDA-glycine site agonists for adjuvant treatment of schizophrenia, at least during the acute phase. Further studies are needed.

2.
High dose D-serine in the treatment of schizophrenia
高劑量D-絲氨酸治療精神分裂症

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3111070/

Background
Double-blind studies have been performed at 30 mg/kg/day (~2 g/day) with encouraging results, but no formal dose escalation studies have been performed. We describe the first evaluation of the efficacy and safety of D-serine at doses >30 mg/kg/day; a 4-week, open-label trial of adjunctive D-serine (30, 60 or 120 mg/kg/day).

Results
Significant improvement in symptoms and neuropsychological measures was noted across doses. On the PANSS, improvement was observed for positive (p=0.006;d=0.46), negative (p<0.001;d=0.68), general (p=0.001;d=0.53), and total (p<0.0001;d=0.74) symptoms. On MATRICS, while only non-significant improvement was noted at 30 mg/kg, highly significant, large effect size improvement was noted on the composite score (p<0.01;d=1.0) for doses ≥60 mg/kg, leading to a significant dose-by-time interaction (p<0.01).

Discussion
These findings support double-blind investigation of D-serine at doses ≥60 mg/kg/d, and suggest effectiveness in treatment of both persistent symptoms and neurocognitive dysfunction.

3.
D-Serine: Potential Therapeutic Agent and/or Biomarker in Schizophrenia and Depression?
D-絲氨酸:精神分裂症和抑鬱症中潛在的治療劑和/或生物標誌物?
Published online 2019 Feb 6.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6372501/

Clinical Studies With D-Serine in Schizophrenia
Several clinical studies with D-serine have used it as a potential adjunctive drug (30–120 mg/kg/day) to antipsychotics. When added to non-clozapine antipsychotics in schizophrenia patients, D-serine has been reported to improve negative, positive, and cognitive symptoms (90–94) and to be relatively free of side effects even at high doses.

It is interesting that D-serine addition to clozapine does not increase the efficacy of clozapine (99); this may be because clozapine releases D-serine and glutamate (100) and may have agonist or partial agonist activity at NMDA receptors (99–101). It is also possible that individuals on clozapine do not respond to D-serine since they are more often older and/or treatment-resistant (99).
有趣的是,D-絲氨酸加入氯氮平不會增加氯氮平的療效(99); 這可能是因為氯氮平釋放d絲氨酸和谷氨酸(100),並且可能是NMDA受體的激動劑或部分激動劑(99 - 101)。也有可能是個體在氯氮平上對D-絲氨酸無法反應,因為它們通常更老和/或治療抗性(99)。

One of the problems of treating symptoms of schizophrenia with D-serine is the fact that it is metabolized rapidly by DAAO, reducing its bioavailability and requiring administration of high doses, which could lead to peripheral neuropathies.
用D-絲氨酸治療精神分裂症症狀的問題之一是它被DAAO快速代謝,降低其生物利用度並需要施用高劑量,這可能導致外周神經病症。

僅供參考
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/6/13 下午 12:45:54第 575 篇回應
SND-3 共晶及用途專利申請

苯甲酸鋰的共晶體及其用途

本公開提供了苯甲酸鋰化合物和式(I)的共成前體化合物的共晶體。本文還提供了製備共晶體的方法及其在治療和/或降低風險的用途用於神經精神病症(例如,精神分裂症,精神病症,抑鬱症,雙相情感障礙或神經退行性疾​​病)。

僅供參考
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/6/12 下午 03:46:11第 574 篇回應
廖兄的新作---剛出爐的可敬對手 ES-K他命三期TRD預防復發試驗報告

I don’t feel good , 來噴一下ES-K他命吧!

liawbf.pixnet.net/blog/post/48969856

謝謝廖兄的分享
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/6/8 下午 05:54:13第 573 篇回應
日本學者的研究
NMDA受體的甘氨酸結合位點激動劑對小鼠和大鼠中抗精神病藥誘導的錐體外徑症候群(EPS)的影響。

NMDA受體的甘氨酸結合位點激動劑通過激活黑質紋狀體多巴胺能通路 減輕錐體外徑運動障礙
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5535908/

提及
d-環絲氨酸(DCS)和d-絲氨酸顯著改善小鼠中氟哌啶醇(HAL)誘導的運動遲緩,而甘氨酸沒有顯示出效果。
苯甲酸鈉,d - 氨基酸氧化酶抑制劑,也減輕HAL誘導的運動遲緩。
我們首次證明,通過激活黑質紋狀體多巴胺能通路,刺激NMDA受體的甘氨酸結合位點可減輕抗精神病藥誘導的EPS,
提示甘氨酸結合位點激動劑不僅有益於療效,還有益於減低副作用。

這次試驗用的氟哌啶醇(HAL)是第一代典型的多巴胺抗拮劑 , 具有濃濃的EPS ,其他的如
. Phenothiazine: chlorpromazine (wintermine,穩他眠),triflupromazine (flurazine,富祿靜), fluphenazine (flucan,復康)
. Thioxanthenes: thioridazine (melleril,美立廉)
. Dibenzoxazepines
. Dihydroindole
. Butyrophenones: haloperidol (haldol,好度)
. Diphenylbutylpiperidine_也是

第二代非典型抗精神藥物 也有此EPS或體重增加或代謝症候的副作用 如:
. Clozapine (Clozaril)
. Risperidone (Risperdal)
. Olanzapine orodispersible (Zyprexa Zydis)
. Quetiapine (Seroquel)
. Amisulpride (Solian)
. Paliperidone (Invega)
. Aripiprazole (Abilify) 蔡教授在今年股東常會介紹高峰期每年賣到70多億美元的藥物

前天公開的專利申請說
苯甲酸鈉共晶體有治療神經精神障礙(例如,精神分裂症,精神障礙,抑鬱障礙或阿爾茨海默病)
或降低葡萄糖或脂質代謝障礙(例如,肥胖,糖尿病,高膽固醇血症,高血壓或高脂血症)風險的用途。
日本學者的這份研究 又增添了重要一項---減輕EPS( 錐體外徑症候群 )
阿哈!
SND-12 , SND-13 這種 add-on 的治療方式
就像日本學者所說的
...are beneficial not only for efficacy, but also for side-effect management.
SND-12 , SND-13 正是如此呀!
佩服蔡教授會選題又會選材!

敬請指導指正補充
僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/6/6 下午 05:00:20第 572 篇回應
廖兄又來新作

NeuroRx 與 NRX-101 , 他山公司 , 值得攻錯

liawbf.pixnet.net/blog/post/48961288

謝謝廖兄的分析
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/6/6 下午 05:00:20第 571 篇回應
廖兄又來新作

NeuroRx 與 NRX-101 , 他山公司 , 值得攻錯

liawbf.pixnet.net/blog/post/48961288

謝謝廖兄的分析
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/6/6 下午 03:51:10第 570 篇回應
心悅又申請專利

苯甲酸鈉的共晶體及其用途

本發明提供了苯甲酸鈉化合物和式(I)的共成前體化合物的共晶體。本文還提供了製備共晶體的方法及其在神經精神障礙(例如,精神分裂症,精神障礙,抑鬱障礙或阿爾茨海默病)或葡萄糖或脂質代謝障礙(例如,肥胖,糖尿病,高膽固醇血症,高血壓或高脂血症)的治療和/或降低風險中的用途。

畢其功於一役?
這個太讚?
同時解決神經精神障礙和葡萄糖或脂質代謝障礙 !
這可是苯甲酸鈉喔! 還不是單寧酸ㄡ!

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/31 下午 02:13:46第 569 篇回應
單寧酸是否為 AD 的Aβ and tau prion-like activities的抑制劑?

阿爾茨海默病其實是一種雙朊(ㄖㄨㄢˇ)病毒疾病
來源: 生物谷 2019-05-31
med.sina.com/article_detail_103_1_66640.html

在一項新的研究中,來自美國加州大學舊金山分校等研究機構的研究人員發現對阿爾茨海默病病理學至關重要的兩種蛋白作為朊病毒(prion)---結構異常的蛋白通過迫使正常蛋白呈現相同的錯誤折疊形狀而像傳染病一樣在組織中傳播---發揮作用。

[
引述的論文 :
Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brain.
stm.sciencemag.org/content/11/490/eaat8462
]

又論文
Inhibition of Amyloid Fibril Formation by Polyphenols: Structural Similarity and Aromatic Interactions as a Common Inhibition Mechanism
www.tau.ac.il/lifesci/departments/biotech/members/gazit/documents/52.pdf

Tannic acid inhibits b-amyloid and prion PrPsc
Yamada and coworkers (48) characterized tannic acid as a potential inhibitor of b-amyloid fibrillization and showed a dose–response inhibition of b-amyloid assembly from monomeric b-amyloid into well-ordered fibrils. Tannic acid is a water-soluble polymeric polyphenol composed of phenolcarboxylic and gallic acids. Tannic acid did not extend the length of the lag phase, but decreased the rate of polymerization (48). Tannic acid was also described as the most potent polyphenol inhibitor of prion PrPsc (the infectious form of prion protein) by Caughey and coworkers (49).

Microsoft® 翻譯
單寧酸抑制 b-澱粉樣蛋白和Prion PrPsc (PrPSc有自動聚集的傾向,PrPSc會聚集成澱粉樣蛋白纖維)
山田和同事 (48) 將單寧酸描述為 b-澱粉樣蛋白有爆發力的潛在抑制劑, 並顯示出劑量-反應抑制b-澱粉樣蛋白聚集 , 從單體 b-澱粉樣蛋白到有序纖維。單寧酸是由酚羧酸和沒食子酸組成的水溶性聚合物多酚。單寧酸沒有延長遲滯期的時間長度, 但降低了聚合速率 (48)。單寧酸也被 Caughey 和同事 (49) 描述為 prion PrPsc (prion 蛋白的傳染性形式) 最有效的多酚抑制劑。

Tannic acid ( IC50 體外 , 單位:μM (ref))
[ Prion PrPsc ] 0.1
[ b-Amyloid 1-40 ] 0.012
[ b-Amyloid 1-42 ] 0.022

且我們熟知的
Molecular Targets of Tannic Acid in Alzheimer’s Disease.
阿爾茨海默病中單寧酸的分子靶點。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28176625

TA還在體外使神經毒性澱粉樣蛋白β(Aβ)原纖維不穩定。除了對Aβ級聯的影響外,TA還可以抑制體外聚集tau肽---細胞內神經原纖維纏結(NFTs)的核心成分。
( 抑制Aβ and tau prion-like activities ? )

所以可以說
單寧酸是 AD中 的Aβ and tau prion-like activities的抑制劑嗎 ?

TA 是否好強呀? 好像AD的甚麼機制多可參一咖 ?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/31 上午 08:37:43第 568 篇回應
對不起 ! 增修一下
SND-13是要檢定 ES >= 0.5 , power >= 85%

n1=n2=45
Pooled 變異數 : 65.71162 標準差 : 8.11
兩組平均數差t檢定值 ------------ p 值 ( 雙尾 )-------------------- ES ( 效果量 )
3.000000000 1.75546 0.082660169801354500000000000000 0.37
4.000000000 2.34062 0.021512925122610300000000000000 0.49
5.000000000 2.92577 0.004370623525694480000000000000 0.62
5.200000000 3.04280 0.003089584121625170000000000000 0.64 <<<===
6.000000000 3.51092 0.000706669865842774000000000000 0.74
7.000000000 4.09608 0.000093147279703390700000000000 0.86
8.000000000 4.68123 0.000010278514398513600000000000 0.99
9.000000000 5.26639 0.000000975728888560859000000000 1.11
10.00000000 5.85154 0.000000081834052970207700000000 1.23
11.00000000 6.43669 0.000000006218013185253850000000 1.36
12.00000000 7.02185 0.000000000438003964185354000000 1.48
12.70000000 7.43146 0.000000000066103483698304400000 1.57
13.00000000 7.60700 0.000000000029198896305605100000 1.60
14.00000000 8.19216 0.000000000001875784299218310000 1.73
15.00000000 8.77731 0.000000000000117957344926712000 1.85

n1=n2=45 配合的 power值

n1=n2=45 , α=0.05 ( 雙尾 )(收案174時的情況)(174*0.75*0.7取90)
---ES----power
0.30----29.07%
0.40----46.69%
0.50----65.02%
0.60----80.37%
0.64----85.14% <<<===
0.65----86.20%
0.70----90.73%
0.75----94.04%
0.80----96.35%

n1=n2=90
Pooled 變異數 : 65.68115 標準差 : 8.10
兩組平均數差t檢定值 ------------ p 值 ( 雙尾 )-------------------- ES ( 效果量 )
3.000000000 2.48317 0.013947312271187300000000000000 0.37
3.700000000 3.06258 0.002535067705165960000000000000 0.46 <<<===
4.000000000 3.31090 0.001125957057843460000000000000 0.49
5.000000000 4.13862 0.000053838561586147200000000000 0.62
6.000000000 4.96635 0.000001590975952698780000000000 0.74
7.000000000 5.79407 0.000000030593163101535700000000 0.86
8.000000000 6.62180 0.000000000404832963041950000000 0.99
9.000000000 7.44952 0.000000000003902286289489770000 1.11
10.00000000 8.27725 0.000000000000028957435730735100 1.23
11.00000000 9.10497 0.000000000000000174243271532627 1.36
12.00000000 9.93270 0.000000000000000000891548306913 1.48
13.00000000 10.7604 0.000000000000000000004047625352 1.60
14.00000000 11.5881 0.000000000000000000000016926096 1.73
15.00000000 12.4158 0.000000000000000000000000067337 1.85

n1=n2=90 配合的 power值

n1=n2=90 , α=0.05 ( 雙尾 ) (收案348時的情況)(348*0.75*0.7取180)
---ES----power
0.30----51.66%
0.40----76.08%
0.45----85.14%<<<===
0.50----91.56%
0.55----95.63%
0.60----97.95%

或許大家已經察覺
在標準差一樣的情況下
ES(效果量)只和兩組平均差(藥效)有關 , 但和樣本數無關
然 P 值卻因樣本數的不同而天差地遠(雖然藥效(兩組平均差)一樣)
這我們就明白 , 有的財大氣粗廠家用人海戰術(大增樣本數)來增加P 值小於0.05的機會 , 但是ES還是不大
不過還是可以增加 power 值

敬請指教指導指正
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/30 下午 07:10:44第 567 篇回應
補充 檢定力power

Pooled 變異數 65.71162 標準差 : 8.11 ( n1=n2=45 )
兩組平均差 t 檢定值 --------- p 值 ( 雙尾 ) ----- ES ( 效果量 )
3.000000000 1.75546 0.082660169801354500 0.37
3.400000000 1.98952 0.049748591299121400 0.42
4.000000000 2.34062 0.021512925122610300 0.49
5.000000000 2.92577 0.004370623525694480 0.62
6.000000000 3.51092 0.000706669865842774 0.74
7.000000000 4.09608 0.000093147279703391 0.86
8.000000000 4.68123 0.000010278514398514 0.99
9.000000000 5.26639 0.000000975728888561 1.11
10.00000000 5.85154 0.000000081834052970 1.23
11.00000000 6.43669 0.000000006218013185 1.36
12.00000000 7.02185 0.000000000438003964 1.48
12.70000000 7.43146 0.000000000066103484 1.57
13.00000000 7.60700 0.000000000029198896 1.60
14.00000000 8.19216 0.000000000001875784 1.73
15.00000000 8.77731 0.000000000000117957 1.85

n1=n2=45 , α=0.05 ( 雙尾 )(大約收案150時的情況)(150*0.9*0.7取90)
---ES----power
0.30----29.07%
0.40----46.69%
0.50----65.02%
0.60----80.37%
0.64----85.14% <<<===
0.65----86.20%
0.70----90.73%
0.75----94.04%
0.80----96.35%
0.85---- > 97%

n1=n2=68 , α=0.05 ( 雙尾 )
---ES----power
0.30----41.18%
0.40----63.90%
0.50----82.50%
0.52----85.32% <<<===
0.60----93.49%
0.65----96.43%
0.70----98.18%

n1=n2=90 , α=0.05 ( 雙尾 ) (大約收案300時的情況)(300*0.9*0.7取180)
---ES----power
0.30----51.66%
0.40----76.08%
0.45----85.14%
0.50----91.56% <<<===
0.55----95.63%
0.60----97.95%

SND-13是要檢定 ES >= 0.5 , power >= 85%

敬請指教
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/30 下午 03:52:43第 566 篇回應
這些表格提請大家指導指正 ( 以兩組樣本數各為 45 模擬 )

Pooled 變異數 : 169.63182 標準差 : 13.02
兩組平均差 t 檢定值 --------- p 值 ( 雙尾 ) ----- ES ( 效果量 )
3.000000000 1.09259 0.277554153105974000 0.23
4.000000000 1.45679 0.148732774988454000 0.31
5.000000000 1.82099 0.072006844630945500 0.38
6.000000000 2.18519 0.031531843163060000 0.46
7.000000000 2.54939 0.012523230152946300 0.54
8.000000000 2.91358 0.004528996279133220 0.61
9.000000000 3.27778 0.001498832221455010 0.69
10.00000000 3.64198 0.000456484198698783 0.77
11.00000000 4.00618 0.000128732787002188 0.84
12.00000000 4.37038 0.000033833095199926 0.92
13.00000000 4.73457 0.000008341427671365 1.00
14.00000000 5.09877 0.000001941965420996 1.07
15.00000000 5.46297 0.000000429687373374 1.15

Pooled 變異數 : 141.13182 標準差 : 11.88
兩組平均差 t 檢定值 --------- p 值 ( 雙尾 ) ----- ES ( 效果量 )
3.000000000 1.19784 0.234194351543827000 0.25
4.000000000 1.59712 0.113822856807283000 0.34
5.000000000 1.99641 0.048980790232679700 0.42
6.000000000 2.39569 0.018708250691597500 0.51
7.000000000 2.79497 0.006371000291012050 0.59
8.000000000 3.19425 0.001946191151473640 0.67
9.000000000 3.59353 0.000537156014378807 0.76
10.00000000 3.99281 0.000135028202671890 0.84
11.00000000 4.39209 0.000031176846295564 0.93
12.00000000 4.79137 0.000006669398242214 1.01
13.00000000 5.19065 0.000001333355872936 1.09
14.00000000 5.58994 0.000000251240192027 1.18
15.00000000 5.98922 0.000000044983934661 1.26

Pooled 變異數 : 100.68889 標準差 : 10.03
兩組平均差 t 檢定值 --------- p 值 ( 雙尾 ) ----- ES ( 效果量 )
3.000000000 1.41815 0.159678976227872000 0.30
4.000000000 1.89086 0.061932714425177900 0.40
5.000000000 2.36358 0.020300974494559300 0.50
6.000000000 2.83630 0.005662886873305900 0.60
7.000000000 3.30901 0.001357856929235800 0.70
8.000000000 3.78173 0.000283323001402368 0.80
9.000000000 4.25445 0.000052146411811305 0.90
10.00000000 4.72716 0.000008587660476277 1.00
11.00000000 5.19988 0.000001283742846248 1.10
12.00000000 5.67259 0.000000176663194754 1.20
13.00000000 6.14531 0.000000022684111455 1.30
14.00000000 6.61803 0.000000002752223132 1.40
15.00000000 7.09074 0.000000000319217089 1.49

Pooled 變異數 : 74.91616 標準差 : 8.66
兩組平均差 t 檢定值 --------- p 值 ( 雙尾 ) ----- ES ( 效果量 )
3.000000000 1.64409 0.103726346095153000 0.35
4.000000000 2.19212 0.031010737203899700 0.46
5.000000000 2.74014 0.007435372372944750 0.58
6.000000000 3.28817 0.001450470245801010 0.69
7.000000000 3.83620 0.000234552393031191 0.81
8.000000000 4.38423 0.000032114227229400 0.92
9.000000000 4.93226 0.000003806784513076 1.04
10.00000000 5.48029 0.000000399482000624 1.16
11.00000000 6.02832 0.000000037917261013 1.27
12.00000000 6.57635 0.000000003321295922 1.39
13.00000000 7.12438 0.000000000273462435 1.50
14.00000000 7.67241 0.000000000021516850 1.62
15.00000000 8.22043 0.000000000001641664 1.73

Pooled 變異數 : 50.14343 標準差 : 7.08
兩組平均差 t 檢定值 --------- p 值 ( 雙尾 ) ----- ES ( 效果量 )
3.000000000 2.00958 0.047539091895395900 0.42
4.000000000 2.67944 0.008801295607126630 0.56
5.000000000 3.34930 0.001194331886986870 0.71
6.000000000 4.01916 0.000122888088936599 0.85
7.000000000 4.68902 0.000009970573298117 0.99
8.000000000 5.35888 0.000000664464717355 1.13
9.000000000 6.02874 0.000000037846973092 1.27
10.0000000 6.69860 0.000000001911869736 1.41
11.00000000 7.36846 0.000000000088546639 1.55
12.00000000 8.03832 0.000000000003870410 1.69
13.00000000 8.70818 0.000000000000163660 1.84
14.00000000 9.37804 0.000000000000006834 1.98
15.00000000 10.0479 0.000000000000000287 2.12

2a期試驗結果
cdn.jamanetwork.com/ama/content_public/journal/psych/929317/yoi130025t2.png?Expires=2147483647&Signature=gb89lKsXurBF28iTlYNC-tTtiqpI7H6vCwgZaLPDBgqfLZEuO~8rYT3b5BL0Z0HDegQytqtFI7ft-N6FT2wso8boRtMaCWQMCVdmk3EVbtheoYRjV98N~-kQKTTsFnnoZrZE73-Sc5GKqOQv0F8eNRZsEJhffWUmUQgOWi2f8~8ZEkrQOoJ46kQgmCRrmwH65ry149Pql659SZC0eMJN4dOyvTXgh6p09KIYHYqfg2UpP6kmDlT7Xc9d7eWY276nemvqED3xAFw~z3hGzwCBKGgWH5NOqTM3wUAN~RC8f-cBJIYtDlzCSR9lqzVadCHtZWEpSqbcUNO4PfQg7n1SVw__&Key-Pair-Id=APKAIE5G5CRDK6RD3PGA

兩組均差 = 12.7 ( PANSS 總分 )
t 檢定值 = 7.6
===>>> 標準誤 ( SE ) = 12.7 / 7.6 = 1.671
樣本標準差 ( SD ) 約 = ( 1.671 ) * (23.5)^0.5 = 8.101 ( 23.5 為兩組樣本平均(概算) )
效果量ES = 12.7 / 8.101 = 1.57 ( 試驗報告的數值 = 1.53 )
又用G*power軟體來估算 檢定力power
用參數 ES=0.7 , alpha=0.05 (雙尾) , 樣本數n1=n2=45
計算的檢定力power = 90.75 %
約落在 Pooled 變異數 : 100.68889 標準差 : 10.03 這組
兩組平均差(相當兩組藥效PANSS總分差距)=7.0

或許大家可隨自己想要的參數 , 看看查查想想 , 您的心裡或會有個自己想要的譜

Pooled 變異數 65.71162 標準差 : 8.11
兩組平均差 t 檢定值 --------- p 值 ( 雙尾 ) ----- ES ( 效果量 )
3.000000000 1.75546 0.082660169801354500 0.37
3.400000000 1.98952 0.049748591299121400 0.42 <<<=== p 值過關(樣本數不同 會有出入)
4.000000000 2.34062 0.021512925122610300 0.49
5.000000000 2.92577 0.004370623525694480 0.62
6.000000000 3.51092 0.000706669865842774 0.74
7.000000000 4.09608 0.000093147279703391 0.86
8.000000000 4.68123 0.000010278514398514 0.99
9.000000000 5.26639 0.000000975728888561 1.11
10.00000000 5.85154 0.000000081834052970 1.23
11.00000000 6.43669 0.000000006218013185 1.36
12.00000000 7.02185 0.000000000438003964 1.48
12.70000000 7.43146 0.000000000066103484 1.57 <<<===2a試驗結果
13.00000000 7.60700 0.000000000029198896 1.60
14.00000000 8.19216 0.000000000001875784 1.73
15.00000000 8.77731 0.000000000000117957 1.85

小的是一門外漢 , 這些都是由網路自學而來
恐有觀念錯誤的地方 , 是以請大家指導指正
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/29 上午 10:07:35第 565 篇回應
林藍醫師等研究團隊108年5月發表NaB失智症+BPSD研究報告

liawbf.pixnet.net/blog/post/48947012

謝謝廖兄的評析
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/28 下午 05:03:39第 564 篇回應
廖兄的新大作

Pahan 教授研究團隊很拼命發表 NaB 對運動神經疾病 PD 的研究

liawbf.pixnet.net/blog/post/48945804

Pahan 教授的研究可說是琳瑯滿目 , 針對NaB者如下 :

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pahan+K%5BAuthor%5D++sodium+benzoate

1。
肉桂及其代謝物通過星形膠質細胞GDNF保護帕金森病小鼠模型中的黑質紋狀體。

2。
苯甲酸鈉,一種食品添加劑和肉桂代謝物,通過STAT6介導的TGF-β上調來富集調節性T細胞。

3。
肉桂將可憐的學習小鼠轉變為優秀的學習者:改善記憶的意義。

4。
苯甲酸鈉,肉桂代謝物和食品添加劑,上調星形膠質細胞和少突膠質細胞中的睫狀神經營養因子。

5。
肉桂及其代謝產物苯甲酸鈉在阿爾茨海默病動物模型中減弱p21rac的活化並保護記憶和學習。

6.
肉桂治療上調神經保護蛋白Parkin和DJ-1,並保護帕金森病小鼠模型中的多巴胺能神經元。

7。
肉桂及其代謝產物苯甲酸鈉對神經營養因子的上調:對神經退行性疾​​病的治療意義。

8。
苯甲酸鈉是肉桂的代謝產物和食品添加劑,可上調星形膠質細胞和神經元中的神經保護性帕金森病蛋白DJ-1。

9。
肉桂代謝產物苯甲酸鈉對實驗性變應性腦脊髓炎的免疫調節作用。

10。
髓磷脂鹼性蛋白引發通過一氧化氮降低T細胞中Foxp3的表達。

11。
苯甲酸鈉是肉桂的代謝產物和食品添加劑,可減少小膠質細胞和星形膠質細胞的炎症反應。

12。
苯甲酸鈉,一種食品添加劑和肉桂的代謝產物,在多個步驟中修飾T細胞並抑制實驗性過敏性腦脊髓炎的過繼轉移。

謝謝廖兄的分享
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/28 上午 11:40:05第 563 篇回應
再仔細看一次 斯坦福學者這篇 VCAM1 的研究論文

斯坦福科學家找到阻擋大腦衰老的關鍵蛋白
來源:學術經緯  2019-05-28
med.sina.com/article_detail_103_1_66432.html

不過,在被問道是否可能將VCAM1抗體作為抗衰老的療法時,Wyss-Coray也提醒說,如果VCAM1抗體有可能會對阿爾茨海默病或其他神經退行性疾​​病有效,那也需要同時注意監測潛在的其他疾病風險。

完全阻斷的抗 VCAM1 抗體 vs. 部分阻斷的單寧酸 ( TA ) ?

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/27 下午 04:04:24第 562 篇回應
廖兄又出好文

AXS-05,不純的NMDA受體拮抗劑 , 但值得借鏡
liawbf.pixnet.net/blog/post/48943748

獲得MDD領域BTD的AXS-05 , 具有多種受體機制
且看廖兄的評析
而心悅的 SNG-12 ( sarcosine )呢 ?

謝謝廖兄的大作分享
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/27 上午 11:32:54第 561 篇回應
超強的單寧酸?
單寧酸 ( TA )治療 AD 又多了一項機轉

Nat Med:阻斷蛋白VCAM1可阻止年老小鼠的記憶喪失
來源: 生物谷  2019-05-26

med.sina.com/article_detail_103_1_66344.html

在一項新的研究中,來自美國斯坦福大學的研究人員發現阻斷一種將循環免疫細胞附著到血管壁上的蛋白---VCAM1---能夠讓年老的小鼠在記憶和學習測試中的表現與年輕小鼠一樣好。

小弟也找來了一篇刊登在nature.com的論文
Tannic acid as a plant-derived polyphenol exerts vasoprotection via enhancing KLF2 expression in endothelial cells
作為植物來源的多酚的單寧酸通過增強內皮細胞中的KLF2表達來發揮血管保護作用

www.nature.com/articles/s41598-017-06803-x

轉錄因子Kruppel樣因子2(KLF2)是血管內皮中的關鍵抗炎和抗動脈粥樣硬化分子。增強KLF2表達和活性可改善內皮功能並預防動脈粥樣硬化。然而,KLF2的藥理學和分子調節劑很少。
我們已經鑑定出單寧酸(TA),一種多酚化合物,作為一種有效的KLF2激活劑,可減輕內皮炎症。

在功能上,TA通過降低粘附分子 VCAM1 的表達顯著降低單核細胞與EC的粘附。

僅供參考
謝謝大家 !

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會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/24 上午 08:12:42第 560 篇回應
廖兄又有新作

林藍兩位醫師 , 最新NMDAR藥物對阿茲海默病AD+行為心理症狀BPSD文獻回顧

liawbf.pixnet.net/blog/post/48936832

內文中附有林藍兩位醫師論文的連結

謝謝廖兄
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/23 下午 12:22:39第 559 篇回應
蔡教授又申請兩個美國專利
1.SORBIC AND BENZOIC ACID AND DERIVATIVES THEREOF ENHANCE THE ACTIVITY OF A NEUROPHARMACEUTICAL

2.LITHIUM SALTS OF N-SUBSTITUTED GLYCINE COMPOUNDS AND USES THEREOF

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/20 下午 04:38:46第 558 篇回應
SND-51會比它差嗎?

一種治療阿爾茨海默病的新方法獲NIA重要支持
來源:美通社  2019-05-20
med.sina.com/article_detail_103_2_66042.html

一家致力於開發阿爾茨海默病(AD)新口服療法T3D-959的臨床階段藥物開發公司T3D Therapeutics(簡稱“該公司”)今天宣布,它已經從NIH下屬的國家老年醫學研究中心(NIA)獲得一筆總額預計為900萬美元的撥款,用於支持T3D-959的二期臨床研究,這是一種新型的以代謝為中心的阿爾茨海默病藥物療法。

小弟在AD論壇找到T3D-959的介紹
. T3D-959是過氧化物酶體增殖物激活的核受體δ/γ(即PPAR δ/γ)的雙重激動劑。它正在開發作為阿爾茨海默病的口服療法。
. PPAR蛋白質家族有助於調節血糖和甘油三酯水平。PPAR活化通過提高胰島素敏感性來影響這些措施,並且這種方法已經成為糾正糖尿病治療中胰島素抵抗的主要方法。評估阿爾茨海默氏症中PPAR激動劑的基本原理是基於這樣的假設,即散發性AD基本上是與年齡相關的代謝疾病,有時稱為3型糖尿病.

T3D-959臨床前動物試驗報告
T3D-959:一種治療阿爾茨海默病的多方面疾病補救藥物候選藥物
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5577391/
結果 :
T3D-959顯著改善了IC STZ治療大鼠的空間學習和記憶。從機制上講,T3D-959顯著改善了培養活力和腦形態,降低了氧化應激和Aβ的水平,並使磷酸化,膽鹼乙酰轉移酶和髓鞘相關糖蛋白的表達正常化。
結論 :
已經證明臨床前概念驗證T3D-959可以改善AD的多種病理學,從而顯著改善認知功能和神經變性的分子和生化指標。
介紹 :
對於阿爾茨海默病(AD)的治療,迫切需要有效的疾病治療療法。AD的治療策略仍然受到靶向的症狀,例如,乙酰膽鹼酯酶抑製劑,如多奈哌齊治療為主,或修改興奮性神經傳遞,例如,NMDA受體拮抗劑,鹽酸美金剛的行動。乙酰膽鹼酯酶抑製劑和NMDA受體拮抗劑各自解決單一的神經遞質缺陷,並且在認知和功能方面僅具有適度的短期益處。此外,這些治療不會減緩,停止或逆轉疾病的進程。
在幾十年的研究過程中,有證據表明AD非常複雜並且與多種細胞,生物化學和分子異常相關,包括神經元的丟失,澱粉樣蛋白β的沉積,含磷酸鹽的神經元細胞骨架病變的累積。作為神經原纖維纏結和營養不良神經突,細胞死亡級聯激活,能量代謝缺陷,線粒體功能障礙,炎症增加,DNA損傷和氧化應激。從機制上講,什麼可以解釋所有這些現象?自2005年以來,大量證據表明胰島素抵抗是上述異常的“觸發因素”,導致神經變性導致AD的進行性和嚴重的認知和功能損害。事實上,發生在或之前的最早異常,認知障礙的發作是那些涉及糖(葡萄糖)的利用率和能量代謝。

附註 :
這檔T3D – 959 獲得美國NIA的青睞
心悅的SND-51 ( TA 為主成份)可以
. TA誘導胰島素受體(IR)和Akt的磷酸化,以及葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)的轉運,減降或消弭胰島素抵抗
. TA也是β-分泌酶(BACE1)活性和蛋白質表達的天然抑制劑。BACE1是負責Aβ肽產生和沈積的主要酶。TA還在體外使神經毒性澱粉樣蛋白β(Aβ)原纖維不穩定。除了對Aβ級聯反應的影響外,TA還可以在體外抑制tau肽聚集---細胞內神經原纖維纏結(NFTs)的核心成分。
. 抑制 ROS和 氧化應激(OS)
. 單寧酸化合物顯示出對乙酰膽鹼酯酶(AChE),α-糖苷酶,α-澱粉酶和丁酰膽鹼酯酶(BChE)的優異抑制作用 , 抗AD及控制血糖抗糖尿病
. 抗炎症
. 增加過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR-γ的蛋白表達。相當於PPAR-γ激動劑 . 和這檔T3D – 959一樣
. 抗肥胖 . TA的2種活性的組合使其非常適合作為原型化合物用於進一步的結構和功能研究,以開發治療X和T2D綜合徵症狀的新型藥物,如高血糖,高胰島素血症和高甘油三酯血症,而不伴隨體重增加甚至減肥。
. 抗高血壓 抗高血脂 . 單寧酸對血管緊張素1型受體(AT1R)和低密度脂蛋白受體(LDLR)的影響,這兩種主要因素與高血壓和高脂血症等心血管疾病有關。可通過明確靶向AT1R和LDLR同時預防高血壓和高脂血症
( 詳情請閱本版 第550 篇貼文 )

TA可以靶向治療AD的多種病理學
上、中、下游齊頭並進 , 多管齊下的連鎖改善效應
小弟真想看看SND-51的動物試驗報告
到底好到甚麼程度?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/20 上午 10:06:04第 557 篇回應
謝謝廖兄新作

最新埃及學者發表苯甲酸鈉對大鼠精神分裂症動物試驗 , 顯示有效
liawbf.pixnet.net/blog/post/48930308

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會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/20 上午 08:20:36第 556 篇回應
TAK-831 也是一種 DAAO 抑制劑
應是武田化學家合成的化合物
武田應也是這個理論假說的追隨者
現在他還在進行的精神分裂臨床應該就是看到苯甲酸鈉在人體二期的成功所做的決策
這是小弟看到這篇臨床前報告所做的推測
Assessment of the Target Engagement and d-Serine Biomarker Profiles of the d-Amino Acid Oxidase Inhibitors Sodium Benzoate and PGM030756

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28780732
DOI: 10.1007/s11064-017-2367-9

我不知道PGM030756是否就是TAK-831
因為TAK-831臨床用的三個劑量
TAK-831 50 mg once daily
TAK-831 125 mg once daily
TAK-831 500 mg once daily
不知是否符合PGM030756在臨床前的試驗
在這個報告中 , 隱隱約約可看出武田研發人員對自己研發化合物的滿意
他們拿PGM030756來和苯甲酸鈉做比較(在鼠體)
發現PGM030756的低劑量(1, 3 and 10 mg/kg)就可以和苯甲酸鈉高劑量(300, 1000 mg/kg)等量齊觀
但是以天然上好的苯甲酸鈉還有很多其他功能(The Health Benefits of Sodium Benzoate (A Food Preservative) selfhacked.com/blog/sodium-benzoate-some-preservatives-block-inflammation-and-autoimmune-disease/ )
是否會形成苯甲酸鈉和合成的TAK-831的療效差距?(也有學者提出精神分裂與炎症和氧化應激的關連)
就讓我們靜觀其變

僅供參考
謝謝大家!
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會員:陳靜10141886  發表時間:2019/5/19 下午 11:07:27第 555 篇回應
可以看到Takeda 在跟隨?的腳踪行。市場的波動、人為的干擾又如何?所有商品的價值總都回歸到対人生活生命的價值、藥物也不例外。
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/19 下午 05:11:49第 554 篇回應
TAK-831在 Friedreich’s ataxia 的臨床被武田中(終)止了
但TAK-831關於Friedreich’s ataxia的臨床前的試驗報告如何呢?
有一份報告提供大家參考

bura.brunel.ac.uk/bitstream/2438/16971/1/FulltextThesis.pdf

簡要的重點如下 :

. TAK-831 was synthesized and provided to us by Takeda Cambridge Limited. The drug was supplied in a solid form and stored at 零下20度C until required to use.

. Therapeutic testing of TAK-831
.. Weight analysis
.. Beam-walk assessment
.. Rotarod assessment
.. Beam-breaker locomotor activity assessment
.. Quantification of FXN mRNA levels following TAK-831 treatment Investigation of FXN mRNA

結果 :
. Throughout the dosing regime, no apparent toxicity was observed in any of the mice, indicating a safe administration of compound.
. However, a significant reduction was seen in male YG8sR mice average body weight with TAK-831 treatment, which were generally overweight as compared to the female YG8sR mice. Therefore, TAK-831 may have a specific effect on obese FRDA mice by increasing body metabolism.
. This indicates that TAK-831 significantly improved the balance and motor coordination ability of YG8sR mice at 8 months of age when the disease effect was prominent.
. Therefore, taking together the beam walk and the rotarod results, treatment with TAK-831 may prove beneficial to improve ataxia motor coordination deficits, which are associated with FRDA.
. Furthermore, the qRT-PCR results revealed no significant changes in FXN gene expression levels in the cerebellum and heart samples of TAK-831-treated YG8sR mice ,indicating that the beneficial effect of the TAK-831 was not due to increased FXN gene expression levels.

結論 :
Overall, our preliminary findings support the use of TAK-831, as a small molecule DAO inhibitor, in clinical development as a novel therapeutic approach for FRDA.

這個報告也提及 D-cycloserine ( SNA-1 的主成份 )
Previous studies have reported that systemic administration of D-cycloserine diminishes ataxia in mice carrying inherited or chemically induced cerebellar degeneration. Subsequently, D-cycloserine was then given to patients and ataxia was reduced after 14-day treatment (Ogawa et al., 2003).
附註 :
D-cycloserine for the treatment of ataxia in spinocerebellar degeneration.
( D-環絲氨酸用於治療脊髓小腦變性中的共濟失調。 )

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12736088

摘要 :
我們研究了D-環絲氨酸(一種部分NMDA受體變構激動劑)對脊髓小腦變性患者共濟失調的影響。在14天的單盲安慰劑階段後,15名日本共濟失調患者參加了為期14天的D-環絲氨酸單次試驗(每日口服劑量50 mg)。在D-環絲氨酸給藥結束時,國際合作共濟失調評定量表的姿勢,步態和總分以及步行和言語任務的時間顯著減少。D-環絲氨酸耐受性良好,未觀察到不良反應。D-環絲氨酸可能對脊髓小腦性共濟失調具有治療功效。

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/8 下午 07:22:35第 553 篇回應
1.
慢性精神分裂症患者的肥胖,改變的氧化應激和臨床相關性
www.nature.com/articles/s41398-018-0303-7

抗精神病藥物療法具有強烈的致肥胖性,並且與精神分裂症患者的氧化應激增加有關。

2.
苯甲酸鈉通過抑制大鼠腦出血模型中的神經細胞凋亡和減少線粒體介導的氧化應激來減輕繼發性腦損傷:可能參與DJ-1 / Akt / IKK /NFκB途徑
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnmol.2019.00105/full

NaB降低了活性氧(ROS),同時增加了三磷酸腺苷(ATP),從而改善了ICH後24小時和長期(21天)記憶和空間學習能力的神經功能。
我們得出結論,NaB可通過抑制神經細胞凋亡和通過DJ-1 / Akt / IKK /NFκB途徑減少線粒體介導的氧化應激來減輕繼發性腦損傷。然後改善ICH後24小時和長期(21天)記憶和空間學習能力的神經功能。
NaB改善短期神經行為和ICH後腦水腫減輕
ICH後給予NaB改善長期神經行為
施用NaB降低氧化應激並改善線粒體功能
ICH後給予NaB減少線粒體介導的細胞凋亡

這和SNS SND-1系列會有連結嗎?
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:yuki10141394  發表時間:2019/5/7 下午 06:40:42第 552 篇回應
心悅:公告本公司研發成人精神分裂症之加成治療(SND13),通過英國藥品與醫療產品監管署(MHRA)核准執行人體臨床第二(b)/三期試驗(補充公告):m.cnyes.com/news/id/4314676?utm_source=line&utm_medium=share&utm_campaign=4314676

看完「我們與惡的距離」,就會知道沒有副作用的心悅多有價值
dramasq.com/tw190324/
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/6 上午 07:33:11第 551 篇回應
專家觀點/阿茲海默藥的大商機與大風險
2019-05-05 23:03經濟日報 鄭恬恬

udn.com/news/story/7485/3795244?from=udn_ch2cate6644sub7485_pulldownmenu
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/5/5 下午 04:30:29第 550 篇回應
單寧酸 ( TA ) 對治療阿茲海默症 ( AD ) 的探討
心悅獲得單寧酸組合物與用途專利 , 這個專利對SND-5系列的重要性 , 不言可喻
研發阿茲海默症 ( AD )新藥的棘手 , 令多少大廠心碎
單一靶向Aβ澱粉樣蛋白 或 β-分泌酶(BACE1)抑制劑目前為止都失敗了 , tau纏結還在臨床中
小的要強調的是 這些大廠都是採用單一標靶
但是我們的單寧酸對這三種標靶都有功能

=>=>=> 單寧酸 ( TA ) 相關的功能

1.
Tannic acid is a natural β-secretase inhibitor that prevents cognitive impairment and mitigates Alzheimer-like pathology in transgenic mice.
單寧酸是一種天然的β-分泌酶抑制劑,可預防轉基因小鼠的認知障礙並減輕阿爾茨海默病樣病理
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22219198
在TA處理的PSAPP小鼠中,腦實質和腦血管β-澱粉樣沉積物和各種Aβ物種(包括寡聚物)的豐度得到緩解。我們用TA處理的人APP過表達鼠神經元樣細胞,發現與澱粉樣蛋白形成APP蛋白水解相關的Aβ產生顯著減少。

2.
Molecular Targets of Tannic Acid in Alzheimer’s Disease.
阿爾茨海默病中單寧酸的分子靶點。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28176625
有證據表明TA也是β-分泌酶(BACE1)活性和蛋白質表達的天然抑制劑。BACE1是負責Aβ肽產生和沈積的主要酶。TA還在體外使神經毒性澱粉樣蛋白β(Aβ)原纖維不穩定。除了對Aβ級聯反應的影響外,TA還可以在體外抑制tau肽聚集---細胞內神經原纖維纏結(NFTs)的核心成分。

3.
分子髮夾:通過單寧酸抑制tau聚集的可能模型。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23442089
我們證明TA可以有效抑制tau的體外聚集肽R3,對應於微管結合結構域的第三個重複單元,IC50為3.5μM,而GA的抑制作用相對較小(IC50為92μM)。
我們的結果表明TA 通過形成髮夾結合基序(一種抑制所需的關鍵框架)可識別地與tau肽相互作用,除了氫鍵,親水 - 疏水相互作用和靜電相互作用之外,還有tau聚合。TA對人全長tau蛋白(tau441)的抑制作用也通過電子顯微鏡驗證。這一發現暗示了TA作為抗AD藥物的主要化合物的可能性,並為tau聚集抑制劑的合理分子設計提供了新的策略。

單寧酸的功能不只這三種而已 , 讓我們繼續來看

美國著名的梅奧診所(Mayo Clinic) 列出AD的原因和風險因素
www.mayoclinic.org/diseases-conditions/alzheimers-disease/symptoms-causes/syc-20350447
他們認為
對於大多數人來說,阿爾茨海默病是由遺傳,生活方式和環境因素共同作用引起的,這些因素隨著時間的推移會影響大腦。阿爾茨海默症是由特定的遺傳變化引起的,不到1%的比例,阿爾茨海默病的確切原因尚不完全清楚,但其核心問題是大腦蛋白質無法正常發揮作用,破壞腦細胞(神經元)的作用並釋放出一系列毒性事件。神經元受損,彼此失去聯繫並最終死亡。
研究人員專注於兩種蛋白質的作用:β-澱粉樣蛋白斑塊。Tau蛋白纏結。(如上所述 , TA都有功能 )
風險因素則有
1.年齡 : 年齡的增加是阿爾茨海默病最大的已知風險因素
這篇論文說
線粒體ATP合成酶是衰老和癡呆的共同藥物靶標
onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12715
我們的研究結果通過ATP合成酶將衰老和年齡相關的癡呆聯繫起來,這是一種分子藥物靶標 ; 抑制ATP合酶可防止神經毒性損傷
而 TA 也有類似功能
多酚植物化學物質對線粒體質子F0F1-ATPase / ATP合成酶的抑制作用
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1572158/
單寧酸的IC(50)值為5μg/ ml。

2.家族史和遺傳學 : APOE e4基因的變異增加了阿爾茨海默病的風險(後有說明)
3.唐氏症 : 許多患有唐氏症的人患上了阿爾茨海默病(同屬多酚類的EGCG有治療效果 , TA則對β類澱粉蛋白有減輕效果)
4.輕度認知障礙(MCI): 患有MCI的人患失智症的風險很大(後有說明)
5.過去頭部創傷 : 患有嚴重頭部創傷的人患阿爾茨海默病的風險更大
6.睡眠模式不佳 : 睡眠不足或難以入睡的睡眠模式不佳與阿爾茨海默病風險增加有關
7.生活方式和心臟健康 : 這些包括缺乏運動、肥胖、吸煙或接觸二手煙、高血壓、高膽固醇、控制不良的2型糖尿病(後有綜述)

=>=>=> 單寧酸的專利文件就有明示
[Claims] 9.一種抑制受試者中D-氨基酸氧化酶(DAAO)的方法,包括向有此需要的受試者施用有效量的權利要求1的組合物。(概括)
[Claims] 12.權利要求10的方法,其中所述人類患者俱有,懷疑患有或有患有與肥胖有關的疾病的風險,所述疾病選自進食障礙,神經性厭食症,神經性貪食症,中風,冠心病。 ,心臟病發作,充血性心力衰竭,先天性心臟病,高血壓,非酒精性脂肪性肝炎,胰島素抵抗,高尿酸血症,甲狀腺功能減退症,骨關節炎,膽結石,不孕症,肥胖通氣不足綜合徵,阻塞性睡眠呼吸暫停,慢性阻塞性肺病和哮喘。(正面表列)
TA正面表列的治療項中 , 包括有 : 肥胖, 高血壓,胰島素抵抗 等與AD風險因素的相關治療項目



美國德州(理工)大學的學者在他們的一篇論文---阿爾茨海默病是3型糖尿病嗎?批判性評價---作了詳細的探討
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5344773/

他們討論了AD與糖尿病之間的重要共享機制 :
大量流行病學證據表明,2型糖尿病(T2DM)和認知功能障礙強烈有關 , 是由於神經元中葡萄糖吸收作用的失敗。T2DM與AD之間的關聯複雜,與胰島素抵抗,胰島素生長因子(IGF)信號傳導,炎症反應,氧化應激,糖原合成酶激酶3β(GSK3β)信號傳導機制,澱粉樣蛋白β(Aβ)(從澱粉樣蛋白前體蛋白( APP)形成),神經原纖維纏結形成,乙酰膽鹼酯酶活性調節相關。由於1型糖尿病(T1DM),T2DM和AD之間的共享機制; 研究人員將AD稱為“3型糖尿病”。

( 附註 : 以下文詞冗長 , 您或可只看 [ =>=>=> 單寧酸 ( TA ) 相關的功能 ] 項下的內容 , 然若您想了解上述機制 , 有請耐心看完 )

概述如下 :

***一.. 大腦中胰島素和IGF的作用受損 :
胰島素受體(IR)在腦中神經元和神經膠質表達,尤其是在海馬,丘腦,大腦皮層和嗅球有最高表達。在大腦中,胰島素和IGF信號傳導機制對於建立認知功能的突觸可塑性非常重要。一旦胰島素與IR結合,就會通過自身磷酸化激活各種酪氨酸殘基(圖1)。
胰島素通過神經遞質受體的內化來調節突觸可塑性。胰島素不僅參與神經元存活的葡萄糖代謝,還參與突觸傳遞神經傳遞的調節

=>=>=> 單寧酸 ( TA ) 相關的功能

我們進一步檢測到TA誘導胰島素受體(IR)和Akt的磷酸化,以及葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)的轉運,葡萄糖轉運蛋白4是參與胰島素介導的葡萄糖轉運的信號傳導途徑的蛋白質因子。
出自:
單寧酸 (TA)刺激葡萄糖轉運並抑制3T3-L1細胞中的脂肪細胞分化
academic.oup.com/jn/article/135/2/165/4663627

***二.. T2DM和AD中的氧化應激 ( Oxidative Stress ),線粒體功能障礙,晚期糖基化終產物(AGE):
氧化反應是在哺乳動物物種中每個單細胞的有氧代謝中發生的基本過程。它們對於生命至關重要 ; 當活性氧(ROS)和活性氮物質(RNS)產生不均衡以及抵抗這些自由基的炎症反應時,會發生氧化應激(OS)。AD和T2DM都是OS誘導的疾病過程的典型例子,因此AD被Suzanne等人提為3型糖尿病。
細胞中不斷產生自由基作為代謝的生理副產物。為了維持體內平衡,通過酶的局部活化產生抗氧化劑,從而維持細胞完整性並防止損傷和凋亡。但OS通過在不同細胞組分(包括線粒體,細胞質和細胞膜)中激活各種酶促級聯反應來引起細胞損傷和細胞凋亡。人腦中富含脂質的膜特別容易受到氧化應激。其他細胞損傷模式也可以通過蛋白質的結構改變來解釋,例如β澱粉樣蛋白和tau蛋白。
1.線粒體及其功能障礙
細胞線粒體被認為是細胞的動力源,是ROS和RNS生產的關鍵結構。但特別是當線粒體功能失調並且ATP(一種人體的能量通貨)的產生效率較低時,尤其可能發生氧化失衡,這導致在AD和T2DM中觀察到的ROS產生增加。線粒體的ROS可能是由於幾種酶促反應產生。這些酶將有氧呼吸的分子氧轉化為超氧離子或過氧化氫。
還有人提出,β澱粉樣蛋白可能在線粒體功能的破壞中起直接作用(圖3)。最近的一項研究報導,線粒體局部澱粉樣蛋白β誘導自由基的產生增加,並導致AD小鼠腦中線粒體功能障礙和神經元損傷。

2. 繼發於澱粉樣蛋白和tau蛋白的OS的機制
由於APP的蛋白水解加工,形成澱粉樣蛋白β。研究表明β澱粉樣蛋白可能改變細胞對線粒體氧化損傷的保護機制。澱粉樣蛋白β積累可能導致細胞的變化,從而導致氧化應激。過度磷酸化的tau蛋白導致神經原纖維纏結,這是AD病理學的標誌之一。

3. 高血糖和氧化應激
由於胰島細胞產生的胰島素減少或胰島素受體受損導致的高血糖症可導致晚期糖基化終末(AGE)產物的積累,導致ROS產生和細胞損傷。已經表明,AGE產物產生超氧化物和H 2 O 2,導致脂質過氧化和腦中的細胞損傷。

4. 脂質過氧化
人類大腦對OS非常敏感,因為富含過氧化的不飽和脂肪酸豐富,但抗氧化劑和酶則相對缺乏。T2DM病理誘導脂質譜的變化,導致細胞更可能發生脂質過氧化。在AD的病理學中已觀察到類似的過程。脂質過氧化是氧化應激的關鍵生物標誌物,因此,脂質過氧化與任何疾病過程中ROS和RNS水平的增加相關,其隨著氧化應激而進展,包括AD和T2DM。

5. 高級糖基化終末(AGE)產品
AGEs分子隨著衰老而累積。這些分子在糖尿病中由於高血糖而形成,這通常被認為是許多糖尿病併發症由特定形式的AGE的積累及其與AGE受體的相互作用而加強或引發。這些AGEs促進澱粉樣蛋白寡聚體聚集,因此涉及形成AD神經毒性,此外tau的糖化可以增強成對螺旋絲的形成。Sato等人已經證明,向原代皮質神經元添加AGEs可降低細胞活力,證實這些分子具有神經毒性。

=>=>=> 單寧酸 ( TA ) 相關的功能

TA 對Aβ和tau的功能已如前述 , 現在就對ROS和 氧化應激(OS)說明
1.
廖兄的專文提及
DAAO主要經由產生ROS 而促進細胞老化
liawbf.pixnet.net/blog/post/48782202

2.
單寧酸的抗氧化特性及其對百草枯誘導小鼠氧化應激的抑制作用
www.earticle.net/Article/A79059
我們研究了單寧酸與其他酚類化合物(包括兒茶素,綠原酸,肉桂酸,鞣花酸和沒食子酸)相比的抗氧化功能,因為它們能夠清除幾種穩定的自由基和活性氧(ROS),如●DPPH+,●ABTS+,過氧化氫,羥基自由基和超氧自由基。還評估了單寧酸通過其抗氧化性質降低小鼠肝和肺中百草枯誘導的脂質氧化的能力。結果表明,除肉桂酸外,幾乎所有受試化合物均具有穩定的自由基清除活性。單寧酸,沒食子酸,鞣花酸對H2O2, ●OH2-, ●O2-具有顯著的ROS清除特性,尤其是單寧酸可有效抑制百草枯誘導的小鼠肝臟和肺臟脂質過氧化。基於這些結果,似乎增加的沒食子酰基和鄰羥基的數量增強了酚類化合物的抗氧化活性 ( 這和單寧酸專利內文所提的具有越多沒食子酰基和鄰羥基的數量 , 效果越佳的說明不謀而合 ),並且單寧酸被評價為所有測試化合物中最有效的抗氧化劑。這些結果表明單寧,尤其是單寧酸,可用作ROS引起的各種疾病的治療劑。
3.
廖兄的專文
TA抑制四種酶 有助於抗AD與糖尿病
liawbf.pixnet.net/blog/post/48895644
就是這篇論文
單寧酸作為天然抗氧化劑化合物:發現一種有效的代謝酶抑制劑,用於糖尿病和阿爾茨海默病的新治療方法。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30974029
單寧酸化合物顯示出對乙酰膽鹼酯酶(AChE),α-糖苷酶,α-澱粉酶和丁酰膽鹼酯酶(BChE)的優異抑制作用。單寧酸的 IC 50值分別對α-糖苷酶為11.9nM,對α-澱粉酶為3.3nM。相比之下,K i發現AChE值為50.96±2.18μM,BChE值為53.17±4.47μM。α-糖苷酶抑制劑化合物可用作一組新的抗糖尿病藥物。通過競爭性降低糖苷酶活性,這些抑制劑分子有助於阻礙糖分子的快速分解,從而控制血糖水平。

而TA又是DAAO抑制劑 , 多管齊下阻止細胞老化 , 防止氧化應激及高血糖

***三.. AD中胰島素的細胞和分子機制 :
胰島素在大腦中的重要功能,如葡萄糖代謝(和GLUT4的運輸),調節GSK3β信號,維持神經元的可塑性,神經營養和神經內分泌功能。IR調節突觸中的神經遞質釋放和受體募集,從而負責突觸/神經元的可塑性。腦室內(icv)鏈脲佐菌素(STZ)研究表明,當IRs被破壞時,大鼠會出現認知障礙,相反,icv注射胰島素會改善大鼠的記憶功能。在糖尿病中,胰島素通過三種信號級聯反應,例如磷脂酶C,PI3K和MAP激酶,在形成AD病理學中調節澱粉樣蛋白β和tau的代謝。
總體而言,這些結果表明胰島素可能在調節tau蛋白,以及神經元中的Aβ和APP代謝中起重要作用。因此,胰島素信號傳導的功能障礙可能涉及導致AD腦中發育斑塊的病理事件。

=>=>=> 單寧酸 ( TA ) 相關的功能

如前已提及的論文
單寧酸 (TA)刺激葡萄糖轉運並抑制3T3-L1細胞中的脂肪細胞分化
academic.oup.com/jn/article/135/2/165/4663627
TA以類似於胰島素的特徵刺激葡萄糖轉運。
TA刺激胰島素介導的葡萄糖轉運途徑中的蛋白質因子的磷酸化並誘導GLUT 4易位。我們進一步確定了TA對胰島素級聯反應中涉及的蛋白質因子的直接激活。Western印跡顯示,在用TA處理細胞後,參與胰島素信號傳導的IR和Akt,2個重要因子被磷酸化(圖3C)。IR的磷酸化進一步表明TA可通過直接或間接激活IR來誘導葡萄糖轉運。發現TA以類似於胰島素的方式誘導GLUT4易位(圖3D)。該結果與抑制劑和蛋白質磷酸化研究的結果一致(圖3A和C)表明TA使用胰島素介導的信號通路來實現其葡萄糖轉運刺激活性。

***四.. 炎症和AD
在T2DM胰島素抵抗導致線粒體功能障礙,這又引發炎症反應。在這些條件下,胰島素抗性增加細胞因子如IL-6,IL-1β和IL-18,腫瘤壞死因子-α(TNF-α),α-1抗胰凝乳蛋白酶和C-反應蛋白。同樣,相同的炎症機制在AD觸發。T2DM通過上調AGEs受體促進Aβ聚集和腦血管炎症,從而增加糖尿病AD小鼠模型的神經變性。AGEs在神經元細胞,小膠質細胞星形膠質細胞和腦內皮細胞中表達,並且AD和T2DM中的水平均增加。由於炎症導致的Aβ介導的神經膠質細胞活化通過促進NFT的形成和向AD的進展而導致神經細胞死亡(圖2))。有趣的是,已發現炎症導致AGE,Tau和Aβ水平升高。加強糖尿病炎症在AD的作用印象,最近的報導已經表明那些接受非類固醇抗炎藥治療疼痛或抗糖尿病藥的過氧化物酶體增殖物激活受體-G(PPARG)激動劑的AD患者他們的發病率降低。
所有這些發現表明T2DM胰島素抵抗產生氧化應激,進而導致線粒體功能障礙和激活炎症反應。在一個方向上,它負責形成Aβ病理學,並且在另一個方向上通過動力蛋白相關蛋白的異常表達導致腦中NFT的形成。

=>=>=> 單寧酸 ( TA ) 相關的功能

1.
單寧酸的抗氧化特性及其對百草枯誘導小鼠氧化應激的抑制作用
www.earticle.net/Article/A79059
單寧酸被評價為所有測試化合物中最有效的抗氧化劑。這些結果表明單寧,尤其是單寧酸,可用作ROS引起的各種疾病的治療劑。
2.
單寧酸通過下調TLR4和MAPK來預防實驗性急性肺損傷。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30246289
急性肺損傷(ALI)及其嚴重形式的急性呼吸窘迫綜合徵(ARDS)仍然是重症患者發病率和死亡率的主要原因,並且仍無法通過特定療法來控制死亡率。
在預防和治療方法中,TA減弱LPS誘導的組織病理學改變,脂質過氧化,肺通透性,炎性細胞浸潤和促炎介質的表達。此外,體外研究表明,TA治療可以降低促炎介質的表達。進一步的研究表明,通過下調LPS誘導的Toll樣受體4(TLR4)表達和抑制細胞外信號調節激酶(ERK)1/2和p38促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活,TA抑制炎症反應。
3.
作為植物來源的多酚的單寧酸通過增強內皮細胞中的KLF2表達來發揮血管保護作用。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28751752
轉錄因子Kruppel樣因子2(KLF2)是血管內皮中的關鍵抗炎和抗動脈粥樣硬化分子。增強KLF2表達和活性可改善內皮功能並預防動脈粥樣硬化。
我們已經鑑定出單寧酸(TA),一種多酚化合物,作為一種有效的KLF2激活劑,可減輕內皮炎症。
我們的研究結果為TA確立的有益心血管效應提供了一種新機制,並提示KLF2可能是動脈粥樣硬化血管疾病的新型治療靶點。
4.
單寧酸對急性阿黴素誘導的心臟毒性的保護作用:抑制氧化應激,炎症和細胞凋亡。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28738542
多柔比星(DOX)是一種高效藥物,但其心臟毒性限制了其治療指數。氧化應激是DOX誘導的心臟毒性的主要病因。單寧酸(TA)具有各種抗癌,抗氧化和抗炎活性。總體而言,有證據表明TA可通過抑制氧化應激來抑制DOX誘導的心臟毒性,炎症和凋亡損傷。
5.
單寧酸對壓力超負荷致大鼠心肌肥厚的保護作用及其機制。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28631819
單寧酸顯示出對腹主動脈條帶(AAB)誘導的大鼠心臟肥大的明顯抑制。TA的心臟保護作用可歸因於多靶點的抑制氧化應激,炎症,纖維化和細胞凋亡,以及NO水平的增加,ET-1水平的降低,以及血管緊張素受體的下調和ERK1 / 2的磷酸化。

***五.. 胰島素和IGF與AD中的乙酰膽鹼(ACh)連接 :
乙酰膽鹼是與神經元信號傳遞和突觸可塑性相關的神經遞質。降低的ACh水平與AD的進展相關 。 在一個研究中,STZ治療的大鼠產生腦特異性胰島素消耗和抗性,導致模擬AD的進行性神經變性。因此,這些作者提出了AD的“3型糖尿病”,並建議使用PPARG激動劑(羅格列酮和piloglitazone)(羅格列酮和m格列酮是用於治療2型糖尿病(T2DM)的胰島素敏化PPARγ激動劑 ) 進行可能的早期干預和治療。( 附註: 過氧化物酶體增殖物活化受體γ(Peroxisome proliferator-activated receptor gamma ,縮寫為PPAR-γ或PPARG),也稱胰島素增敏劑受體(glitazone receptor)對胰島素有重要的作用,是治療糖尿病的研究對象之一)
因此,胰島素抵抗和IGF1 / II缺乏可能通過改變神經元結構和影響乙酰膽鹼的產生而損害突觸/神經元可塑性的建立,從而通過損害認知功能在T2DM和AD之間建立細胞聯繫。

=>=>=> 單寧酸 ( TA ) 相關的功能

1.
前已提及
單寧酸作為天然抗氧化劑化合物:發現一種有效的代謝酶抑制劑,用於糖尿病和阿爾茨海默病的新治療方法。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30974029
單寧酸化合物顯示出對乙酰膽鹼酯酶(AChE),α-糖苷酶,α-澱粉酶和丁酰膽鹼酯酶(BChE)的優異抑制作用。乙酰膽鹼酯酶,簡稱AchE,是生物神經傳導中的一種關鍵性酶,在膽鹼能突觸間,該酶能降解乙酰膽鹼,既然降低的乙酰膽鹼(Ach)水平與AD的進展相關,反之 , 抑制乙酰膽鹼酯酶以增加乙酰膽鹼 , 或能減緩AD的進展。
2.
單寧酸通過PPARγ表達調節NC / Nga小鼠中的NFκB信號傳導途徑和皮膚炎症
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1043466615002021
Furthermore, tannic acid treatment inhibited DfE induced tumor necrosis factor (TNF)α, high mobility group protein (HMG)B1, receptor for advanced glycation end products (RAGE), extracellular signal-regulated kinase (ERK)1/2, NFκB, cyclooxygenase (COX)2, IL-1β and increased the protein expression of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)γ.
單寧酸治療抑制DfE誘導的腫瘤壞死因子(TNF)α,高遷移率族蛋白(HMG)B1,晚期糖基化終產物受體(RAGE),細胞外信號調節激酶(ERK)1/2,NFκB,環氧合酶(COX)2,IL-1β和增加過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)γ的蛋白表達。
TA 增加PPARγ的表達 等於和PPARγ激動劑(羅格列酮和piloglitazone)一樣
, 增敏胰島素(受體)。

***六.. ADDLS /AβOs在AD發病機制中的作用 :
Klein及其同事證明了可溶性和可擴散的Aβ寡聚體(AβO)的存在,並能夠觸發神經毒性信號傳導。這些AβO也稱為Aβ衍生的擴散配體(ADDL)。
當Aβ與IR結合時,它會引起突觸毒性作用,例如異常的神經遞質釋放,受體內化和跨越神經元的突觸。這些級聯反應最終導致氧化應激,線粒體片段化,細胞溶質ca2 +水平增加,其影響PI3K-MAPK-GSK3信號傳導機制,軸突運輸和線粒體的抑制,過度磷酸化tau。此外,AβOs起著長時程增強的損傷(LTP)的作用,誘發小鼠的認知缺陷。

=>=>=> 單寧酸 ( TA ) 相關的功能

胰島素受體(IR)是一種跨膜受體。胰島素受體的內源性配體包括胰島素,IGF-I和IGF-II。配體與IR胞外域的α-鏈的結合誘導受體內的結構變化,導致β-鏈的細胞內TK結構域內的各種酪氨酸殘基的自磷酸化。
有缺陷的腦胰島素信號傳導被認為有助於阿爾茨海默病(AD)患者的認知缺陷。胰島素和胰島素受體(IR)的腦水平,在AD下,造成胰島素信號損傷。腦胰島素信號傳導對於學習和記憶特別重要的,這表明胰島素抵抗可能在AD有助於認知缺陷。

如前已提及的論文
單寧酸 (TA)刺激葡萄糖轉運並抑制3T3-L1細胞中的脂肪細胞分化
academic.oup.com/jn/article/135/2/165/4663627
TA以類似於胰島素的特徵刺激葡萄糖轉運。
TA刺激胰島素介導的葡萄糖轉運途徑中的蛋白質因子的磷酸化並誘導GLUT 4易位。TA對胰島素級聯反應中涉及的蛋白質因子的直接激活。在用TA處理細胞後,參與胰島素信號傳導的IR和Akt,2個重要因子被磷酸化。IR的磷酸化進一步表明TA可通過直接或間接激活IR來誘導葡萄糖轉運。TA的這種功能或是減降AD患者的胰島素抵抗 , 減低Aβ與IR的結合。

***七.. T2DM和遲發性癡呆是3型糖尿病:根據現有證據? :
腦葡萄糖利用的缺陷隨著認知障礙的進展而惡化。AD可被視為具有T1DM(胰島素缺乏)和2型DM(胰島素抵抗)的複合特徵的腦疾病。為了鞏固這個概念,德拉蒙提議稱AD為“類型-3-糖尿病”。由於胰島素刺激腦葡萄糖攝取和代謝,認知和記憶,但失敗的胰島素信號傳導引起葡萄糖代謝障礙,並導致腦能量平衡又引起的ROS產生,DNA損傷,以及線粒體功能障礙,所有這些級聯反應導致促凋亡,促炎性和促AβPP-Aβ級聯反應。相應地,抑制腦胰島素/受體的表達導致認知障礙。因此,在T2DM中,由於胰島素抵抗,可能會發生上述嚴格的行為,這也是研究人員稱這種代謝綜合徵為“3型糖尿病”的原因之一。

=>=>=> 單寧酸 ( TA ) 相關的功能

如前所述
1.
單寧酸抑制α-糖苷酶和α-澱粉酶達到降血糖作用。
2.
TA 增加PPARγ的表達等於和PPARγ激動劑(羅格列酮和piloglitazone)一樣
, 增敏胰島素(受體)。
又TA可通過直接或間接激活IR來誘導葡萄糖轉運。
兩者都在減低胰島素抵抗
3.
單寧酸被評價為所有測試化合物中最有效的抗氧化劑。
單寧酸對H2O2 , ●OH2-, ●O2-具有顯著的ROS清除特性

***八.. 導致3型糖尿病的肥胖/糖尿病的臨床和臨床前證據 :
到目前為止,肥胖在認知障礙中的作用尚不清楚。最近,2型糖尿病,肥胖,IR和高胰島素血症一些研究表明與認知障礙和AD 鏈接。最近一項關於肥胖症(BMI > 30 )的薈萃分析報告稱,肥胖是AD的危險因素增加 ; 在另一項研究中,它表明心血管疾病也是記憶喪失的危險因素。
所有這些臨床和臨床前研究均顯示肥胖,胰島素抵抗/高胰島素血症將是AD的危險因素,總體而言,肥胖/糖尿病和3型糖尿病與AD直接和間接相關。仍需要進一步研究以更好地理解肥胖/糖尿病,3型糖尿病和AD之間的精確分子聯繫。

***九.. 糖尿病和肥胖對大腦的影響,與3型糖尿病無關 :
中心性肥胖和糖尿病是代謝綜合徵(MS)的關鍵組成部分。一些研究表明MS在結構和功能上對大腦有害,導致神經變性和癡呆。MS的其他名稱包括X綜合徵,胰島素抵抗綜合徵和肥胖性血脂異常綜合徵。遺傳易感性,缺乏運動和體脂分佈都會影響給定肥胖受試者成為明顯糖尿病的可能性。
最近的研究表明,大腦中的下丘腦通過調節兩個相反的神經軸,即生理軸和厭食軸,在能量穩態中起著至關重要的作用(圖6)。當這種穩態機制中的平衡被擾亂時,其導致食慾的紊亂伴隨胰島素分泌模式的改變,導致T2DM。此外,大腦中的胰島素抵抗起著重要作用,包括澱粉樣β蛋白和tau蛋白的促進。
這種炎症會釋放細胞因子,通過自由基或氧化應激和自噬作用誘導細胞損傷。此外,腦實質中的胰島素抵抗導致小膠質細胞和星形膠質細胞異常,導致澱粉樣β蛋白和AD特徵性tau蛋白的積累。
基於這些可以得出結論,下丘腦功能(大腦成分)的紊亂導致MS,其反過來誘導大腦其他部分引起AD的細胞損傷。

=>=>=> 單寧酸 ( TA ) 相關的功能

1.
TA的2種活性的組合使其非常適合作為原型化合物用於進一步的結構和功能研究,以開發治療X和T2D綜合徵症狀的新型藥物,如高血糖,高胰島素血症和高甘油三酯血症,而不伴隨體重增加甚至減肥。對於患有糖尿病相關體重問題的高達90%的T2D患者,具有這種性質組合的藥物應該是更好的選擇。
academic.oup.com/jn/article/135/2/165/4663627
2.
單寧酸對血管緊張素1型受體(AT1R)和低密度脂蛋白受體(LDLR)的影響,這兩種主要因素與高血壓和高脂血症等心血管疾病有關。本研究首次表明TA介導通過EGFR激活MAP激酶對RASMCs和WB細胞中AT1R和LDLR的調節至關重要,可通過明確靶向AT1R和LDLR同時預防高血壓和高脂血症
www.fasebj.org/doi/abs/10.1096/fasebj.31.1_supplement.1005.10
3.
糖尿病和胰島素抵抗請參前述

***十.. 3型糖尿病和星形膠質細胞 :
線粒體功能受損是糖尿病,肥胖和AD之間的另一個常見聯繫。在T2DM的胰島素抵抗條件下,氧化應激引發線粒體損傷,最終不僅導致炎症標誌物的激活,而且還導致腦中的小膠質細胞等活化巨噬細胞。所以在T2DM患者的大腦中,小膠質細胞對炎症起著至關重要的作用。
星形膠質細胞在谷氨酸能神經傳遞和突觸傳遞中起著至關重要的作用,通過“三方”突觸機制 星形膠質細胞自身激發,它們通過感知神經遞質釋放而與神經元通信,並反過來釋放它們自己的信號分子(神經膠質 - 傳遞物),並且與物理上的突觸密切相關。
星形膠質細胞也與小膠質細胞緊密接觸,並且有強有力的證據證明兩種細胞類型之間存在雙向信號傳導。與小膠質細胞一樣,星形膠質細胞也被各種刺激激活,並且星形細胞激活在AD和HD中越來越受到重視。NF-kB激活的星形膠質細胞通路釋放補體蛋白C3,其可以結合神經元C3aR並誘導神經元損傷。糖尿病患者的胰島素抵抗可能導致MCI期間在峰值時可見星形膠質細胞和小膠質細胞的炎症反應等變化,最終導致AD中的皮質組織破壞。

=>=>=> 單寧酸 ( TA ) 相關的功能

NF-kB激活的星形膠質細胞通路釋放補體蛋白C3,其可以結合神經元C3aR並誘導神經元損傷。
單寧酸通過抑制NF-κB活化對脂多醣誘導的BV2小神經膠質細胞的抗神經炎症作用。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30724376
脂多醣 (LPS) 通過Toll樣受體4顯著激活BV2細胞,誘導ROS,NO,PGE2,IL-6和IL-1β的產生增加。然而,單寧酸能夠以劑量依賴性方式逆轉LPS誘導的BV2細胞的所有神經炎症作用。單寧酸對LPS誘導的BV2小神經膠質細胞的抗炎作用歸因於ROS形成的抑制和NF-κB途徑活化的抑制。單寧酸可以是治療神經相關疾病的潛在治療劑。

***十一.. 3型糖尿病的腦代謝變化 :
攝入豐富的碳水化合物和不飽和脂肪酸(ω6),抗氧化劑攝入量低,缺乏體力活動會導致大腦氧化應激,最終導致T2DM嚴重認知下降。最近對T2DM的研究強烈暗示葡萄糖代謝受損,胰島素信號傳導與AD之間存在聯繫。有趣的是,對AD風險高發的人進行PET掃描顯示AD症狀出現前葡萄糖代謝率下降,可在2-3年前檢測到。這些葡萄糖代謝率的下降與正常衰老有關,但在有AD風險的人群中,他們從較年輕的年齡開始並且更積極地衰退。
在CNS中,Apo-E主要由星形膠質細胞產生,並通過Apo-E受體將膽固醇轉運至神經元。膽固醇合成上調和吸收下調在胰島素抵抗和T2DM中常見。ApoE同種型ApoEε4等位基因已顯示出AD風險因子。定位研究表明,Apo-E沉積在AD患者的細胞外老年斑中。與ApoEε4非載體相比,ApoEε4載體中的老年斑形式的Aβ沉積更豐富。而ApoEε3表達和小膠質細胞吞噬作用,降低可溶性Aβ水平,改善認知。大腦中NFT的形成由糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)通過高磷酸化tau調節,但胰島素可抑制tau作用的這種過度磷酸化。在T2DM /胰島素抵抗中,tau的高磷酸化不受抑制,但是一個有趣的特徵是將高磷酸化的tau與ApoEε4聯繫起來。在ApoE的三種同種型中,ε4在其不能結合tau方面是獨特的。已經證明E3同種型與tau結合(與E2相同),從而阻止或最小化其磷酸化。
細胞內Aβ的產生增加表明細胞外清除率降低並導致Aβ積聚為老年斑。Aβ主要通過胰島素降解酶(IDE)清除。然而,IDE對胰島素的親和力很高,甚至少量胰島素的存在也完全抑制了Aβ的降解。胰島素作為IDE的競爭性抑制劑並且允許Aβ積累。隨著年齡的增長,IDE的產量隨著年齡的增長而下降,因此存在越來越多的底物和更低的酶活性。Aβ以劑量依賴的方式降低胰島素與其受體的結合。
長期以來人們一直認為,大腦中的葡萄糖攝取與具有GLUT1和GLUT3葡萄糖轉運蛋白的胰島素完全無關,並且對胰島素非敏感。然而,現在認識到GLUT4葡萄糖轉運蛋白是胰島素受體和胰島素敏感性葡萄糖轉運蛋白,其存在於血腦屏障(BBB)和某些類型的腦細胞中。有趣的是這些轉運富含在記憶和學習處理發生在高速率的區域。最終,增加腦/ CNS的葡萄糖攝取將需要增加GLUT4或胰島素受體的調節。但是在AD中,當GLUT4或胰島素受體受到損害時,它可能導致大腦功能性低血糖的動態變化,從而降低腦葡萄糖代謝的速度。另一方面,如果胰島素缺乏,這可能導致糖化(AGE)增加,即使葡萄糖進入大腦間質液,也可以在AD腦中看到。在一項臨床研究中,與健康對照組相比,晚期AD患者血漿胰島素水平升高,CSF胰島素水平降低。這表明,進入大腦的葡萄糖不能代謝(胰島素抵抗)並最終導致AGEs的形成,從而影響認知功能中的關鍵酶。長期升高的水平導致胰島素抵抗,高血糖,並且與炎症和血管損傷相稱。

如前所述
AD致病的危險因素到AD發展中的生化反應
我們或許有一個概念性的認識
這個認識讓我們或多或少了解AD影響因子間的錯綜複雜和牽扯
然而單寧酸有幸擁有多管齊下的多靶點強大功能 , 在AD發展的路徑上展現連鎖的治療效應
凸顯著蔡教授選題選材的功力
同時我們也謝謝這些科學家和學者們
由於他們的努力 , 讓我們得以一窺單寧酸多種連鎖功能在治療AD的潛力
我們也知道 蔡教授對於TA治療AD動物模型的滿意
希望SND-51儘速臨床來驗證TA在人體中是否也能複製精彩的療效

小的是外行中人
文中或張冠李戴 或誤解原意 或Google翻譯錯誤 (附原文連結)
有請大家補充指正與指導
僅供參考
謝謝大家 !

附註 :
單寧酸其他重要的功能(或也有相關)
1.
Tannic acid inhibits the Jak2/STAT3 pathway and induces G1/S arrest and mitochondrial apoptosis in YD-38 gingival cancer cells.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26202061

單寧酸(TA)是一種有效的抗氧化劑,對多種癌症具有抗增殖作用。
TA處理誘導YD-38細胞G1期阻滯和凋亡。分子分析顯示TA通過阻止其表達以及磷酸化來抑制Jak2 / STAT3途徑。我們認為TA治療後caspase的激活。caspase的特異性抑制保護正常細胞免受TA誘導的細胞凋亡。
2.
通過EGCG,單寧酸和薑黃素調節癌細胞中的多藥耐藥性。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30466981

過表達P-gp的CEM / ADR 5000和Caco-2細胞系,是多藥耐藥細胞系。
單寧酸和薑黃素降低了Caco-2和CEM / ADR 5000中P-gp的活性.EGCG對CEM / ADR 5000中P-gp的活性影響很小
我們的研究結果表明,EGCG,薑黃素和單寧酸與多柔比星聯用時,可以通過降低P-gp活性介導協同作用。該研究表明,通過調節P-gp的活性,多酚可用作化學敏感劑。
3.
Effect of Green Tea Catechins and Hydrolyzable Tannins on Benzo[a]pyrene-Induced DNA ( BP-DNA ) Adducts and Structure–Activity Relationship
綠茶兒茶素和可水解單寧對苯並[ a ]芘誘導的DNA加合物和構效關係的影響
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5087322/

發現顯著抑制DNA加合物形成(單寧酸>五葡糖葡萄糖>表沒食子兒茶素沒食子酸酯>表兒茶素沒食子酸酯)
我們的數據表明,綠茶兒茶素和可水解單寧在抑制BP-DNA加合物 ( BP一種多環芳烴的致癌物 ) 形成方面非常有效,至少部分是由於其結構中相鄰羥基的直接相互作用,並且活性隨著官能羥基數增加而增加。
4.
通過單寧酸對小鼠中對乙酰氨基酚誘導的肝毒性進行多靶點保護。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28376392

單寧酸(TA)是對氧化應激具有有益健康作用的多酚。然而,TA的保肝作用仍然相對未知。在本研究中,我們評估了TA對對乙酰氨基酚(APAP)誘導的肝毒性模型的影響,該模型通過施用400mg / kg的APAP建立。APAP誘導的肝毒性小鼠中丙氨酸轉移酶(ALT),天冬氨酸轉移酶(AST),內皮素-1(ET-1),一氧化氮(NO)和丙二醛(MDA)水平顯著增加(高達~200%)通過TA(25和50mg / kg)預處理可降低其水平
結果表明TA對APAP誘導的肝毒性具有顯著的保肝作用,並提示TA的保肝機制可能與抗氧化有關,抗 - NF-κB(p65)和caspase-3(均P <0.05),下調bax和上調bcl-2,核因子紅細胞2相關因子2(Nrf2)和血紅素加氧酶-1(HO-1)(均P < 0.05)在肝臟中。這些結果表明TA對APAP誘導的肝毒性具有顯著的保肝作用,並提示TA的保肝機制可能與抗氧化有關,抗 - 炎症和抗凋亡。
5.
單寧酸對四氯化碳誘導的體內外肝纖維化的改善作用。

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26810570

結果表明TA在四氯化碳(CCl4)誘導的肝纖維化小鼠中發揮顯著的肝臟保護作用。潛在的機制可能依賴於膠原蛋白積聚,氧化應激,炎症和細胞凋亡的抑制。
6.
he Effective Solubilization of Hydrophobic Drugs Using Epigallocatechin Gallate or Tannic Acid-Based Formulations.
使用表沒食子兒茶素沒食子酸酯或基於單寧酸的配方有效溶解疏水性藥物

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27522526

7.
單寧酸是一種新型組蛋白乙酰轉移酶抑製劑,可在體內和體外模型中預防非酒精性脂肪性肝病

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2212877818309347

TA在體外和體內均抑制HAT活性。有趣的是,TA消除了脂肪酸合酶和ATP-檸檬酸裂解酶啟動子中甾醇調節元件上p300的佔據,最終誘導H3K9和H3K36的低乙酰化。此外,TA降低了組蛋白H3 蛋白的賴氨酸殘基9和36 以及總蛋白的乙酰化。因此,TA降低了脂肪生成相關基因的mRNA表達並減弱了體內脂質積累。我們觀察到NAFLD的特徵,包括體重通過體內TA補充改善血清中的肝臟質量,脂肪量和脂質譜。最後,我們證明了TA通過配體和蛋白質之間的對接模擬直接與p300結合的可能性。

p300過表達導致NAFLD,胰島素抵抗和炎症
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/4/26 下午 07:15:59第 549 篇回應
心悅周二(4/23)獲得單寧酸(Compositions containing tannic acids and uses thereof )的美國專利時(10,265,336)
讓人想起廖兄年初的一篇專文
[ 108年新年新希望: 我對 SND-7的期待 ]
liawbf.pixnet.net/blog/post/48772971
專文談及
現行抗精神藥物的副作用---代謝症候群(MetS)
SND-7除了針對抗精神治療 , 還有消除或減輕現行藥物代謝症候群的雙重作用
2018/9 獲得的專利
Compositions containing benzoate compound and tannic acid for treating central nervous system disorders (10,064,833)
會不會SND-7也是這個組合 , 只不過配方比例不同而已?

1.單寧酸 (TA)降低血糖水平 , 抑制肥胖的論文

單寧酸 (TA)刺激葡萄糖轉運並抑制3T3-L1細胞中的脂肪細胞分化
academic.oup.com/jn/article/135/2/165/4663627

肥胖是X綜合徵和II型糖尿病(T2D)的主要危險因素。然而,大多數降糖藥的抗糖尿病藥物也可促進體重增加,從而減輕T2D的一種症狀,同時加重導致T2D的主要危險因素。脂肪細胞的分化和增殖脂肪生成是導致體重增加和肥胖的主要機制。非常希望開發用於降低血糖水平而不誘導患者脂肪形成的T2D的藥物和治療。
我們進一步檢測到TA誘導胰島素受體(IR)和Akt的磷酸化,以及葡萄糖轉運蛋白4(GLUT4)的轉運,葡萄糖轉運蛋白4是參與胰島素介導的葡萄糖轉運的信號傳導途徑的蛋白質因子。我們還證明TA抑制脂肪生成的關鍵基因的表達。P <0.05)。這些結果表明TA可用於預防和治療T2D及其相關的肥胖症。TA可能有可能成為開發新型抗糖尿病藥物的先導化合物,這些藥物能夠在不增加肥胖的情況下降低血糖水平。

TA的2種活性的組合使其非常適合作為原型化合物用於進一步的結構和功能研究,以開發治療X和T2D綜合徵症狀的新型藥物,如高血糖,高胰島素血症和高甘油三酯血症,而不伴隨體重增加甚至減肥。對於患有糖尿病相關體重問題的高達90%的T2D患者,具有這種性質組合的藥物應該是更好的選擇。

2.單寧酸(TA) 同時預防高血壓和高脂血症的論文

單寧酸(TA)是大鼠主動脈血管平滑肌和肝上皮細胞中血管緊張素1型受體和低密度脂蛋白受體的組織特異性雙重調節劑:洞察“法國悖論”

www.fasebj.org/doi/abs/10.1096/fasebj.31.1_supplement.1005.10

“法國悖論(French Paradox)”表明紅葡萄酒中存在的各種多酚對心血管疾病的保護作用。單寧酸(TA),一種可水解多酚,具有不同的藥理作用,但其心臟保護機制尚不清楚。在這項研究中,我們研究了單寧酸對血管緊張素1型受體(AT1R)和低密度脂蛋白受體(LDLR)的影響,這兩種主要因素與高血壓和高脂血症等心血管疾病有關。
總之,本研究首次表明TA介導通過EGFR激活MAP激酶對RASMCs和WB細胞中AT1R和LDLR的調節至關重要,可通過明確靶向AT1R和LDLR同時預防高血壓和高脂血症,因此,提供對“法國悖論”的機制洞察力。

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/4/24 上午 08:40:46第 548 篇回應
澳洲學者也有研究TA對AD的作用

阿爾茨海默病中單寧酸的分子靶點

www.eurekaselect.com/node/149819/article/molecular-targets-of-tannic-acid-in-alzheimers-disease

TA的幾種體外和體內模型已顯示TA對AD的神經保護作用。除了其強大的抗氧化和抗炎作用外,有證據表明TA也是β-分泌酶(BACE1)活性和蛋白質表達的天然抑製劑。BACE1是負責Aβ肽產生和沈積的主要酶。TA還在體外使神經毒性澱粉樣蛋白β(Aβ)原纖維不穩定。除了對Aβ級聯的影響外,TA還可以抑制tau肽的體外聚集,tau肽是細胞內神經原纖維纏結(NFT)的核心組分。

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/4/23 下午 04:20:51第 547 篇回應
今日SND-5獲得組合物和用途的美國專利
廖兄馬上幫我們上了一堂TA的課

TA 抑制四種酶 有助於抗 AD 與糖尿病

liawbf.pixnet.net/blog/post/48895644

文中述及
TA 比現行治療AD 與糖尿病的藥物 , 有更佳的[半抑制濃度IC50] 和 [抑制常數Ki]
詳情請參廖兄上述專文
最後 , 小的
也要跟著廖兄喊
[心悅的SND-1 , SND-5 , SND-7 加油! ]

謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/4/23 下午 12:55:56第 546 篇回應
對不起! 再度更正

這個專利 應該包括
SND-5 的組合物專利 還有它的用途專利

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/4/23 下午 12:39:22第 545 篇回應
對不起! 更正部分數字

Google翻譯的 [ Claims ][ 權利要求] :

1.一種組合物,包含(i)單寧酸或其藥學上可接受的鹽的混合物,和(ii)載體,其中該組合物含有具有少於四個棓單寧的部分氨基酸小於5% ,其中載體包括二氧化矽和苯甲酸。

2.權利要求1的組合物,其中組合物中≥ 98% 的單寧酸具有4-12個沒食子酰基部分。

3.權利要求1的組合物,其中組合物中≥ 97% 的單寧酸具有5-12個沒食子酰基部分。

4.權利要求1的組合物,其中組合物中≥ 90% 的單寧酸具有6-12個沒食子酰基部分。

5.權利要求1的組合物,其中組合物中≥ 60% 的單寧酸具有8-12個沒食子酰基部分。

6.權利要求1的組合物,其中在組合物中,約 10-20% 的單寧酸具有5個沒食子酰基部分,約 15-25% 的單寧酸具有6-7個沒食子酰基部分,和約 55-65% 的單寧酸。單寧酸具有8-12個沒食子酰基部分。

7.如權利要求1所述的組合物,其中所述組合物是藥物組合物,營養藥物組合物,保健食品或醫療食品。

8.權利要求7的組合物,其中所述組合物是片劑,膠囊,軟咀嚼物或凝膠。

9.一種抑制受試者中D-氨基酸氧化酶(DAAO)的方法,包括向有此需要的受試者施用有效量的權利要求1的組合物。

10.根據權利要求9所述的方法,其中所述受試者是患有,懷疑患有中樞神經系統(CNS)病症或與肥胖相關的病症或處於其中風險的人類患者。

11.權利要求10的方法,其中所述人類患者俱有,懷疑患有CNS疾病或處於患有CNS疾病的風險中,所述患者選自精神分裂症,精神障礙,阿爾茨海默病,額顳葉癡呆,血管性癡呆,癡呆。路易體,老年性癡呆,輕度認知障礙,良性遺忘,閉合性頭部損傷,自閉症譜系障礙,阿斯伯格綜合症,脆性X綜合徵,注意力缺陷多動障礙,注意力缺陷障礙,強迫症,抽動障礙,兒童學習障礙,經前期綜合徵,抑鬱症,重度抑鬱症,快感缺乏症,自殺意念和/或行為,雙相情感障礙,焦慮症,恐慌症,創傷後應激障礙,慢性輕度和不可預測的壓力,飲食失調,成癮症,人格障礙,帕金森病,亨廷頓病,多發性硬化症,肌萎縮側索硬化症,圖雷特綜合徵,夜間遺尿症,非癲癇發作,眼瞼痙攣,杜氏肌營養不良症,中風,慢性疼痛,包括痛覺過敏和異常性疼痛在內的神經性疼痛,糖尿病性多發性神經病和慢性疼痛綜合徵。

12.權利要求10的方法,其中所述人類患者俱有,懷疑患有或有患有與肥胖有關的疾病的風險,所述疾病選自進食障礙,神經性厭食症,神經性貪食症,中風,冠心病。 ,心髒病發作,充血性心力衰竭,先天性心髒病,高血壓,非酒精性脂肪性肝炎,胰島素抵抗,高尿酸血症,甲狀腺功能減退症,骨關節炎,膽結石,不孕症,肥胖通氣不足綜合徵,阻塞性睡眠呼吸暫停,慢性阻塞性肺病和哮喘。

13.如權利要求10所述的方法,其中所述人類患者俱有,懷疑患有與肥胖相關的疾病或處於患有該疾病的風險中,所述肥胖症是選自糖尿病,高血糖症,高脂血症和高膽固醇血症的肥胖症。

14.權利要求9的方法,其中所述受試者以每天三次至每兩個月一次的頻率施用所述組合物。

15.權利要求10的方法,其中所述受試者與一種或多種另外的藥劑同時,之前或之後用於治療CNS病症或與肥胖相關的病症。

16.權利要求1的組合物,其中所述組合物含有少於1%的具有少於四個沒食子酰基部分的單寧酸。

17.權利要求1的組合物,其中單寧酸的混合物通過包括從植物來源提取單寧酸和除去具有少於四個沒食子酰基部分的單寧酸的方法製備。
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/4/23 下午 12:33:09第 544 篇回應
Google翻譯的 [ Claims ][ 權利要求] :

1.一種組合物,包含(i)單寧酸或其藥學上可接受的鹽的混合物,和(ii)載體,其中該組合物含有具有少於四個棓單寧的部分氨基酸小於5% ,其中載體包括二氧化矽和苯甲酸。

2.權利要求1的組合物,其中組合物中≥9.8%的單寧酸具有4-12個沒食子酰基部分。

3.權利要求1的組合物,其中組合物中≥9.7%的單寧酸具有5-12個沒食子酰基部分。

4.權利要求1的組合物,其中組合物中≥90%的單寧酸具有6-12個沒食子酰基部分。

5.權利要求1的組合物,其中組合物中≥60%的單寧酸具有8-12個沒食子酰基部分。

6.權利要求1的組合物,其中在組合物中,約10-20%的單寧酸具有5個沒食子酰基部分,約15-25%的單寧酸具有6-7個沒食子酰基部分,和約55-65%的單寧酸。單寧酸具有8-12個沒食子酰基部分。

7.如權利要求1所述的組合物,其中所述組合物是藥物組合物,營養藥物組合物,保健食品或醫療食品。

8.權利要求7的組合物,其中所述組合物是片劑,膠囊,軟咀嚼物或凝膠。

9.一種抑制受試者中D-氨基酸氧化酶(DAAO)的方法,包括向有此需要的受試者施用有效量的權利要求1的組合物。

10.根據權利要求9所述的方法,其中所述受試者是患有,懷疑患有中樞神經系統(CNS)病症或與肥胖相關的病症或處於其中風險的人類患者。

11.權利要求10的方法,其中所述人類患者俱有,懷疑患有CNS疾病或處於患有CNS疾病的風險中,所述患者選自精神分裂症,精神障礙,阿爾茨海默病,額顳葉癡呆,血管性癡呆,癡呆。路易體,老年性癡呆,輕度認知障礙,良性遺忘,閉合性頭部損傷,自閉症譜系障礙,阿斯伯格綜合症,脆性X綜合徵,注意力缺陷多動障礙,注意力缺陷障礙,強迫症,抽動障礙,兒童學習障礙,經前期綜合徵,抑鬱症,重度抑鬱症,快感缺乏症,自殺意念和/或行為,雙相情感障礙,焦慮症,恐慌症,創傷後應激障礙,慢性輕度和不可預測的壓力,飲食失調,成癮症,人格障礙,帕金森病,亨廷頓病,多發性硬化症,肌萎縮側索硬化症,圖雷特綜合徵,夜間遺尿症,非癲癇發作,眼瞼痙攣,杜氏肌營養不良症,中風,慢性疼痛,包括痛覺過敏和異常性疼痛在內的神經性疼痛,糖尿病性多發性神經病和慢性疼痛綜合徵。

12.權利要求10的方法,其中所述人類患者俱有,懷疑患有或有患有與肥胖有關的疾病的風險,所述疾病選自進食障礙,神經性厭食症,神經性貪食症,中風,冠心病。 ,心髒病發作,充血性心力衰竭,先天性心髒病,高血壓,非酒精性脂肪性肝炎,胰島素抵抗,高尿酸血症,甲狀腺功能減退症,骨關節炎,膽結石,不孕症,肥胖通氣不足綜合徵,阻塞性睡眠呼吸暫停,慢性阻塞性肺病和哮喘。

13.如權利要求10所述的方法,其中所述人類患者俱有,懷疑患有與肥胖相關的疾病或處於患有該疾病的風險中,所述肥胖症是選自糖尿病,高血糖症,高脂血症和高膽固醇血症的肥胖症。

14.權利要求9的方法,其中所述受試者以每天三次至每兩個月一次的頻率施用所述組合物。

15.權利要求10的方法,其中所述受試者與一種或多種另外的藥劑同時,之前或之後用於治療CNS病症或與肥胖相關的病症。

16.權利要求1的組合物,其中所述組合物含有少於1%的具有少於四個沒食子酰基部分的單寧酸。

17.權利要求1的組合物,其中單寧酸的混合物通過包括從植物來源提取單寧酸和除去具有少於四個沒食子酰基部分的單寧酸的方法製備。
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/4/23 下午 12:15:46第 543 篇回應
SND-5 重要的用途專利

恭喜心悅剛剛獲得USPTO授與的 SND-5 用途專利

Compositions containing tannic acids and uses thereof

United States Patent 10,265,336
April 23, 2019

patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser?Sect1=PTO2&Sect2=HITOFF&p=1&u=%2Fnetahtml%2FPTO%2Fsearch-bool.html&r=1&f=G&l=50&co1=AND&d=PTXT&s1=%22Tsai%3B+Guochuan+Emil%22.INNM.&OS=IN/%22Tsai;+Guochuan+Emil%22&RS=IN/%22Tsai;+Guochuan+Emil%22

1. A composition, comprising (i) a mixture of tannic acids or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (ii) a carrier, wherein the composition contains less than 5% of tannic acids having less than four galloyl moieties, wherein the carrier comprises silicon dioxide and benzoic acid.

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/4/4 下午 04:03:25第 542 篇回應
糖尿病療法或能有效抑制阿爾茲海默病進展
來源: 生物谷  2019-04-04

med.sina.com/article_detail_103_1_63942.html

近日,一項刊登在國際雜誌Diabetes Care上的研究報告中,來自南加州大學的科學家們通過研究發現,接受2型糖尿病藥物治療的患者或許會有效遠離阿爾茲海默病。文章中研究者表示,相比未患糖尿病的個體而言,未接受治療的糖尿病患者出現阿爾茲海默病的跡像是前者的1.6倍。

研究者Daniel A. Nation表示,我們的研究結果強調了盡可能早地在成年人中發現糖尿病和其它代謝性疾病的重要性,在糖尿病患者中,癡呆症和阿爾茲海默病的發病率差異顯然與患者是否服藥直接相關。

研究者Nation說道,治療糖尿病的藥物或許在阻斷大腦退化的進展上表現出一定影響

附註:

單寧酸的用途專利內文提到
[本公開內容基於以下發現:單寧酸,特別是具有多於三個沒食子酰基部分的那些,有效地抑制DAAO的活性。因此,含有這種單寧酸的組合物將有益於治療與DAAO和/或谷氨酸能神經傳遞相關的疾病和病症,例如肥胖症,糖尿病,高脂血症和CNS病症。]

[本公開內容的一個方面涉及組合物...和包含一種或多種單寧酸和載體的醫療食品,例如藥學上可接受的載體和/或可食用的載體。這些天然存在的或非天然存在的(合成的)載體可賦予組合物中的單寧酸各種益處,例如,改善單寧酸的體外和/或體內穩定性,提高單寧酸的生物利用度 ,增加單寧酸的生物活性,和/或減少副作用。合適的載體包括但不限於...或其組合。在一些實例中,載體可包含苯甲酸鹽,例如苯甲酸鈉。 ]



前篇(541)的報導 也揭示
[肉桂不僅能改善2型糖尿病血糖,更有助於調節膽固醇水平,同時也能降低糖尿病患者罹患心血管疾病、腎臟問題、神經損傷、心臟病及中風等相關併發症風險。]

SND-1也以單寧酸為賦形劑 ,都是 苯甲酸鈉 + 單寧酸的組合 ,兩者都有改善2型糖尿病的作用 ,今其相加或都增添藥效的可看性 ?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/3/28 下午 07:06:50第 541 篇回應
這香料厲害!研究:有助調節血糖及膽固醇
10:442019/03/28 中時電子報 陳煌祥

www.chinatimes.com/realtimenews/20190328003448-260405?chdtv

糖尿病患者需忌口高糖、高油脂食物。外媒報導,研究發現,肉桂能減低糖尿病患者吃糖的慾望,更有助於血糖調節,增加人體的胰島素敏感性,也有助於調節膽固醇水平,減少心血管疾病的機率。

根據《Daily Express》報導,肉桂很可能是患者用來替代高糖食品的良方,研究發現,肉桂能減低患者吃糖的慾望,改善血糖水平,並增加胰島素敏感性,增加激素的分泌,臨床實驗也顯示,服用肉桂90天的2型糖尿病患者,空腹血糖值平均下降了10.3%至29%。

報導指出,肉桂不僅能改善2型糖尿病血糖,更有助於調節膽固醇水平,同時也能降低糖尿病患者罹患心血管疾病、腎臟問題、神經損傷、心臟病及中風等相關併發症風險。

肉桂的代謝物 苯甲酸鈉 , 是SND-1的主成份
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/3/28 下午 12:31:28第 540 篇回應
重度抑鬱症新藥獲FDA突破性療法認定
來源:藥明康德 2019-03-28

med.sina.com/article_detail_103_2_63440.html

AXS-05是一種創新口服NMDA受體拮抗劑。它由右美沙芬(dextromethorphan)和安非他酮(bupropion)構成,並且使用了Axsome公司的代謝抑制技術。右美沙芬是一種非競爭性NMDA受體拮抗劑,它同時也是sigma-1受體激動劑,菸鹼型乙酰膽鹼受體拮抗劑,和5-羥色胺和去甲腎上腺素轉運蛋白的抑製劑。安非他酮能夠提高右美沙芬的生物利用度,同時也是去甲腎上腺素和多巴胺再攝取抑製劑,和菸鹼型乙酰膽鹼受體拮抗劑。

附註:
右美沙芬
zh.wikipedia.org/wiki/%E5%8F%B3%E7%BE%8E%E6%B2%99%E8%8A%AC

右美沙芬獲批的美國專利 2,676,177已屆滿,在1958年被批准為可不需處方售賣的鎮咳藥。
藥物濫用
右美沙芬有藥物濫用的危險,濫用者常常將藥物整板吞下或整瓶一飲而盡並配上可樂或其他含有咖啡因的飲料以求興奮效果[3]。中國大陸一些媒體稱其為「可待因第二」[4]。

長期大劑量的服用可能導致毛細血管脆化,組織易出血,增加創傷的程度。

安非他酮的濫用
read01.com/zh-tw/oQaRg6.html#.XJxME1Uzapo

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會員:猜想10136148  發表時間:2019/3/23 下午 05:35:20第 539 篇回應
廖兄的復古風

SND-1對CNS疾病之療效機轉

liawbf.pixnet.net/blog/post/48856380

廖兄告訴我們SND-1(NABEN)的一個秘方
同時也請廖兄打開超連結 , 好讓大家方便複習
謝謝廖兄的分享
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/3/22 上午 08:49:45第 538 篇回應
β澱粉樣蛋白(Beta-amyloid)又失敗

Biogen停止阿爾茨海默症藥物晚期實驗股價暴跌近30%
2019年03月22日05:39 新浪財經綜合

finance.sina.com.cn/stock/usstock/c/2019-03-22/doc-ihsxncvh4530697.shtml

3月21日是令全球關注阿爾茨海默氏症研究的人們倍感痛心的一天。

  美股盤前的“爆炸級”新聞稱,美國生物技術公司Biogen和日本製藥公司Eisai表示,將停止兩項阿爾茨海默氏症的晚期藥物試驗(late-stage trail,也稱為三期臨床試驗),同時停止的還有一項二期臨床試驗的安全性研究,以及一項1b期臨床試驗的再度展期。

Biogen表示,兩家公司停止試驗並非因為安全原因。停止試驗的決定是基於獨立數據監測委員會進行的無效分析的結果,該委員會認為,試驗在完成後不太可能滿足其主要療效。
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會員:小龍女10146282  發表時間:2019/3/20 下午 03:37:10第 537 篇回應
股價已五線糾結,不知何時股價爆發做突破
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/3/20 上午 11:10:47第 536 篇回應
SAGE公司開發首款產後抑鬱症新藥今日獲批
來源:藥明康德 2019-03-20

med.sina.com/article_detail_103_2_62968.html

月20日,FDA宣布,批准SAGE Therapeutics公司開發的Zulresso(brexanolone)上市,用於治療產後抑鬱症(PPD)患者。這一療法將在經過風險評估和緩解策略認證(REMS)的醫療機構中由合格的醫護人員注射(靜脈注射60小時)。Zulresso成為第一款針對PPD的獲批療法,它也是SAGE公司第一款獲得FDA批准的療法。

Zulresso是一種GABAA受體的別構調節劑,它可以調節神經突觸內和突觸外GABAA受體的功能。對神經遞質受體的別構調節能夠將受體活性調節到不同水平,而不是完全激活或者抑制受體。GABAA受體和NMDA受體分別起到抑制和刺激大腦神經元產生神經衝動的作用。這兩種受體活性之間的失衡是導致抑鬱症等多種精神疾病的原因。Zulresso能夠有效和安全地恢復GABAA受體和NMDA受體活性之間的平衡。Zulresso曾經獲得FDA授予的突破性療法認定和EMA授予的PRIME藥品認定。

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會員:猜想10136148  發表時間:2019/3/18 上午 08:47:16第 535 篇回應
廖兄的論文級大作

SND-1 for BDNF , BDNF for SCZ

liawbf.pixnet.net/blog/post/48848142

廖兄引述學者研究 , 說明精神分裂症(SCZ)病人的BDNF水準 , 明顯比正常人低落
且BDNF的低落 , 明顯伴隨SCZ的病程惡化 , 經過抗精神病藥物治療 , 也可明顯提升BDNF
又苯甲酸納在動物實驗亦可提升BDNF , 將可成為 SND-1 在人體試驗上有效改善經時病症狀的療效之一

另小弟認為 , SND-13是屬於1+1的附加治療方式 , 2a期的人體臨床已證明在華人有顯著效果
至於在西方人是否有同樣療效 , 就讓2b+3期的成效來證明

謝謝廖兄的勤於研究論文和分享 , 讓大家對心悅新藥的研發有更深刻的認識和了解

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/3/17 下午 04:39:36第 534 篇回應
謝謝 Cliff 大恩德 畫龍點睛的解說
經過 Cliff 大恩德的說明 小的才混然清醒地了解---[ 這個Li-Sarcosine好像具有超仿藥(Supergenerics)的概念 ]
專利[ Claims ] 有說 這個Li-Sarcosine的治療功能

6.一種用於減輕神經精神病症狀的方法,包括向有需要的受試者施用有效量的N-甲基甘氨酸鋰鹽或包含鋰鹽的組合物。
7.如權利要求6所述的方法,其中所述神經精神病症是具有活動過度症狀的神經精神病症。
9.權利要求6的方法,其中神經精神病症是具有感覺運動缺陷的神經精神病症。
11.根據權利要求6所述的方法,其中所述神經精神病症是具有學習和記憶缺陷的神經精神病症。
13.權利要求6的方法,其中所述受試者用另外的神經精神病症藥劑治療。
14.權利要求13的方法,其中所述另外的藥劑選自抗精神病藥,抗抑鬱藥,情緒穩定劑,抗焦慮藥或精神興奮劑。
15.權利要求14的方法,其中所述另外的藥劑是選自下組的抗精神病藥:丁酰苯,吩噻嗪,氟奮乃靜,奮乃靜,丙氯拉嗪,甲硫噠嗪,三氟拉嗪,美索達嗪,丙嗪,三氟丙嗪,左旋丙嗪,異丙嗪,噻噸,氯噻嗪, flupentixol,thiothixene,zuclopenthixol,clozapine,olanzapine,risperidone,quetiapine,ziprasidone,amisulpride,asenapine,paliperidone,aripiprazole,cannabidiol,LY2140023,dperperidol,pimozide,butaperazine,carphenazine,remoxipride,piperacetazine,sulpiride,acamprosate,tannic acid,and tetenenazine。
16.權利要求14的方法,其中所述另外的藥劑是選自下組的抗抑鬱藥:單胺氧化酶抑製劑(MAOI),三環抗抑鬱藥(TCAs),四環抗抑鬱藥(TeCAs),選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑(SSRIs),去甲腎上腺素能藥。和特異性5-羥色胺能抗抑鬱藥(NASSAs),去甲腎上腺素(去甲腎上腺素)再攝取抑製劑,去甲腎上腺素 - 多巴胺再攝取抑製劑和5-羥色胺 - 去甲腎上腺素再攝取抑製劑(SNRIs)。
17.權利要求14的方法,其中所述另外的藥劑是選自下組的抗抑鬱藥:氟西汀,帕羅西汀,依他普崙,西酞普蘭,舍曲林,氟伏沙明,文拉法辛,米那普崙,度洛西汀,米氮平,米安色林,瑞波西汀,安非他酮,阿米替林,去甲替林,普羅替林,地昔帕明,曲米帕明,阿莫沙平,安非他酮,氯米帕明,地昔帕明,多西平,異卡波肼,反苯環丙胺,曲唑酮,奈法唑酮,苯乙肼,拉馬菌素,鋰,托m酯,加巴噴丁,卡馬西平,奧卡西平,丙戊酸鹽,馬普替林,溴法羅明,吉m隆,嗎氯貝胺,異煙肼和異丙嗪。
18.權利要求14的方法,其中所述另外的藥劑是選自下組的精神興奮劑:哌甲酯,右旋噻吩甲酯,異丙基哌啶,可卡因,苯丙胺,甲基苯丙胺,右苯丙胺,3,4-亞甲二氧基甲基苯丙胺,匹莫林,苯甲嗪,二乙基丙酸,氯苯丁胺,m咯烷,對羥基麻黃鹼,芬氟拉明,1-(2,5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-氨基丙烷,安非他酮,他汀類,莫達非尼,檳榔鹼,右美沙芬,lisdexamfetamine dimesylate,混合鹽安非他明,托莫西汀,可樂定鹽酸鹽,鹽酸胍法辛和檳榔鹼。
19.權利要求14的方法,其中所述另外的藥劑是情緒穩定劑,其選自鋰,拉莫三嗪,卡馬西平,托m酯,唑m坦,卡馬西平和丙戊酸鹽。
20.權利要求14的方法,其中所述另外的藥劑是選自下組的抗焦慮藥:地西泮,阿普唑侖,三唑侖,indiplon,扎來普隆,溴西泮,奧沙西泮,丁螺環酮,羥嗪,甲氯喹酮,美托咪定,依托咪酯,阿立唑侖,氯氮, clobenzepam,flurazepam,lorazepam,clonazepam,loprazolam,咪達唑侖,alpidem,alseroxlon,amphenidone,azacyclonol,bromisovalum,chlorazepate,鈣N-carboamoylaspartate,captodiamine,capuride,carbcloral,carbromal,chloral betaine,enciprazine,flesinoxan,ipsapiraone,ipsapirone,lesopitron,洛沙平,甲喹酮,methprylon,propanolol,tandospirone,trazadone,zopiclone和zolpidem。
21.權利要求13的方法,其中所述疾病是阿爾茨海默氏病(AD),並且所述另外的藥劑選自多奈哌齊,卡巴拉汀,加蘭他敏,美金剛,自身醇,midafotel,他克林,司來吉蘭和維生素E.

這就好比公司所發布超級學名藥專利的新聞稿 www.syneurx.com/2018/09/10/article13/
這個專利 [ Claims ] 中也有

2.權利要求1的組合物,其中苯甲酸酯化合物是苯甲酸鈉化合物或苯甲酸鋰化合物。
7.權利要求1的組合物,還包含用於中樞神經系統(CNS)病症的另外的治療劑。
8.權利要求7的組合物,其中所述CNS疾病的另外治療劑選自由卡利拉嗪,布哌嗪,丁酰苯,吩噻嗪,氟奮乃靜,奮乃靜,丙氯拉嗪,硫利嗪,三氟拉嗪,美索達嗪,丙嗪,三氟丙嗪,異丙嗪, thioxanthene,chlorprothixene,flupenthixol,thiothixene,clozapine,olanzapine,risperidone,quetiapine,ziprasidone,amisulpride,asenapine,paliperidone,aripiprazole,lamotrigine,dperperidol,pimozide,butaperazine,carphenazine,eemoxipride,piperacetazine,sulpiride,acamprosate,tetrabenazine,vilazodone,levomilnacipran,氟西汀,帕羅西汀,依他普崙,西酞普蘭,舍曲林,氟伏沙明,文拉法辛,米那普崙,度洛西汀,米氮平,米安色林,瑞波西汀,安非他酮,阿米替林,去甲腎上腺素,地拉那林,地昔帕明,曲米帕明,阿莫沙平,氯米帕明,多慮平,反苯環丙胺,司來吉蘭,曲唑酮,奈法唑酮,苯乙肼,拉馬地甘嗪,鋰鹽,托m酯,加巴噴丁,卡馬西平,奧卡西平,纈沙坦,馬普替林,米氮平,溴法胺,嗎氯貝胺,異煙肼,異丙嗪,安非他明,混合鹽苯丙胺,莫達非尼,desoxyn,甲基苯丙胺,可卡因,檳榔鹼,右旋哌甲胺,右旋安非他明,哌甲酯,lisdexamfetamine dimesylate,托莫西汀,可樂定,胍法辛,檳榔鹼,匹莫林,多奈哌齊,他克林,卡巴拉汀,美金剛,毒扁豆鹼,檳榔鹼,司來吉蘭,利魯唑,單寧酸和銀杏葉提取物。卡馬西平,oxacarbazepine,valporate,maprotiline,mirtazapine,brofaromine,moclobemide,異煙肼,iproniazid,安非他明,混合鹽苯丙胺,莫達非尼,desoxyn,甲基苯丙胺,可卡因,檳榔鹼,dexmethylphenidate,右旋安非他明,哌甲酯,lisdexamfetamine dimesylate,atomoxetine,可樂定,guanfacine,arecoline ,匹莫林,多奈哌齊,他克林,利凡斯的明,美金剛,毒扁豆鹼,檳榔鹼,司來吉蘭,利魯唑,單寧酸和銀杏葉提取物。卡馬西平,oxacarbazepine,valporate,maprotiline,mirtazapine,brofaromine,moclobemide,異煙肼,iproniazid,安非他明,混合鹽苯丙胺,莫達非尼,desoxyn,甲基苯丙胺,可卡因,檳榔鹼,dexmethylphenidate,右旋安非他明,哌甲酯,lisdexamfetamine dimesylate,atomoxetine,可樂定,guanfacine,arecoline ,匹莫林,多奈哌齊,他克林,利凡斯的明,美金剛,毒扁豆鹼,檳榔鹼,司來吉蘭,利魯唑,單寧酸和銀杏葉提取物。他克林,利凡斯的明,美金剛,毒扁豆鹼,檳榔鹼,司來吉蘭,利魯唑,鞣酸和銀杏葉提取物。他克林,利凡斯的明,美金剛,毒扁豆鹼,檳榔鹼,司來吉蘭,利魯唑,鞣酸和銀杏葉提取物。

所以Li-Sarcosine應該也是超仿藥(Supergenerics)的概念組合

再次謝謝 Cliff 大恩德

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:Cliff10135274  發表時間:2019/3/17 上午 11:13:51第 533 篇回應
續猜想大2019/3/12第 531 篇回應的內容:公司新取得的美國專利
2019 Mar12 US Patent Pub. No.:2019/0008813 A1
「Lithium salts of N-substituted glycine compounds and uses thereof 」

這看起來像是「Sarcosine的鋰鹽」,據說是在研發過程中無意發現它具有緩解精神分裂症的正性、負性症狀及改善認知功能缺損的功能。若按照這次2/27蔡董會後所提到的增強藥物效果的方法:做成鹽類或加上輔藥的方法來看,這個Li-Sarcosine好像具有超仿藥(Supergenerics)的概念(做成鹽類)。
專利內文還提到,所有含有Li-Sarcosine成分的藥還可以再進一步加上Tannic acid做為第二種製劑來延伸Li-Sarcosine成分的治療功能(即加上輔藥)。

回想LiBen是NaBen的鋰鹽(做成鹽類);若把NaBen加上Tannic acid(加上輔藥)就成了美國專利US Patent Pub. No.:20180036267(2018/02/08取得專利),是否也具有超仿藥的概念?

對照這一份舊的新聞稿來看似乎更清楚:「www.syneurx.com/2018/09/10/article13/」

不過NaBen、Sarcosine仍然不是上市藥物,上面個人所述似乎有語病,所以應該是把現有市面上的上市藥物做修飾、強化成為超仿藥,例如Clozapine(氯氮平)+Tannic acid是不是比較合理?

礙於個人偏見,可能在邏輯或時序先後上有所謬誤,僅供參考。
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會員:小亞10135608  發表時間:2019/3/12 下午 01:39:22第 532 篇回應
研發成果好消息一件又一件,請大家耐心等待時間到來。
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/3/12 下午 01:27:52第 531 篇回應
心悅剛剛又獲得美國專利

United States Patent 10,226,442
March 12, 2019

Lithium salts of N-substituted glycine compounds and uses thereof

Abstract
The present invention relates to a composition comprising a lithium salt of an N-substituted glycine compound and a carrier, wherein the lithium salt of the N-substituted glycine compound is of Formula (I): ##STR00001## in which R.sup.1, R.sup.2, and R.sup.3 each are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aralkyl, carbocyclyl, aryl, or heteroaryl, or one of R.sup.1, R.sup.2, and R.sup.3 is absent. Also provided in the present invention is a method of mitigating at least one symptom of a neuropsychiatric disorder, comprising administering to a subject in need thereof the lithium salt of an N-substituted glycine compound of Formula (I).

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/3/10 下午 12:27:33第 530 篇回應
對不起! 第529篇更正為

向大家深深一鞠躬道歉
本版小弟所貼 第514篇 第517篇 第527篇的附註 , 還有友版第1128篇的貼文作廢
小弟昨天無意中找到了一篇由北卡大學(UNC)Rachel Kloss Silverman先生所寫的 METHODS FOR THE SEQUENTIAL PARALLEL COMPARISON DESIGN ( SPCD )

cdr.lib.unc.edu/indexablecontent/uuid:035047ed-5f26-4cba-884d-b100959ab00d

詳細說明了SPCD 及其應用
CHAPTER 1: LITERATURE REVIEW 闡述理論
CHAPTER 2: SAMPLE SIZE RE-ESTIMATION AND OTHER MIDCOURSE ADJUSTMENTS WITH SEQUENTIAL PARALLEL COMPARISON DESIGN 說明期中分析樣本數的重估
CHAPTER 3: SEQUENTIAL PARALLEL COMPARISON DESIGN WITH BINARY AND TIME-TO-EVENT OUTCOMES 事件時間分析的應用
CHAPTER 4: PERMUTATION-BASED INFERENCE FOR SEQUENTIAL PARALLEL COMPARISON DESIGN

APPENDIX 1:
FIGURES AND TABLES.................................................................50
REFERENCES.........................................................................64
對我這個統計門外漢來說 好難
所以貼出來讓大家來共同努力研究
更期待統計高手們的指導和教學

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/3/10 上午 10:38:06第 529 篇回應
向大家深深一鞠躬道歉
本版小弟所貼 第514篇 第517篇 第527篇的附註 , 還有友版第1128篇的貼文作廢 [ 公式中的權重w=0的話(就是不採用run-in 階段的數據) , 會比較貼近模擬 , 但我們不知道蔡教授是用 0.5 , 0.25 或是 0 ? ]
小弟昨天無意中找到了一篇由北卡大學(UNC)Rachel Kloss Silverman先生所寫的 METHODS FOR THE SEQUENTIAL PARALLEL COMPARISON DESIGN ( SPCD )

cdr.lib.unc.edu/indexablecontent/uuid:035047ed-5f26-4cba-884d-b100959ab00d

詳細說明了SPCD 及其應用
CHAPTER 1: LITERATURE REVIEW 闡述理論
CHAPTER 2: SAMPLE SIZE RE-ESTIMATION AND OTHER MIDCOURSE
ADJUSTMENTS WITH SEQUENTIAL PARALLEL COMPARISON DESIGN 說明期中分析樣本數的重估
CHAPTER 3: SEQUENTIAL PARALLEL COMPARISON DESIGN
WITH BINARY AND TIME-TO-EVENT OUTCOMES 事件時間分析的應用
CHAPTER 4: PERMUTATION-BASED INFERENCE
FOR SEQUENTIAL PARALLEL COMPARISON DESIGN
APPENDIX 1: FIGURES AND TABLES.............................................................................50
REFERENCES.........................................................................64
對我這個統計門外漢來說 好難
所以貼出來讓大家來共同努力研究
更期待統計高手們的指導和教學

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/3/8 下午 07:59:17第 528 篇回應
抗抑鬱藥戰場太慘烈!艾爾建5.6億買的藥四項研究均失敗
來源:新浪醫藥新聞  2019-03-08

med.sina.com/article_detail_103_2_62137.html

爾建(Allergan )以5.6億美元收購Naurex公司獲得的抗抑鬱症藥物rapastinel最近公佈了最新研究結果,不幸的是,該藥物三項關鍵性試驗均未能達到其主要終點。更糟糕的是,第四項研究的中期分析也顯示出,主要和關鍵的次要臨床終點將無法實現。接連的試驗失敗導致 rapastinel的未來一片渺茫。

相比之下,就在艾爾建宣布藥物試驗失敗的前一天,有同類作用機制的NMDA受體拮抗劑——強生旗下楊森製藥Spravato(esketamine)CIII鼻噴霧劑獲得了美國FDA批准,聯合口服抗抑鬱藥用於難治性抑鬱成人患者的治療。此次批准也使得Spravato成為過去30多年來首個具有新作用機制的抗抑鬱藥物。(詳見:30年首個新機制抗抑鬱藥獲批!強生Spravato將用於難治抑鬱)

Rapastinel是一種靜脈注射用N-甲基-D天冬氨酸(NMDA)受體的四肽調節藥,艾爾建此次進行的臨床試驗是測試該NMDA受體調節劑作為重度抑鬱症( MDD)患者的輔助治療效果。三項3期研究總共納入了1,510例重度抑鬱症患者。參與三項rapastinel研究的患者年齡在18-65歲之間,符合重度抑鬱症標準,參與者必須有至少八週且持續時間不超過18個月的重度抑鬱發作。此外,符合條件的患者必須對抗抑鬱治療持續治療存在部分起效反應,在整個研究中以穩定劑量繼續口服治療。

艾爾建在美國當地時間週三(3月6日)下午的一份聲明中表示,在其中兩項試驗中,患者每週在口服抗抑鬱藥基礎上分別注射安慰劑或Rapastinel。第三項研究在設計上類似,只是它還評估了較低劑量rapastinel的治療效果。在所有三項研究(RAP-MD-01、RAP-MD-02、RAP-MD-03)中,該藥物的耐受性良好,沒有任何擬精神病副作用的信號。但糟糕的是,三項研究中rapastinel治療組在主要和關鍵次要終點上均與安慰劑組無統計學上的顯著差別,即該藥物的治療效果可以忽略不計。此外,第四項研究rapastinel復發預防研究RAP-MD-04的中期分析結果表明,該藥物無法達到主要和關鍵次要終點。

艾爾建研發主管David Nicholson表示,艾爾建將分析這些數據對其他rapastinel試驗計劃的影響,並在2019年中做出進一步的決定。

在II期臨床試驗中顯示,對其他抗抑鬱藥反應不足的重度抑鬱症患者,rapastinel單藥治療後一天,患者抗抑鬱藥效率迅速得到提高。但聯合用藥研究效果並不如預期。
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/3/8 下午 07:48:43第 527 篇回應
艾爾健 ( Allergan ) 抗抑鬱藥物rapastinel三個三期臨床失敗
來源:美中藥源 2019-03-08

med.sina.com/article_detail_103_1_62114.html

Rapastinel不僅順利通過臨床前的重重關卡、在二期臨床也顯示較好療效。這得感謝抗抑鬱藥物研發的另一個大坑,即安慰劑效應。很多抑鬱患者發病時服用什麼都能緩解症狀、尤其是在醫院環境下,所以即使有效藥物在對照試驗中也只有很小的窗口能顯示區分,陽性結果非常難以得到。被認為顛覆了抑鬱治療的百憂解比安慰劑改善也非常有限,當年NEJM主編Marcia Angell那本《製藥界真相》一書中專門提到這個藥物的微小臨床改善

廖兄的大文
SNG-12 PK Rapastinel (GLYX-13 )
liawbf.pixnet.net/blog/post/47551911

臨床網的描述
This study will evaluate the efficacy, safety, and tolerability of rapastinel 450 milligrams (mg) compared to placebo adjunctive to antidepressant therapy (ADT) in patients with major depressive disorder (MDD) who have a partial response to ADT.

維基百科
en.wikipedia.org/wiki/Rapastinel

Rapastinel (INN) (former developmental code names GLYX-13, BV-102) is a novel antidepressant that is under development by Allergan (previously Naurex) as an adjunctive therapy for the treatment of treatment-resistant major depressive disorder.
It is a centrally active, intravenously administered (non-orally active) amidated tetrapeptide (Thr-Pro-Pro-Thr-NH2) that acts as a selective, weak partial agonist (mixed antagonist/agonist) of an allosteric site of the glycine site of the NMDA receptor complex (Emax ≈ 25%).
rapastinel is technically an allosteric modulator of the glycine site of the NMDA receptor, and hence is more accurately described as a functional glycine site weak partial agonist.

Allosteric modulator
In biochemistry and pharmacology, an allosteric modulator (allo- from the Greek meaning other) is a substance which indirectly influences (modulates) the effects of a primary ligand that directly activates or deactivates the function of a target protein. Targets may be metabotropic, ionotropic and nuclear receptors, enzymes and transporters[.
Pure modulators have no direct effect on the function of the protein target.
Allosteric agonists are to be distinguished from pure allosteric modulators. They are defined as ligands able to directly activate a receptor by binding to an allosteric agonist binding site distinct from the primary (orthosteric) site.

附註 :

難到這又是高安慰劑效應惹的禍?
傳統的隨機分組會有高安慰劑效應 , 有優點 , 也有缺點
優點是 : 兩組的[藥效]表現 , 都很好看
缺點是 : 打混戰的結果 , 兩組差異會否沒有達到統計意義?
假如用心悅的SPCD , 優缺點剛好相反
降低高安慰劑效應 , 會讓反應率降低 , [藥效]顯得沒有傳統方法分組的好看 , 但是差異較容易達到顯著 (如蔡教授舉例的兩組反應率比 由50%/30% 增為 30%/10% )
再來 Allergan 的 Apimostinel(NRX-1074)是 Rapastinel 的類似物,具有相同的作用機制
與apimostinel一樣都在作為rapastinel的口服後續化合物的AGN-241751 , 會不會受到影響 , 或待觀察

僅供參考
謝謝大家!
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會員:小幸運10141538  發表時間:2019/3/7 上午 11:14:47第 526 篇回應
Spravato聯合口服抗抑鬱藥的副作用不少..但仍過關..代表CNS領域新藥的急迫性...
可預期後續CNS新機制的藥品將陸續於市場上出現...心悅新機轉新藥值得等待!
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/3/6 下午 06:20:25第 525 篇回應
30年首個新機制抗抑鬱藥獲批!強生Spravato ( esketamine)將用於難治抑鬱
來源:新浪醫藥新聞  2019-03-06

med.sina.com/article_detail_103_2_61962.html

據估計,在美國,大約三分之一的嚴重抑鬱症成人患者為TRD。此次批准,使Spravato成為過去30多年來首個具有新作用機制的抗抑鬱藥物。在美國,FDA之前已授予Spravato治療TRD和治療伴有緊迫自殺風險的嚴重抑鬱症突破性藥物資格。與標準的口服治療藥物相比,Spravato通過鼻腔內給藥的方式可提供快速起效的優勢。需要指出的是,Spravato藥物標籤中附帶有一則黑框警告,提示風險評估和減災戰略(REMS)以及在兒科患者和年輕成人中自殺想法和行為的風險。(SPRAVATO™ carries a Boxed WARNING regarding a Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) and the risk of suicidal thoughts and behaviors in pediatric patients and young adults.)

研究中,Spravato聯合口服抗抑鬱藥最常見的副作用包括:解離、頭暈、噁心、鎮靜、眩暈感、觸覺和感覺減弱、焦慮、精力不足、血壓升高、嘔吐和酒醉感。

一旦Spravato被確定為合適的治療方案,根據REMS,患者將在經認證的治療中心接受治療。Spravato不會直接處方給患者在家使用,該藥將由患者在醫療保健提供者的直接觀察下進行自我服藥,並觀察鎮靜、解離和血壓變化至少2個小時,直到患者被確認安全後方可離開。此外,患者在得到良好的睡眠後,直到第二天才能駕駛或操作重型機械。所有患者都將登記在Spravato REMS註冊中心,以進一步描述鎮靜、解離、濫用和誤用造成嚴重不良後果的風險,並支持安全地使用該藥物。此外,楊森CarePath將提供全面的支持計劃,幫助患者啟動Spravato治療並保持跟踪。(新浪醫藥編譯/newborn)
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會員:小幸運10141538  發表時間:2019/3/6 下午 01:55:47第 524 篇回應
如果以公司草創期...未上市前的事蹟...(那時未上市股價就已有200元以上)...
而我先前提到的觀點是..3年前心悅上興櫃時的股本及承銷價的訂定..是依照國際新藥價值rNPV評估法去定價168元..
-----------------------------------------------------------------------------------------------
公司自上興櫃以後並未有任何增資...3年前承銷價168元上興櫃後...股本並未膨脹....
如果要說大股東賺錢...那不訪想想大立光的原始股東到現在賺多少?
新藥公司最原始的股東承擔的是臨床尚未有任何實績的投資...風險係數最大...有多大承擔風險自然有多大報酬..
而現在的心悅已不斷努力將各新藥推至2-3期臨床...風險系數遠低於公司草創期...其實看大股東賺多少意義不大..
大家投資股票看的是公司經營者誠信以及公司未來的價值有多少..目前值不值得投資...
-----------------------------------------------------------------------------------------------
心悅新藥進度遠比三年前大有進展..這三年股本未膨脹...股價剩下承銷價的1/3價...是值得長期投資...
投資者如覺得心悅的新藥沒有任何價值...或國際評估新藥公司價值的方式沒任何意義...
那建議就別投資新藥公司..可以去投資有實際EPS的公司..費心在心悅版上..只是多浪費時間罷了...
-----------------------------------------------------------------------------------------------
以上...僅供長期投資的戰友們參考...每個投資者可承擔的風險不同...勿當作個人投資依據...
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會員:漫遊者10144096  發表時間:2019/3/6 下午 01:14:53第 523 篇回應
小散戶 你好,

這篇今周刊的文章,公司已經發過重訊澄清過
「節錄本公司發言全為杜撰」


全文如下:
=========
第三十四條 第26款

1.傳播媒體名稱:1001期今周刊及其他媒體報導

2.報導日期:105/02/24

3.報導內容:

「心悅生醫表示,「這麼做是希望多募到一點現金。」當時心悅是未公開發行公司,

依照《公司法》,只要符合要件,公司可以這麼做,但是公開發行之後,「我們不會

再用資本公積轉增資。」

4.投資人提供訊息概要:不適用

5.公司對該等報導或提供訊息之說明:

本公司價值為各階段投資者所認可,所有資本形成及股權分配,

完全合於法令規章,節錄本公司發言全為杜撰。

6.因應措施:無

7.其他應敘明事項:

新藥開發時程長、投入經費高且並未保證能一定成功,此等可能使投資

面臨風險,投資人應審慎判斷謹慎投資。
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會員:小散戶10147972  發表時間:2019/3/6 下午 12:36:01第 522 篇回應
心悅沒有增資,但是有拿資本公積配股,導致股本變大啊。Google一下就找到了

大股東們的成本是現在股價的十分之一,當初投的錢都賺回來了。

剩下小股東癡癡的等待新藥的消息,一年又一年過去....
***********************************************************************************************
成立於一三年的心悅生醫,把帳上的資本公積當作股利拿來配股給股東,快速膨脹股本,「幾時聽過公司用資本公積來配股的?」他質疑。

一六年一月,這家公司的市值已衝上二五五億元,相比之下,成立六十四年的永信藥品,同樣積極發展新藥,辛勤耕耘製藥產業,市值竟然只有心悅生醫的三分之二。

心悅生醫的作法是,第一次配股,讓每位原始股東配二.三一張股票,也就是一張股票變成三.三一張;第二次又再配發股東○.五五張股票,股本因此迅速膨脹,原本心悅生醫的股東手上持股,就從一張變成五張,因此當公司以一六八元在興櫃交易,股票價值不到三年,就膨脹八十倍。

心悅生醫發言人蔡玉婷表示,「這麼做是希望多募到一點現金。」去年八月心悅生醫募資十分困難,為了讓投資人對股價「有感」,增加投資價值才這麼做,「我們也無法預料後來生技股大漲。」她解釋,當時心悅是未公開發行公司,依照《公司法》,只要符合要件,公司可以這麼做,但是公開發行之後,「我們不會再用資本公積轉增資。」

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會員:小幸運10141538  發表時間:2019/3/4 下午 08:54:09第 521 篇回應
三年前股價高點265元或許是當時生技正熱而超漲...
但當時公司上興櫃承銷價168元的訂定是經過rNPV來訂價...
參考國際上對於新藥公司評估的方式...是有其市場評估理論基礎的...
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當然影響股價的原因眾多..例如..新藥公司的增資直接造成股本膨脹而影響了股價...
但心悅這三年走來...並未有任何增資...股本並未膨脹...
股價由承銷價168元至今剩下約1/3價...
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在公司新藥臨床進度持續進展下...公司價值不斷提升...是很值得長期投資的...
或許目前市場上的投資人不願意買生技新藥股...
但個人的看法正好相反...當大家沒信心時正是台灣生技新藥股將要萬發齊放的開始...
對於價值超跌的新藥公司正是極好的投資時機...
以上...僅供長期投資的戰友們參考...每個投資者可承擔的風險不同...勿當作個人投資依據...
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會員:小散戶10147972  發表時間:2019/3/4 下午 06:36:37第 520 篇回應
三年前所有生技股都炒上天,心悅當然可以衝到200多。現在的生技類股,幾乎都是相對低檔的位置,主要投資人不願意買生技股票。投資生技股真的是一條漫漫長路,不一定有所回報。畢竟沒有配股配息,解盲失敗就一場空。
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會員:小亞10135608  發表時間:2019/3/4 下午 01:26:01第 519 篇回應
小幸運大:投資人面對股價現況所做的心理反應著實複雜,一語道破就是追高殺低,遇利多猛追,甚或幻想未來股價飛上天際,遇利空或不奈久盤則自設停損出場,個人有20餘年股齡,一來經歷經驗教訓頗多,深諳散戶心理和大戶手法,上個月中旬,心悅股價有一波下殺,我在中斷時拋散戶心態,先出手承接一些,但未測得底部價,隨後幾天再度帶量下殺,我勇敢出手再買進一次,終於測得波段底價。心悅股價是由眾多投資人聯合行為所訂定的,我無從預知高低,但是我自認買進的價位很值得,起碼已是上興櫃價格的1/3價,況且公司正往坦途發展,有何不可。
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會員:小幸運10141538  發表時間:2019/3/4 下午 12:18:55第 518 篇回應
3年前心悅帶著突破性療法的優異新藥躍上興櫃以承銷價168元直上265元...
3年後心悅各項新藥皆有進展...公司穩健的步伐一步一步向前...股價卻只剩當初的1/3...
投資心理學真的是相當深奧....
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感謝猜想大分享臨時股東會的資訊以及寶貴的見解...
也感謝大戶大的觀點>>因為收案的品質而對臨床對象的篩選非常嚴格而造成收案的緩慢...
個人認為...為確保新藥成功...嚴格篩選臨床對象是必須的...
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值得期待的Q2-Q3 期中數據..以及後續授權/IPO等等的進展...

以上~~供長期投資戰友們參考~~~勿當作投資依據~~感恩~~~~~~
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/3/4 上午 11:45:38第 517 篇回應
大戶大
您的觀點也是一種可能
心悅107 H1的流動資產尚餘 4.38億台幣
依照心悅花錢的速度 每半年 0.9億台幣 應可撐到109 上半年結束
但是蔡教授在106股東常會 就預告106年底要增資 然而到現在都還沒啟動的意思
現金流量的流入流出規畫 總要有一個安全的餘裕
假如是我們主政 依我們現在所見的情況 早就該進行增資了
不過我們不是蔡教授 我們看不到蔡教授所看到公司的授權談判進度 不知道臨床的數據 (就如小弟昨日所說的---兩組合計的總反應率 )
這些或許都影響著蔡教授的決策
說不定 授權談判進度已近成熟 所以不增資
又拿昨天模擬的數據
TRR(%)…ER (%) …CR (%) …ER/CR …過關所需總樣本數 (P值 < 0.05 )
…..12.5…...15…….10…………1.5…………. > 1374
…..15……...20…….10…………..2…………..450
…..20……...30…….10…………..3…………..150
…..25……...40…….10…………..4…………..90
…..30……...50…….10…………..5…………..60

對照組的反應率在10%附近是很有可能的
所以總反應率在20% , 25% , 30% 其過關的最低總樣本數 分別為 150 , 90 , 60
蔡教授所看到的總反應率 說不定讓蔡教授判斷現在的收案人數已經夠了?
當總反應率越高 越有正面提早收工的可能性
前些時候 小弟也有模擬說 安全係數 > 6
這就隱含著 正面提早收工的可能 這或許和授權又有正相關

小弟的分析雖有邏輯性 但終究仍是猜測
假如讓我們知道總反應率 相信分析會更貼近事實
還是老話一句 以上說法切勿作為您投資的依據

僅供參考
謝謝大家!
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會員:大戶人家10140174  發表時間:2019/3/4 上午 10:22:02第 516 篇回應
收案進度是蔡教授在主控 , 隨著資金做整體考量調整’
猜想大您的意思是現在因為資金不夠,所以收案放慢? 我個人是覺得因為蔡教授因為收案的品質而對臨床對象的篩選非常嚴格而造成收案的緩慢.
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會員:小亞10135608  發表時間:2019/3/3 下午 08:13:02第 515 篇回應
猜想大:真佩服你精闢的分析。
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/3/3 下午 07:53:03第 514 篇回應
大戶大的思維 , 貼近一般市場的想法 , 所以2018股東常會當日大震盪 , 隨後盤跌 , 因先前漲幅逾倍
這次2019股臨會當日也是下跌 , 然後呢?
小的有一個不同的想法 , 姑且稱為---癡人說夢狂想曲
. 個人覺得 收案進度是蔡教授在主控 , 隨著資金做整體考量調整
. 本來這個資料小弟是不想公開的 , 一來粗略 , 二來怕影響朋友
這個資料是用卡方檢驗模擬的 :
ER : 實驗組反應率
CR : 對照組反應率
TRR : 兩組合起來的總反應率[=(ER+CR)/2] , 雙盲階段應也看得到的數據?
TRR(%)…ER (%) …CR (%) …ER/CR …過關所需總樣本數 (P值 < 0.05 )
…..7.5……..10……..5…………..2………….1000
…..10……...15……..5…………..3…………..348
…..12.5…...20……..5…………..4…………..195
…..15……...25……..5…………..5…………..130
…..17.5…...30……..5…………..6…………..110
…..22.5…...40……..5…………..8…………..50

…..12.5…...15…….10…………1.5…………. > 1374
…..15……...20…….10…………..2…………..450
…..20……...30…….10…………..3…………..150
…..25……...40…….10…………..4…………..90
…..30……...50…….10…………..5…………..60

…..17.5…...20…….15…………..1.33…….. > 1374
…..20……...25…….15…………..1.67……..600
…..22.5…...30…….15…………..2…………..300
…..25……...35…….15…………..2.33……..190
…..27.5…...40…….15…………..2.67……..140
…..30……...45…….15…………..3…………..100

…..22.5…...25…….20…………..1.25…….. > 1374
…..25……...30…….20…………..1.50……...650
…..27.5…...35…….20…………..1.75….…..320
…..30……...40…….20…………..2.00….…..200
…..32.5…...45…….20…………..2.25….…..130
…..35……...50…….20…………..2.50……...100

…..40……...50…….30…………..1.67……...200

總反應率至少在期中分析就會知道 , 或許現在也知道 , 只是蔡教授選擇不公開
為了易於判斷 , 我們將總反應率相同的放在一起比較

TRR(%)…ER (%) …CR (%) …ER/CR …過關所需總樣本數 (P值 < 0.05 )
…..7.5……..10……..5…………..2………….1000

…..10……...15……..5…………..3…………..348

…..12.5…...20……..5…………..4…………..195
…..12.5…...15…….10…………1.5…………. > 1374

…..15……...25……..5…………..5…………..130
…..15……...20…….10…………..2…………..450

…..17.5…...30……..5…………..6…………..110
…..17.5…...20…….15…………..1.33…….. > 1374

…..20……...30…….10…………..3…………..150
…..20……...25…….15…………..1.67……..600

…..22.5…...40……..5…………..8…………..50
…..22.5…...30…….15…………..2…………..300
…..22.5…...25…….20…………..1.25…….. > 1374

…..25……...40…….10…………..4…………..90
…..25……...35…….15…………..2.33……..190
…..25……...30…….20…………..1.50……...650

…..27.5…...40…….15…………..2.67……..140
…..27.5…...35…….20…………..1.75….…..320

…..30……...50…….10…………..5…………..60
…..30……...45…….15…………..3…………..100
…..30……...40…….20…………..2.00….…..200

…..32.5…...45…….20…………..2.25….…..130

…..35……...50…….20…………..2.50……...100

…..40……...50…….30…………..1.67……...200

個人實在不希望將對照組反應率(CR)>20%拿來分析
蔡教授不是舉了一個不怎麼恰當但又貼切的比喻嗎
兩個女朋友 , 一個常見面 , 另一個較長時間才見面 , 來說明SPCD試驗的安慰劑效應
也就是說 , 雙盲隨機階段的患者 , 都是來自run-in 階段服用安慰劑的不反應者(PANSS改善幅度未達20%者)
這些以前服用安慰劑就不反應的患者 , 在雙盲隨機階段 , 若再服用安慰劑, 會變成反應者嗎? 應該不高吧
但這些患者若在雙盲隨機階段 , 改服NaBen , 除了NaBen的藥效外 , 可能還會有和之前服用安慰劑不一樣的感受產生?
這應是蔡教授兩個女朋友的鮮活比喻的精神
所以 , 對照組的反應率20% , 或可忽略不看
假如對照組的反應率大於等於20%的不看 , 那麼
總反應率若在25%(含)以上 , 則總樣本數或可在200以下
個人是傾向於用對照組反應率(CR)=10%來分析
也就是這組模擬
…..12.5…...15…….10…………1.5…………. > 1374
…..15……...20…….10…………..2…………..450
…..20……...30…….10…………..3…………..150
…..25……...40…….10…………..4…………..90
…..30……...50…….10…………..5…………..60
假若是這樣
或許那天突被DSMB(data and safety monitoring board;資料及安全監測委員會)通知收工 , 就如同輝瑞的CDK 4/6抑制劑Ibrance 一樣 , 或許也不會覺得訝異?

蔡教授有嚴謹的分析方法
我們做投資判斷的就只能用粗略的方式來模擬 , 樂觀或保守當然存乎您我個人的拿捏
小弟也只能嚴肅的說 , 以上模擬推測或離事實甚遠 , 切勿作為您投資的依據

僅供參考
謝謝大家!
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會員:seniorbbs10144999  發表時間:2019/3/3 下午 06:05:46第 513 篇回應
不會漲的原因 1.沒有題材 2.龍頭股--中裕的銷售狀況也不好

若是規劃台灣上市櫃應該就是走IPO籌資,要募得比較多的資金股價勢必要高,所以應該會有題材炒作股價才對。最晚明年應該就會看到了....
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會員:大戶人家10140174  發表時間:2019/3/3 下午 01:43:46第 512 篇回應
現在股價低迷主要的原因應該是 收案速度的緩慢. SND-13收案接近兩年,要到今年的第三季才做其中分析, 代表要到第三季的收案才有170幾人.如果到時又要增加收案人數,那請問這不是要至少再等三年以上才會有結果?
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/3/3 上午 09:30:43第 511 篇回應
小亞大的這段話 [ 公司如果以授權藥品專利的方式來取得目前所需資金,是最快速也是最照顧股東權益的途徑 ]
讓小弟想起蔡教授會中在講述授權時一段耐人尋味的話
授權的總金額很大 但是簽約金只有一點 , 這並不能滿足當前公司資金的需求狀況
您是否認為 , 這是若干藥廠開出的條件而讓蔡教授信手拈來的一個例子???
還是我想太多 , 想到自己華髮處處
大家多很淡定靜默 , 請原諒小的一再大嘴巴言不及義

僅供參考
謝謝大家!
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會員:小亞10135608  發表時間:2019/3/2 下午 10:03:26第 510 篇回應
心友們:多年經驗忠告我,喜悅值得等待,沉不住氣跑短缐,很有可能錯失良機。
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會員:小亞10135608  發表時間:2019/3/2 下午 09:55:10第 509 篇回應
個人認為公司有多項三期新藥正等待短、中、長期執行臨床試驗,籌措資金是當前要務,新藥三期臨床所需經費,一般新藥起碼得要85億,孤兒藥僅需15億起,成本相去甚遠,公司如果以授權藥品專利的方式來取得目前所需資金,是最快速也是最照顧股東權益的途逕,有這筆資金挹注臨床試驗所需,等待進度獲得良好結果,再接續申請IPO上市櫃、發行增資股,籌得中繼資金,再接再勵衝刺它項二、三期臨床,逐鹿國際新藥市場。
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會員:seniorbbs10144999  發表時間:2019/3/2 下午 09:54:37第 508 篇回應
只有差四個月公司為什麼那麼急呢?合理的判斷應該是授權案已經幾乎大致抵定............
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會員:小亞10135608  發表時間:2019/3/2 下午 08:49:35第 507 篇回應
猜想大:謝謝你開了金口,道出召開臨時會主要的用意,我本事不夠,不敢誑言猜測,但也如同你所猜測一樣,只是悶在心𥚃自我感覺開心。
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/3/2 下午 07:32:04第 506 篇回應
美大
您的顧慮 , 蔡教授也知道這些管制 , 還說怕資金會匯不出來
他也知道目前心悅的狀況 , 尚未符合美國香港的上市條件
所以他也說 , 以在台灣上市櫃的機會居前
會中他還分析 , 台美港滬的市況和投資者法人自然人及資金來源的佔比
相信蔡教授會在各種條件及資金需求的緩急堸竣@個選擇
個人感覺 , 心悅在台灣上市櫃的機會滿大的
等資金到位(無論授權或其他方式的增資) , 我想心悅臨床就會起飛了?!
心悅因資金因素 , 幾個3期臨床都暫時打住
股東常會說要的增資 , 直到現在都還未有動作
也有股東提問 , 授權給 SyneuRx Neuroscience , 為何不等到2019的股東常會 , 而提前4個月召開股臨會?
不過蔡教授沒直接言明 , 只說當然越快越好
難道是要我們猜測授權案已近成熟了???

猜測的閒聊 僅供參考 謝謝大家!
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會員:欣賞數字美10147157  發表時間:2019/3/2 下午 06:41:00第 505 篇回應
中國是個嚴格外匯管制的國家

2016年前在合格境外機構投資者境內證券投資管理暫行辦法中
有所謂的匯出比例限制(也就是外匯管制)
2016年至2018年才鬆綁
取消匯出比例限制和取消有關鎖定期要求

至於個人方面
個人購匯有實行年度總額管理,年度總額目前分别為每人每年等值5萬美元

管理層如果要在滬(科創版)IPO要好好的想一想
這種外匯管制程度,錢進去了是不是容易出得來

香港未來也可能被視為資金逃出的漏洞
有什麼不利的新政策實施也不意外

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會員:猜想10136148  發表時間:2019/3/2 下午 03:23:56第 504 篇回應
分析師:今年80至90家企業登陸科創板

2019-03-02 14:21聯合報 記者李仲維╱即時報導

2月28日結束徵求意見,大陸證監會今天凌晨火速發布科創板試點註冊制規則,IPO受理即將啟動,國金證券首席策略分析師李立峰表示,按照這個速度,預計科創板最快7月1日運作啟動,首批20至25家左右,今年全年發行80至90家左右。

李立峰認為,首批發行主要集中在三大類行業:高端製造、半導體、醫藥。按照每家融資額人民幣3.5億元測算,全年IPO融資額人民幣300億元左右。


設立科創板並試點註冊制規則
www.sse.com.cn/lawandrules/sserules/tib/

上海证券交易所科创板股票发行上市审核规则
www.sse.com.cn/lawandrules/sserules/tib/review/a/20190302/a9be0ddb9baed2b57e35f436b4b752d4.pdf
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/3/2 上午 11:15:33第 503 篇回應
20190227心悅股東臨時會重點
. 通過授權和解除競業禁止限制

由蔡教授的一席話 , 可以深深的領會 , 蔡教授不僅醫學領域專業領先業界(學界領先業界十年) , 對於醫藥市場和資本市場的運作也如數家珍 , 知之甚詳

以下是蔡教授會後談話的重點摘要 :
. SND-13預計Q3期中分析 , 不過蔡教授也要大家別太高興 , 期中分析並不是解盲 , 旨在評估要不要增加收案人數 ; 個人覺得蔡教授可能察覺這樣的說法或會引發大家過度樂觀的預期 , 畢竟沒有好的數據 , 解盲那有高興可言 , 所以又講述臨床後續可能的程序以為平衡
附註 :
現在或許知道總反應率 , 那就是蔡教授在解釋SPCD的試驗設計 , 實驗組的反應率可能從50% 降為30% , 對照組的反應率或從30% 降為10% , 那麼 , 兩組的反應率比值將由傳統PD設計的1.67 (50%/30%)跳升為SPCD設計的 3 ( 30%/10%) , 反應率比值的拉開代表著兩組療效的差距變大 。 小弟嘗試用348人來粗略模擬卡方檢驗 , 得到傳統PD設計的P值約為0.000128 (反應率比值 1.67 , 樣本數 348 ) , 若為SPCD設計 , P值約為0.00085 (反應率比值 3 , 樣本數 182 (=348*3/4*0.7) , 兩者P值相若 , 然廖兄在他的大作中 (liawbf.pixnet.net/blog/post/47542314 ) 提到他看過的學者研究 , 使用SPCD , 效果量可以提升 2 ~ 3 成 , 統計考驗力可以增加 1 ~ 5 成 . 若將樣本數用最大值(1374)來模擬時 , 得到傳統PD設計的P值約為 4.5 E -14 (反應率比值 1.67 , 樣本數 1374 ) , 若為SPCD設計 , P值約為 2.16 E -11 (反應率比值 3 , 樣本數 721 (=1374*3/4*0.7) , 可見樣本數對P值的影響甚深 , 兩者P值雖差千倍 , 但對這種超小P值 , 一樣都是寫成 p < 0.00001 ( 模擬所用的參數必定與實際的數值有所出入 , 切勿作為投資依據 )
. SND-5 , SNA-1 計畫 Q2 ~ Q3 送件申請二期臨床 , 其中SND-5是中、美兩地同時送件
. SNG-12 第三期臨床試驗將增加第一個星期的評估時點
. SND-5 的動物模型 皆比 SND-1者 好很多
. 超級仿製藥SNS系列是指針對已到期的中樞神經系統疾病藥物的API (活性藥物成分) , 添加有幫助的輔料所形成的藥物 , 透過心悅的技術平台 , 改善該等藥物吸收或提高療效或降低副作用 , 蔡教授說這是非常有價值的技術
. IPO仍在評估中 , 台、美、港、滬 (科創版)皆在考慮 , 台灣的機會或在前面
. 募資以多面向為之 --- 增資、 IPO 或授權
. 授權談判進行中 , 任何產品都有可能授權 , 個人以為若授權底定 , 心悅的臨床進度將會突飛猛進

以上摘要 , 若有疏漏 、誤傳 、誤解者 , 有請大家補充指正

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/2/28 下午 07:02:57第 502 篇回應
蔡教授夫人的哈佛博士論文

healthpolicy.fas.harvard.edu/people/vivian-wu

學位論文題目: “管理式醫療與20世紀90年代不斷變化的醫院產業”

第一章探討了管理式醫療計劃與醫院進行價格談判的證據。管理式醫療計劃中觀察到的較低價格可能與三個假設一致:(1)成本差異,因為一些計劃使用成本較低的醫院或其患者在醫院內獲得不同程度的醫療服務; (2)價格歧視,具有市場力量的醫院對需求彈性較大的購買者收取較低的價格; (3)管理式醫療服務的價格談判,價格因保險公司具有不同程度的議價能力而有所不同。使用1994年至2000年期間馬薩諸塞州實際醫院價格的獨特面板數據集,我發現儘管成本差異和價格歧視假設解釋了支出的一些變化,

第二章分析了醫院對醫療保險重大財務損失的定價行為。現有的假設沒有明確預測這種戰略行為是否會發生,或者是否因所有權類型而不同。本章使用了一項自然實驗 - 1997年的平衡預算法案(BBA),並發現在競爭更激烈的初始市場中的醫院通過向私人保險公司提高價格來抵消美元的負擔。此外,通過提供商整合獲得討價還價的醫院以及通過管理式醫療服務放寬渠道的努力能夠進一步提高價格。

第三章研究了醫院關閉對競爭對手的價格影響。住院服務的需求在過去二十年中一直在下降,同時住院病床容量萎縮約14%。這種能力下降的很大一部分是由於醫院關閉。雖然醫院關閉有助於消除多餘的設施,但它們也提高了倖存醫院的談判地位。本文分析了1992年至1998年期間倖存的競爭對手,發現靠近關閉地點的醫院比市場上的其他醫院更能提高他們的談判地位。此外,經歷多次關閉的地區的醫院能夠實現更大的價格增長。
(Google 翻譯 )

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/2/28 下午 02:28:40第 501 篇回應
超級學名藥 SNS系列 , 係通過心悅的技術平台 , 改善該等學名藥的藥物吸收或提高療效或降低副作用
蔡教授說 非常有價值
已於September 4, 2018 獲得美國專利
United States Patent 10,064,833
Compositions containing benzoate compound and tannic acid for treating central nervous system disorders

今日 USPTO又公開該專利的擴(補)充版

United States Patent Application 20190060263
Kind Code A1
February 28, 2019

COMPOSITIONS CONTAINING BENZOATE COMPOUND AND TANNIC ACID FOR TREATING CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS

有興趣的朋友 請自行前往參考比對

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/2/28 上午 09:27:49第 500 篇回應
蔡教授說 SND-5 的動物模式 比 SND-1 好很多
所以
中美印歐 都有申請

WO/2017/167168 COMPOSITIONS CONTAINING TANNIC ACIDS AND USES THEREOF WO
International Application No.: PCT/CN2017/078361
Publication Date: 05.10.2017

Compositions Containing Tannic Acids and Uses Thereof
US
Publication Date: 05.04.2018

COMPOSITIONS CONTAINING TANNIC ACIDS AND USES THEREOF
IN
Publication Date: 11.01.2019

COMPOSITIONS CONTAINING TANNIC ACIDS AND USES THEREOF
EP
Publication Date: 06.02.2019

僅供參考
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會員:小散戶10147972  發表時間:2019/2/27 下午 01:41:17第 499 篇回應
可能有些人等不下去就先認賠賣出了,遲遲沒有消息或是進度。反正以現在的價格大股東隨便賣都賺。
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會員:Yendis10145808  發表時間:2019/2/27 下午 12:27:00第 498 篇回應
失望性賣壓....
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/2/18 上午 10:40:46第 497 篇回應
製劑過程中發生晶型轉變的風險因素以及機制
來源:藥渡  2019-02-18
作者:muzhang

med.sina.com/article_detail_103_2_60791.html

小分子藥物分子排列方式不同從而具有不同的晶型。不同的晶型理化性質具有差異,包括密度、溶解度、可壓性、流動性甚至化學穩定性等。不管是新藥開發,還是仿製藥開發過程中,對藥物晶型的考察是必不可少的環節。為了保證藥品在生產和儲存過程中質量可控,需要對製劑過程中前後的藥物晶型進行考察。
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/2/11 上午 11:37:38第 496 篇回應
謝謝廖兄公開 [ 108年新年新希望 : 我對SND-7 的期待 ]
liawbf.pixnet.net/blog/post/48772971

長篇論文級的大作
從代謝症候群( MetS )連結 NMDAR , 再到SND-7
論述難懂沒關係 , 多讀幾遍 , 或許就會像小的一樣 , 從昏頭轉向到拍手叫好

再次感謝廖兄花費這麼大心力的盛宴分享大家
Cliff大恩德之前也建議大家[ 股市不漲練內功 , 蹲好馬步等時機 ]
就讓我們蹲好馬步等候時機吧 !
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/1/27 上午 11:28:57第 495 篇回應
獲得突破性療法認定對一個新藥的意義有多大?

來源:醫藥魔方  2019-01-27
作者:April Chen

med.sina.com/article_detail_103_2_59892.html
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/1/25 上午 10:50:58第 494 篇回應
看看別人怎麼說? 重溫 BTD

全方位解讀突破性療法認定:藥物快速上市有捷徑
來源:CPhI製藥在線 2019-01-25
作者:覓苓

獲突破性療法認定有哪些好處?

很多藥企不惜花費大量成本和人力希望自己的藥物獲得突破性療法認定,那麼,獲得突破性療法認定是為了哪些好處呢?

從長遠一點來說,最大的好處是審批加速!據悉,獲得突破性藥物認證的藥物開發可以得到包括FDA官員在內的更加密切的指導,也就是說突破性療法認定可以讓企業與政府之間的溝通更為緊密,因此可以保障在最短時間內獲得相應審批。

從近一點來說,由於獲得突破性療法認定可以被當作相應藥物已經在一定程度上獲得FDA認可,這對於藥物及企業無疑是一針強心劑。股票增值、獲得投資以及政策傾向都是觸手可得的好處。
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會員:yuki10141394  發表時間:2019/1/24 下午 09:46:30第 493 篇回應
各位大大晚安,觀察上禮拜心悅1股股東人數增加800多人,請教各位大大是什麼原因?
附上上市上櫃條件,應該不是為了股權分散,麻煩大家解惑一下,感謝
sh823568.pixnet.net/blog/post/186736545-%E7%94%B3%E8%AB%8B%E4%B8%8A%E5%B8%82%E4%B8%8A%E6%AB%83%E7%9A%84%E6%A2%9D%E4%BB%B6
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/1/24 下午 12:21:12第 492 篇回應
廖兄最新論文賞析

DAAO主要經由產生ROS而促進細胞老化

liawbf.pixnet.net/blog/post/48782202

原來Cinnamon metabolite sodium benzoate (NaB) reduces the production of ROS 也是這個道理
謝謝廖兄
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/1/21 下午 05:42:00第 491 篇回應
謝謝 Cliff大恩德的饗宴
基本架構有了 , 腦筋就清楚多了
假如您沒空聆聽陳博士的演講 , 那第一篇的文章就已含括大部分的演講內容
有請大家細細品嚐
其中陳博士在 Q&A 特別強調 抗炎性 和 腦源性神經營養因子( BDNF )

可喜的是
心悅的 NaBen 都有這兩種功能

Sodium Benzoate, a Metabolite of Cinnamon and a Food Additive, Reduces Microglial and Astroglial Inflammatory Responses
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2862570/
本研究探討了肉桂代謝物苯甲酸鈉(NaB)在小膠質細胞和星形膠質細胞中的抗炎特性。

Up-regulation of neurotrophic factors by cinnamon and its metabolite sodium benzoate: Therapeutic implications for neurodegenerative disorders
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3663914/
苯甲酸鈉(NaB),一種廣泛使用的食品防腐劑和 FDA 批准的抗人類尿素循環障礙的藥物,在 CNS 中提高神經營養因子的水平[例如腦源性神經營養因子( BDNF)和神經營養因子-3(NT-3)]。NaB 劑量依賴性地誘導原代人神經元( primary human neurons )和星形膠質細胞中 BDNF 和 NT-3 的表達。

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:Cliff10135274  發表時間:2019/1/21 上午 09:27:33第 490 篇回應
股市不漲練內功,蹲好馬步等時機。
給有興趣的人「補腦」。

中研院--研之有物
「記憶變差、反應變慢,神經細胞出了什麼問題?」
「research.sinica.edu.tw/neuron-disease/」

2016--中研院105/11知識饗宴「敵我難料- 神經退化疾病中的星形膠質細胞」
「www.youtube.com/watch?v=Qaz8rKEi3C8&feature=youtu.be」

2019/01/17 突破BBB
「腦癌患者福音!突破防護罩 成功輸送奈米藥物 開啟腦癌治療之鑰」
「newsletter.sinica.edu.tw/%E8%85%A6%E7%99%8C%E6%82%A3%E8%80%85%E7%A6%8F%E9%9F%B3%EF%BC%81%E7%AA%81%E7%A0%B4%E9%98%B2%E8%AD%B7%E7%BD%A9-%E6%88%90%E5%8A%9F%E8%BC%B8%E9%80%81%E5%A5%88%E7%B1%B3%E8%97%A5%E7%89%A9-%E9%96%8B%E5%95%9F/」
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/1/19 下午 03:09:50第 489 篇回應
早上 工商時報 新光醫院潘嘉和醫師撰寫有關注意力缺損過動症---attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) 的介紹
讓人憶起蔡教授和藍教授...等 在2016/7 發表的論文
Sarcosine treatment for oppositional defiant disorder symptoms of attention deficit hyperactivity disorder children

journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/0269881116658986?journalCode=jopa

[ 摘要 ]的第一個字 , 就是寫著潘嘉和醫師所介紹的治療ADHD藥物---中樞神經興奮劑 Methylphenidate
Methylphenidate, a stimulant that activates dopaminergic and noradrenergic function, is an important agent in the treatment of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD).
論文談的是Sarcosine ( 肌氨酸 )---在多動症的情況下,肌氨酸可能是治療ODD症狀的新藥。
但是,小的卻對這檔---中樞神經興奮劑 Methylphenidate 有興趣
小的猜測 , 這可能是廖兄筆下有關心悅超級學名藥 SNS 1 ~ 7 中的一環
也就是 NaBen + 單寧酸 + Methylphenidate 的組合 , 來治療多動症症狀 , [ Claims ]第 8 條 正面表列的藥物中也有 Methylphenidate
論文發表的是肌氨酸 , 獲得專利的是 NaBen + 單寧酸 , 也挺有意思的

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/1/19 上午 08:15:34第 488 篇回應
名.醫.問.診-注意力缺損過動症 應及早治療
2019年01月19日 04:10 工商時報 文/潘嘉和(新光醫院兒童精神科主治醫師)

www.chinatimes.com/newspapers/20190119000431-260209

注意力缺損過動症在世界各國孩子中普遍存在,國內也高達20多萬名學齡孩童罹患注意力不集中過動症,其中約有25%病童,其症狀可能延伸至青少年或成人階段,但全台卻僅有1萬名注意力不集中過動症病童尋求正確管道就醫治療,若家長發現孩童具有注意力不足、衝動、過動等症狀,應立即前往就醫評估或治療。

研究指出,注意力不集中過動症病童中約有11%同時患有妥瑞氏症,34%的病童更具有焦慮現象,這些共病症狀對於孩童未來的個性養成,皆有長遠的負面影響,家長及學校老師應秉持同理心,設立適當的行為治療目標,才是協助孩童治療的關鍵因素之一。

在藥物治療方面,目前有非中樞神經興奮劑(思銳,Atomoxetine)作用在於提高腦中正腎上腺素,(能改善腦中多巴胺的濃度)... 中樞神經興奮劑(利他能、專思達),Methylphenidate則為治療腦中多巴胺藥物.

心悅的專利
10064833 2018年9月4日
含有苯甲酸鹽化合物和單寧酸的組合物,用於治療中樞神經系統疾病

[ Claims ] 第 15 , 16 , 17 條

15.一種在患有或懷疑患有中樞神經系統(CNS)病症的受試者中 , 用以減少活動過度或挽救感覺運動障礙的方法,所述方法包括向所述受試者施用權利要求1的組合物 。
( A method for reducing hyperactivity or rescuing sensorimotor deficit in a subject having or suspected of having a central nervous system (CNS) disorder, the method comprising administering to the subject the composition of claim 1. )

16.權利要求15的方法,其中中樞神經系統疾病選自注意缺陷多動障礙,精神分裂症,重度抑鬱症,阿爾茨海默病,雙相情感障礙,人格障礙,抽動障礙,創傷後應激障礙,恐慌症,自閉症譜系障礙,阿斯伯格綜合症,脆弱X綜合徵,強迫症,Tourette綜合徵,癡呆,帕金森病,亨廷頓病,夜間遺尿症,眼瞼痙攣和非癲癇發作。

17.權利要求16的方法,其中CNS病症是具有多動症症狀的CNS病症,其選自精神分裂症,雙相情感障礙,注意力缺陷多動障礙,強迫症,圖雷特綜合徵,自閉症譜系障礙,脆性X綜合徵,帕金森病,路易體癡呆和老年性癡呆。

小註 :

原來注意力缺陷多動障礙也是一種CNS疾病 , 普及率也不低 ,,光是在台灣 , 就有 20幾萬孩童患有此症
而其他CNS疾病也有多種具有多動症症狀 , 這樣看起來市場也不小
難怪蔡教授要另列一條單獨的權利請求項來保護
從昨日的報導 --- reducing brain homocysteine ( 同型半胱胺酸 )levels , 治療AD的苯甲酸鈉
到今日注意力缺損過動症的專欄 , 還有心悅專利的應用
還有 , 在[ Claims ]17中 , 也顯示精神分裂患者也具有多動症症狀 , SND-11 ~ 13 應也可以治療它
昨今這兩則報導 , 讓人不得不佩服蔡教授的專業和努力
謝謝蔡教授和心悅團隊

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/1/18 下午 07:38:05第 487 篇回應
飲食中提高膽鹼含量對抗擊這種“不治之症”有奇效
來源:CPhI製藥在線 2019-01-18
作者:葉楓紅

med.sina.com/article_detail_103_2_59447.html

膽鹼( choline ) 會降低同型半胱氨酸(homocysteine)的水平。同型半胱氨酸是一種可以作為強效神經毒素的氨基酸,有助於神經元變性、澱粉樣蛋白病斑的形成。已有研究表明,老年癡呆患者的同型半胱氨酸水平升高。
Maternal choline supplementation ameliorates Alzheimer’s disease pathology by reducing brain homocysteine levels across multiple generations.

這個報導(ameliorates Alzheimer’s disease pathology by reducing brain homocysteine levels )也可以連上心悅的 SND-14 , SND-51

參考資料1:
肉桂及其代謝產物苯甲酸鈉在阿爾茨海默病動物模型中減弱p21rac的活化並保護記憶和學習。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26102198
[ oral feeding of cinnamon (Cinnamonum verum) powder and NaB suppressed the activation of p21rac and attenuated oxidative stress in the hippocampus of Tg mice as evident by decreased dihydroethidium (DHE) and nitrotyrosine staining,
reduced homocysteine level
and increased level of reduced glutathione. ]

參考資料2:

高半胱胺酸(英語:Homocysteine,或稱為同型半胱胺酸或同半胱胺酸)
血清內高半胱胺酸的高水平是潛在心血管疾病的標記,它即是這種疾病及中風的風險因素。
高半胱胺酸在高濃度的多酚抗氧化劑下會調降,而多酚抗氧化劑被認為是對心血管系統及免疫系統有某些健康益處。多酚抗氧化劑可以調降心血管疾病的重要化合物活性氧的形成。透過高半胱胺酸的自動氧化成活性氧會導致生物損害。
zh.wikipedia.org/wiki/%E9%AB%98%E5%8D%8A%E8%83%B1%E6%B0%A8%E9%85%B8

多酚
維基百科,自由的百科全書
zh.wikipedia.org/wiki/%E5%A4%9A%E9%85%9A
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/1/14 下午 04:04:18第 486 篇回應
審評完畢抗精神分裂症新藥魯拉西酮即將造福國內患者
來源:CPhI製藥在線 2019-01-14
作者:小藥丸
鹽酸魯拉西酮是日本住友製藥公司開發的一種具有雙重作用的非典型抗精神病藥,對5-HT2A受體和多巴胺D2受體均具有高度親和力。
基於一項為期6週的研究結果,FDA於2010年10月28日批准了鹽酸魯拉西酮片在美國的上市申請,商品名為Latuda,患者每日口服一次,用於精神分裂症的一線治療。
鑑於精神分裂症發病機理尚未完全闡明、現有治療藥物療效的局限及不良反應,臨床需要療效更好、不良反應更小的治療藥物。國內精神科醫療資源缺乏,精神藥物市場潛力巨大。

小感想 :
既然作者認為中國大陸精神科醫療資源缺乏,精神藥物市場潛力巨大。
就讓我們再次回顧心悅的 SND-13
SND-13 二(b) +三期臨床的Primary Outcome Measures 只有一項 : PANSS量表的平均變化
[Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) [ Time Frame: 8 weeks after randomized treatment ]
Mean change from baseline in PANSS total score]

可見得 PANSS量表對SND-13 的重要性
PANSS量表的結構 , 分為4 個子集
. 正性症狀(P) 7 項
. 負性症狀(N) 7 項
. 一般精神病理(G) 16項
. 其他(S) 3項
共計 33項 , 每項最高7分(極度嚴重) , 最低1分(無症狀) , 總分231分 ( 詳細項目請參廖兄報告 註1 )

重溫廖兄2017年精心的大作--- SND-13二期臨床報告
liawbf.pixnet.net/blog/post/47579859

這份報告精彩的不只只有數據 , PANSS量表及其他 3 個子集也都分別有兩組的差異比較 , 讓我們一目了然的看出各子集的療效 , 好作為評估2(b)+3期的利器
PANSS量表及其他 3 個子集的差異比較 , 摘要如下

1. PANSS量表兩組變化的比較
. NaBen 組 由 90.3 分 降至 71.7 分 減輕20.6 %
. 對照組 由 87.3 分 降至 81.4 分 減輕6.8 %
. p < 0.001
. 效果量是超高效的 1.53

2. 正性症狀(P)
. NaBen 組 由 20.6 分 降至 15.3 分 減輕25.7 %
. 對照組 由 20.4 分 降至 18.8 分 減輕7.8 %
. p < 0.001
. 效果量是超高效的 1.69

3. 負性症狀(N) 7 項
. NaBen 組 由 26.1 分 降至 20.8 分 減輕20.3 %
. 對照組 由 24.8 分 降至 23.1 分 減輕6.9 %
. p < 0.001
. 效果量是超高效的 1.19

4. 一般精神病理(G) 16項
. NaBen 組 由 43.6 分 降至 35.7 分 減輕18.1 %
. 對照組 由 42.2 分 降至 39.6 分 減輕6.2 %
. p < 0.001
. 效果量是超高效的 1.16

項2,3,4 就是第1項的PANSS量表的分拆
另外負性症狀量表SANS分數
. NaBen 組 由 59.2 分 降至 42.5 分 減輕28.2 %
. 對照組 由 55.0 分 降至 51.3 分 減輕6.7 %
. p < 0.001
. 效果量是超高效的 1.56

其他項目請參廖兄報告(包含認知項目)
我們看到PANSS量表和 3 個子集 , p值都小於0.001 , 還有超高效果的效果量
也難怪蔡教授用它來主打 , 因為它最能代表精神分裂症整體的療效 , 也
是 NaBen 最拿手的
祝福心悅的 SND-13 期中分析 和 2(b)+3 期臨床 , 都能如 2(a ) 期一樣 , 拿到精彩亮麗的成績

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/1/13 上午 09:53:39第 485 篇回應
對 SNS1-7 超級學名藥的聯想
liawbf.pixnet.net/blog/post/48763128

謝謝廖兄以專業的底蘊 , 為我們解析去年9/10公司超級學名藥新聞稿的可能意涵
以藥物通過血腦屏障 ( BBB ) 的觀點 , 來聯想SNS系列可能的樣貌
回去重溫公司新聞稿 , 也讓小的慨歎
同樣一篇新聞稿 , 在專業和非專業之間的理解 , 竟有千里之別呀!

再次感謝廖兄的分享 , 讓我們得以見識SNS可能的威力
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/1/11 下午 04:10:55第 484 篇回應
科學家揭示大腦調節性T細胞促進神經系統恢復機制
來源: 生物谷  2019-01-11

med.sina.com/article_detail_103_1_58974.html

在一項新的研究中,來自日本慶應義塾大學和近畿大學的研究人員發現在發生缺血性中風後,大量的Treg細胞在小鼠大腦中堆積,這促進了慢性缺血性腦損傷期間的神經恢復。

相關論文
Brain regulatory T cells suppress astrogliosis and potentiate neurological recovery.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30602786

南加大的學者 Terrence Town 接著提出評論
www.alzforum.org/papers/brain-regulatory-t-cells-suppress-astrogliosis-and-potentiate-neurological-recovery
本報告提供了一個富有洞察力的框架,以解決Tregs形式的適應性免疫如何在缺血性腦中引起免疫功能。這種機制是否也可以在AD的背景下運作?非常可能 - 研究Tregs之間的相互作用,以及可能的其他T細胞亞群和澱粉樣蛋白-β/ tau病理學,顯然是必要的。

而我們看過的一篇有關苯甲酸鈉的論文
Sodium Benzoate, a Food Additive and a Metabolite of Cinnamon, Modifies T Cells at Multiple Steps and Inhibits Adoptive Transfer of Experimental Allergic Encephalomyelitis
europepmc.org/articles/pmc1976122

實驗性過敏性腦脊髓炎(EAE)是多發性硬化的動物模型。...
NaB通過生理上可耐受的飲用水給藥,改善受體小鼠中EAE的臨床症狀和疾病進展,並抑制供體小鼠中致腦炎性T細胞的產生。組織學研究表明,NaB有效抑制EAE小鼠脊髓中單核細胞的浸潤和脫髓鞘。
因此,NaB還抑制促炎分子的表達並使EAE小鼠的CNS中的髓鞘基因表達正常化。
此外,我們觀察到NaB將髓鞘鹼性蛋白引發的T細胞從Th1轉變為Th2模式,富集 ( enriched ) 調節性T細胞群,並下調T細胞中各種接觸分子的表達。
總之,我們的結果表明NaB在多個步驟中修飾致腦炎T細胞,並且NaB可能在多發性硬化中具有治療重要性。

小感想:
苯甲酸鈉可以富集 ( enriched ) 調節性T細胞 ( Treg )
依日本學者的研究
發現在缺血性中風後,大量的Treg細胞在小鼠大腦中堆積,這促進了慢性缺血性腦損傷期間的神經恢復。
這會不會如南加大學者所說得和AD相關---在AD患者的大腦中 , 苯甲酸鈉(SND-14)也富集 ( enriched ) 調節性T細胞 ( Treg ) , 產生神經保護(或恢復)的作用
在廖兄所蒐集的苯甲酸鈉的諸多功能中 ( liawbf.pixnet.net/blog/category/2056459 )
又增添一項機轉的例證?!
SND-14 多方位地治療AD , 讓人寄予厚望

僅供參考
謝謝大家!
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會員:小幸運10141538  發表時間:2019/1/10 下午 11:01:00第 483 篇回應
謝謝猜想大...Cliff大...以及長期提供相關資訊的大大們...
專利近一年陸續的通過及申請更新的專利...值得期待的未來...
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/1/10 下午 07:55:21第 482 篇回應
看完了專利文件 , 仍然忍不住向大家報告

In the learning phase, high dosage of 化合物 enhances the learning after MK-801 induced learning deficit.
In the memory phase, the high dose of 化合物 treatment completely ameliorated the memory deficit while 肌氨酸 is not effective. Therefore, 化合物 treatment is much superior as compared with 肌氨酸 to recover memory deficit induced by the MK-801 treatment.

附註 :
肌氨酸 就是對思覺失調症也有療效的 sarcosine , 現被心悅拿來試驗 MDD 的臨床三期
化合物 姑隱其名

肌氨酸治療思覺失調的臨床報告
1.
甘氨酸轉運蛋白I抑製劑N-甲基甘氨酸(肌氨酸)加入抗精神病藥中用於治療精神分裂症。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15023571
2.
一項隨機,雙盲,安慰劑對照的肌氨酸(N-甲基甘氨酸)和D-絲氨酸添加治療精神分裂症的 比較研究
academic.oup.com/ijnp/article/13/4/451/712753

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/1/10 下午 03:11:22第 481 篇回應
心悅又申請專利
本次恕不貼內容
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/1/9 下午 03:54:35第 480 篇回應
SAGE將遇勁敵 ? AXSOME重度憂鬱症新藥二期數據為投資人添信心 股價兩天井噴 237 %
www.genetinfo.com/investment/featured/item/22718.html

Axsome Therapeutics宣布AXS-05在重度抑鬱症的2期試驗中獲得主要終點
globenewswire.com/news-release/2019/01/07/1681055/0/en/Axsome-Therapeutics-Announces-AXS-05-Achieves-Primary-Endpoint-in-Phase-2-Trial-in-Major-Depressive-Disorder.html

與活性對照相比,MADRS評分顯示統計學顯著性改善(主要終點p <0.001)

抑鬱症狀的快速改善在第一周內顯示出比活性對照組具有統計學顯著優勢(CGI-I上p = 0.045)

在多個次要終點上觀察到AXS-05與活性對照組的改善,包括47%的AXS-05患者與16%的活性對照組患者的緩解率(p = 0.004)

數據支持AXS-05在治療抵抗性抑鬱症和MDD進一步發展方面的持續發展

潛在的一流口服NMDA受體拮抗劑,具有多模式活性,用於治療抑鬱症

紐約,2019年1月7日(全球新聞中心) - Axsome Therapeutics,Inc。(納斯達克股票代碼:AXSM)是一家臨床階段生物製藥公司,開髮用於治療中樞神經系統(CNS)疾病的新療法,今天宣布AXS -05,具有多模式活性的新型口服研究NMDA受體拮抗劑,在重度抑鬱症(MDD)的ASCEND 2期試驗中符合預定的主要終點並顯著改善抑鬱症狀。ASCEND研究是一項隨機,雙盲,主動控制,多中心的美國試驗,其中80名確診為中度至重度MDD的成年患者接受AXS-05治療(45 mg右美沙芬/ 105 mg安非他酮),或活性比較劑安非他酮(105毫克),每日兩次,共6週。

與安非他酮相比,AXS-05通過證明蒙哥馬利 - Åsberg抑鬱評定量表(MADRS)總分在6周治療期(總體治療效果)中的平均值得到高度統計學顯著性降低,達到預定的主要終點(p < 0.001)。在第6週,AXS-05顯示MADRS總分減少17.2分,而安非他酮減少12.1分(p = 0.013)。AXS-05迅速減少抑鬱症狀,證明在第1週臨床總體印象改善量表(CGI-I)上安非他酮的統計學顯著改善(p = 0.045)。從第1週開始,AXS-05在MADRS總分上獲得了超過安非他酮的數值優勢,在第2周達到統計學顯著性,並在此後的所有時間點保持。在第6週,
...

附註 :
安非他酮(國際非專利藥品名稱:Bupropion ) 是一種主要作為抗抑鬱藥和戒菸藥使用的藥物、也可用作治療注意力不足過動症的第二線藥品與中樞神經刺激劑合併使用,或作為中樞神經刺激劑的替代方案。 安非他酮在美國是最常用的抗抑鬱藥之一,在其他許多英語國家亦是如此。

右美沙芬(Dextromethorphan),又名右甲嗎喃,英文簡稱DM或DXM,是一種鎮咳藥物,它的氫溴酸鹽常用於藥品中。在部分國家常被物質濫用。 美國食品及藥物管理局在1958年批准右美沙芬可不需醫生處方而作為鎮咳藥發售。當時最廣泛使用的咳藥可待因有被濫用的可能性,也可成癮。右美沙芬在這些方面雖比可待因有所改善,但也有物質依賴的可能性。

小評 :
AXS-05 會不會比 SAGE-217 好? 將來再說吧 !
AXS-05 又是典型的 兩種舊藥的組合(45 mg右美沙芬/ 105 mg安非他酮),優於單劑安非他酮(105毫克)的例子
這和心悅的 SND-12 , SND-13 , 超級學名藥 頗有異曲同工之妙

僅供參考
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/1/9 上午 11:49:47第 479 篇回應
Alector申請納斯達克上市專注治療退行性腦部疾病
來源:創鑑匯  2019-01-09

med.sina.com/article_detail_103_1_58818.html

Alector一家專注於治療退行性腦部疾病(如阿茲海默病)的生物技術公司,日前已在納斯達克遞交IPO申請,目標籌集1.5億美元,為其即將開展的人體試驗提供資金。

據該公司的招股說明書,Alector認為,造成神經退行性疾​​病的根本原因在於大腦中的免疫細胞出現問題。該觀點將挑戰一些長期存在的理論——即阿茲海默病的蛋白質-澱粉樣蛋白β和tau,帕金森病的α-突觸核蛋白,以及額顳葉癡呆(FTD)和肌萎縮側索硬化症(ALS)中的TDP-43,是造成疾病的根本原因。

Alector專注於小膠質細胞,這是一種免疫細胞,為神經元提供營養,“吃”細胞碎片和病理蛋白。根據Alector的解釋,這些細胞會隨著年齡的增長而惡化,從而降低了它們發揮有益和保護作用的能力。該公司表示,其藥物針對與神經變性相關的基因突變,這可能會減緩甚至逆轉大腦免疫細胞的惡化。

Alector在招股說明書中表示:“通過恢復大腦中健康的免疫功能,我們相信可以同時抵消導致神經變性的多種病理。”

...

Alector的阿茲海默病藥物AL002和AL003,是與艾伯維合作開發的。根據協議,艾伯維預付了2.05億美元,並對Alector進行了2000萬美元的股權投資。根據藥物開發的進展,Alector有權利獲得獲得高達9.85億美元的里程碑付款。
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/1/8 上午 11:00:06第 478 篇回應
抗產後抑鬱症藥物Sage-217 一如預期 達到3期臨床終點

Sage抗抑鬱藥物達到3期臨床終點
來源:藥明康德 2019-01-08

med.sina.com/article_detail_100_2_58709.html

GABA系統是大腦和CNS中的主要抑制性信號通路,它對CNS功能的調節具有重要意義。SAGE-217是一款選擇性針對突觸和突觸外GABA受體的下一代正向別構調節劑,而且有著適合口服的藥代動力學特徵。SAGE-217有望通過對GABA系統的調節,為重度抑鬱症(MDD)和PDD患者帶來福音。

臨床數據摘要 請參原報導

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會員:猜想10136148  發表時間:2019/1/6 下午 05:58:48第 477 篇回應
心悅在專利授權的重訊中特別點出 超級學名藥 (SNS系列 ) , 定有其重要的意義
果不其然 , 在小的努力整理一些文獻後
隱隱約約可以看出蔡教授在神經領域用藥的全方位佈局
在聯合用藥上 , 我們似乎看到了藥效加成與減低副作用的雙重好處
而治療疾病不是就在增加療效和減輕副作用這兩種效用中 , 追求用藥的美好嗎 ?!

蔡教授的師兄弟Darrick T. Balu 教授 在他的一篇文章中

The NMDA Receptor and Schizophrenia: From Pathophysiology to Treatment
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5518924/#R94

In schizophrenia, there are also disturbances to the GABAergic, cholinergic, and dopaminergic neurotransmitter systems (Coyle, Balu, Benneyworth, Basu, & Roseman, 2010; Lisman et al., 2008), as well as disruptions to astrocytes and white matter integrity (Mighdoll, Tao, Kleinman, & Hyde, 2015). Furthermore, there is convincing evidence that the immune system and oxidative stress play key roles in the pathophysiology of schizophrenia (Leza et al., 2015). Thus, schizophrenia likely results from various combinations of environmental disruptions in brain development and numerous genetic vulnerabilities. These etiological complexities imply that no single pharmacological approach will treat all aspects of the illness nor be effective for all patients with schizophrenia.

談及 NMDAR在思覺失調的角色
. disturbances to the GABAergic, cholinergic, and dopaminergic neurotransmitter systems (Coyle, Balu, Benneyworth, Basu, & Roseman, 2010; Lisman et al., 2008)
. disruptions to astrocytes and white matter integrity (Mighdoll, Tao, Kleinman, & Hyde, 2015).
. There is convincing evidence that the immune system and oxidative stress play key roles in the pathophysiology of schizophrenia (Leza et al., 2015).

另有作者也說到
NMDA和多巴胺:應用於相互作用受體系統的多種機制
www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5280/

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)和多巴胺(DA)受體及其相互作用控制著完整大腦中令人難以置信的多種功能,且當其異常時,這些相互作用形成許多疾病的基礎。這些受體相互作用與諸如運動控制,認知和記憶,神經退行性疾病,精神分裂症和成癮等多種功能相關。

不只思覺失調症如此
阿茲海默症受膽鹼能(cholinergic), 多巴胺能(dopaminergic) 還有炎症(immune system) 氧化應激(oxidative stress)影響亦不待言
就連憂鬱症也是如此

多巴胺在抑鬱症病理生理學中的作用
miami.pure.elsevier.com/en/publications/the-role-of-dopamine-in-the-pathophysiology-of-depression
炎症在抑鬱症中的作用:從進化命令到現代治療目標
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5542678/
抑鬱症是否與氧化應激增加有關?系統評價和薈萃分析
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0306453014003655

這當然牽涉很多治療機轉相輔相成的問題
就像蔡教授在專利請求項第8條所列舉的許多聯合治療的藥物和適應症
一藥多用的情況當然在所多有
. 思覺失調症 : cariprazine, brexpiprazole … 很多
. 憂鬱症 : Fluoxetine , Duloxetine , Trazodone , Mirtazapine , Moclobemide , Bupropion , paroxetine , sertraline , reboxetine …
. 阿茲海默症 : Memantine , Donepezil , Rivastigmine …
. 巴金森氏症 : selegiline …
. 注意力不足過動症ADHD : dextroamphetamine , clonidine , guanfacine , bupropion …
. 自閉症 : Methylphenidate , Aripiprazole , Atomoxetine …
. 癲癇症 : Lamotrigine …等
在專利請求項中 , 仍以概括的方式保留著聯合用藥的彈性及保護
Compositions containing benzoate compound and tannic acid for treating central nervous system disorders
patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser?Sect1=PTO2&Sect2=HITOFF&p=1&u=%2Fnetahtml%2FPTO%2Fsearch-bool.html&r=4&f=G&l=50&co1=AND&d=PTXT&s1=%22TSAI,+Guochuan+Emil%3B%22&OS=%22TSAI,+Guochuan+Emil;%22&RS=%22TSAI,+Guochuan+Emil;%22

1. A composition, comprising a benzoate compound and an excipient, wherein the excipient comprises tannic acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the benzoate compound and the tannic acid are at a ratio of 100:1 to 1:100 by weight in the composition, and wherein the composition comprises about 100 mg to about 1,200 mg of the benzoate compound and about 2.0 to about 1,200 mg of the tannic acid.

7. The composition of claim 1, further comprising an additional therapeutic agent for a central nervous system (CNS) disorder.

8. The composition of claim 7, wherein the additional therapeutic agent for the CNS disorder is selected from the group consisting of cariprazine, brexpiprazole, butyrophenone, phenothiazine, fluphenazine, perphenazine, prochlorperazine, thioridazine, trifluoperazine, mesoridazine, promazine, triflupromazine, promethazine, thioxanthene, chlorprothixene, flupenthixol, thiothixene, clozapine, olanzapine, risperidone, quetiapine, ziprasidone, amisulpride, asenapine, paliperidone, aripiprazole, lamotrigine, droperidol, pimozide, butaperazine, carphenazine, eemoxipride, piperacetazine, sulpiride, acamprosate, tetrabenazine, vilazodone, levomilnacipran, fluoxetine, paroxetine, escitalopram, citalopram, sertraline, fluvoxamine, venlafaxine, milnacipram, duloxetine, mirtazapine, mianserin, reboxetine, bupropion, amitriptyline, nortriptiline, protriptyline, desipramine, trimipramine, amoxapine, clomipramine, doxepin, tranylcypromine, selegiline, trazodone, nefazodone, phenelzine, lamatrogine, lithium salts, topiramate, gabapentin, carbamazepine, oxacarbazepine, valporate, maprotiline, mirtazapine, brofaromine, moclobemide, isoniazid, iproniazid, amphetamine, mixed salts amphetamine, modafinil, desoxyn, methamphetamine, cocaine, arecoline, dexmethylphenidate, dextroamphetamine, methylphenidate, lisdexamfetamine dimesylate, atomoxetine, clonidine, guanfacine, arecoline, pemoline, donepezil, tacrine, rivastigmine, memantine, physostigmine, arecoline, selegiline, riluzole, tannic acid, and Ginkgo Biloba extract.
15. A method for reducing hyperactivity or rescuing sensorimotor deficit in a subject having or suspected of having a central nervous system (CNS) disorder, the method comprising administering to the subject the composition of claim 1.

由第一條不限領域的囊括 , 到第七條CNS領域的概括 , 再到第八條的正面表列 , 三重保護適應症聯合的範圍
還有額外發現的 , 在CNS疾病領域用以 reduce hyperactivity or rescue sensorimotor deficit 功能的專利
看起來 , 第15條是另外獨立的專利請求項 , 或為CNS疾病領域常見的病徵 ,因此特別另立專利保護

這些應用 ( NaBen + 單寧酸 ) 的療效特性 , 包括
. DAAO 抑制劑 ( NMDAR增強 )
. 增強認知
. 多巴胺能的良性相互作用 , 提升藥效
. 抗發炎作用
. 抗氧化作用
正符合這些適應症的機轉 , 或可達於 1 + 1 > 2 的效果康益處

苯甲酸鈉的健康益處
www.selfhacked.com/blog/sodium-benzoate-some-preservatives-block-inflammation-and-autoimmune-disease/
苯甲酸鈉,食品添加劑和肉桂代謝物,多步修飾T細胞,抑制實驗性過敏性腦脊髓炎的過繼轉移
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1976122/
實驗性過敏性腦脊髓炎(EAE)是多發性硬化的動物模型。我們的結果表明NaB在多個步驟中修飾致腦炎T細胞,並且NaB可能在多發性硬化中具有治療重要性。

單寧酸的作用,可惜知道的人太少了
kknews.cc/zh-tw/health/gzgbz58.html

以上是談到增進療效的作用
再來談談減輕現存精神疾病藥物的副作用

我們先來看看成大醫院精神科李嵐婷醫師的 精神科藥物介紹
docsplayer.com/20760589-%E7%B2%BE%E7%A5%9E%E7%A7%91%E8%97%A5%E7%89%A9%E4%BB%8B%E7%B4%B9.html

抗精神病劑(antipsychotics)

. 歷史上第一個抗精神病劑是CPZ (chlorpromazine),發表於1950年代,自當時起至1990年代以前有許多抗精神病劑被合成及上巿,這些第一代藥物的主要治療效果為控制正性精神病症狀,但容易造成椎體外徑症候群(EPS, extra-pyramidal symptoms)。統稱為「傳統型或典型抗精神病劑」(conventional or typical antipsychotics)

. 1990年代以後上巿者屬於第二代抗精神病劑,這些新型或第二代的藥物被統稱為「非典型抗精神病劑」(atypical antipsychotics),它們與第一代藥物最大的區別在於EPS較少,且除了正性精神病症狀以外,對於精神分裂症患者常見之負性症狀及認知功能缺陷可能有治療效果。

第一代抗精神病劑種類

. Phenothiazine: chlorpromazine (wintermine,穩他眠), triflupromazine (flurazine,富祿靜), fluphenazine (flucan,復康)
. Thioxanthenes: thioridazine (melleril,美立廉)
. Dibenzoxazepines
. Dihydroindole
. Butyrophenones: haloperidol (haldol,好度)
. Diphenylbutylpiperidine

第一代抗精神病劑副作用
由多巴胺阻斷引起

. 錐體外徑症狀群(EPS):
包括肌肉緊張異常、靜坐不能、巴金森氏疾病(肌肉僵硬、行動緩慢、手抖等現象)
治療方式:
停用或降低抗精神病劑劑量,併用抗膽鹼作用劑(如trihexylphenidyl、biperidin),或加上多巴胺促進劑(如amentadine)。另也可使用苯二氮二氮平(benzodiazepine)來舒緩。

. 遲發性不自主運動:
發生在嘴巴、舌頭、下巴、四肢,甚至軀幹頸部的動作,病人不斷做咀嚼狀、舌頭重複吐出、鼓嘴、眨眼、做鬼臉等。或重複聳肩、軀幹搖擺、手指腳趾不規則性抽動。
尚未有有效治療方式。

遲發性運動障礙(TD)是由於長期服用較大劑量抗精神病藥物引起的一組肌群不自主的節律性重複運動,發生率因藥物種類、劑量、服藥期和年齡等而不同。資料顯示,年齡>50歲患者TD發生率高達50%。遲發性運動障礙多為不可逆性損害,而且治療較為困難,因此預防顯得十分重要。
遲發性運動障礙(TD)又稱遲發性多動症、持續性運動障礙,是一種特殊而持久的錐體外系反應,主要見於長期服用大劑量抗精神病藥的患者,偶見於長期服用抗抑鬱藥、抗震顫麻痺藥、抗癲癇藥和抗組織胺藥的患者。
各種抗精神病藥均可引起TD,而以氟奮乃靜(Fluphenazine)、三氟拉嗪(Stelazine)和氟哌叮醇(Haloperidol)等含氟元素的抗精神病藥更常見。抗精神病藥所致的遲發性運動障礙在精神科臨床上是一個比較棘手的問題,不僅影響患者的生活質量,甚至可危及患者生命。

. 抗組織胺阻斷作用: 引起體重增加

第二代抗精神病劑
. 第二代抗精神病劑的主要治療效果來自血清素及多巴胺抗體之拮抗作用(所以稱為Serotonin-Dopamine Antagonists,SDA);此外,clozapine及與其化學結構,藥理作用類似的藥如olanzapine、quetiapine等統稱MARTAs(Multiple-Acting Receptor Targeted Anti- psychotics ),而抗精神病劑最新的研究是發展dopamine system stabilizers。

. 依據美國精神科醫學會出版之「精神分裂症治療準則」,clozapine 可能造成agranulocytosis 但療效最佳,列為第二或第三線藥,其他的抗精神病劑皆可作為精神分裂症治療的第一線藥物。

第二代抗精神病劑種類
分屬於三大類藥理性質歸屬:
. 血清素-多巴胺拮抗劑(SDAs):
risperidone (理思必妥,risperdal),ziprasidone (geodon,哲思)兩種。

. 神經多重受體作用劑類(MARTAs):
clozapine (可致律錠,clozaril),olanzepine (zeprexa,金菩薩),quetiapine (seroquel,思樂康),和zotepine (lodopine,絡篤平)等。

. 選擇性多巴胺第二和第三型受體拮抗劑:
amisulpride (solian,首利安)

. 部分性多巴胺受體促進劑及血清素1A受體促進劑與2A受體阻斷劑:
aripiprazole (abilify,安立復)

第二代抗精神病劑副作用
多巴胺作用引起之障礙
. 錐體外徑症候群:
risperidone 隨劑量增加時較明顯,ziprasidone、olanzepine在高劑量下才會,quetiapine、clozapine、zotepine和amisulpride風險較低。

. 除了多巴胺作用外,屬於多重受體作用劑類的藥物,比起血清素- 多巴胺拮抗劑 ,有較明顯的抗膽鹼及抗阻織胺作用。

. 體重增加:以clozapine和olanzepine較明顯,zotepine次之,quetiapine、risperidone較輕微,ziprasidone、amisulpride和aripiprazole幾乎不會。

. 血糖及體脂肪(三酸甘油脂)調節異常及糖尿病形成:和體重增加之傾向相似。

. 心電導障礙(延長):
血清素-多巴胺拮抗劑較明顯,尤其以ziprasidone危險性最高。可能造成心律不整。

由上面的介紹
我們知道共同的副作用大約有三項
. 錐體外徑症候群 ( EPS )
. 遲發性不自主運動 (Tardive dyskinesia )
. 體重增加 及 血糖及體脂肪(三酸甘油脂)調節異常及糖尿病形成
不知專利文件中reducing hyperactivity or rescuing sensorimotor deficit的作用
是否和錐體外徑症候群及遲發性不自主運動的副作用相關?
若可以減輕 , 將是美事一樁
另外對於體重增加 及 血糖及體脂肪(三酸甘油脂)調節異常及糖尿病形成的副作用
NaBen 和 單寧酸 都可以降低膽固醇
單寧酸也可用以預防和治療T2D ( II型糖尿病 ) 及其相關的肥胖症

單寧酸刺激葡萄糖轉運並抑制3T3-L1細胞中的脂肪細胞分化
academic.oup.com/jn/article/135/2/165/4663627
肥胖是X綜合徵和II型糖尿病(T2D)的主要危險因素。然而,大多數降糖藥的抗糖尿病藥物也會促進體重增加,雖然減輕T2D的一種症狀,但同時又加重導致T2D的主要危險因素。脂肪細胞的分化和增殖脂肪生成是導致體重增加和肥胖的主要機制。
這些結果表明TA可用於預防和治療T2D及其相關的肥胖症。

穿插雜亂的敘述 , 只在說明
心悅的超級學名藥系列 , 既可聯合兩者療效 , 又可相對減輕目前用藥的副作用
蔡教授由專業學識所衍生的創意 , 又發現 ( NaBen + 單寧酸 ) 與之配合
實在是創新的組合

小的欠缺知識基礎的穿鑿附會 , 或未表達公司創新的原意 有失敬意
祈請大家的指導指正與補充
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/1/5 下午 07:43:57第 476 篇回應
謝謝廖兄分享最新文章

藍教授研究團隊再次發表MDD之NMDAR有關基因表達之族群研究差異

liawbf.pixnet.net/blog/post/48753153


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會員:猜想10136148  發表時間:2019/1/3 下午 06:30:14第 475 篇回應
兩篇文章供參

1.
精神分裂症中谷氨酸和GABA失調的收斂性

作者:Sarah A. Monaco,Austin A. Coley和Wen-Jun Gao

www.intechopen.com/books/schizophrenia-treatment-the-new-facets/the-convergence-of-glutamate-and-gaba-dysregulation-in-schizophrenia

結語說到
未來的研究有必要進一步破解NMDA功能減退是否先於GABA能缺陷,反之亦然

2.
The impact of NMDA Receptor hypofunction on GABAergic interneurons in the pathophysiology of schizophrenia

Samuel M. Cohen,1 Richard W. Tsien,1 Donald C. Goff,2,3 and Michael M. Halassa1,2,*

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4724170/

Evidence that hypo-NMDA states and GABA dysfunction contribute to the schizophrenia phenotype at multiple levels.

GABA deficits secondary to NMDAR hypofunction
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/1/3 下午 01:14:24第 474 篇回應
英國學者的論文

精神分裂症中的谷氨酸和多巴胺:21 世紀的最新進展

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4902122/

內容摘要 :

. 研究發現,與對照組相比,精神分裂症患者多巴胺釋放顯著增加,在患者中放射性示踪劑的改變程度大約加倍,並且改變程度與精神病症狀的惡化程度相關。

. 腦中的興奮性神經傳遞主要是谷氨酸能,谷氨酸能神經元利用佔總腦代謝活性的60%至80%。谷氨酸能神經傳遞通過代謝型和離子型谷氨酸受體發生,儘管已涉及許多谷氨酸受體,但主要的假設是NMDA受體功能障礙為主要參與者。

. 具體而言,NMDA受體拮抗劑已被證明降低了GABA能中間神經元功能 , 形成去抑制化 , 導致錐體細胞發放增加。有人提出它們可能對GABA神經元上表達的NMDA受體具有優先作用。另一種假設則是NMDA受體拮抗劑誘導的活性氧水平變化可能是這種機制的核心組成部分,因為降低超氧化物水平會阻止氯胺酮誘導的中間神經元活動變化。此外,抑制活性氧物質形成阻斷了NMDA受體拮抗劑在動物中的行為效應。( NaBen 也可減降ROS (活性氧) Cinnamon metabolite sodium benzoate (NaB) reduces the production of ROS and the activation of p21rac in microglia.)

. 多巴胺和谷氨酸假說的整合
.. NMDA功能減退和突觸前多巴胺功能障礙的組合可以提供精神分裂症的所有臨床方面的最佳解釋。
.. 精神分裂症中所見的多巴胺功能可能繼發於改變的谷氨酸能功能(McGuire 等,2008)谷氨酸能和多巴胺能通路之間的相互作用 , 如圖所示
www.ncbi.nlm.nih.gov/core/lw/2.0/html/tileshop_pmc/tileshop_pmc_inline.html?title=Click%20on%20image%20to%20zoom&p=PMC3&id=4902122_emss-66264-f001.jpg

. 多巴胺和谷氨酸參與精神分裂症有兩種可能的解釋。一個是它們是這種疾病的不同亞型的基礎,與最近的治療耐藥性結果一致。另一個綜合假設,它可以解釋突觸前多巴胺的陽性症狀,以及谷氨酸的陰性和認知症狀。

目前思覺失調的用藥 , 都是針對多巴胺和血清素來作用
NaBen 則是針對 NMDA 來加強
前面的敘述就是多巴胺和谷氨酸的相互作用 , 或發揮水幫魚 魚幫水的良性影響循環
SND-13 就是蔡教授的創意 , 把兩者加在一起治療的傑作
效果好不好呢 ?
我們只要看 SND-13 二(a)期的數據 , 加上用這個數據獲得 FDA的青睞 , 拿到了 BTD , 就可略知一二
這篇論文或許幫助我們對 SND-13 { add-on } 的聯合機制有一個基礎的認識
讓我們在投資之餘 , 也有知識上的收穫

Google翻譯和想法若有錯 , 敬請指導指正
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:Cliff10135274  發表時間:2018/12/28 上午 12:20:53第 473 篇回應
小幸運大
正好約在一年前,也就是2018年元旦本版也曾討論過RS-D7這款研發中新藥。
就在本版「page 2」:「2018/1/1 上午 12:49:00第 247 篇回應」
2018元旦小點心。
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/12/27 下午 08:12:38第 472 篇回應
Janssen 的研發人員A. Ahnaou, H. Huysmans, T. Van de Casteele, and W. H. I. M. Drinkenburg等人 在2017/12發表一篇論文

Cortical high gamma network oscillations and connectivity: a translational index for antipsychotics to normalize aberrant neurophysiological activity

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5802558/

他們用多巴胺能激動劑(苯丙胺)和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑(PCP和MK801)在不同皮質區域模擬陽性症狀和認知缺陷相關擾動的網絡振盪
並用非典型抗精神病藥olanzapine, risperidone, and clozapine 來正常化功能失調的振盪

In the combined treatments, antipsychotics attenuated NMDA antagonist-induced abnormalities in functional network oscillations and connectivity, whose effects on motor behavior is mechanistically related. These results suggest that pharmacologically induced disruption of cortical gamma oscillations and network connectivity in rats is a candidate model to study dysfunctional oscillatory patterns described in positive and negative symptoms of schizophrenia. The efficacy of antipsychotics to rescue cortical network oscillatory patterns is in line with the idea that glutamatergic and dopaminergic systems play a role in maintaining the integrity of cortical circuits.

小的好奇的是
他們有沒有把苯甲酸鈉加進來 , 做一個 add-on 的方式 , 來評估看看他們所說的glutamatergic and dopaminergic systems play a role in …
或許沒有 , 也或許有 , 只是隱而不發 , 又或已發 , 只是小的沒找到
有請知情的大大補充指導指正

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:小幸運10141538  發表時間:2018/12/27 上午 10:54:07第 471 篇回應
近日看到臺大產學合作總中心在NMDA受體調節劑新研究技術...
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發明名稱:NMDA受體調節劑
發明人:曾宇鳳教授、賴文崧教授、劉智民醫師、胡海國醫師、孫仲銘教授、
劉玉麗研究員
單位:國立臺灣大學生醫電子與資訊學研究所、心理學系暨研究所、醫學院精
神科、國立交通大學應用化學所、國家衛生研究院神經及精神醫學研究中心。
簡歷:www.csie.ntu.edu.tw/~yjtseng/
市場及需求:世界上有1%的人口患有思覺失調症,患者普遍會受正性、負性、
認知功能失調、與情緒失調等症狀影響。目前市場上只有可以改善正性與情緒症
狀的藥物,負性和認知功能失調症狀至今仍無藥可治。
技術摘要:目前團隊已設計出一系列可治療思覺失調症負性症狀的小分子藥物,
透過增加NMDA受體的活性並直接的改善思覺失調症認知功能與負性症狀,其中
編號RS-D7是我們的最佳候選藥物,可用於治療神經系統相關疾病的適應症。
優勢:藥物安全性高、已簡化合成步驟、動物模型藥效高、已有臨床驗證性資料。
競爭產品:SyneuRx的Sodium benzoate同樣是NMDA受體調節劑目前在Phase II階
段。
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----------------------------------------------------------------------------
近幾年越來越多的台灣研究團隊投入NMDA受體調節劑之研究...
這也代表走在前頭的心悅團隊成功機率越來越高...

參考來源:file:///C:/Users/Administrator/Downloads/%E6%8A%80%E8%A1%93%E6%8E%A8%E5%BB%A3%E8%A1%A8-NMDA%E5%8F%97%E9%AB%94%E8%AA%BF%E7%AF%80%E5%8A%91%20(2).pdf

以上資訊~~供長期投資戰友們參考...
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/12/25 上午 10:51:30第 470 篇回應
歷來最大規模研究:許多常見藥物可能引起憂鬱症
2018-12-25 10:44聯合報 記者吳日君╱即時報導

udn.com/news/story/6813/3556451

所有藥物都有潛在可能引發不良副作用,而憂鬱症是常見副作用之一。根據《美國醫學會期刊》6月發表一項研究顯示,有三分之一美國人目前服用藥物可能引起情緒障礙。其他研究也有類似發現,美國醫學會研究則是歷來最大規模研究成果。

研究人員發現,約有200種處方藥物,包括老年人常用藥物,例如用於治療胃酸相關疾病的氫離子幫浦阻斷劑(proton pump inhibitor,簡稱PPI),以及治療高血壓的β受體阻斷藥(Beta blocker),可能導致憂鬱症。哥倫比亞大學歐文醫學中心精神病學暨流行病學教授奧費森(Mark Olfson)表示,但許多醫生可能不知道,常用處風藥物與增加情緒失控風險有關。

研究指出,人們服用藥物越多,增加憂鬱風險越高。對於一些服用多種藥物的老年人,可能有更多機率受到藥物副作用影響。但奧費森也說,即使服用藥物與憂鬱有關,也不一定是造成憂鬱原因,因為大多數服用類似藥物的人,並未罹患憂鬱症。

紐約西奈山依坎醫學院精神學教授賈林克(Igor Galynker)表示,有時候,人們在開始服藥前就發生憂鬱,或是各種健康狀況導致憂鬱。例如半數以上有慢性疼痛者易患憂鬱,因為感知疼痛的大腦部分也會影響情緒。以下是可能導致憂鬱的藥物:

1. β受體阻滯劑和血管緊張素轉換酶抑製劑(血壓藥物):metoprolol、atenolol、enalapril與quinapril。

2. 抗憂鬱藥物:舍曲林(Zoloft與學名藥)、西酞普蘭(Celexa)、二氮平(Wellbutrin)、阿米替林等。

3. 抗躁鬱藥:alprazolam (Xanax)、clonazepam (Klonopin)、diazepam (Valium)、lorazepam (Ativan )以及sedative zolpidem (Ambien )。

4. 鴉片類藥物(Opioid):氫可酮組合藥物(Lorcet、Norco、Vicodin與其他學名藥)、tramadol (ConZip)。

5. 皮質類固醇:prednisone與其他。

6. 藥房開架藥物氫離子幫浦阻斷劑(PPI)胃酸製劑:omeprazole (Prilosec, Zegerid) 、esomeprazole (Nexium)、antacids ranitidine (Zantac and generic)以及famotidine (Pepcid)等。

7. 過敏與氣喘藥物:開架Zyrtec以及處方藥物montelukast (如Singulair)。

8. 抗癲癇症藥物(Anticonvulsants):gabapentin (Neurontin)、topiramate (Topamax)。

9. 賀爾蒙:雌激素estradiol (Delestrogen、Elestrin、EstroGel)、口服雄性禿藥物finasteride (Proscar、Propecia)。

同時,服用藥物時,須同時監控情緒、檢查服用藥物內容、密切關注服用的新藥、詢問有關更換藥物資訊,或諮詢醫生,考慮生活方式,例如快步走路可改善久坐不動者的憂鬱情況。

憂鬱藥物的機會?
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/12/24 下午 06:54:56第 469 篇回應
盤點| 2018年10大藥物臨床挑戰:AD研發終止率最高
文章參考來源:Down but Not Out: 10 Biggest Drug Trials That Saw Challenges in 2018
來源:新浪醫藥新聞  2018-12-24
新浪醫藥編譯/newborn

med.sina.com/article_detail_103_2_58011.html

回顧2018年,醫藥行業取得了很多成就,但也面臨著很多挑戰。以下是Biospace網站列出的2018年最引人注目的十大藥物臨床挑戰:

1、pioglitazone
1月25日,武田製藥與合作夥伴Zinfandel經過中期分析後放棄了為期5年的TOMORROW臨床III期研究,該研究正在評估pioglitazone治療阿爾茨海默氏症(AD)引起的輕度認知障礙。

2.BI-409306
2月9日,勃林格殷格翰宣布BI-409306未能達到主要終點,將終止II期臨床開發。該藥是一種PDE9抑製劑,用於治療精神分裂症和AD患者的認知損害和記憶障礙,在兩個單獨的臨床研究中均未能顯示出優於安慰劑的認知優勢。

3、verubecestat
2月14日,默沙東宣布終止verubecestat治療前驅期AD的大型III期臨床研究APECS(protocol 01 9 )。外部數據監測委員會(eDMC)在完成一項臨時中期分析後建議終止該研究,稱受益的可能性並不大於風險。而在2017年2月14日當天,該公司宣布終止verubecestat治療輕至中度AD的大型III期臨床研究EPOCH(protocol 017)。這也意味著,verubecestat治療AD的III期臨床項目已完全終止。verubecestat是一種β-澱粉樣蛋白前體蛋白裂解酶1(BACE1)小分子抑製劑。

4、ozanimod
2月28日,新基多發性硬化症(MS)口服藥物ozanimod新藥申請(NDA)收到美國FDA的拒絕受理通知書(RFL),而FDA給出的拒絕受理理由居然是該藥NDA中的非臨床和臨床藥理學部分,聲稱該部分證據不足以繼續對其進行審查。
今年6月,新基承認錯誤,但將錯誤歸咎於子公司Receptos。Ozanimod是新基期望很高的後期管線藥物,

在2015年以72億美元收購Receptos後獲得。

2017年5月第2個關鍵性III期RADIANCE的積極數據出爐之後,新基在2017年底提交了ozanimod的NDA。今年10月,新基公佈了來自III期SUNBEAM和RADIANCE B部分研究的兩項事後分析積極數據,並表示將於2019年再次提交申請。

5、epacadostat
4月6日,Incyte公司披露其IDO1藥物epacadostat與默沙東PD-1腫瘤免疫療法Keytruda聯合用藥方案在黑色素瘤 III期臨床研究(ECHO-301/KEYNOTE-252)中未能達到主要終點。

6、azeliragon
4月10日,vTv Therapeutics公司宣布azeliragon治療輕度AD的III期STEADFAST臨床研究未能達到共同主要療效終點。該研究由兩個獨立但相同的雙盲、安慰劑對照Part A和Part B組成。Part A數據顯示,接受azeliragon治療的患者阿爾茨海默氏症評估量表-認知子量表(ADAS-cog)相對基線下降4.4分、臨床癡呆評定量表(CDR-sb)相對基線下降1.6分,安慰劑組分別下降3.3和1.6。這些變化在臨床上並不顯著。Azeliragon是一種新型口服RAGE活性小分子抑製劑,是公認的阻止腦受體RAGE(晚期糖化終產物受體)的最先進藥物。vTv公司認為,阻斷RAGE可以3種方式攻擊AD:破壞AD澱粉樣蛋白片段的蓄積毒性;減緩與其相關的tau蛋白分解;減少大腦炎症。

7、cobimetinib
4月11日,羅氏和Exelixis暫停轉移性結直腸癌 II期臨床研究MODUL患者招募,原因是有4例患者接受羅氏PD-L1腫瘤免疫Tecentriq與Exelixis公司MEK抑製劑Cotellic(cobimetinib)聯合治療後死亡。今年5月中旬,Tecentriq+Cotellic組合療法在治療既往接受至少兩輪化療失敗的結直腸癌患者III期臨床研究IMblaze370中療效不敵拜耳靶向藥物Stivarga(regorafenib)。Cotellic是一種口服小分子MEK抑製劑,MEK是一種蛋白激酶

8、atabacestat
5月18日,強生旗下楊森終止atabacestat(一種BACE抑製劑)治療AD的臨床項目。此次終止原因是安全性問題,而不是療效方面。在臨床前AD患者中開展的IIb/III期研究EARLY以及在一項II期長期安全性研究中均顯示,患者肝酶升高。EARLY研究於2015年啟動,原計劃在2024年結束。

9、Exondys 51
9月21日,Sarepta Therapeutics公司杜氏肌營養不良症(DMD)治療藥物Exondys 51上市申請被歐洲藥品管理局(EMA)駁回。值得注意的是,在美國監管方面,FDA在涉及該機構內部衝突、媒體報導、國會議員以及DMD專家小組發出公開信件敦促批准的激烈爭鬥之後,於2016年9月批准了Exondys 51。提交給EMA的申請是基於對12例7-13歲DMD男孩開展的兩項臨床研究。
在美國,Exondys 51的價格標籤基於患者體重,大約為每年30萬美元。

10、ALKS5461
11月2日,FDA的兩個顧問委員會投票否決了Alkermes公司的抑鬱症藥物ALKS5461。具體而言,委員會以21:2的投票結果反對批准該藥,同時以20:3的投票結果認為Alkermes公司沒有提供支持ALKS5461療效的實質性證據。
今年4月,該藥NDA收到FDA的拒絕受理通知書,該機構認為NDA中所納入的總體療效證據不足,要求開展更多的臨床試驗以支持重新提交。之後Alkermes公司提出上訴,而隨後FDA也改變了主意,重新受理了ALKS5461的NDA,PDUFA目標日期為2019年1月31日。雖然兩個諮詢委員會都強烈反對,但其意見對FDA並沒有法律約束力,也就是說該機構在做出最終審查決定時沒有必要遵循諮詢委員會的建議,但如果FDA批准了該藥物,將令人感到驚訝。


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會員:猜想10136148  發表時間:2018/12/24 下午 06:34:35第 468 篇回應
帕金森新藥!左旋多巴吸入粉INBRIJA獲FDA批准
來源:新浪醫藥新聞  2018-12-24

med.sina.com/article_detail_103_2_58020.html

日前,Acorda 製藥宣布,美國食品和藥物管理局(FDA)批准INBRIJA用於接受卡比多巴/左旋多巴治療的帕金森病關閉期( OFF )間歇性治療。

INBRIJA是一款便於患者自己操作的吸入式左旋多巴,用於治療目前在使用卡比多巴/左旋多巴的帕金森病患者關閉期症狀。INBRIJA利用Acorda的ARCUS平台開發,旨在向肺部提供精確劑量的左旋多巴乾粉製劑。口服藥物需要先通過腸胃吸收再到達大腦,所以起效過程會有變化。而吸入式治療可以通過肺部進入身體,直達大腦,繞過了消化系統。

帕金森病是由於某些負責產生多巴胺的神經元逐漸喪失而引起的進行性神經退行性疾病,會導致一系列症狀,包括運動受損、肌肉僵硬和震顫。目前,卡比多巴/左旋多巴劑量是帕金森氏症口服治療標準藥物。“開-關現象”(ON-OFF)是帕金森病人藥物治療後期的並發症。“開”是指藥物治療對病人起到明顯的治療效果,病人能運動; “關”是指病人在接受治療一段時間後運動能力喪失,這是由於口服之間的低水平多巴胺引起的。這種變化速度可以非常快,並且是不可預測的。病人形容病情的變化就像是電源的開、關一樣,所以臨床上形像地稱這種現象為開-關現象。
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/12/24 下午 06:30:08第 467 篇回應
靈北精神分裂症新藥Rexulti入歐洲市場
來源: 生物谷  2018-12-24

med.sina.com/article_detail_100_1_58033.html

丹麥藥企靈北(H.Lundbeck)近日宣布,將於2019年1月1日在瑞士推出Rexulti(brexiprazole),用於治療精神分裂症成人患者。該公司將在2019-2020年期間陸續在其他歐洲國家推出該藥。

brexpiprazole是一種每日一次的第二代(非典型)口服抗精神病藥物,由大塚發現,由靈北和大塚聯合開發。在美國市場,brexpiprazole(品牌名Rexulti)於2015年7月獲批,輔助治療重度抑鬱症(MDD)成人患者以及治療精神分裂症成人患者。在歐盟,brexpiprazole於2018年7月底獲批,治療精神分裂症成人患者。

精神分裂症(schizophrenia)是一種慢性、嚴重的精神健康障礙,往往致殘;患者可能出現認知、情緒、行為方面的改變,其中妄想和幻覺是最常見的症狀。精神分裂症的病程一般遷延,呈反復發作、加重或惡化,部分患者最終出現衰退和精神殘疾,但有的患者經過治療後可保持痊癒或基本痊癒狀態。

目前,Rexulti治療重度抑鬱症(MDD)和精神分裂症的確切作用機制尚不明了,該藥的療效可能是通過5-HT1A受體和多巴胺D2受體的部分激動劑活性、血清素5-HT2A受體的拮抗劑活性聯合介導。此外,Rexulti除了對這些受體表現出高親和力(次納摩爾,subnanomolar),針對去甲腎上腺素α1B/2C受體也表現出高親和力。
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/12/18 下午 05:59:32第 466 篇回應
蔡教授論文集
Publications by authors named Guochuan Tsai

www.pubfacts.com/author/Guochuan+Tsai

1.
Modulation of brain and serum glutamatergic concentrations following a switch from conventional neuroleptics to olanzapine.

...

57.
Adjunctive sarcosine plus benzoate improved cognitive function in chronic schizophrenia patients with constant clinical symptoms: A randomised, double-blind, placebo-controlled trial.

僅供參考
謝謝大家 !


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會員:猜想10136148  發表時間:2018/12/12 下午 06:07:21第 465 篇回應
SND-11 , SND-12 , SND-13 , SND-14 的用途專利都拿到了

10,149,845 Sorbic and benzoic acid and derivatives thereof enhance the activity of a neuropharmaceutical
10,098,861 Pharmaceutical composition comprising sodium benzoate compound and clozapine, and uses thereof
10,039,730 Sorbic and benzoic acid and derivatives thereof enhance the activity of a neuropharmaceutical
9,675,604 Sorbic and benzoic acid and derivatives thereof enhance the activity of a neuropharmaceutical
9,649,304 Sorbic and benzoic acid and derivatives thereof enhance the activity of a neuropharmaceutical

這代表著
當藥證拿到以後 , 用苯甲酸(鹽)來治療思覺失調症 失智症 輕度認知障礙 , 心悅擁有專屬權 , 他廠不得使用
而且專賣期也可由原來的 3年 5年 或 7年 , 大幅跳升到專利期滿(最大20年,實務上或有十來年)
這對一檔新藥而言 , 專賣期延長等於是銷售高峰期的延長 , 對新藥公司的獲利助益 , 更有如飛龍在天多多年
這是個人的解讀 , 然若有所錯誤 , 也請大家指導指正

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/12/11 下午 05:41:02第 464 篇回應
廖兄又有新專文發表

Frontiers Molecular Biosciences 107年11月 , 已DAAO為主題 出刊探討

liawbf.pixnet.net/blog/post/48719601

廖兄並對其提出5點重要思考
謝謝廖兄分享
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/12/11 下午 02:49:38第 463 篇回應
對不起
更正連結

patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser?Sect1=PTO2&Sect2=HITOFF&p=1&u=%2Fnetahtml%2FPTO%2Fsearch-bool.html&r=1&f=G&l=50&co1=AND&d=PTXT&s1=%22Tsai%3B+Guochuan+Emil%22.INNM.&OS=IN/%22Tsai;+Guochuan+Emil%22&RS=IN/%22Tsai;+Guochuan+Emil%22
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/12/11 下午 02:43:02第 462 篇回應
恭喜
蔡教授剛剛獲得苯甲酸(鹽)用於治療失智症或輕微認知障礙的美國專利

United States Patent 10,149,845
December 11, 2018

Sorbic and benzoic acid and derivatives thereof enhance the activity of a neuropharmaceutical

Inventors: Tsai; Guochuan Emil (Pasadena, CA)

patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser?Sect1=PTO2&Sect2=HITOFF&p=1&u=%2Fnetahtml%2FPTO%2Fsearch-bool.html&r=34&f=G&l=50&co1=AND&d=PTXT&s1=Tsai.INNM.&OS=IN/Tsai&RS=IN/Tsai

猜測
NaBen 雖已獲得FDA核准進行AD的臨床 , 然遲未進行
或許蔡教就是在等待拿到這個專利後 , 才要著手收案吧?!

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/12/7 下午 12:37:07第 461 篇回應
原本於April 26, 2018 公開的專利申請 做了若干修正 又重新公開

United States Patent Application 20180346400
December 6, 2018

POLYMORPHIC FORMS OF SODIUM BENZOATE AND USES THEREOF

Abstract
The present disclosure provides polymorphic forms of sodium benzoate with a X-ray diffraction pattern comprising characteristic peaks at a reflection angle 2.theta. of approximately 5.9, 30.2, and 31.2 degrees; or a X-ray diffraction pattern comprising characteristic peaks at a reflection angle 2.theta. of approximately 3.7, 5.9, and 26.6 degrees. Also provided herein are methods of preparing the polymorphic forms of sodium benzoate and uses thereof in treating and/or reducing the risk for a neuropsychiatric disorder (e.g., schizophrenia, psychotic disorders, depressive disorders, or Alzheimer’s disease).

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/11/15 下午 11:36:14第 460 篇回應
附帶説明:
Lurasidone(LATUDA)
治療成人和青少年(13至17歲)的思覺失調症;第一型雙極性疾患之鬱症發作(為期六週之單一療法或配合鋰鹽或valproate之輔助療法)

這又讓人對 SNS系列寄予厚望
如同NRX-101雙藥聯合一樣,產生 1 + 1 大於 2 的療效

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/11/15 下午 11:22:59第 459 篇回應
我們討論過的NRX-101
FDA授予第一款針對自殺性雙相抑鬱症口服藥物突破性療法認證

來源:動脈網  2018-11-15
作者:Mailman
med.sina.com/article_detail_103_2_55953.html

NRX-101是一種由固定劑量的D-環絲氨酸(DCS)(NMDA拮抗劑)及lurasidone組成的口服藥物組合,具有5-HT2a受體拮抗劑活性。與此前批准的所有抗抑鬱藥物相比,DCS能提高兩種神經遞質的水平,即谷氨酸和谷氨酰胺(Glx)

NeuroRx目前正在SPA下進行一項關鍵的2b/3期臨床試驗,即通過對比每日口服NRX-101療法與標準治療(lurasidone),來治療在氯胺酮初始穩定後的嚴重雙相抑鬱和急性自殺意念患者。

www.neurorxpharma.com/tablet/nrx-100nrx-101-overview.html

感想:
SNA-1 藥效獲得證實
另外,相同的想法,這會加速促成J&J esketamine 和 SNG-12 或 SNA-1 的合作嗎?
希望心悅加快臨床腳步

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/11/9 上午 10:17:26第 458 篇回應
苯甲酸鋰
苯甲酸 + 鋰
雙功效嗎?

專利內文告訴我們
Finally, lithium benzoate unexpectedly showed better pharmacokinetic features and therapeutic efficacies as compared with sodium benzoate and lithium chloride in combination.
與苯甲酸鈉和氯化鋰的組合相比,苯甲酸鋰出乎意料地顯示出更好的藥代動力學特徵和治療功效。

列舉苯甲酸鋰功效
. Lithium benzoate successfully rescued neuron toxicity induced by 3-nitropropionic acid (3-NP), which is known to induce mitochondria dysfunction, oxidative stress, and reactive oxygen species overproduction
. enhanced spare respiratory capacity for mitochondria function, which plays an important role in various CNS disorders; ameliorated disease progression in an amyotrophic lateral sclerosis (ALS) animal model
. protected neurons from oxygen and glucose deprivation
. reduced cell death and behavior disability from toxicity induced by 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) either alone, or in combination with 3-NP
. protected neuron damages caused by amyloid-β peptides
. lithium benzoate was observed unexpectedly to alleviate pain
. Finally, lithium benzoate unexpectedly showed better pharmacokinetic features and therapeutic efficacies as compared with sodium benzoate and lithium chloride in combination

僅供參考
謝謝大家!
若有不妥 , 煩請版主大大逕予刪除 謝謝!
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/11/9 上午 09:13:35第 457 篇回應
對不起! 補充一下專利申請

USE OF LITHIUM BENZOATE FOR TREATING CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS

November 8, 2018
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/11/9 上午 08:58:23第 456 篇回應

苯甲酸鋰
苯甲酸 + 鋰
雙功效嗎?
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/11/8 上午 08:58:42第 455 篇回應
公開資訊觀測站重大訊息公告

(6575)心悅本公司與SIMPEX PHARMA PRIVATE LIMITED簽訂SNA1 505(b)(2)腸溶錠劑之生產及銷售協議

1.事實發生日:107/11/07
2.契約或承諾相對人:SIMPEX PHARMA PRIVATE LIMITED
3.與公司關係:無。
4.契約或承諾起迄日期(或解除日期):107/11/07
5.主要內容(解除者不適用):本公司委託SIMPEX PHARMA PRIVATE LIMITED生產製造藥品,及未來印度、獨立國家國協(CIS Countries)、非洲法語系國家(Africa Francophone Countries)、東南亞國協(South East ASEAN Countries)之合作銷售。
6.限制條款( 解除者不適用):無。
7.對公司財務、業務之影響(解除者不適用):對公司長短期營運具有正面的影響。
8.具體目的(解除者不適用):
生產SNA1難治型重度憂鬱症(Treatment-Resistant Depression)臨床實驗用藥,及拓展未來上述地區之海外市場,SNA1也同時是治療結核病之用藥。
9.其他應敘明事項:未保證未來取得藥證及銷售一定能成功,此等投資風險,投資人應審慎判斷。
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/11/7 上午 11:02:12第 454 篇回應
英專家:抗疱疹藥預防阿茲海默症 台灣實驗獲證明
2018-11-07 01:21中央社 曼徹斯特6日綜合外電報導
udn.com/news/story/6812/3465572?from=udn_ch1cate5_pulldownmenu

心悅藥物的主成份 苯甲酸鈉 單寧酸 , 都有抗菌 抗病毒的功能
若 hsv 為 AD 的成因之一 , 是否為苯甲酸鈉 單寧酸治療 AD 提供另一治療機轉 ?
有請大家發揮Google功能 , 找找看是否有此功效 ?
雖廖兄已幫我們整理心悅藥物對治療AD的眾多機轉
然若心悅藥物對此hsv有治療功效 , 豈不在多管齊下中又增添一樁美事 ?

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/10/24 下午 07:51:50第 453 篇回應
廖兄的新作

10710 研究快訊...

liawbf.pixnet.net/blog/post/48648474

謝謝廖兄的分享
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/10/23 下午 03:41:54第 452 篇回應
恭喜心悅 SND-51富集製備方法 今日獲得美國專利

Enrichment methods for preparing tannic acid compositions

United States Patent
10,105,378
October 23, 2018

製備含單寧酸的組合物(例如,藥物組合物,營養組合物或醫學食品組合物)的方法,特別是具有優異效力,純度和安全性的富含單寧酸群的那些。本文還提供了含有單寧酸的組合物,其用於抑制D-氨基酸氧化酶和/或用於治療CNS病症和肥胖症,包括糖尿病,高血糖症,高脂血症或高膽固醇血症。

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/10/20 上午 11:51:28第 451 篇回應
廖兄由Globaldata研調報告的趨勢 , 來論述 SND-14 ( NaBen ) 治療 AD 的多面相機轉

liawbf.pixnet.net/blog/post/48640176

謝謝廖兄的分享
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/10/18 下午 03:29:07第 450 篇回應
廖兄又給我們 SNG-12 ( sarcosine )治療機轉的研究佐證

對付憂鬱症 活化麩胺酸能系統 , 有後設之理

liawbf.pixnet.net/blog/post/48639666

謝謝廖兄
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/10/16 下午 07:38:36第 449 篇回應
恭喜心悅 SAND-12 Clozaben® 今日獲得美國專利

United States Patent
10,098,861
October 16, 2018

Inventors: Tsai; Guochuan Emil (Pasadena, CA), Wang; Ching-Cheng (New Taipei, TW)
Assignee: SyneuRx International (Taiwan) Corp. (New Taipei, TW)

Pharmaceutical composition comprising sodium benzoate compound and clozapine, and uses thereof

patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser?Sect1=PTO2&Sect2=HITOFF&p=1&u=%2Fnetahtml%2FPTO%2Fsearch-bool.html&r=1&f=G&l=50&co1=AND&d=PTXT&s1=%22TSAI,+Guochuan+Emil%3B%22&OS=%22TSAI,+Guochuan+Emil;%22&RS=%22TSAI,+Guochuan+Emil;%22

. 本公開提供了藥物組合物,其包含有效量的苯甲酸鈉化合物和有效量的氯氮平。本發明的結晶苯甲酸鈉(即苯甲酸鈉的多晶型)比無定形和其他已知的多晶型苯甲酸鈉或其組合更穩定。另外,包含在本文所述藥物組合物中的賦形劑改善了苯甲酸鈉化合物和氯氮平的組合的穩定性。本文所述的藥物組合物可用於預防,治療和/或降低受試者中各種疾病和病症(包括神經精神病症)的風險。因此,本文還提供了一種用於預防的方法

. 另一方面,本發明提供治療和/或降低神經精神病症風險的方法,該方法包括給需要治療的受試者施用有效量的本文所述的任何藥物組合物。目標神經精神疾病包括但不限於精神分裂症,精神障礙,阿爾茨海默病,癡呆,額顳葉癡呆,輕度認知障礙,良性遺忘,閉合性頭部損傷,自閉症譜系障礙,阿斯伯格綜合症,注意力缺陷多動障礙,強迫症,抽動障礙,兒童學習障礙,經前綜合症,抑鬱症,自殺意念和/或行為,雙相情感障礙,焦慮症,創傷後應激障礙,慢性疼痛,飲食失調

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/10/14 下午 01:03:49第 448 篇回應
謝謝廖兄的指導
原來廖兄2017就寫了論文級的大作,來探討影響SND-13 2b+3 成功的關鍵

如何由二期試驗來模擬與預期三期臨床試驗,⋯

liawbf.pixnet.net/blog/post/47642511

讓人感佩廖兄的先知先覺與精彩深度的分析

標準差的大小和安慰劑效應是左右大局的關鍵
蔡教授的運籌帷幄與執行,在在都是以降低前述兩者為依歸
若標準差變小,分布曲線會越陡峭,試驗組和對照組的分布曲線所重疊的部分將越少
安慰劑效應越低,試驗組和對照組的分布曲線將離越遠,重疊部分也是越少
當兩組曲線重疊部分越少,則p值會越小,power值越大,犯型ㄧ、型二錯誤就越小
我們期望在蔡教授的用心努力的規劃執行下
SND-13的三期結果能和二期的表現ㄧ樣出色,甚或超越,則甚幸也

謝謝廖兄
僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/10/13 下午 03:47:42第 447 篇回應
廖兄新作

憂慮 焦慮 , GG吧?!

liawbf.pixnet.net/blog/post/48627621

Tannquilynne 的另項治療功能 ?!

謝謝廖兄
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/10/10 下午 07:03:18第 446 篇回應
世界精神衛生日:抑鬱症藥物的發展簡史
來源:火石創造  2018-10-10
作者:Winnie
med.sina.com/article_detail_103_2_53834.html

2018年10月10日是第25個世界精神衛生日。根據世界衛生組織統計,全世界抑鬱症患者達3億以上,而其中每年全球因抑鬱症自殺死亡人數約100萬,預計到2020年,抑鬱症可能成為僅次於心腦血管病的人類第二大疾病。

不同於心腦血管疾病多見於高齡患者,半數精神疾病始於14歲。就青少年的疾病負擔而言,抑鬱症是第三大原因。自殺是15-29歲人群的第二大死亡原因。為呼籲人們認識到幫助年輕人從小建立心理適應力的必要性,今年世界精神衛生日將主題設為“不斷變化的世界中的年輕人和精神衛生”, 希望預防青少年和年輕人的精神痛苦和疾病,同時促進精神疾病的管理和康復。

...
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/10/5 下午 04:44:33第 445 篇回應
糗大了!
這個事兒證明自己老了 多健忘
小的用關鍵字 Obesity tannic acid 查資料時 , 突然發覺 TA 已經有人捷足先登申請專利了
心堨融悸偕簾 , 點入一看 , 哈! 看到了熟悉的字眼 SyneuRx
原來是心悅去年向 USPTO 申請的

[ 含有單寧酸的組合物及其用途 ]
包含單寧酸,特別是單寧酸的組合物(例如,藥物組合物,營養組合物或醫藥食品組合物),所述單寧酸是具有優異效力,純度和安全性的D-氨基酸氧化酶抑制劑; 及其用於治療CNS疾病和肥胖症的用途,包括糖尿病,高血糖症,高脂血症或高膽固醇血症。

請大家原諒小的手滑和後知後覺
僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/10/5 下午 04:32:52第 444 篇回應
糗大了!
這個事兒證明自己老了 多健忘
小的用關鍵字 Obesity tannic acid 查資料時 , 突然發覺 TA 已經有人捷足先登申請專利了
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/10/5 下午 04:32:51第 443 篇回應
糗大了!
這個事兒證明自己老了 多健忘
小的用關鍵字 Obesity tannic acid 查資料時 , 突然發覺 TA 已經有人捷足先登申請專利了
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/10/5 上午 10:33:44第 442 篇回應
接續昨日 TA 的話題
根據美國俄亥俄大學的研究

Tannic Acid Stimulates Glucose Transport and Inhibits Adipocyte Differentiation in 3T3-L1 Cells
academic.oup.com/jn/article/135/2/165/4663627

. TA 以類似於胰島素的特徵刺激葡萄糖轉運
. TA 通過抑制或改變脂肪生成過程中涉及的關鍵基因表達來抑制脂肪細胞分化
. TA 上述2種活性的組合使其非常適合作為原型化合物進行進一步的結構和功能研究,以開發治療代謝症候群和T2D(II型糖尿病)綜合症狀的新型藥物,如高血糖,高胰島素血症(稱為:胰島素抗性)和高甘油三酯血症,且無伴隨體重增加甚至減肥。對於患有糖尿病相關體重問題高達90%的T2D患者,具有這種性質組合的藥物應該是更好的選擇。

所以心悅SNS系列 好嗎 ?!
我們希望公司將 (NaBen + tannic acid + 現行藥物 ) 的組合配比有效劑量研究清楚
除了將組合藥的療效超越現行藥物外 , 還能夠一舉將現行藥物的代謝症候副作用控制 減輕或消除
那 SNS 系列的潛力大矣哉?

有請大家指正及補充
僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/10/4 下午 05:17:57第 441 篇回應
在研究 NASH 時 , 看到 GA(gallic acid )可降TG (三酸甘油酯)的資料
讓小的聯想到 TA (tannic acid ) 是否也行 ?

1992年 國立新加坡大學學者以老鼠的研究結果
請參

Effects of polyphenolic natural products on the lipid profiles of rats fed high fat diets
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1522762

Male Wistar rats were fed a high fat diet (HFD) containing 2.5% cholesterol and 16% lard supplemented with polyphenolic natural products namely quercetin, morin or tannic acid (100 mg/rat/day) for 4, 7 and 10 wk. Rats fed HFD without the supplements served as control. The effects of these compounds on blood lipid profiles, enzymes, liver fat and aorta of the rat were studied. In rats fed HFD containing tannic acid, plasma total cholesterol (TC), low density lipoprotein cholesterol (LDLC) and triglyceride (TG) were reduced by 33.3%, 29.6% and 65.1%, respectively, at week 10. High density lipoprotein cholesterol (HDLC) concentration was not altered. Fat deposition was also decreased in the liver of these rats.

Plasma alanine aminotransferase, alkaline phosphatase and bilirubin in control and treated groups were not significantly different. However, hepatic lipase activity in rats fed tannic acid was significantly lower. Aortae of all groups of rats showed no abnormalities. The present report indicates that tannic acid and morin are effective in reducing plasma and liver lipids when supplemented with a high fat diet in rats.

雄性Wistar大鼠餵食含有2.5%膽固醇的高脂肪飲食(HFD)和16%豬油,並補充含有多酚的天然產物,即槲皮素,桑色素或單寧酸(100mg /大鼠/天),持續餵食4,7和10週。且以沒有餵食補充劑的HFD大鼠作為對照。研究這些化合物對大鼠血脂譜,酶,肝臟脂肪和主動脈的影響。在餵食含有單寧酸的HFD的大鼠中,血漿總膽固醇(TC),低密度膽固醇(LDLC)和三酸甘油酯(TG)在第10週分別降低了33.3%,29.6%和65.1%。高密度膽固醇( HDLC)濃度未改變。這些大鼠的肝臟中脂肪沉積也減少。

對照組和治療組的鹼性磷酸酶和膽紅素無顯著差異。然而,餵食單寧酸的大鼠的肝脂酶活性顯著降低。所有組大鼠的主動脈均未顯示異常。本報告表明,當在大鼠中餵食高脂肪飲食時,單寧酸和桑色素可有效減少血漿和肝臟的脂質。

附註:
肝脂酶的主要功能之一是將中密度脂蛋白(IDL)轉化為低密度脂蛋白(LDL)

這些結論讓我想起心悅的 SNS 系列 , 也就是 Naben + Tannic acid + 現行藥物
這樣不就是超強的組合 , 既可增強並超越現行藥物的療效 , 又可(部份)解決代謝症候徵了嗎 ?
蔡教授的創意和創新 , 不啻又給我們上了一課

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/10/3 上午 10:06:10第 440 篇回應
廖兄的新作

不K他命 , 就要你命 ?

liawbf.pixnet.net/blog/post/48612810

第一句話就點出重點
[ 不K高劑量 ketamine , 自殺意念要你命 ? ] 的兩難 ?

謝謝廖兄
謝謝大家 !
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會員:YOYO10140343  發表時間:2018/10/1 上午 10:20:14第 439 篇回應
回應seniorbbs大,
其實國外籌資指的是引進國外創投資金或授權,兩者皆是選項,當然公司也準備好利多才會募得好資金;而造成要在國外IPO之美麗的誤會是當時有國外IPO之討論熱潮,也有同業選此條路,有些股東誤以為心悅也要比照辦理而賣出,看起來公司所有動作都是以國內掛牌為主,不然不要搞一大堆子公司或孫公司,這與去國外上市的過程反而背道而馳. 現在看看成交量,能被洗出去的早就洗走了,賣壓不見了,不要太多資金,很快會回到上波高點
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/10/1 上午 09:31:26第 438 篇回應
廖兄論文級大作

對抗一代醛王 , 您今天吃G了沒 ?

醛王意指甲醛 ( Formaldehyde ) 但這和心悅發展的藥物又有甚麼關係?
請大家好好品嚐這道大菜

liawbf.pixnet.net/blog/post/48611865

謝謝廖兄
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/9/27 下午 01:09:24第 437 篇回應
來自廖兄的消息
公司又再徵才

臨床研究員/副研究員 (Clinical Coordinator)

工作內容
1. Bachelor or Master degree in Life Science from US University is a must
2. Proficient in English listening, speaking, and writing is also a must
3. More than 1-3 years of exposure to clinical trials strongly preferred
4. Clinical trial project management of new drug development programs
5. Managing and monitoring CRO on all clinical activities
6. Good communication skills and team spirit
(Will mostly work in the US)

職務類別:醫藥研發人員、病理藥理研究人員、生物科技研發人員
工作待遇:面議
工作性質:全職
上班地點:美西地區
管理責任:不需負擔管理責任
出差外派:需出差,一年累積時間未定
上班時段:日班
休假制度:週休二日
可上班日:不限
需求人數:1 人
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/9/24 下午 04:39:02第 436 篇回應
幾個繳稅的資料 , 有請大家參考

台北國稅局 海外所得專區
www.ntbt.gov.tw/etwmain/front/ETW118W/CON/1815/7479101553677013505?tagCode=

證券公會的主要國家證所稅比較
www.tri.org.tw/trinews/doc/1010524_4.pdf

台灣和新加坡及香港稅務簡單比較
www.trusty.tw/index.php/en/2014-09-10-20-49-53/2014-09-10-20-50-27/1212-2015-05-11-11-18-15

一文搞懂美股股息,美股配息分紅怎麼做
www.stockfeel.com.tw/%E4%B8%80%E6%96%87%E6%90%9E%E6%87%82%E7%BE%8E%E8%82%A1%E8%82%A1%E6%81%AF%EF%BC%8C%E7%BE%8E%E8%82%A1%E9%85%8D%E6%81%AF%E5%88%86%E7%B4%85%E6%80%8E%E9%BA%BC%E5%81%9A-2/

僅供參考
謝謝大家
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/9/24 上午 10:13:13第 435 篇回應
seniorbbs大
您的問題 , 請恕小的沒有答案
蔡教授持有心悅股權1.9萬多張的 SyneuRx International Corp. 係英屬開曼群島的公司
心悅生醫叫做 SyneuRx International ( Taiwan ) Corp.
心悅生醫目前揭露的100 % 子公司 叫做 SyneuRx International ( SAMOA ) Corp. 和 SyneuRx International ( BVI ) Corp.
其他註冊在國外的公司 , 如 SyneuRx neuroscience ; SyneuRx Lifescience ...等公司 , 小的不知其連結及歸屬
所以 , 以小的現在所知的資料和昨日的稅法分析
若蔡教授夫人把承接心悅股權的公司選在國內註冊 , 它所代表的意涵 , 可能就是心悅在國內IPO的機會變濃了且心約的設立是以領取股利為主 , 畢竟如果設立的目的是要處分股權 , 就應設在可以免稅的國外
不過話又說回來 , 要能夠領心悅的股利不是還要好多時間嗎?!現在就布局不是太早了嗎?
唯一小的能想到的 , 可能就是S...

請大家原諒小的話多 還請批判

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:seniorbbs10144999  發表時間:2018/9/23 下午 11:06:40第 434 篇回應
想請教猜想大,SyneuRx neuroscience 是目前台灣心悅百分之百投資的公司嗎? 如果是代表新的是心悅的孫公司.... 到底是為什麼呢
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/9/23 下午 08:43:43第 433 篇回應
心樂與心約 , 好有意境的名字!
同時謝謝 Cliff 大恩德的分享 , 還有認同seniorbbs大的評析
這兩家公司的戰略戰術 , 究竟指向何方呀?
小的想了半天又半天 , 仍不得其解
心樂登記的營業項目與心悅的相同 , 心約則是一般投資業
兩家應屬獨資公司 ( 公司全名沒有 [ 股份 ] 兩字 ) ; 心樂為開曼商 SyneuRx neuroscience 所投資 ; 心約則登記在蔡教授夫人名下
心樂生醫 , 小的不知其為何而設? 行銷台灣嗎? 取其發音相同的易識性嗎?
至於心約 , 應為節稅考量
我們看到 8 月份 , 蔡教授家人的股權 由310張增為620張 , 或為台北富邦銀行心悅生醫信託股權的轉移 , 而心約又恰巧在8月6日申立 , 所以猜測應為承接信託股權轉移而設
小的研究國內所得稅法一個下午
首先初探公司設在國內或國外稅別 稅率的不同
依所得稅法兩個層面來比較
1. 證券交易所得稅
國外公司 : 免稅
國內公司 : 繳交12 % 基本稅
2. 股利所得
國外公司 : 就源扣繳 21 % 的股利所得
國內公司 : 基本上免繳 , 但若有未分配盈餘則繳交5% 或10% 稅率 , 係屬回歸到個人綜所稅繳交
綜上所述
若以股票交易為主 , 則應以設在國外為宜
然若以領取股利為主 , 則以設在國內為佳
而今蔡教授夫人在國內設立心約 , 又衡之美國對外資課以30%的股利所得稅
這又該如何來分析?
小的能力知識有限 , 只能猜到這裡了
也請大家多指正與指導
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:seniorbbs10144999  發表時間:2018/9/23 上午 09:46:36第 432 篇回應
今年公司的動作越來越多,看來真的快要收割的時候了.....
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會員:Cliff10135274  發表時間:2018/9/22 上午 10:52:58第 431 篇回應
心樂生醫有限公司(twinc.com.tw/#/%E5%BF%83%E6%A8%82%E7%94%9F%E9%86%AB%E6%9C%89%E9%99%90%E5%85%AC%E5%8F%B8/50858870/ )
成立日期:2018/08/06
資本額:100萬
負責人:VIVIAN YALING WU

心約有限公司
(twinc.com.tw/#/%E5%BF%83%E7%B4%84%E6%9C%89%E9%99%90%E5%85%AC%E5%8F%B8/50858859/ )
成立日期:2018/08/06
資本額:49萬
負責人:VIVIAN YALING WU
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/9/21 下午 04:51:19第 430 篇回應
【JAMA】新技術診斷阿茲海默病準確度超過90%!
來源:康健新視野  2018-09-21

med.sina.com/article_detail_103_1_53100.html

這種新的tau-PET方法具有很高的敏感性和特異性。

已知澱粉樣蛋白β(aβ)和tau蛋白這兩種蛋白質的功能障礙與AD發展有關。在健康的大腦中,aβ會被降解和消除,但是在AD中,aβ的失調會導致神經元之間形成斑塊。tau蛋白也是正常人大腦中常見的蛋白,能維持細胞的穩定。然而在病變的大腦中,錯誤折疊的tau蛋白會異常積聚,導致神經原纖維纏結和細胞死亡,這些變化會導致大腦功能受損。在患者出現疾病跡象之前數十年,aβ就已經在整個大腦中傳播,而tau蛋白則是在疾病後期開始蔓延,從顳葉到大腦的其他部分。

這項研究招募了七百多名患者,他們來自瑞典隆德、美國舊金山和韓國首爾的記憶診所。研究者利用PET掃描儀檢查了患者大腦中tau蛋白的情況。結果表明,這種新的tau-PET方法具有很高的敏感性和特異性:它檢測到了90 - 95%的AD患者,並且因為其他疾病引起的假陽性結果很少。與目前常用的其他兩種方法相比,tau-PET方法比磁共振成像(MRI)具有更佳的診斷準確性,並且比aβ-PET具有更少的假陽性結果。因此,一旦該方法被批准用於臨床,tau-PET有望在記憶問題研究領域大有作為。同時,tau-PET在針對AD的新藥物試驗中也很有價值,因為它可以顯示新藥是否成功預防了大腦中tau蛋白的擴散。
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/9/19 下午 05:07:21第 429 篇回應
此藥有毒?艾爾建 ( Allergan ) 和 Sosei 暫停阿爾茨海默新藥臨床試驗
來源:新浪醫藥新聞  2018-09-19
新浪醫藥編譯/newborn

med.sina.com/article_detail_103_2_52947.html

日本生物製藥公司Sosei集團與合作夥伴艾爾建近日聯合宣布,已決定自願暫停實驗性藥物HTL0018318的臨床開發活動。雙方表示,此次暫停並非基於任何人類研究發現,而是由於在一項非人靈長類動物研究中發生的意想不到的“異常增殖的、罕見的腫瘤”毒理學發現。

由於這一毒理學發現和隨後的調查,HTL0018318在AD和DLB患者中已計劃的II期臨床研究預計將被推遲至少6個月,並因此Sosei公司在2019年的收入將會產生影響。該公司預計2019年會從艾爾建獲得此藥物合作項目進展相關的重大里程碑付款。(難怪今日Sosei股價下跌近 22 % , 股價: 4565 (TYO) ¥1,424 -400.00 (-21.93%))

2016年4月,艾爾建與Sosei旗下公司Heptare簽署了一項總額高達33億美元的全球研發和商業化協議。根據協議條款,艾爾建將支付一筆1.25億美元的預付款,高達6.6億美元的研發里程碑金,以及高達25億美元的商業化里程碑金。此外,艾爾建還將為合作項目提供5000萬美元資助相關化合物完成II期臨床,之後艾爾建將獨自負責IIb期及之後的臨床開發活動。合作的項目為靶向大腦毒蕈鹼M1和M4受體的小分子激動劑,包括兩個M1激動劑(HTL0018318和HTL9936)旨在治療AD相關認知功能的下降;而M4激動劑則通過一種不同的機制治療神經行為症狀。來自I期臨床研究的數據顯示,這些化合物在中樞神經系統中具有良好的耐受性並提供了靶位參與的證據。

近日,諾華和安進發布了全球最大規模的AD調查報告。該報告涉及超過1萬名成年人,調查顯示,62%的人擔心他們可能會患上AD,而91%的人相信解決該疾病的方法在於醫學研究,79%的人願意參與醫學研究,但75%的人不知道如何參與。此外,有60%的人相信在其有生之年會有一種治愈性療法獲批上市。(新浪醫藥編譯/newborn)

哇!這麼值錢

016年4月,艾爾建與Sosei旗下公司Heptare簽署了一項總額高達33億美元的全球研發和商業化協議。根據協議條款,艾爾建將支付一筆1.25億美元的預付款,高達6.6億美元的研發里程碑金,以及高達25億美元的商業化里程碑金。

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/9/18 下午 07:57:26第 428 篇回應
對不起!前文有個地方誤植了

. 聯合國糧食及農業組織(FAO)和世界衛生組織(WHO)聯合委員會建議目前可接受的每日攝入量為 0.5 毫克/公斤體重

應改為

. 聯合國糧食及農業組織(FAO)和世界衛生組織(WHO)聯合委員會建議目前可接受的每日攝入量為 5 毫克/公斤體重
所以 , 以70公斤成人計算, 每日可接受的攝入量為 350 毫克

請參

www.who.int/ipcs/publications/cicad/cicad26_rev_1.pdf

BENZOIC ACID AND SODIUM BENZOATE

World Health Organization
Geneva, 2000

Published under the joint sponsorship of the United Nations Environment Programme, the
International Labour Organization, and the World Health Organization, and produced within the
framework of the Inter-Organization Programme for the Sound Management of Chemicals.

P.29

11.1.2
Criteria for setting tolerable intakes or guidance values for benzoic acid and sodium benzoate

As given in section 11.1.1, the database is insufficient for deriving NO(A)EL values for oral uptake. If the provisional NO(A)EL of about 500 mg/kg body weight per day is applied, and by incorporating an uncertainty factor of 100 (10 for uncertainty of the database, 10 for interspecies variation),

a provisional tolerable intake would be 5 mg/kg body weight per day.

Applying this tolerable intake, one has to keep in mind that benzoates at lower doses can cause nonimmunological contact reactions (pseudoallergy) in sensitive persons.

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/9/18 下午 05:28:10第 427 篇回應
廖兄今早所引用的澳洲醫學專家
Alex Ryan, Andrea Baker, Frances Dark, Sharon Foley, Anne Gordon, Sean Hatherill, Stephen Stathis, Sukanta Saha, George Bruxner, Martin Beckman, Drew Richardson, Michael Berk, Olivia Dean,John McGrath, Cadence Working Group, and James Scott等學者的研究方案

The efficacy of sodium benzoate as an adjunctive treatment in early psychosis - CADENCE-BZ: study protocol for a randomized controlled trial

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5383965/

其中有專節說明苯甲酸鈉的安全性 , 摘譯如下

.口服苯甲酸鈉在人體中的急性毒性很低
.在人類中使用苯甲酸鈉用於治療精神疾病是現代的過程,但從70年代晚期開始已經用於治療尿素循環enzymopathies患者引起的高氨血症。用於治療高氨血症的治療劑量在數年內為 250-500 mg / kg體重/天,相當於每天17-35 g (體重70kg)。值得注意的是,在該劑量水平下,毒性的臨床症狀很少,並且僅限於厭食和嘔吐,尤其是在具有100%生物利用度的大量靜脈注射後。
.美國食品和藥品管理局(FDA)歸類苯甲酸鈉為“一般認為安全”(“Generally Recognized As Safe”) , 並將苯甲酸鈉的濃度(以重量計)管制在1%(藥物)和0.1% (食品)
.聯合國糧食及農業組織(FAO)和世界衛生組織(WHO)聯合委員會建議目前可接受的每日攝入量為0.5毫克/公斤體重。值得注意的是,幾個國家的攝入量平均估計值為 0.18-2.3毫克/千克體重 ; 然而,中國每天僅從飲食中攝取高達14毫克/公斤體重(即每人體重70公斤,每天980毫克)。
.國際化學品安全方案(IPCS)於2000年發表了關於苯甲酸鈉(及相關化合物,苯甲酸)的報告,詳細描述了苯甲酸鈉在動物研究中的潛在健康影響。
..在囓齒動物中進行的測試顯示出低毒性,平均致死劑量(LD50)值> 1,940 mg / kg體重。
..從囓齒動物的兩項長期研究(12-16個月)中得出證據,沒有證據表明苯甲酸鈉具有致癌性。同樣,對苯甲酸前體 - 乙酸芐酯,苯甲醇和苯甲醛的研究表明,苯甲酸鈉不太可能產生致癌作用。
..在IPCS報告中,遺傳毒性活動的結果尚無定論,並且基於Ames試驗沒有一致的異常發現。基於人類淋巴母細胞系的體外研究,
.苯甲酸鈉確實具有胚胎毒性和胎兒毒性作用; 然而,這些僅在劑量高到足以引起嚴重的母體毒性時才明顯。建立了對囓齒動物致畸作用約1,310 mg / kg體重無可觀察到的不良反應水平(NOAEL)

謝謝澳洲醫學專家的釐清
僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/9/18 上午 09:41:50第 426 篇回應
謝謝廖兄的補充與指導
廖兄對苯甲酸鈉和維生素C反應的問題 , 以科學的觀點來闡述體內條件要產生苯幾無可能
並舉英國FSA 及美國 FDA的檢測市面飲料數據 , 來說明其濃度均遠低於WHO飲用水含苯的標準
也引用澳洲醫學專家學者背書認為苯甲酸鈉不具致癌性
廖兄最後結論
苯甲酸鈉和維生素C反應產生苯的問題為陳年假議題 , 無庸再議

liawbf.pixnet.net/blog/post/48505422

謝謝廖兄給我們的教導
也希望公司多對民眾宣導 , 尤其是患者
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/9/17 下午 04:39:19第 425 篇回應
對不起 ! 補充一下
小的忘了提
SND-13 參與臨床試驗的首批患者 , 或已完成一年又三個半月的試驗
他(她)們對於安全性的反應 , 或在法令許可下 , 亦請公司一併提供給後來加入的臨床試驗者參考
不成熟的建議 , 請海涵

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/9/17 下午 03:51:44第 424 篇回應
對心悅 SND-1系列收案的思考
緣起:
網路SZ患者對苯甲酸鈉治療SZ的討論 , 談及苯甲酸鈉經化學反應有生成苯的可能性 , 形成部分患者的疑慮
然而這種可能性或是特定條件下的反應結果
目前少數的例子是液體環境時 , 如果同時含有苯甲酸和維生素C,在鐵離子或二價銅離子的催化下,在高溫高酸下 , 苯甲酸有機會被維生素C 還原成苯(Gardner & Lawrence, 1993)。
含維生素C飲料 + 苯甲酸 在運送過程或受陽光照射 , 剛好形成在特定條件下而生成微量的苯 , 然缺一條件便無法產生苯
一般媒體似乎都是針對此一特殊情況下的報導 , 而造成民眾的誤解 , 以為吃下苯甲酸鈉就會產生苯
事實上 , 人們每天所吸入的汽機車廢氣含苯的量 亦不少呀 !
行政院環保署 毒物及化學物質局 107-02-13 的文章
苯甲酸:乾貨們擺脫不了的防腐劑?
www.tcsb.gov.tw/cp-263-2726-2530f-1.html

苯甲酸鈉是否有毒
2014/08/11 來源:能源網
原文網址:read01.com/AMG5y.html#.W585B84zapo
都有所探討

小結建議 :
建議公司在可行的情況下 , 參考各項文獻做成簡潔的說帖 , 來消除擬參加臨床患者及大眾的誤解和疑慮 , 進而加快收案進度
然若公司已有類似做法 , 則謝謝公司團隊的努力
謝謝您們

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/9/13 下午 05:12:04第 423 篇回應
過去20年阿爾茨海默病研發報告:146種藥物失敗僅4種上市
來源:新浪醫藥新聞  2018-09-13
新浪醫藥編譯/newborn

med.sina.com/article_detail_103_2_52598.html

美國藥品研究與製造商協會(PhRMA)近日發布報告指出,儘管已付出了巨大的科學努力,截至目前僅有6種阿爾茨海默病(AD)藥物獲美國FDA批准上市(分別為:1993年批准他克林;1996年批准多奈哌齊;2000年批准卡巴拉汀;2001年批准加蘭他敏;2003年批准鹽酸美金剛;2014年批准美金剛/多奈哌齊複方製劑),所有這些藥物都只是對症治療,沒有一種能夠阻止或者延緩AD病情的進展。

2014年批准美金剛/多奈哌齊複方製劑:
SNS系列 是否就是要發展 ( SND1 + SND5 + 既有上市藥物 ) 兩種機制聯合的複方?
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/9/13 上午 08:43:38第 422 篇回應
廖兄對心悅發展SNS系列的感想
請參

liawbf.pixnet.net/blog/post/48455244
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/9/12 下午 05:09:03第 421 篇回應
大家如果看了專利內文 , 就更易明白這個組合如何應用?!
[ Claims ]
1. A composition, comprising a benzoate compound and an excipient, wherein the excipient comprises tannic acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the benzoate compound and the tannic acid are at a ratio of 100:1 to 1:100 by weight in the composition, and wherein the composition comprises about 100 mg to about 1,200 mg of the benzoate compound and about 2.0 to about 1,200 mg of the tannic acid.
...
7. The composition of claim 1, further comprising an additional therapeutic agent for a central nervous system (CNS) disorder.

8. The composition of claim 7, wherein the additional therapeutic agent for the CNS disorder is selected from the group consisting of cariprazine, brexpiprazole, butyrophenone, phenothiazine, fluphenazine, perphenazine, prochlorperazine, thioridazine, trifluoperazine, mesoridazine, promazine, triflupromazine, promethazine, thioxanthene, chlorprothixene, flupenthixol, thiothixene, clozapine, olanzapine, risperidone, quetiapine, ziprasidone, amisulpride, asenapine, paliperidone, aripiprazole, lamotrigine, droperidol, pimozide, butaperazine, carphenazine, eemoxipride, piperacetazine, sulpiride, acamprosate, tetrabenazine, vilazodone, levomilnacipran, fluoxetine, paroxetine, escitalopram, citalopram, sertraline, fluvoxamine, venlafaxine, milnacipram, duloxetine, mirtazapine, mianserin, reboxetine, bupropion, amitriptyline, nortriptiline, protriptyline, desipramine, trimipramine, amoxapine, clomipramine, doxepin, tranylcypromine, selegiline, trazodone, nefazodone, phenelzine, lamatrogine, lithium salts, topiramate, gabapentin, carbamazepine, oxacarbazepine, valporate, maprotiline, mirtazapine, brofaromine, moclobemide, isoniazid, iproniazid, amphetamine, mixed salts amphetamine, modafinil, desoxyn, methamphetamine, cocaine, arecoline, dexmethylphenidate, dextroamphetamine, methylphenidate, lisdexamfetamine dimesylate, atomoxetine, clonidine, guanfacine, arecoline, pemoline, donepezil, tacrine, rivastigmine, memantine, physostigmine, arecoline, selegiline, riluzole, tannic acid, and Ginkgo Biloba extract.

權利要求項1.是概括的寫法
權利要求項7. 8.是再一次確保權利的正面表列 , 這是當權利要求項1.的概括寫法被攻破而無法保障時 , 至少白紙黑字的正面表列項目可以確保

又內文的說明裡 , 對於如何組合應用就更加清楚了
藥物組合物:
.在一些實施方案中,包含苯甲酸酯化合物和單寧酸的任何藥物組合物可以進一步包含基於組合物的預期治療用途的另外的治療劑。

.在一些實例中,另外的治療劑是用於治療CNS疾病/病症的藥劑。這種治療劑可以是抗精神病藥。
示例性抗精神病藥包括但不限於丁酰苯(例如,氟哌啶醇(HALDOL TM),吩噻嗪(例如,氯丙嗪(THORAZINE TM)),氟奮乃靜(PROLIXIN TM),奮乃靜(TRILAFON TM),丙氯拉嗪(COMPAZINE TM),硫利達嗪(MELLARIL™),三氟拉嗪(STELAZINE™),美索達嗪,丙嗪,三氟丙嗪(VESPRIN™),左旋丙嗪(NOZINAN™),異丙嗪(PHENERGAN™),噻噸(例如氯噻吩,氟哌噻醇(DEPIXOL™,FLUANXOL™),硫代噻吩( NAVANE™,zuclopenthixol(CLOPIXOL™,ACUPHASE™),氯氮平(CLOZARIL™),奧氮平(ZYPREXA™),利培酮(RISPERDAL™,RISPERDAL CONSTA™),喹硫平(SEROQUEL™),齊拉西酮(GEODON™),氨磺必利(SOLIAN) ™)

.另外的治療劑可以是抗抑鬱劑和/或情緒穩定劑。
在某些實施方案中,抗抑鬱藥包含單胺氧化酶抑製劑(MAOI),三環抗抑鬱藥(TCA,如IMIPRAMINE TM),四環類抗抑鬱藥(TeCA),選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑(SSRI),去甲腎上腺素能和特異性5-羥色胺能抗抑鬱藥(NASSA)。 ,去甲腎上腺素(去甲腎上腺素)再攝取抑製劑,去甲腎上腺素 - 多巴胺再攝取抑製劑和/或5-羥色胺 - 去甲腎上腺素再攝取抑製劑(SNRI)。示例性SSRI包括氟西汀(PROZAC TM),帕羅西汀(PAXIL TM,SEROXAT TM,依他普崙(LEXAPRO TM,ESIPRAM TM),西酞普蘭(CELEXA TM),舍曲林(ZOLOFT TM),氟伏沙明(LUVOX TM))。示例性SNRI包括文拉法辛(EFFEXOR TM),米那普崙和度洛西汀(CYMBALTA TM)。

.在其他實例中,另外的治療劑可以是用於治療ADD和/或ADHD的藥劑。
合適的ADHD藥物包括但不限於他汀類,安非他明,莫達非尼,Desoxyn,甲基苯丙胺,可卡因,檳榔鹼,Dexmethylphenidate(Focalin,Focalin XR),右旋安非他明(Dexedrine,Dexedrine Spansules,Dextroamphetamine ER,Dextrostat),哌甲酯(Concerta,Daytrana) ,Metadate CD,Metadate ER,Methylin,Methylin ER,Ritalin,Ritalin-LA,Ritalin-SR),lisdexamfetamine dimesylate(Vyvanse),混合鹽安非他明(Adderall,Adderall XR),Atomoxetine(Strattera),鹽酸可樂定(Catapres),鹽酸胍法辛(Tenex),檳榔鹼和匹莫林。

.此外,另外的治療劑可以是用於治療認知障礙的藥劑,和/或以神經變性為特徵的病症(例如,阿爾茨海默氏病或​​帕金森病)。
此類治療劑包括但不限於Donepezil(Aricept TM),他克林,Rivastigmine,美金剛(AXURA TM,AKATINOL TM,NAMENDA TM,EBIXA TM,ABIXA TM),毒扁豆鹼,尼古丁,檳榔鹼,石杉鹼甲,司來吉蘭,Rilutek TM(利魯唑),維生素C,維生素E,類胡蘿蔔素,銀杏葉提取物等。

.本文還提供了使用包含本文所述的苯甲酸酯化合物和單寧酸的任何組合物和另外的治療劑(例如本文所述的那些)的組合療法。...給藥方式,包括但不限於口服途徑,靜脈途徑,肌肉內,皮下途徑,或通過粘膜組織直接吸收。可以通過相同途徑或通過不同途徑施用藥劑。例如,可以口服施用第一藥劑(例如,包含苯甲酸鹽化合物和單寧酸的組合物),並且可以靜脈內施用另外的藥劑(例如,抗CNS劑)。
(Google翻譯與原文或有出入 , 請參閱原文 )

雜亂之處 請海涵
僅供參考
謝謝大家!
( 若有需保密保護專利的地方 , 請逕予刪除 , 謝謝! )
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/9/12 上午 10:35:41第 420 篇回應
謝謝 Cliff 大恩德的補充指導 , 讓超級學名藥的優勢更加清晰

.儘管開發成本比標準學名藥昂貴,開發超級學名藥的投資較有限
但與創新分子相比 , 超級學名藥具有
.失敗的風險低
.發展時間表較短
.商業化的道路相對沒那麼複雜
.有一定的排他性

大家可看看苯甲酸鈉在思覺失調 失智 憂鬱三大症狀的治療效果
如今這個專利---單寧酸可降低苯甲酸鈉的劑量 , 而不減其療效 甚或超越
這個創造 低劑量NMDAR調節劑 加上 既有藥物 1+1大於2 的療效 ( 新聞稿也說:透過我們獨有的技術改善藥物結構及組合,而更有利於藥物的吸收和療效 )
這種廣涵蓋性 , 又具有低風險 低成本 低開發時間 , 還有高療效 ; 擴展了心悅成功的基礎 , 也大大提高了投資心悅的安全性
或再也不用隨時提著心吊著膽的等待新藥的臨床結果 , 畢竟有這個超級學名藥當底了
以前不知這個專利的重要性
現在才知道蔡教授布局的深廣巧妙
最後 , 我們要感謝心悅公司的努力 , 還有將重要研發成果週知分享投資大眾的美意

謝謝蔡教授團隊
謝謝Cliff 大恩德
僅供參考
謝謝大家!
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會員:Cliff10135274  發表時間:2018/9/12 上午 08:24:42第 419 篇回應
「From Generics to Supergenerics」
(www.pharmtech.com/generics-supergenerics)
「Unlike the copycat version of the branded product with established bioequivalence, supergenerics offer a therapeutic advantage with product differentiation achieved through improved pharmacokinetics, such as with novel controlled release delivery, combination formulations, modified dosage strengths, or different routes of administration. The development of supergenerics requires limited financial investment despite being more expensive to develop than standard generics. The risk of failure, however, is low compared to innovative molecules; development timelines are shorter; the route to commercialization is far less complex; and there is some scope for exclusivity.」
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/9/12 上午 08:17:28第 418 篇回應
這也太厲害了!
謝謝陳靜大一語道破SNS系列產品的組合優勢,讓小的秒懂它們的精華

「 心悅生醫除了持續從上位根源性的NMDA機轉開發廣效的創新治療外,另發現SND5具有增強SND1的效果,即同時施予低劑量的SND1與SND5便可達到或超越高劑量SND1的效果,
遂著手研發既有中樞神經藥物與SND1、SND5進行組合的可行性。」

「 精神分裂症、阿茲海默失智症、重度憂鬱症是中樞神經藥物市場三大治療領域,心悅已在此三大領域選定合適新藥物與SNS1-7進行開發。 」

原來如此
是一種「 既有中樞神經藥物與SND1、SND5進行組合 」的 NME 藥物
再次感謝陳靜大的指導
也謝謝大家 !
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會員:陳靜10141886  發表時間:2018/9/12 上午 06:55:24第 417 篇回應
SNS 什麼葯物組合? 工具箱的概念、足以超越(super)任何現有藥物,又有學名藥相対簡單快速的研發過程
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/9/11 下午 08:04:29第 416 篇回應
心悅2018-09-10 的新聞稿
除了SND, SNG, SNA,心悅生醫SNS 系列產品獲中華民國、美國專利核准

www.syneurx.com/2018/09/10/article13/

看了好幾遍,也想了好幾回
還是沒有辦法理出SNS系列NME ( New Molecular Entities )的組合樣貌
小的早上的猜想,好像離事實滿遠的
所以,想請教大家 ,這SNS系列到底是那些藥物的組合?
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/9/11 上午 08:28:49第 415 篇回應
太帥了!
謝謝 Cliff 大恩德 的訊息和解說 , 讓我們了解SNS系列的功力
看到SNS系列 , 讓小的想到心悅和蔡教授的其他專利
治療 SZ 的專利中有
1.
9,675,604
June 13, 2017
Sorbic and benzoic acid and derivatives thereof enhance the activity of a neuropharmaceutical
這個是NaBen和現行SZ藥物 , 前後服用的專利
2.
10,039,730
August 7, 2018
Sorbic and benzoic acid and derivatives thereof enhance the activity of a neuropharmaceutical
這是一個pharmaceutical composition 有兩個活性成分 , 也就是NaBen和現行SZ藥物的組合
不曉得這些組合是和 clozapine 一樣 製成Clozaben , 還是應用另一個蔡教授早就規劃好的專利
9,724,279
August 8, 2017
Core-shell particles, preparation process thereof, and composition containing the same
利用multilayer core-shell particle 來作為一種組合藥物
這些小的東拼西湊的猜想 , 有請大家指正

這則公司主動發布的新聞 , 是否代表著公司心態的改變 ? 有待來日印證
再次感謝Cliff 大恩德
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:Cliff10135274  發表時間:2018/9/11 上午 01:10:18第 414 篇回應
忙中必有錯
上貼文字:
「Naben 200mg/kg(SND-1)+ Tannic acid 60mg/kg(SND-5)成為一錠(劑),在小鼠行為試驗中發現比單一成分的Naben 1000mg/kg(SND-1)療效更佳。也就是說,加入Tannic acid(SND-5)後,可讓Naben(SND-1)的劑量有效地降低,且獲得更佳的療效。」

更正為:
「Naben 200mg/kg(SND-1)+ Tannic acid 60mg/kg(SND-5)成為一錠(劑),在小鼠行為試驗中發現可獲得接近單一成分的Naben 1000mg/kg(SND-1)的療效。也就是說,加入Tannic acid(SND-5)後,可讓Naben(SND-1)的劑量有效地降低。」

其餘細節有空再談。
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會員:Cliff10135274  發表時間:2018/9/11 上午 12:24:25第 413 篇回應
Supergenerics(超級學名藥)是甚麼?有甚麼優勢?
(www.slideshare.net/anthonycrasto64/what-are-supergenerics)
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會員:Cliff10135274  發表時間:2018/9/11 上午 12:05:42第 412 篇回應
2018/9/10
「心悅生醫SNS系列產品 獲台、美專利核准」(m.ctee.com.tw/livenews/aj/20180910003470-260410)

「心悅SNS系列產品獲美、台專利核准」(www.idn.com.tw/news/news_content.php?catid=3&catsid=1&catdid=0&artid=20180910kofang014 )

Naben 200mg/kg(SND-1)+ Tannic acid 60mg/kg(SND-5)成為一錠(劑)(?),在小鼠行為試驗中發現比單一成分的Naben 1000mg/kg(SND-1)療效更佳。也就是說,加入Tannic acid(SND-5)後,可讓Naben(SND-1)的劑量有效地降低,且獲得更佳的療效。

這樣的新組合產生了心悅的新產品,名之為SNS系列,第二個S猜測是Supergeneric(超級學名藥)的縮寫,但目前此猜測尚待證實。
之前讀到Tannic acid的專利文件時,不懂兩種成分一起納入專利是怎麼回事,現在比對媒體報導比較看懂了一點點,仍有多處疑問尚待解答。以上內容若有錯誤請惠予指正。

Is the SNS series , after phase I study, the new candidate for next BTD of SyneuRx in the future?
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/9/8 下午 07:15:11第 411 篇回應
廖兄幾天前的大作---Benzoate 殊途同歸的治療應用( liawbf.pixnet.net/blog/post/48400287 )
說明 Benzoate 的種種應用
今天小弟看到一個波蘭醫學博士的部落格
寫的是一個患有自閉症小孩父親對自閉症的研究的其中一篇文章---Sodium Benzoate and GABRA5 - Raising Cognitive Function in Autism ( 心悅官網顯示下個臨床的治療領域 就是自閉症 )
epiphanyasd.blogspot.com/2017/10/sodium-benzoate-and-gabra5.html
他也引用 RUSH 大學 Pahan 教授的研究
除了廖兄所引述者外
這位兄台也提及
.一種效應涉及稱為DJ-1的蛋白質,其由帕金森氏基因(PARK7)產生。當Nrf2激活後身體試圖打開其抗氧化基因時,如果沒有足夠的DJ-1,這個過程就無法進行。COPD患者可能從更多的DJ-1中受益。 COPD是一種嚴重的哮喘,伴有嚴重的氧化應激,氧化應激使標準的哮喘藥停止工作,這就是為什麼這麼多人死於COPD的原因。氧化應激是大多數自閉症的一個關鍵特徵。
為了製作更多DJ-1,可以使用苯甲酸鈉(NaB)

.海馬體是大腦中產生,組織和儲存記憶的構造。研究人員發現,與好的學習者相比,差的學習者的海馬體具有較少的CREB(一種參與記憶和學習的蛋白質)和更多的α5亞基GABAA受體或GABRA5(一種在大腦中產生抑制傳導的蛋白質)。
研究中的小鼠接受了肉桂粉的口服餵養,它們的身體代謝成苯甲酸鈉,這是一種用作腦損傷藥物治療的化學物質。當苯甲酸鈉進入小鼠的大腦時,它增加了CREB,降低了GABRA5,並刺激了海馬神經元的可塑性(改變能力)。
( 摘自 www.rush.edu/news/cinnamon-may-aid-learning-ability )

苯甲酸鈉既增加NMDA功能 , 並減少GABRA5的表達 , 雙管齊下減低認知缺損

Roche 的 Basmisanil 是一種 GABRA5 negative allosteric modulator (NAM) 負變構調節劑( 功能類似抑制劑 )
Basmisanil 對唐氏綜合症(DS)的臨床已中止 , 現還在進行SZ認知缺損二期臨床的招募

.研究人員還檢查了從小鼠身上取得的腦細胞。他們發現苯甲酸鈉增強了細胞結構的完整性 - 就是在樹突(一種神經元的樹狀延伸, 使它們能夠與其他腦細胞通信)。

苯甲酸鈉對人體的多功能作用 , 著實超乎小弟的想像
尤其是可以增加NMDA功能 , 又可減少GABRA5的表達 , 雙管齊下減低認知缺損 , 更是小弟今天的新知

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/9/5 下午 02:43:43第 410 篇回應
楊森公司遞交新藥申請50年來首個抑鬱症新藥

50年的這個標題太過驚悚
ㄧ言道盡CNS領域新藥研發的滄桑
也說明了CNS領域新機轉新藥的難覓
更凸顯了CNS領域藥物的長壽,動則幾拾年計算
小犬告訴過我,現有CNS領域治療的藥物, 4張A4紙寫不完
即使在這麼欠缺藥物的市場,蔡教授仍都選擇未被滿足領域的新機轉新藥來研發
如蔡教授所提示,未被滿足的領域就是一上市就可以滿足患者的需求,快速佔有市場
希望心悅加快腳步,臨床順利、成功
僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/9/5 下午 02:08:19第 409 篇回應
楊森公司遞交新藥申請50年來首個抑鬱症新藥

來源:藥明康德 2018-09-05

med.sina.com/article_detail_103_2_52066.html

9月5號,強生公司(J&J)旗下的楊森公司(Janssen)宣布向美國FDA遞交了esketamine鼻噴霧劑的新藥上市申請。該藥物用於治療成年治療抵抗性抑鬱症(treatment-resistant depression)患者。如果獲得批准,該藥物將成為近50年來治療難治性嚴重抑鬱症的第一個新藥。

嚴重抑鬱症在全球範圍內困擾接近3億人的生活,它是世界上導致殘疾的首要原因之一。抑鬱症對患者生活的方方面面都會產生嚴重的負面影響,包括生活質量和日常能力。雖然目前已有的抗抑鬱藥物對很多患者有效,但是接近三分之一的患者對已有療法沒有反應。在抑鬱發作時期對至少兩種不同的抗抑鬱療法反應不良的患者被稱為治療抵抗性抑鬱症患者。
Esketamine是一種見效迅速的抗抑鬱藥,它的作用方式與目前治療嚴重抑鬱症的藥物不同。通過調節谷氨酸受體活性,esketamine能夠調節抵抗性抑鬱症患者大腦細胞之間的神經突觸的可塑性,從而迅速並且持久地改善患者症狀。使用鼻噴霧劑的給藥方式,esketamine可以在專業醫護人員的監督下,由患者自己使用。該藥物已經獲得美國FDA授予的突破性療法認定。
長期安全性研究表明,esketamine表現出良好的耐受性,在長達52週的使用過程中沒有出現新的安全性問題。



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會員:猜想10136148  發表時間:2018/9/4 下午 07:17:50第 408 篇回應
恭喜
心悅今日取得美國專利

United States Patent 10,064,833
September 4, 2018

Compositions containing benzoate compound and tannic acid for treating central nervous system disorders

Abstract :
Compositions (e.g., pharmaceutical compositions or nutraceutical compositions) comprising a benzoate compound and an excipient, wherein the excipient is tannic acid, and uses thereof for treating central nervous system disorders.

Inventors: Tsai; Guochuan Emil (Pasadena, CA), Huang; Ching-Hsun (Taipei, TW), Wang; Ching-Cheng (New Taipei, TW), Hsieh; Tien-Lan (New Taipei, TW)
Applicant:
SyneuRx International (Taiwan) Corp. New Taipei TW
Assignee:
SyneuRx International (Taiwan) Corp. (New Taipei, TW)

詳細 [ Claims ]內文 , 請參閱 USPTO 公告
僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/9/2 下午 02:35:59第 407 篇回應
謝謝廖兄又出好文

Benzoate 殊途同歸的治療應用
liawbf.pixnet.net/blog/post/48400287


Cliff 大恩德
您太客氣了
小的只能追尋 , 傳釋之事(知識)猷待如您之能人呀
請適時給予指導 , 畫龍點睛之效卓爾
謝謝您 !
謝謝大家!
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會員:Cliff10135274  發表時間:2018/9/1 下午 11:19:31第 406 篇回應
猜想大大,
小弟該感謝您不時提供寶貴資料與訊息才對。
還有廖兄的部落格也是重要的資訊來源。
小弟不才,限於時間、能力,能提供的內容很有限,
請您、廖兄及諸位大大多多幫忙。
感謝。
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/9/1 上午 09:06:50第 405 篇回應
謝謝 Cliff 大恩德為小的精彩詳細的說明和指導
太帥了! 讓小的了解該段訪問的背景內涵 , 同時也明白為何SAGE CEO 在今年6月接受CNBC訪問時 , 對SAGE-217所作的詮釋
Sage CEO Jeff Jonas 說 , SAGE-217 治療 MDD 會像兩週療程的抗生素一樣 , 然後一勞永逸
請參
A pharma CEO says a new depression drug could have lasting effects after one short course, like antibiotics — here’s what experts think
Erin Brodwin Jun. 25, 2018, 5:58 PM
www.businessinsider.com/sage-depression-drug-problem-2018-6

小的想 , 這個依據可能來自於該公司發表的藥效--時間圖
www.google.com.tw/search?tbm=isch&q=sage-217&chips=q:sage+217,online_chips:sage+therapeutics&sa=X&ved=0ahUKEwiykpySx5jdAhVVBIgKHYelClsQ4lYIJigB&biw=1396&bih=663&dpr=1.38#imgrc=dKhpPgaBl1ONRM:
然而CEO的這個說法 , 另一方面或許也在擔心 SAGE-217 長久使用會不會像苯二氮平類藥物(Benzodiazepines)的習慣問題
SAGE CEO 也令人佩服 , 能夠把SAGE的市值保持在70幾億美元 , 這很不簡單

感謝 Cliff 大恩德
老史大大礙於身分 , 無法再幫我們上課
只剩 liaw6575大大在教育我們
若 Cliff 大恩德 也能抽空幫我們指導指導
那我們大家的知識將益發長進
謝謝大家!
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會員:Cliff10135274  發表時間:2018/9/1 上午 12:08:17第 404 篇回應
Call Leader:
No problem, but I was wondering, there’s a bit of an argument about these drugs.
I know you haven’t necessarily researched them too deeply.
Some people think they are neuroactive steroids and others just think of them as maybe even better Benzodiazepines.

Doctor:
That is possible, but we’ll learn about that if that’s true and there’s nothing wrong if that’s the case.
We just have to sort this out and work around it.
If they are Benzodiazepine-like, but they’re non habit forming, there’s no problem with that.

問:
沒問題,但我想知道,這些藥存在著一些爭議。
我知道你覺得沒有必要對這些藥研究得太深。
有些人認為它們是能讓神經活化的美國仙丹(類固醇),然而有些人卻認為它們可能只比苯二氮平類好一點而已。

答:
有可能,但是如果真的是這樣,那我們將會去學習它,如果這樣做的話,那就沒有錯了。
我們只需要把這個問題分離出來然後解決掉。
假設它們類似苯二氮平,卻又不形成習慣性,那就不成問題。


世說新語:
苯二氮平類藥物(Benzodiazepines)在過去數十年來被廣泛用在精神科疾病,因為它通常含有四種比例不一的功能:安眠、抗焦慮、抗痙癴及肌肉鬆弛。擁有較多安眠功能的苯二氮平常常被用來當作安眠藥;擁有較多抗焦慮功能的苯二氮平常常被用來當作抗焦慮藥物;擁有較多肌肉鬆弛功能的苯二氮平則常被拿來改善夜間不寧腿(Restless leg);其餘類推。

苯二氮平類藥物的缺點是,經過長時間用藥後,容易產生效用遞減(顆數愈吃愈多)、驟然停藥時會有反彈效應(依賴性)、以及長期服用可能增加記憶喪失、罹患失智的風險等。

主持人提到人們對(那三項研發中新藥)的評價兩極化;有些人認為它們無所不能,好像美國仙丹一般,怎麼用就怎麼有效,像是能讓神經活化一般。也有人覺得(那些研發中新藥)只不過比充滿缺點的苯二氮平類藥物好一點而已。

受訪的醫師回答,只要見招拆招,出現甚麼缺點就設法解決掉就好。(問題是:怎麼解決?)。
他覺得就算跟苯二氮平類藥物很像,但是只要不會像苯二氮平一樣導致習慣性就沒有麼問題。

野人獻曝,疏漏難免,切勿盡信,看官請自行斟酌。
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/8/31 下午 04:09:17第 403 篇回應
昨天看到一則訪問稿

An Expert’s View On New CNS Drugs Including Esketamine, SAGE-547, And SAGE-217 In PPD And MDD
Call Date/Time: 05/11/2017 at 3pm ET.

seekingalpha.com/article/4072727-experts-view-new-cns-drugs-including-esketamine-sageminus-547-sageminus-217-ppd-mdd?page=3

是由 NYU 的 Psychiatrist Dr. Michael Thase 評析在MDD領域獲得BTD 的三個研發中新藥

J&J 的Esketamine
Allergan的Rapastinel
SAGE 的 SAGE-217

這位專家對Esketamine的評論

從長遠來看,我認為Esketamine將是輸家,或許只能專注在難治型患者身上。然後將其他替代療法作為長期選擇。

對Rapastinel的評論

. 在MDD的治療 , IV給藥無法受到青睞 ; 將它改為口服的劑型叫做Apimostinel (NRX-1074)也在發展中,一期口服 2015完成 , 二期口服尚未進行 ; 但Allergan 2018/05又從Aptinyx公司取得獲 FDA Fast Track Designation 的 AGN-241751 (於2018年7月進行臨床二期 ) , Apimostinel (NRX-1074)是否仍要繼續臨床 , 不得而知
. Rapastinel(GLYX-13)是具有甘氨酸位點部分激動劑特性的NMDA受體調節劑 , 在老鼠的試驗可以增強認知 , 所以專家認為若改為口服又可在人類增強認知 , 將會很有未來

對SAGE-217的評論

小的有部分看不懂 , 無法摘要
但是訪談者有提及 SAGE-217的機轉是類似Benzo
Benzo 是苯二氮卓類藥物 , 可增強神經遞質 γ-氨基丁酸(GABA)對GABA A受體的作用,從而產生鎮靜,催眠(睡眠誘導),抗焦慮(抗焦慮),抗驚厥和肌肉鬆弛特性。
苯二氮卓類藥物通常被認為短期使用是安全有效的,偶爾會發生認知障礙。苯二氮卓類藥物也與自殺風險增加有關。長期使用是有爭議的,因為擔心效果降低,身體依賴,戒斷和癡呆風險增加。停用苯二氮卓類藥物通常可以改善身心健康。老年人是處在長短期副作用都有增加的風險中,因此,所有的苯二氮卓類都列在比爾斯列表的不適用老年人的藥物裡。關於孕期苯二氮卓類藥物的安全性存在爭議。雖然它們不是主要的致畸物,但是它們是否會在少數嬰兒中引起腭裂以及是否由於產前暴露而發生神經行為影響仍存在不確定性。眾所周知,他們會造成這種情況新生兒戒斷症狀。
苯二氮卓類藥物服用過量,可導致危險的深層昏迷。然而,它們的毒性低於它們的前輩---巴比妥類藥物,並且當苯二氮卓類藥物是唯一服用的藥物時很少會導致死亡。當與其他中樞神經系統(CNS)抑制劑(如酒精飲料和鴉片類藥物)聯合使用時,毒性和致命過量的可能性會增加。苯二氮卓類藥物常被誤用,並與其他濫用藥物聯合使用

Google 摘譯自
en.wikipedia.org/wiki/Benzodiazepine
(這個篇幅很長 , 苯二氮卓類藥物的副作用 , 可能與有類似機轉的SAGE-217的副作用或有相關 , 請大家耐心參閱)
也因此 SAGE-217的臨床 , 都有檢測自殺風險的指標
所以小的猜 SAGE-217 應該沒有紓緩自殺意念的療效
而且既然會造成認知障礙 , SAGE-217應也不會增強認知
還有上次我們說的 , 它的最大耐受劑量MTD(Maximum tolerated dose)是用鎮靜的嚴重性來控制的 , 這可能是因為苯二氮卓類藥物服用過量,可導致危險的深層昏迷的前車之鑑吧!
另上次我們也猜 SAGE-217臨床只用藥14天 , 可能有長期使用的問題
這個維基百科告訴我們 苯二氮卓類藥物長期使用是有爭議的…
小的原本以為超強的SAGE-217 或許沒想像中的好 ( 降低自殺意念和增強認知都沒療效 , 甚或有害 )
倒是Allergan的Apimostinel (NRX-1074)和AGN-241751 可以追蹤

再回到心悅的 SNG-12
口服 ; 緩解抑鬱 ; 降低自殺意念 ; 認知增強
SNG-12 的競爭力如何?!

小的知識基礎缺乏 , 對於資料的解讀易生誤解 , 且流於穿鑿附會
有請大家多指正 指導及補充
僅供參考
謝謝大家!

小的對於該訪談的這段對話 , 到底專家所指為何?
有請大家開釋
謝謝大家!

Call Leader:
No problem, but I was wondering, there’s a bit of an argument about these drugs. I know you haven’t necessarily researched them too deeply. Some people think they are neuroactive steroids and others just think of them as maybe even better Benzodiazepines.

Doctor:
That is possible, but we’ll learn about that if that’s true and there’s nothing wrong if that’s the case. We just have to sort this out and work around it. If they are Benzodiazepine-like, but they’re non habit forming, there’s no problem with that.
( 摘自 seekingalpha.com/article/4072727-experts-view-new-cns-drugs-including-esketamine-sageminus-547-sageminus-217-ppd-mdd?page=3 )
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/8/26 下午 09:54:41第 402 篇回應
The Lancet Psychiatry 2016
COMMENT| VOLUME 3, ISSUE 5, P392-393, MAY 01, 2016

Treating cognitive impairment in depression: an unmet need

Richard S E Keefe ( Duke University Medical Center )

www.thelancet.com/journals/lanpsy/article/PIIS2215-0366(16)00095-X/abstract?code=lancet-site#%20

Cognitive impairment is a substantial unmet need in patients with major depressive disorder.
縱然在憂鬱症狀已完全緩解的患者 , 在治療後的認知表現仍比對照組差
說明了完全緩解憂鬱症狀 , 認知缺損仍然存在
EMA 和 FDA 的專家小組亦結論:重度抑鬱症的認知缺損是一個 legitimate treatment target

SNG-12 也可提升認知功能 , 是否有此能耐進攻這領域 ?
若或沒有 , 或許在治療MDD時 , 除了憂鬱症狀 自殺意念外 , 也可讓患者的認知功能改善 , 達一劑三效之功

哈! 小的老是天馬行空 , 有請大家補充 指導和指正
僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/8/24 上午 07:30:10第 401 篇回應
輕中度失智症合併精神失常之治療現況
liawbf.pixnet.net/blog/post/48209793

這是liaw6575大大昨天深夜爲我們撰寫的大文
剖析這個尚未被滿足領域的治療現況
還有Tannquilynne ( SND-5 )的機會
蔡教授的研發,都選擇在尚未被滿足的藍海領域,譬如:思覺失調的負性症狀、認知缺損,還有自殺思維等
雖然國際藥廠也深知這些領域的市場潛力,但也得有相應療效的藥物才能有功,這是心悅當前的利基所在
希望心悅臨床順利

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/8/21 下午 12:24:49第 400 篇回應
補充:
假如您看了Table 1 的對照表 , 應會更加一目了然

Table 1. Treatment options and their mechanisms for the aminergic, GABAergic and NMDA drugs.

謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/8/21 上午 11:59:53第 399 篇回應
蔡教授在 2014 發表的一篇文章
Editorial (Thematic Issue: Regulating the CNS Grand Regulator; N-methyl-D-aspartate Receptor-Mediated Neurotransmission)

Author(s): Guochuan Emil Tsai.

Journal Name: Current Pharmaceutical Design

Volume 20 , Issue 32 , 2014

www.eurekaselect.com/120179/article

這篇蔡教授的大文
可以說是他多年來邏輯思考 研發歷程的總結
小的看了受益良多 , 幾乎把小的過去零散的認識做了整合 , 成了系統
尤其蔡教授把神經治療幾十年來的發展 , 從過去的aminergic(胺能) 和 GABAergic( GABA能)治療 , 還有可能未來成為第三代的 NMDA , 做了一番闡述
蔡教授是這樣說的

......

在回顧胺能和GABA能治療的發展時,我看到過去二三十年發展起來的谷氨酸能治療的歷史 可以沿著類似的路徑前進。所有三種治療方法都涉及神經遞質及其前體(氯代氧化物,色氨酸),激動劑/拮抗劑(左旋多巴,氯丙嗪),攝取阻滯劑(丙咪嗪,氟西汀,安非他酮),分解代謝抑制劑(異丙嗪,司來吉蘭)(表1)。與胺能和GABA能治療相似,我看到了NMDA缺失的治療選擇:首先,GlyT-1抑制劑對神經遞質的攝取抑制作用; 第二,NMDAR拮抗劑; 第三,抑制D-氨基酸氧化酶(DAAO),它代謝D-絲氨酸[30]。DAAO抑制的治療類似於單胺氧化酶抑制劑(MAOI),其抑制單胺對CNS疾病如抑鬱症和帕金森病的抑制。換句話說,通過抑制分解代謝酶,DAAO抑制劑在提高感興趣的神經遞質的基調方面類似於MAOI。

......

心悅在做甚麼研發 , 或許這篇文章就說明了大部分
若您還不甚了解的話 推薦給您

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/8/18 下午 04:55:23第 398 篇回應
蔡教授 在 BIT’s 16th Annual Congress of International Drug Discovery Science and Technology-2018 演講的

Title: Facilitating NMDA System Balance to Address CNS Disorders

Abstract & Biography

Dr. Guochuan Emil Tsai CEO, SyneuRx Professor, David Geffen School of Medicine, UCLA USA

請參:

www.iddst.com/iddst2018/IDDST-Proceeding.pdf

P.193

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/8/16 下午 08:09:01第 397 篇回應
真是汗顏
小的今天才知道 ,SND-13 所 add-on 的藥物 , 不只是口服藥物 , 也包括長效型的針劑
那不是全部包括在內的意思嗎?!
請參SND-13試驗的入選標準
7.An unchanged antipsychotic medication regimen for at least eight (8) weeks prior to screening into the study and expected to remain unchanged during the study (longer for depot or long-acting antipsychotics: ten (10) months for Aripiprazole and Paliperidone; six (6) months for Olanzapine pamoate monohydrate; and at least 6 times duration of the reported half life or minimum four (4) months for other depot or long-acting antipsychotics)

clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02261519?term=SyneuRx&rank=2

那 Janssen 的 INVEGA SUSTENNA® INVEGA TRINZA® 可以嗎?!

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/8/16 下午 03:38:23第 396 篇回應
今天公佈的兩個美國專利申請

. 20180228753 ( August 16, 2018 )
CO-CRYSTALS OF SUBSTITUTED GLYCINE AND USES THEREOF

. 20180228754 ( August 16, 2018 )
CO-CRYSTALS OF SUBSTITUTED GLYCINE AND USES THEREOF

預期取代的甘氨酸共晶顯示出有利的性質,包括改善的吸濕性,溶解性,溶解速率,物理穩定性,化學穩定性,生物利用度,可加工性和優異的藥代動力學或治療性質。
最小化的藥物吸濕性可能是藥物開發和製造中最具挑戰性的任務之一。

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/8/7 下午 08:15:33第 395 篇回應
讓我們來看看今天取得專利的兩個示例
patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser?Sect1=PTO2&Sect2=HITOFF&p=1&u=%2Fnetahtml%2FPTO%2Fsearch-bool.html&r=1&f=G&l=50&co1=AND&d=PTXT&s1=%22TSAI,+Guochuan+Emil%22&OS=%22TSAI,+Guochuan+Emil%22&RS=%22TSAI,+Guochuan+Emil%22

示例1 (小鼠)
說明部分請參考原文

結果

我們發現在各組中基線時的適應性(當沒有施用藥物時)沒有差異(圖1,左組)。但是聯合治療比單獨的苯甲酸鹽或肌氨酸治療誘導更強的適應性作用(圖1,中組)。然而,苯甲酸鹽的效果接近於組合處理。當施用苯丙胺並破壞適應時,相同的適應趨勢(組合治療 > 苯甲酸鹽 > 肌氨酸)是明顯的(圖1,右組)。該組合在增強適應性方面優於個體治療(圖1,中間)。聯合治療將苯丙胺誘導的適應性破壞恢復到正常狀態,而NMG或苯甲酸鹽的單次治療部分地糾正了缺陷(圖1,右組)。

對於PPI,我們發現通常更強的前脈衝抑制脈衝響應更多(抑制525Hz> 487Hz> 468Hz)(圖2)。安非他明破壞了所有治療中的抑製作用。苯丙胺的這種破壞在載體處理的小鼠(左欄)中最明顯,通過肌氨酸(NMG)或苯甲酸鹽(中間2列)部分校正,並且最好通過組合處理(右欄)校正。

圖 1. 圖2. 圖3.
patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=US199606500&recNum=13&tab=Drawings&maxRec=28&office=&prevFilter=&sortOption=Pub+Date+Desc&queryString=FP%3A%28TSAI%2C+Guochuan+Emil%29
( 可以點左鍵放大 )

例2 (人類)
說明部分請參考原文

結果

在這項試驗,安慰劑對照,隨機,雙盲試驗(尚未公佈)中,和安慰劑(n = 18)相比,我們發現1000 mg /天苯甲酸鈉輔助治療(n = 18)可以顯著改善精神分裂症患者的正面和負面症狀和生活質量(圖3)。苯甲酸鹽也具有良好的安全性和耐受性。苯甲酸鹽和安慰劑組之間的治療引起的副作用也相似。這些副作用都是輕微的,短暫的,並且不需要醫療。

我們再次確認利培酮(ris) - 苯甲酸鹽組合(RBC)的功效和安全性來優化精神分裂症的治療。我們發現RBC在所有臨床領域都優於利培酮(ris)(安慰劑添加),包括認知功能和生活質量,其安全性等於ris(安慰劑添加劑)治療。這種有益的結果將為精神分裂症提供新的治療方法,並顯著降低這種嚴重精神疾病的社會成本。

這說明了組合治療 比起 單劑的療效更好
療效更好就是一種突破 , 不是嗎?
僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2018/8/7 下午 04:47:47第 394 篇回應
目前蔡教授 獲得三個美國有關
Sorbic and benzoic acid and derivatives thereof enhance the activity of a neuropharmaceutical 的專利

其 { Claims }條列如下 , 到底差在哪裡?

9649304
2017年5月16日

權利要求:

1.一種藥物組合物,能夠減輕至少一種症狀與精神分裂症有關的,包括:500毫克至10克的第一活性成分,其是苯甲酸或苯甲酸鹽; 和有效量的第二活性成分,即利培酮,其中第一活性成分與第二活性成分的比例大於10:1,並且其中藥物組合物是固體劑型。

2.根據權利要求1的藥物組合物,其中第一種活性成分是苯甲酸。

3.根據權利要求1的藥物組合物,其中第一種活性成分選自苯甲酸,苯甲酸鈉,苯甲酸鉀,苯甲酸鈣和苯甲酸鋰。

4.根據權利要求1的藥物組合物,其中第一活性成分與第二活性成分的比例大於15:1。

5.根據權利要求1的藥物組合物,其中第一活性成分與第二活性成分的比例大於20:1。

6.根據權利要求1的藥物組合物,其中第一活性成分是苯甲酸鹽,其選自苯甲酸鈉,苯甲酸鉀,苯甲酸鈣和苯甲酸鋰。

7.根據權利要求1的藥物組合物,其中第一種活性成分是苯甲酸鈉或苯甲酸鋰。

9,675,604
2017年6月13日

權利要求:

1.一種用於在有此需要的受試者中治療精神分裂症的,所述方法包括以下步驟:在500毫克的量給所述受試者施用一個d氨基酸氧化酶(DAAO)抑製劑每天10克,其中DAAO抑製劑是苯甲酸或苯甲酸鹽,並且其中受試者已經用神經藥物治療,所述神經藥物選自奧氮平,利培酮,阿立哌唑,氯氮平,氨磺必利,氯丙嗪,氟哌噻嗪,氟哌啶醇,富馬酸喹硫平。 ,舒必利,齊拉西酮和zotepine。

2.根據權利要求1的方法,其中DAAO抑製劑的量為每天1克。

3.根據權利要求1的方法,其中DAO抑製劑是苯甲酸。

4.根據權利要求1的方法,其中DAAO抑製劑是苯甲酸鹽,其是苯甲酸鈉,苯甲酸鉀,苯甲酸鈣或苯甲酸鋰。

5.根據權利要求4的方法,其中DAAO抑製劑是苯甲酸鈉。

6.一種治療有此需要的受試者的精神分裂症的方法,該方法包括:(a)給受試者施用神經藥物; (b)向受試者施用DAAO抑製劑,其量為每天500mg至10g; 其中DAAO抑製劑是苯甲酸或苯甲酸鹽; 其中所述神經藥物選自奧氮平,利培酮,阿立哌唑,氯氮平,氨磺必利,氯丙嗪,氟哌噻嗪,氟哌啶醇,富馬酸喹硫平,舒必利,齊拉西酮和zotepine。

7.根據權利要求6的方法,其中DAAO抑製劑的量為每天1克。

8.根據權利要求6的方法,其中DAAO抑製劑是苯甲酸。

9.根據權利要求6的方法,其中DAAO抑製劑是苯甲酸鹽,其是苯甲酸鈉,苯甲酸鉀,苯甲酸鈣或苯甲酸鋰。

10.根據權利要求9的方法,其中DAAO抑製劑是苯甲酸鈉。

11.根據權利要求6的方法,其中DAAO抑製劑在神經藥物給藥之前,同時或之後給藥。

12.根據權利要求11所述的方法,其中所述DAAO抑製劑和所述神經藥物在單一製劑中一起施用。

10039730
2018年8月7日

權利要求:

1.一種用於減輕與精神分裂症有關的症狀,包括一種藥物組合物:500毫克至10克的第一活性成分,其是苯甲酸,或其藥學上可接受的鹽; 和有效量的第二活性成分,選自奧氮平,阿立哌唑,氯氮平,氨磺必利,氯丙嗪,氟哌噻嗪,氟哌啶醇,喹硫平,舒必利,齊拉西酮和zotepine。

2.權利要求1的藥物組合物,其中第一活性成分與第二活性成分的比例大於2:1(w / w)。

3.權利要求2的藥物組合物,其中第一活性成分與第二活性成分的比例大於10:1(w / w)。

4.根據權利要求3的藥物組合物,其中第一活性成分與第二活性成分的比例大於20:1(w / w)。

5.權利要求1的藥物組合物,其配製成固體劑型。

6.權利要求1的藥物組合物,其中第一種活性成分是苯甲酸。

7.權利要求1的藥物組合物,其中第一種活性成分是苯甲酸的藥學上可接受的鹽,其選自苯甲酸鈉,苯甲酸鉀,苯甲酸鈣和苯甲酸鋰。

8.權利要求1的藥物組合物,其中第二種活性成分是氯氮平。

9.權利要求1的藥物組合物,其中第一種活性成分是苯甲酸鈉。

10.權利要求9的藥物組合物,其中第二種活性成分是氯氮平。

11.權利要求1的藥物組合物,其中第二種活性成分是奧氮平。

12.權利要求1的藥物組合物,其中第二種活性成分是阿立哌唑。

13.權利要求1的藥物組合物,其中第二種活性成分是氨磺必利。

14.權利要求1的藥物組合物,其中第二種活性成分是氯丙嗪。

15.權利要求1的藥物組合物,其中第二種活性成分是flupenthixol。

16.權利要求1的藥物組合物,其中第二種活性成分是氟哌啶醇。

17.權利要求1的藥物組合物,其中第二種活性成分是喹硫平。

18.權利要求1的藥物組合物,其中第二種活性成分是舒必利。

19.權利要求1的藥物組合物,其中第二種活性成分是齊拉西酮。

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